用于动脉粥样硬化和易病变性斑块成像的标记的 巨噬细胞清除剂受体拮抗剂
发明领域
本发明提供用于包括但不限于动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多的各种心血管疾病的诊断和监测的可检测标记的巨噬细胞清除剂受体拮抗剂。巨噬细胞受体拮抗剂是与A类巨噬细胞清除剂受体(SR-A)结合的生物学分子，它在动脉粥样损伤中超量表达。可检测标记包括用于核闪烁显像法或正电子发射体断层摄影术(PET)的放射性核素，用于磁共振成像(MRI)的顺磁金属离子或超顺磁粒子，用于X-射线或计算机处理断层摄影术(CT)的重金属离子，用于靶向超声波检查法(US)的充气微泡，或者用于光成像的旋光染料，用于NMR，荧光成像或光动力治疗的卟啉类或texaphyrins。本发明还提供了用于对那些血管病理学检测和成像的体内方法，该方法包括对患者施用本发明的可检测标记的清除剂受体拮抗剂，并且对病理部位检测或成像的体内方法。本发明还提供了含有本发明的可检测标记清除剂受体拮抗剂的药学可接受组合物。
发明背景
在美国心血管疾病导致死亡原因，据统计每年死亡一百万例以上。在西方国家动脉粥样硬化是冠心病的主要诱因并且是非偶然性死亡的第一原因(Coopers，E.S.Circulation 1993，24，629-632；WHO-MONICA Project.Circulation 1994，90，583-612)。在确定动脉粥样硬化及其后果包括心肌哽塞，咽峡炎，器官衰竭和中风的病因学和可能的治疗方案进行了相当的努力。除了这种努力之外，还有很多没有解决的疑问，包括动脉粥样硬化损害怎样何时变得易损并危及生命，干预的最佳点，以及怎样检测和监控损害进程。
导致动脉粥样硬化的多种有危险的因素文献中报道得很充分。这样的有危险的因素包括例如高血压，升高的总血清胆固醇，高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，多尿性糖尿症，严重肥胖，和吸烟(Orford等，Am.J.Cardiol.2000，86(增刊)，6H-11H)。迄今为止，对动脉粥样硬化的治疗焦点集中于降低胆固醇水平和改变脂质。但是，近来的研究表明40％的死亡归因于总胆固醇水平低于220mg/dl的男人发生的冠状疾病(Orford等，Am.J.Cardiol.2000，86(增刊)，6H-11H)。
动脉粥样硬化中，LDL的升高的血浆水平导致动脉壁中慢性出现LDL。改变的LDL激活内皮细胞，它吸引循环的单核细胞(Orford等，Am.J.Cardiol.2000，86(增刊)，6H-11H)。这些单核细胞进入血管壁，分化成巨噬细胞，并且使得修饰的脂蛋白通过清除剂受体途径进行胞吞作用。这种不受限制的摄入甚至导致在动脉粥样硬化起始步骤中充脂泡细胞的形成。如果在连续产生修饰的LDL的环境中存在巨噬细胞，将蓄积胆固醇酯的脂质液滴，在巨噬细胞死于其毒性脂质负载之前持续如此。释放的脂质然后形成动脉粥样硬化损害的非细胞坏死核。依次募集成纤维细胞，血管平滑肌细胞，循环单核细胞，和T-淋巴细胞完成炎症反应并且形成成熟动脉粥样硬化斑块。巨噬细胞产生的泡细胞在斑的边缘浓集，在那里它们分泌蛋白酶和胶原酶，可以引起斑块兴奋，这可以导致致命的栓塞作用。
冠状动脉粥样硬化病症的进程可以分为五个阶段(Fuster等，N.Engl.J.Med.1992，326，242-250)。第一阶段的代表指征是不管发生地区是哪里在30岁时大多数人有小的斑块。第一阶段通常进程缓慢(I至III型损害)。第二阶段的代表指征是斑块，其不必须非常狭窄，有高脂质含量，有破裂倾向(IV至Va型损害)。第二阶段的斑块可能兴奋，经预处理而改变它的几何特征并且形成壁上血栓。这些进程定义为代表第三阶段(I型损害)，后果是狭窄增强，可能导致咽峡炎或局部缺血猝死。第三和第四阶段斑块形成的壁上和闭塞性血栓通过结缔组织的器官化作用可以引起第五阶段严重狭窄或闭塞斑块代表的动脉粥样硬化发生的进程(Vb至Vc型损害)。第五阶段严重狭窄斑块通过郁集和/或去内皮化作用现象能变得被血栓和/或肌增殖响应恶化，还导致第五阶段闭塞斑块。三分之二的冠状闭塞是这种斑块的晚期狭窄型的结果，并且与斑块破裂没有关系。和导致闭塞和接着的梗死或其他急性冠状综合征的狭窄较轻富集脂质的斑块的破裂不一样，晚期狭窄斑块形成的闭塞过程有沉默倾向，因为发生地严重狭窄和局部缺血加强了保护性副循环(Fuster等，N.Engl.J.Med.1992，326，242-250)。
由于这些斑块发展成稳定冠状动脉病症或者由于发生易病变性斑破裂引起的急性局部缺血综合征，检测，定量分析和监测动脉粥样硬化斑块形成在临床上最重要。有人对用于检测动脉粥样硬化损害和与斑块破裂有关的血栓形成的各种成像形式进行了综述(Vallabhajosula，S.和Fuster，V.，J.Nucl.Med.1997，38，1788-1796；Marmion，和Deutsch，E.，J.Nucl.Biol.Med.1996，40，121-131；Cerqueira，M.D.，Seminars Nucl.Med.1999，29，339-351；Narula，J.，J.Nucl.Cardiol.1999，6，81-90；Narula，J.Nucl.Med.Commun.2000，21，601-608；Meaney等，J.Magn.Reson.Imaging1999，10，326-338；Knopp等，J.Magn.Reson.Imaging1999，10，314-316；Goyen等，Eur.J.Radiol.2000，34，247-256；Becker等，Eur.Radiol.2000，10，629-635)。
通常使用几种侵入性和非侵入性技术对动脉粥样硬化成像并且评价疾病的进程和稳定性。这些包括冠状血管造影术，血管内超声血管检查，和利用红外线导管对斑块的热成像。成功地利用这些技术鉴定易病变性斑块。但是这些技术一般是侵入性的。
在不稳定咽峡炎pectoris患者中发现可溶性标记物，例如P-选择蛋白，von Willebrand因子，血管紧张肽-转化酶(C146)，C-反应蛋白质，D-二聚体(Ikeda等，Am.J.Cardiol.1990，65，1693-1696)，和激活的循环炎症细胞，但是还不知道这些物质是否预测梗塞形成或死亡(Mazzone等，Circulation，1993，88，358-363)。但是已知这些物质的存在不能用来确定涉及的损害的部位。
使用导管中含有的温度灵敏元件确定斑块位置，依据的理论是炎症进程和细胞增殖是放热过程。例如美国专利No.4986671公开了带有光反射涂层弹性透镜和其上涂有一层吸收红外线的材料的温度依赖性材料形成的单一传感器的纤维光学探针。这样的装置被用来测定血管中热或热转移特征。这些装置测定如压力，血管中血液流速和温度这样的参数。美国专利No.4752141公开了接触时对动脉血管壁温度敏感的纤维光学材料。但是，通过接触鉴别温度要求知道在哪里放置导管。这些使用导管或装置的技术是侵入式的，有时可以导致或引发斑块形成或破裂。
血管造影片只反映腔直径并且提供分辨极好的狭窄的量度。但是血管造影片不对血管壁或各种组织病理学成分成像。不管怎么样，这项技术变成为冠状，颈动脉和外周动脉损害诊断的支柱(Galis等，Proc.Acad.Sci.USA，1995，92，402-406；Ambrose，J.A.：Fuster，V.(编著)，动脉粥样硬化综合征：临床成像和病理学的关系。Armonk，NY：Futura出版公司，Inc.，1996，105-122；Kohler，T.R.：Fuster，V.(编著)，动脉粥样硬化综合征：临床成像和病理学的关系。Armonk，NY：Futura出版公司，Inc.，1996，205-223；Dinsmore，R.E.和Rivitz，S.M.，Fuster，V.(编著)，动脉粥样硬化综合征：临床成像和病理学的关系。Armonk，NY：Futura出版公司，Inc.，1996，277-289)，并且是除了有限特异性和灵敏性之外的解剖学诊断的“黄金标准”。
血管造影片可以用于预测易病变性斑块，因为与分流器相对的低剪切区更可能发生动脉粥样硬化(Ku等，动脉粥样硬化1985，5，292-302)。但是大多数发生急性心肌梗塞或猝死的患者没有预兆，血管造影术几乎没有用(Farb等，Circulation 1995，93，1701-1709)。一些血管造影术数据揭示有规律的板块曲线是十分特异性的，但是不灵敏，是血栓形成的指示(Kaski等，Circulation 1995，92，2058-2065)。一些斑块可能发展成完全闭塞，而其他的同样可能但是不经常达到完全闭塞点(Aldeman等，J.Am.Coll.Cardiol.1993，22，1141-1154)。突然发展成闭塞的那些实际上解释大多数心肌梗塞(Ambrose等，J.Am.Coll.Cardiol.1988，12，56-62；Little等，Circulation1988，78，1157-1166)。血管造影术主要限制之一是传播的动脉粥样硬化病症可以使动脉的整个腔缩窄，作为结果，血管造影术估测狭窄的程度。
不必须测定斑块闭塞的大小。研究表明估计产生血管直径50％以下狭窄的破裂的或溃疡的斑块发现大多数闭塞血栓。这样的狭窄不可能引起咽峡炎或者导致阳性令人厌倦的实验。事实上，死于心肌梗塞的大多数患者没有三-血管疾病或者严重的左心室机能障碍(Farb等，Circulation 1995，93，1701-1709)。
血管造影术是观察动脉壁而不是腔的，用于表征动脉粥样硬化病症的另一项技术。毛细血管显微镜术揭示血管造影术看不见的斑块和表面特征。另外，它还能让人观察动脉中物质的颜色(红，白或黄)，因此对于栓塞检查是高度灵敏的。但是，它只是看到损害表面而不代表斑块的内部异质性。作为常规临床工具，它是不实际的，因为导管厚并且该项技术是入侵式的。美国专利No.5217456和美国专利5275594公开了在组织中诱导荧光的光的应用，和在没有钙化的组织中刺激荧光的激光能的应用。这些类型的装置区分健康组织和动脉粥样硬化斑块，但是临床上不用于区分易病变性斑块和危险较小的稳定斑块。
高分辨实时B-模式超声波检查法和Doppler液流成像(Duplex扫描)合并为观察颈动脉的最佳形式之一(Patel等，Stroke 1995，26，1753-1758)。能测定壁厚并且定量分析斑块质量和面积。斑块的产生回波性反映斑块特征；无回波异质斑块与斑块内出血和脂质有关，而回波强的同质斑块最可能是纤维斑块。另外，斑块的结构(壁对结节)能鉴定最有增殖和血栓化倾向的活动状态(壁)损害(Weinberger等，J.Am.Med.Assoc.1995，12，1515-1521)。因为该项技术不是侵入式的，它能被用来评价药物治疗的效力和通过追踪有动脉粥样硬化增加的危险的个体来研究动脉粥样硬化自然发生史(纵向研究)。但是在低端冠状和外周动脉中，Duplex扫描临床上不象传统的血管造影术有用。
动脉粥样硬化钙化是一种器官化规则过程，并且在进一步损害中更经常发现，但是它可以在早期损害中少量存在(Erbel等，Eur.HeartJ.2000，21，720-732；Wexler等，Circulation 1996，94，1175-1192)。冠状钙和引起阻塞的冠状动脉病症之间密切相关，并且清楚地表明冠状钙的量是冠状动脉病症程度的有用的指示(Agatson等，J.Am.Coll.Cardiol.1990，15，827-832；Schmermund等，Am.J.Cardiol.2000，86，127-132；Budoff等，Am.J.Cardiol.2000，86，8-11)。MRI，荧光镜检查，电子柱CT(EBCT)，和螺旋CT能鉴别血管中钙化沉积。但是，只有EBCT能定量测定钙量或体积Wexler等，Circulation 1996，94，1175-1192)。此外，心肌的EBCT成像可获以0.1秒获得。因为迅速的成像获得时间，消除了运动人为现象(Brundage等；Fuster，V.(编)，动脉粥样硬化综合征：临床成像与病理学的关系。Armonk，NY：FuturaPublishing Company，Inc.，1996，417-427)。文献已充分证明了存在冠状动脉钙，由EBCT检测，可能是在复杂损伤发展之前动脉粥样硬化损伤存在与进程的敏感的早期标记物(Janowitz等，Am.J.Cardiol，1993，72，247-2 54)。
利用EBCT表征斑块中的钙的主要局限是再现性(Becker等，Eur.Radiol.2000，10，629-635)。特别地，小的和非常小的钙评分的再现性(＜100)低于较高评分值的。另外，冠状钙扫描不能发现几乎没有钙化或者没有钙化的动脉粥样硬化斑块，并且这样的软的富集脂质的斑块可能是最危险的，易于破裂，这是血液动力学应激反应或炎症的结果(Carrington，C.，Diagnostic Imaging，2000，(四月)，48-53；Doherty等，。Am.Heart J.1999，137，806-814)。
因为红细胞和血小板在破裂位点聚集，形成血液凝块并且封闭动脉，引起心脏发作。生物学上钙可能不是真正的标记物，因为钙化的损伤大概是稳定的损伤，破裂倾向较小。更近期的数据表明冠状钙评分看起来不会预测心肌灌注不足，斑块负担过重，或心血管作用(Rumberger，J.A.，Circulation 1998，97，2095-2097；Polak，J.F.，Radiology2000，216，323-324)。
磁共振技术应用梯度回波方法产生流动的血液的成像，因为血管腔中正对照类似于常规血管造影术技术(Doyle，M.和Pohost，G.：Fuster，V.(编著)，动脉粥样硬化综合征：临床成像和病理学的关系。Armonk，NY：Futura出版公司，Inc.，1996，313-332；Grist，T.和Turski，P.A.：Fuster，V.(编著)，动脉粥样硬化综合征：临床成像和病理学的关系。Armonk，NY：Futura出版公司，Inc.，1996，333-362)。冠状动脉的磁共振血管造影术(MRA)目前正处于发展期，分辨率在1mm3范围内。MRA技术提供血管腔成像，而经常进行MRI技术研究来评价疾病对血管供应的组织的影响。最近高分辨率(0.4mm)，快速旋转回波成像和计算机处理技术的发展使得能体内观察动脉粥样硬化斑块活性和内膜增厚(Yuan等，J.Magn.Reson.Imaging 1994，4，43-49)。
在最近对冠状动脉粥样硬化患者的临床研究中，MRI是第一种非侵入性成像形式，使得鉴别脂质核，纤维性盖，钙化作用，正常介质，外膜，斑内出血，和急性血栓形成(Toussaint等，Atheroscler.Thromb.1995，15，1533-1542；Toussaint等，Circulation 1996，94，932-938)。增强对照的快速成像技术的最关键的好处是提供详细的高精度“功能信息”的能力(McVein，E.R.，Magn.Reson，Imaging1996，14，137-150；Glover，G.D.和Herfkins，R.J.Radiology1998，207，289-235)。
在最近20年，以动脉粥样硬化中涉及的几种分子和细胞类型为基础研发了很多放射示踪剂。对动物模型已经研究了这些放射示踪剂对于动脉粥样硬化损害的可能的应用，并且最近作出了综述(Vallabhajosula，S.和Fuster，V.J.Nucl.Med.1997，38，1788-1796；Cerqueira，M.D.Seminars Nucl.Med.1999，29，339-351；Narula，J.J.Nucl.Cardiol.1999，6，81-90；Narula，J.Nucl.Med.Commun.2000，21，601-608)。一般情况下，放射标记的蛋白质和血小板表现出一些作为动脉粥样硬化成像剂的临床潜力，但是由于不好的靶物/背景和靶物/血液之比，这些试剂对于冠状甚至颈动脉损害成像不理想。放射标记的肽，抗体片段和代谢示踪剂象FDG显示在对动脉粥样硬化非侵入式成像提供核闪烁照像术技术新的机会。但是，动脉粥样硬化非侵入式成像保留对核技术的挑战，主要由于它们的固有缺陷，例如与MRI和CT相比的低分辨率。
这些技术大多数鉴定一些动脉粥样硬化的形态和功能参数，并且对与疾病相关的相对风险提供定性或半定量评估。对于动脉粥样硬化斑块组成的认识可以对损害的进程提供一个窗口，它可以导致开发干预的特异性治疗策略。但是，这些诊断方法不是侵入式的就是获得极少病理生理学信息，例如斑块的细胞成分，斑块中各个成分的分子水平的生物学特征。
因此，需要诊断和监测各种各样的心血管疾病(例如，动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多)的非侵入性方法。所述非侵入性方法应该得到关于斑块的基础病理生理学信息，例如斑块的细胞成分，斑块中各个成分的分子水平的生物学特征。
本发明的详细描述
动脉粥样硬化中涉及的主要机理是脂质浸润，细胞侵入和增殖和血栓形成。预期动脉粥样硬化损害的分子成像瞄准斑块-脂质核心的三个主要成分之一，巨噬细胞浸润或增殖平滑肌细胞(Ross，R.Nature 1993，362，801-809)。因为任何一种成分的优势决定斑块的行为，合理假设检测给定一种成分的丰度将锁定斑块的预后结果(Ross，R.Nature 1993，362，801-809)。大的坏死的脂质核的存在是斑块易病变破裂的原因。斑块的强的巨噬细胞浸润导致细胞因子和基质金属蛋白酶的释放，从而使得斑块有破碎倾向。平滑肌细胞的广泛存在为斑块提供了稳定性，但是快速增殖与快速进行性腔狭窄例如血管成形术后狭窄有关。因此，有可能选择性瞄向动脉粥样硬化分子成像这三种成分之一。
已知巨噬细胞在动脉粥样硬化发展中起着重要作用。巨噬细胞下调它们的LDL受体并且表达mRNA和经历修饰的LDL所谓新的受体的新的蛋白质合成。这种受体识别LDL的所有的修饰的形式，并且已知为巨噬细胞清除剂受体(MSR)。多项研究表明存在清除剂受体，它与很宽范围的分子结合。有人提出巨噬细胞清除剂受体通过介导动脉壁内巨噬细胞对ox-LDL的吸收而在动脉粥样硬化发展中起着关键作用。
清除剂受体被分为三类。A类清除剂受体包括I型和II型巨噬细胞清除剂受体(SR-AI和SR-AII)。I型SR-A与II型SR-A的不同之处在于它含有一个另外的C-末端半胱氨酸富集结构域。B类清除剂受体(SR-B)包括脂肪酸移位酶(CD36)和SR-B1。B类清除剂受体还位于巨噬细胞上并且具有对ox-LDL，编程性细胞死亡细胞，和阴离子磷脂的亲合力。最近，一类新的清除剂受体被鉴定为Macrosialin(CD68)。
SR-A的表达主要限于激活的巨噬细胞，它在炎症区域例如动脉粥样硬化斑块中蓄积。另外，还证明SR-A在宿主防御，细胞激活，粘附，和细胞-细胞相互作用中的炎症反应中起着重要作用，使得SR-A在动脉粥样硬化过程中成为多功能作用者。因此，SR-A能作为靶物，并且与SR-A受体结合的生物分子能被用作用于诊断动脉粥样硬化特别是易病变斑块的新的成像剂。
与SR-A结合的分子一般是多阴离子大分子，包括乙酰基-LDL(acLDL)，氧化的LDL(oxLDL)，多核糖核苷酸，多糖，脂多糖，脂磷壁酸质葡聚糖硫酸盐，和阴离子磷脂例如磷脂酰丝氨酸。与巨噬细胞结合的放射标记的生物分子被用于动物模型中动脉粥样硬化成像，并且对人体研究了其中的一些。这些包括放射标记的LDL和氧化的LDL(Atsma等，Atherosclerosis and Thrombosis 1993，13，78-83；Iuliano等，Atherosclerosis 1996，126，131-141)和Tc-99m-标记的二腺苷四磷酸(Elmaleh等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，691-695)。发现I-125-标记的LDL的摄入是由于氧化的LDL在巨噬细胞中蓄积，并且能被施用维生素E，一种公知的抗氧化剂，抑制。在颈动脉动脉粥样硬化患者中，在巨噬细胞中软损害富集中可见Tc-99m-LDL摄入，而成熟纤维钙化斑不蓄积放射标记的LDL(Lees等，Atherosclerosis 1988，8，461-468；Virgolini等，Eur.J.Nucl.Med.1991，18，948-951)。
最近，有人报道小分子非肽巨噬细胞SR-A拮抗剂对SR-A具有μM结合亲合力(Lysko等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，289，1277-1285)。PCT专利申请WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704公开了一系列SR-A拮抗剂及它们在心血管疾病的治疗中的可能的用途。图表I说明PCT专利申请WO 99/07382，WO 00/06147，和WO 00/03704中公开的SR-A受体拮抗剂的一般结构。公开了这些二酰胺双酚盐化合物实施例的合成(参见，例如Anson等，J.Am.Chem.Soc.1986，108，6593-6605)。但是，没有公开过这些SR-A拮抗剂或者它们的金属螯合剂的用途，所述螯合剂或者通过金属离子的直接结合或者通过金属螯合剂的连接而形成，所述用途是用于动脉粥样硬化和易病变性斑块的诊断或检查。
图表I.PCT专利申请WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704中公开的SR-A受体拮抗剂。
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因此，本发明的一个方面是用于诊断和监测各种心血管疾病(例如动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多)的可检测标记的SR-A拮抗剂。可检测标记的SR-A拮抗剂用作放射药物，MRI成像剂，或X-射线造影剂。
[1]本发明的一个实施方案提供式(I)的化合物：
M-Ch-Ln-(BM)n (I)
其中
M是选自下面的放射性核素：99mTc，117mSn，111In，97Ru，67Ga，68Ga，89Zr，177Lu，47Sc，105Rh，188Re，60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，或者原子序数21-29，42-44，或58-70的顺磁金属离子，或者原子序数21-31，39-49，50，56-80，82，83，90的重金属离子；
Ch是具有选自下面的结构式的金属螯合剂：
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和![]()
其中
A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在各种情况下独立地选自：NR19，NR19R20，S，SH，O，OH，PR19，PR19R20，P(O)R21R22，和对Ln的一个直接的键；
E是一个直接的键，CH，或者在各种情况下独立地选自下面的间隔基团：0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)环烷基，0-3R23取代的杂环-(C1-C10)烷基，其中杂环基团是含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R23取代的5-10元杂环环系；
R19和R20各自独立地选自：对于Ln的一个直接的键，氢，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)环烷基，0-3R23取代的杂环-(C1-C10)烷基，其中杂环基团是含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R23取代的5-10元杂环环系，和一个电子，前提是当R19或R20中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子；
R21和R22各自独立地选自：对于Ln的一个直接的键，-OH，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)环烷基，0-3R23取代的杂环-(C1-C10)烷基，其中杂环基团是含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R23取代的5-10元杂环环系；
R23在各种情况下独立地选自：对于Ln的一个直接的键，＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R24，-C(＝O)R23，-C(＝O)N(R24)2，-CHO，-CH2OR24，-OC(＝O)R24，-OC(＝O)OR24a，-OR24，-OC(＝O)N(R24)2，-NR25C(＝O)R24，-NR25C(＝O)OR24a，-NR25C(＝O)N(R24)2，-NR25SO2N(R24)2，-NR25SO2R24a，-SO3H，-SO2R24a，-SR24，-S(＝O)R24a，-SO2N(R24)2，-N(R24)2，-NHC(＝S)NHR24，＝NOR24，NO2，-C(＝O)NHOR24，-C(＝O)NHNR24R24a，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，(C1-C5)烷基，(C2-C4)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基甲基，(C2-C6)烷氧基烷基，0-2R24取代的芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系；
R24，R24a，和R25在各种情况下独立地选自：对于Ln的一个直接的键，H，(C1-C6)烷基，苯基，苄基，(C1-C6)烷氧基，卤化物，硝基，氰基，和三氟甲基；
Ln是具有下式的连接基团：
((W)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W)h′)x′
其中，W在各种情况下独立地选自：O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR15C(＝O)，C(＝O)NR15，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；
aa在各种情况下独立地是氨基酸；
Z选自：0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的(C3-C10)环烷基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R16取代的5-10元杂环环系；
R13，R13a，R14，R14a，和R15在各种情况下独立地选自：H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，0-3R16取代的(C1-C5)烷基，0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的苄基，和0-3R16取代的(C1-C5)烷氧基，NHC(＝O)R17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)NHR17，NHR17，R17，和对于Ch的一个直接的键；
R16在各种情况下独立地选自：对于Ch的一个直接的键，COOR17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)R17，OH，NHR17，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，0-3R17取代的芳基，0-1R18取代的(C1-C5)烷基，0-1R17取代的(C1-C5)烷氧基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R17取代的5-10元杂环环系；
R17在各种情况下独立地选自：H，0-1R18取代的烷基，0-1R18取代的芳基，含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-1R18取代的5-10元杂环环系，0-1R18取代的(C3-C10)环烷基，0-1R18取代的聚亚烷基二醇，0-1R18取代的碳水化合物，0-1R18取代的环糊精，0-1R18取代的氨基酸，0-1R18取代的聚羧基烷基，0-1R18取代的聚氮杂烷基，0-1R18取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成，3，6-O-二硫代(disulfo)-B-D-吡喃半乳糖基，双(膦酰基甲基)甘氨酸，和一个对Ch的直接的键；
R18是对Ch的一个直接的键；
k选自0，1，和2；
h选自0，1，和2；
h′选自0，1，和2；
g选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
g′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
s选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
s′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
s″选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
t选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
t′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
x选自0，1，2，3，4，和5；
x′选自0，1，2，3，4，和5；
n是1至10的整数；
BM是一种下式的SR-A拮抗剂：
![]()
![]()
或![]()
其中
R1独立地选自：H，R1-苯甲酰氨基，R1-苄基醚，R1-苄基氨基，氨基，氟代烷基，卤素，氰基，硝基，芳基氧基，卤代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表与它取代的六元芳基环形成萘部分的稠合的环；
R2是对Ln的一个直接的键；和
m是1至4的整数；
或者其药学可接受盐。
[2]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]的化合物，其中Ch是
![]()
其中，
A1选自：OH，和对Ln的一个直接的键；
A2，A4，和A6各自是N；
A3，A5，和A8各自是OH；
A7是对Ln的一个直接的键或者对Ln的NH-键；
E是0-1R23取代的C2烷基；和
R23是＝O。
[3]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]的化合物，其中Ch是
![]()
其中，
A1选自：OH，和对Ln的一个直接的键；
A2，A3，和A4各自是N；
A5，A6，和A8各自是OH；
A7是对Ln的一个直接的键；
E是0-1R23取代的C2烷基；和
R23是＝O。
[4]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]的化合物，其中Ch是
![]()
其中，
A1是NH2；
E是一个直接的键；
A2是NHR19；
R19是R23取代的杂环，杂环选自吡啶和嘧啶；
R23选自对Ln的一个直接的键，C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；
R24是对Ln的一个直接的键；
R30选自：-CO2R31，-OR31，-SO3H，和-N(R31)2；和
R31在各种情况下独立地选自：氢和甲基。
[5]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]的化合物，其中Ch选自：DTPA，DOTA，TETA，TRITA，HETA，DOTA-NHS，TETA-NHS，DOTA(Gly)3-L-(对-异硫氰酸根合)-Phe-酰胺，和DO3A。
[6]本发明的另一个实施方案提供式(I)的化合物：
M-Ch-Ln-(BM)n (I)
M是选自下面的放射性核素：99mTc，117mSn，111In，97Ru，67Ga，68Ga，89Zr，177Lu，47Sc，105Rh，188Re，60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，或者原子序数21-29，42-44，或58-70的顺磁金属离子，或者原子序数21-31，39-49，50，56-80，82，83，90的重金属离子；
Ch是具有选自下面的结构式的金属螯合剂：
![]()
![]()
和![]()
其中
A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在各种情况下独立地选自：NR19，NR19R20，S，SH，O，OH，PR19，PR19R20，P(O)R21R22，和对Ln的一个直接的键；
E是一个直接的键，CH，或者在各种情况下独立地选自下面的间隔基团：0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)环烷基，0-3R23取代的杂环-(C1-C10)烷基，其中杂环基团是含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R23取代的5-10元杂环环系；
R19和R20各自独立地选自：对于Ln的一个直接的键，氢，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C1-C10)环烷基，0-3R23取代的杂环-(C1-C10)烷基，其中杂环基团是含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R23取代的5-10元杂环环系，和一个电子，前提是当R19或R20中的一个是一个电子时，另一个也是一个电子；
R21和R22各自独立地选自：对于Ln的一个直接的键，-OH，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)环烷基，0-3R23取代的杂环-(C1-C10)烷基，其中杂环基团是含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R23取代的5-10元杂环环系；
R23在各种情况下独立地选自：对于Ln的一个直接的键，＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R24，-C(＝O)R24，-C(＝O)N(R24)2，-CHO，-CH2OR24，-OC(＝O)R24，-OC(＝O)OR24a，-OR24，-OC(＝O)N(R24)2，-NR25C(＝O)R24，-NR25C(＝O)OR24a，-NR25C(＝O)N(R24)2，-NR25SO2N(R24)2，-NR25SO2R24a，-SO3H，-SO2R24a，-SR24，-S(＝O)R24a，-SO2N(R24)2，-N(R24)2，-NHC(＝S)NHR24，＝NOR24，NO2，-C(＝O)NHOR24，-C(＝O)NHNR24R24a，-OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，(C1-C5)烷基，(C2-C4)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基甲基，(C2-C6)烷氧基烷基，0-2R24取代的芳基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环环系；
R24，R24a，和R25在各种情况下独立地选自：对于Ln的一个直接的键，H，(C1-C10)烷基，苯基，苄基，(C1-C10)烷氧基，卤化物，硝基，氰基，和三氟甲基；
Ln是具有下式的连接基团：
((W)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W)h′)x′；
其中，
W在各种情况下独立地选自：O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR15C(＝O)，C(＝O)NR15，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；
aa在各种情况下独立地是氨基酸；
Z选自：0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的(C3-C10)环烷基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R16取代的5-10元杂环环系；
R13，R13a，R14，R14a，和R15在各种情况下独立地选自：H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，0-3R16取代的(C1-C5)烷基，0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的苄基，和0-3R16取代的(C1-C5)烷氧基，NHC(＝O)R17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)NHR17，NHR17，R17，和对于Ch的一个直接的键；
R16在各种情况下独立地选自：对于Ch的一个直接的键，COOR17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)R17，OH，NHR17，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，0-3R17取代的芳基，0-1R18取代的(C1-C5)烷基，0-1R18取代的(C1-C5)烷氧基，和含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-3R17取代的5-10元杂环环系；
R17在各种情况下独立地选自：H，0-1R18取代的烷基，0-1R18取代的芳基，含有1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并且被0-1R18取代的5-10元杂环环系，0-1R18取代的(C3-C10)环烷基，0-1R18取代的聚亚烷基二醇，0-1R18取代的碳水化合物，0-1R18取代的环糊精，0-1R18取代的氨基酸，0-1R18取代的聚羧基烷基，0-1R18取代的聚氮杂烷基，0-1R18取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成，3，6-O-二硫代-B-D-吡喃半乳糖基，双(膦酰基甲基)甘氨酸，和一个对Ch的直接的键；
R18是对Ch的一个直接的键；
k选自0，1，和2；
h选自0，1，和2；
h′选自0，1，和2；
g选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
g′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
s选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
s′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
s″选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
t选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
t′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；
x选自0，1，2，3，4，和5；
x′选自0，1，2，3，4，和5；
n是1至10的整数；
BM是一种下式的SR-A拮抗剂：
![]()
其中
R1独立地选自：H，R1-苯甲酰氨基，R1-苄基醚，R1-苄基氨基，氨基，氟代烷基，卤素，氰基，硝基，芳基氧基，卤代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表与它取代的六元芳基环形成萘部分的稠合的环；
R2是对Ln的一个直接的键；和
m是1至4的整数；
M′是选自Fe(III)，Os(III)，Co(III)，Ni(II)，或Cu(II)的金属离子；
M″是选自V＝O，Mo＝O，或Re＝O的含有金属的部分；和
L是一种共配体(coligand)，选自：三烷基膦，三芳基膦，三芳基烷基膦，吡啶环上有合适的取代基的吡啶或吡啶类似物；
或者其药学可接受盐。
[7]本发明的另一个实施方案提供实施方案[6]的化合物，其中Ch是
![]()
其中，
A1选自：OH，和对Ln的一个直接的键；
A2，A4，和A6各自是N；
A3，A5，和A8各自是OH；
A7是对Ln的一个直接的键或者对Ln的NH-键；
E是0-1R23取代的C2烷基；和
R23是＝O。
[8]本发明的另一个实施方案提供实施方案[6]的化合物，其中Ch是
![]()
其中，
A1选自：OH，和对Ln的一个直接的键；
A2，A3，和A4各自是N；
A5，A6，和A8各自是OH；
A7是对Ln的一个直接的键；
E是0-1R23取代的C2烷基；和
R23是＝O。
[9]本发明的另一个实施方案提供实施方案[6]的化合物，其中Ch是
![]()
其中，
A1是NH2；
E是一个直接的键；
A2是NHR19；
R19是R23取代的杂环，杂环选自吡啶和嘧啶；
R23选自对Ln的一个直接的键，C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；
R24是对Ln的一个直接的键；
R30选自：-CO2R31，-OR31，-SO3H，和-N(R31)2；和
R31在各种情况下独立地选自：氢和甲基。
[10]本发明的另一个实施方案提供实施方案[6]的化合物，其中Ch选自：DTPA，DOTA，TETA，TRITA，HETA，DOTA-NHS，TETA-NHS，DOTA(Gly)3-L-(对-异硫氰酸根合)-Phe-酰胺，和DO3A。
[11]本发明的另一个实施方案提供下式的化合物：
![]()
![]()
或![]()
其中
M是选自下面的放射性核素：60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，
M’是99mTc，或188Re；
R1独立地选自：H，R1-苯甲酰氨基，R1-苄基醚，R1-苄基氨基，氨基，氟代烷基，卤素，氰基，硝基，芳基氧基，卤代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表与它取代的六元芳基环形成萘部分的稠合的环；
R2独立地选自：H，氟代烷基，卤素，芳基氧基，卤代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R2代表与它取代的六元芳基环形成萘部分的稠合的环；
m是1至4的整数；和
L是一种共配体，选自：三烷基膦，三芳基膦，三芳基烷基膦，吡啶环上有合适的取代基的吡啶或吡啶类似物；
或者其药学可接受盐。
[12]本发明的另一个实施方案提供诊断患者(例如人)心血管疾病的方法。该方法包括对需要这样的诊断的患者施用有效量的实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物并且检测该化合物的存在。
[13]本发明的另一个实施方案提供实施方案[12]的方法，其中所述心血管疾病选自：动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多。
[14]本发明的另一个实施方案提供监测患者心血管疾病的方法。该方法包括对需要这样的监测的患者施用有效量的实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，并且检测该化合物的存在。
[15]本发明的另一个实施方案提供实施方案[14]的方法，其中所述心血管疾病选自：动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多。
[16]本发明的另一个实施方案提供监测患者动脉粥样硬化损害进程的方法。该方法包括对需要这样的监测的患者施用有效量的实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，并且检测该化合物的存在。
[17]本发明的另一个实施方案提供检测患者易病变性斑块的方法。该方法包括对需要这样的检测的患者施用实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，并且检测该化合物的存在。
[18]本发明的另一个实施方案提供实施方案[12]，[13]，[14]，[15]，[16]，或[17]的方法，其中检测包括磁共振成像。
[19]本发明的另一个实施方案提供实施方案[12]，[13]，[14]，[15]，[16]，或[17]的方法，其中检测包括X-射线成像。
[20]本发明的另一个实施方案提供诊断患者心血管疾病的方法。该方法包括对需要这样的诊断的患者施用有效量的实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且检测该化合物的存在。
[21]本发明的另一个实施方案提供实施方案[20]的方法，其中所述心血管疾病选自：动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多。
[22]本发明的另一个实施方案提供监测患者心血管疾病的方法。该方法包括对需要这样的监测的患者施用有效量的实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且检测该化合物的存在。
[23]本发明的另一个实施方案提供实施方案22的方法，其中所述心血管疾病选自：动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多。
[24]本发明的另一个实施方案提供监测患者动脉粥样硬化损害进程的方法。该方法包括对需要这样的监测的患者施用有效量的实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且检测该化合物的存在。
[25]本发明的另一个实施方案提供检测患者易病变性斑块的方法。该方法包括对需要这样的检测的患者施用实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且检测该化合物的存在。
[26]本发明的另一个实施方案提供实施方案[20]，[21]，[22]，[23]，[24]，或[25]的方法，其中检测包括磁共振成像。
[27]本发明的另一个实施方案提供实施方案[20]，[21]，[22]，[23]，[24]，或[25]的方法，其中检测包括X-射线成像。
[28]本发明的另一个实施方案提供对患者放射性成像的方法。该方法包括对需要这样的放射线成像的患者施用权利要求11的化合物，并且检测该化合物的存在。
[29]本发明的另一个实施方案提供一种药物组合物，其含有预定量的实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，或者其药学可接受盐；和药学可接受载体或稀释剂。
[30]本发明的另一个实施方案提供实施方案[29]的药物组合物，其进一步含有有效量的稳定剂。
[31]本发明的另一个实施方案提供实施方案[30]的药物组合物，其中稳定剂选自：抗坏血酸，苯甲醇，龙胆酸(gentisic acid)或者其金属盐，对-氨基苯甲酸或者其盐，半胱胺，5-氨基-2-羟基苯甲酸或者其金属盐，烟酸或者其金属盐，烟酰胺，多羟基化芳香化合物，芳香胺，和羟基化芳香胺。
[32]本发明的另一个实施方案提供一种药物组合物，其含有预定量的实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，或者其药学可接受盐；和药学可接受载体或稀释剂。
[33]本发明的另一个实施方案提供实施方案[32]的药物组合物，其进一步含有有效量的稳定剂。
[34]本发明的另一个实施方案提供实施方案[33]的药物组合物，其中稳定剂选自：抗坏血酸，苯甲醇，龙胆酸或者其金属盐，对-氨基苯甲酸或者其盐，半胱胺，5-氨基-2-羟基苯甲酸或者其金属盐，烟酸或者其金属盐，烟酰胺，多羟基化芳香化合物，芳香胺，和羟基化芳香胺。
[35]本发明的另一个实施方案提供一种药物组合物，其含有预定量的实施方案[11]的化合物，或者其药学可接受盐；和药学可接受载体或稀释剂。
[36]本发明的另一个实施方案提供实施方案[35]的药物组合物，其进一步含有有效量的稳定剂。
[37]本发明的另一个实施方案提供实施方案[36]的药物组合物，其中稳定剂选自：抗坏血酸，苯甲醇，龙胆酸或者其金属盐，对-氨基苯甲酸或者其盐，半胱胺，5-氨基-2-羟基苯甲酸或者其金属盐，烟酸或者其金属盐，烟酰胺，多羟基化芳香化合物，芳香胺，和羟基化芳香胺。
[38]本发明的另一个实施方案提供包括密封小瓶的试剂盒。密封小瓶含有预定量的实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，或者其药学可接受盐；和药学可接受载体或稀释剂。
[39]本发明的另一个实施方案提供实施方案[38]的试剂盒，其进一步含有至少一种还原剂，填充剂，和弱转移配体。
[40]本发明的另一个实施方案提供包括密封小瓶的试剂盒。密封小瓶含有预定量的实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，或者其药学可接受盐；和药学可接受载体或稀释剂。
[41]本发明的另一个实施方案提供实施方案[40]的试剂盒，其进一步含有至少一种还原剂，填充剂，和弱转移配体。
[42]本发明的另一个实施方案提供包括密封小瓶的试剂盒。密封小瓶含有预定量的实施方案[11]的化合物，或者其药学可接受盐；和药学可接受载体或稀释剂。
[43]本发明的另一个实施方案提供实施方案[42]的试剂盒，其进一步含有至少一种还原剂，填充剂，和弱转移配体。
[44]本发明的另一个实施方案提供一种试剂盒，其包括(a)含有预定量的实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，或者其药学可接受盐的第一个小瓶；和(b)含有药学可接受载体或稀释剂的第二个小瓶。
[45]本发明的另一个实施方案提供实施方案[44]的试剂盒，其进一步含有至少一种还原剂，填充剂，和弱转移配体。
[46]本发明的另一个实施方案提供一种试剂盒，其包括(a)含有预定量的实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，或者其药学可接受盐的第一个小瓶；和(b)含有药学可接受载体或稀释剂的第二个小瓶。
[47]本发明的另一个实施方案提供实施方案[46]的试剂盒，其进一步含有至少一种还原剂，填充剂，和弱转移配体。
[48]本发明的另一个实施方案提供一种试剂盒，其包括(a)含有预定量的实施方案[11]的化合物，或者其药学可接受盐的第一个小瓶；和(b)含有药学可接受载体或稀释剂的第二个小瓶。
[49]本发明的另一个实施方案提供实施方案[48]的试剂盒，其进一步含有至少一种还原剂，填充剂，和弱转移配体。
[50]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，其用于医学治疗或诊断。
[51]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物作为放射药物，作为MRI造影剂，或者作为X-射线造影剂的用途。
[52]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物在制备用于对患者诊断心血管疾病或者用于对患者监测心血管疾病的药物的用途。
[53]本发明的另一个实施方案提供实施方案[52]的化合物的用途，其中心血管疾病选自：动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多。
[54]本发明的另一个实施方案提供实施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物在制备用于对患者监测动脉粥样硬化损害进程或者用于对患者检查易病变性斑块的药物的用途。
[55]本发明的另一个实施方案提供用于医学治疗或诊断的实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物。
[56]本发明的另一个实施方案提供实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物作为放射药物，作为MRI造影剂，或者作为X-射线造影剂的用途。
[57]本发明的另一个实施方案提供实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物在制备用于对患者诊断心血管疾病或者用于对患者监测心血管疾病的药物的用途。
[58]本发明的另一个实施方案提供实施方案[57]的化合物的用途，其中心血管疾病选自：动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多。
[59]本发明的另一个实施方案提供实施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物在制备用于对患者监测动脉粥样硬化损害进程或者用于对患者检查易病变性斑块的药物的用途。
[60]本发明的另一个实施方案提供用于医学治疗或诊断的实施方案[11]的化合物。
[61]本发明的另一个实施方案提供实施方案[11]的化合物作为放射药物的用途。
[62]本发明的另一个实施方案提供实施方案[11]的化合物在制备用于放射性成像的药物的用途。
领会到也可以在单个实施方案中结合在一起提供为清楚起见而在分开的实施方案中描述的本发明的一些特征。相反，也可以分别或者以任何亚组合方式提供为了简要起见在单个实施方案中描述的本发明的各种特征。
本发明中公开的成像剂是与放射性同位素连接的SR-A拮抗剂，其中放射性同位素用于γ闪烁照像术或正电子发射体断层摄影术(PET)。或者，SR-A定向受体拮抗剂与一个或多个用于磁共振成像(MRI)的顺磁金属螯合剂或超顺磁粒子连接。SR-A结合分子也能与在组织损伤部位确定之后通过超声成像可检测的、用于做成胶囊或稳定的微泡的磷脂或聚合物材料键合。因为SR-A被含有20-25％易病变性斑块质的激活的巨噬细胞表达，所以本发明公开的成像剂能被用于检测易病变性斑块和监测动脉粥样硬化损害进程。
如果SR-A定向生物分子与放射性核素连接，则成像剂可以被用作靶物-特异性放射药物。放射性核素可以是γ发射体，例如用于γ闪烁照像术的Tc-99m，或者放射性核素可以是正电子发射体，例如用于PET成像的F-18。如果放射性同位素是金属，则成像剂经常被称作金属放射药物，它经常含有四种成分：SR-A拮抗剂定向分子，接头，双功能螯合剂(BFC)，和金属放射性核素。
SR-A受体-定向分子作为载体。SR-A受体-定向分子携带放射性核素至激活的巨噬细胞上的受体位点。SR-A受体-定向分子可以是肽，肽模拟物，或非肽受体配体。放射性核素是用于γ闪烁照像术或PET成像的放射源。SR-A受体拮抗剂和放射性核素之间是双功能螯合剂(BFC)，它通过几个配位键与金属离子强烈结合，并且直接或者通过一个连接基团与定向分子共价连接。BFC的选择大部分取决于金属放射性核素的性质和氧化态。连接基团可以是简单的烃链，长的聚(乙二醇)(PEG)，多阴离子肽序列，或阳离子肽序列，它经常被用于药物动力学修饰。在本发明中，使用多阴离子肽序列经证明是有益的，因为多阴离子大分子是SR-A受体的天然配体。有时，可代谢连接基团被用来提高血液清除率，并且降低背景活性，从而改进靶物与背景之比。
放射性核素，包括但不限于18F，99mTc，131I，123I，117mSn，111In，67Ga，68Ga，89Zr，62Cu，64Cu和67Cu，被提议用于诊断成像。放射性核素的选择大多取决于物理和核性质(半衰期和v-能)，可获得性，和费用。一般情况下，发生器产生的放射性核素认为是理想的，因为发生器系统由寿命长的母体同位素构成，母体同位素衰变成寿命短的子同位素。通过离子交换色谱或溶剂萃取容易从母体同位素分离子同位素。
核药中使用的放射药物的将近80％是99mTc-标记的化合物。99mTc在临床应用中这样的卓越地位的原因是它极好的物理和核特征。6小时的半衰期足够长以进行放射药物合成和收集有用的成像。同时，它又短至足以允许施用毫居里量的99mTc放射性而不是对患者施用显著放射剂量。单色140KeV光子容易平行给出出众的空间分辨率成像。此外，99mTc容易以低成本从99Mo-99mTc发生器获得。
关于SR-A受体拮抗剂的99mTc-标记，双功能螯合剂包括N2S2二胺二硫醇类，N2S2二胺二硫醇类，N2S2一酰胺一酰胺二硫醇，N3S胺二酰胺二硫醇，N3S三酰胺硫醇，和HYNIC，当与麦黄酮/水可溶性膦类，或者麦黄酮/吡啶类似物或麦黄酮/含有杂环的取代的imime-N结合使用时，它形成各种三配体体系。这些三配体体系公开于美国专利No.5,744,120，美国专利No.6,010,679，美国专利No.5,879,659，和PCT专利申请WO 98/53858。各种99mTc-标记技术描述于几篇综述中(Liu，S.和Edwards，D.S.Chem.Rev.1999，99，2235-2268；Jurisson，S.和Lydon，J.D.Chem.Rev.1999，99，2205-2218；Anderson，C.J.和Welch，M.J.Chem.Rev.1999，99，2219-2234；Volkert，W.A.和Hoffman，T.J.Chem.Rev.1999，99，2269-2292；Liu等Bioconjugate Chem.1997，8，621-636)。放射性标记之后，可以任选地应用一种或多种色谱方法纯化得到的反应混合物，例如Sep-Pack或高效液相色谱(HPLC)。优选的放射性标记方法是其中实现螯合作用而没有标记后纯化的那些。
本发明还提供对动脉粥样硬化和易病变性斑块成像的试剂盒组成。一般情况下，以99mTc为基础的放射药物试剂盒包含为了实现高放射性标记产率相对总的锝(99mTc和99Tc)的量过量的BFC-衍生的SR-A受体拮抗剂，还原剂例如二氯亚锡，如果需要，和其它成分例如填充剂或弱转移配体。可以以溶液或冻干形式提供试剂盒。可以购买试剂盒并且以日常制剂保存。在很多情况下，通过向试剂盒中加入[99mTc]高锝酸盐就能简单地实现99mTc标记。使用过量的BFC-衍生的SR-A受体拮抗剂应该不引起放射标记的SR-A拮抗剂的受体结合的阻断。还应该不会引起任何副作用或者不期望的药理反应。
关于111In和其它金属放射性核素，例如67Ga，68Ga，89Zr，62Cu，64Cu和67Cu，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和它们的衍生物，都是选作BFCs的候选者。已知大环螯合剂例如DOTA由于它们的高度预先组构的大环配体构架而形成高度稳定的金属螯合剂。DOTA及其衍生物也被用作用各种诊断和治疗放射性核素(例如111In和90Y)对蛋白质(抗体或抗体片段)和肽放射性标记的BFCs。Krejcarek和Tucker(Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，77，581-58a)通过混合的酸酐研发出一种活性DTPA类似物，它能与蛋白质连接。后来，Hnatowich等(Science 1983，220，613-616)为了相同的目的使用DTPA环酸酐。这些线性BFCs与各种金属离子象In-111键合并且形成热动力学稳定的金属螯合剂。但是，线性BFCs的金属螯合剂动力学不稳定，这是放射性核素从金属螯合剂丢失的原因，并且经常导致严重骨髓毒性。Gansow等(Bioconjugate Chem.1991，2，187-194；Inorg.Chem.1986，25，2772-2781)制备了一系列取代的DTPA类似物，它们形成具有改进的溶液稳定性的金属螯合剂。
Meares和coworkers首次合成大环BFCs(Anal.Biochem.1985，148，249-253；Nucl.Med.Biol.1986，13，311-318；J.Am.Chem.Soc.1988，110，6266-6267)，它形成具有高热动力学稳定性和动力学惰性的67Cu和90Y螯合剂。具有三维空间的大环螯合剂是特别令人感兴趣的，因为金属螯合剂的高度稳定性，对于某些金属离子的大的选择性，或者通过迫使供体原子进行特异性空间排列或者通过将不同的供体原子导入配体主链，以及它们的采取不螯合形式的预先组构化的构象的能力。没有螯合的配体的预先组构化的程度越高，络合物越稳定。
最近20年，PET成像只用于学术研究，最可能是由于同位素短的半衰期，发生器系统的可获得性，同位素产生的实用性，放射性示踪剂的运输和分布。能将PET同位素提供给大量的单位剂量基础的地方消费者的外界销售商的发展以及PET成像的SPECT照相机的适应性应该开始增加这种成像形式的使用(Phelps，M.E.J.Nucl.Med.2000，41，661-681；Bar-Shalom等，Seminars Nucl.Med.2000，30，150-185；O′Doherty，M.J.Nucl.Med.Commun.2000，21，224-229；Nunan，T.O.和Hain，S.F.Nucl.Med.Commun.2000，21，2229-233；Maisley，M.N.Nucl.Med.Commun.2000，21，234-236；Barrington，S.F.Nucl.Med.Commun.2000，21，237-240；Delbeke，D.J.Nucl.Med.1999，40，1706-1715；Duncan，K.J.Nucl.Med.Technol.1998，26，228-234；Haynes等，J.Nucl.Med.2000，41，309-314；Welch，M.和McCarthy，T.J.J.Nucl.Med.2000，41，315-317)。
对于用于PET成像的合适的同位素的选择是一项困难的工作。一般情况下，非常希望同位素不会进行除511-keV正电子发射的衰变。这将由于能量使空间分辨率减损最小化并且减少对患者的辐射负担。由于对以受体为基础的靶物特异性放射药物的高度特异活性，需要以发生器为基础的同位素。使用发生器产生的同位素在运输，传递和质量控制上也容易得多。母体同位素的半衰期应该长而相应的子同位素的半衰期应该短。另外，也应该考虑产生母体同位素的费用和丰富来源的可获得性(对于母体同位素的产生)。
18F是回旋加速器产生的PET同位素。相对长的半衰期(t1/2＝110分钟)使得地方供应商能将18F-FDG放射示踪剂运送到临床地点让临床医生收集有用的成像。18F能容易被掺入内源生物化合物例如2-去氧(deoxo)-D-葡萄糖中。MRI的踏阶步骤之后，用于FDG PET成像的移动拖车的近期发展使得小的机构能使用本领域状态PET装置。
如果PET同位素是18F，根据已知方法能容易制备靶物-特异性PET放射药物(Vaidyanathan，G.和Zalutsky，M.R.BioconjugateChem.1990，1，269-273；Vaidyanathan，G.和Zalut sky，M.R.Nucl.Med.Biol.1992，19，275-281；Vaidyanathan，G.和Zalutsky，M.R.Bioconjugate Chem.1994，5，352-364；Vaidyanathan，G.和Zalutsky，M.R.Nucl.Med.Biol.1995，22，759-764；Sutcliffe-Goulden等Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1501-1503)。一般情况下，以高产率和高放射化学纯度制备含有18F的活性中间体，例如N-琥珀酰亚胺基4-[18F]氟代苯甲酸酯，然后与SR-A受体拮抗剂的氨基偶联，形成4-[18F]氟代苯甲酰基偶联物。通过简单过滤，通过正常的柱色谱，或者通过HPLC，或者利用大小排阻或者通过反相，能容易地纯化18F-标记的SR-A受体拮抗剂。优选的方法是其中能以高特异活性和高放射化学纯度制备18F-标记的SR-A受体拮抗剂的那种方法。
本发明的另一方面涉及一种稳定的放射药物组合物，其含有有效量的选自下面的一种或多种稳定剂：抗坏血酸，苯甲醇，龙胆酸或者其金属盐，对-氨基苯甲酸或者其盐形式，半胱胺，5-氨基-2-羟基苯甲酸或者其金属盐形式，烟酸或者其金属盐，烟酰胺，多羟基化芳香化合物，芳香胺，和羟基化芳香胺。
核磁共振(NMR)以放置在强磁场中的样品中原子核的磁矩对放射性频率能量的吸收为基础。人体的常规磁共振成像(MRI)主要依赖对核的大多数丰度类型的检测，对水中的氢的检测(和一定程度的对脂肪的检测)。为了鉴别健康和病态组织，合适的对照物是必需的。这样的对照物不仅取决于水浓度的差异，而且还取决于NMR驰豫时间T1和T2，其接着与局部迁移率和相互作用有关。使用MRI造影剂通过改变组织信号强度而改进对疾病的诊断。造影剂将1/T1和1/T2提高至不同的程度，取决于它们的性质以及提供的磁场。使用T1-加权成像对将1/T1和1/T2提高至大略相同量的物质例如钆(III)目测检验最佳，因为组织中1/T1变化百分比比1/T1变化大得多(Caravan等，Chem.Rev.1999，99，2293-2352)。铁-氧化物颗粒一般导致1/T2的增加比1/T1的增加大得多，并且用T2-加权扫描观察最好。
MRI诊断是一种相对新的和快速成长型成像形式。仅20年中，它变成广泛接受的用于各种各样的疾病的诊断形式。当与其它造影剂比较时，MRI造影剂对组织中浓度分辨率更优越。另外，使用MRI造影剂不涉及暴露给X-射线或γ射线。钆螯合剂经证明是特别好耐受的一类造影介质。特别地，钆MRI造影剂没有表现出任何肾毒性，与用于CT的碘化造影介质区别(Runge，V.M.J.Magn.Reson.Imaging 2000，12，205-213)。
一般情况下，目标组织中造影剂的蓄积不分布给周围的组织越特异性，得到的损害组织对照物越好。将造影剂更好地送给目标组织有几种方法。在常规方法中，努力直接针对位点特异性蓄积分子的研究和合成。这种方法的例子包括Gd-卟啉络合物和Gd-EOB-DTPA(Eovist：EOB-DTPA＝乙氧基苄基二亚乙基三胺五乙酸)，它是顺磁肝胆汁(heptobilliary)造影剂，特征在于高胆汁分泌级分和对肝主质的MR信号强度的主要影响(Stern等，Acta Radiologica 2000，41，255-262)。但是这些化合物的诊断有利靶物/背景之比由于它们的低特异性而相对低。
另一种方法是使用磁性标记，它通过使用靶物特异性载体分子而在期望的位点蓄积。任选地，靶物应该是对于MRI足够大小的器官，并且有着大量特异性结合位点和高血液流速。瞄向的生物分子包括抗体，抗体片段，肽，多糖，非肽受体配体，和脂质体，见综述(Weissleder等，Magnetic Resonance Quarterly 1992，8，55-63；Caravan等Chem.Rev.1999，99，2293-2352)。
概念上，靶物-特异性顺磁造影剂的研发利用MRI技术的高分辨率和瞄向生物分子(例如抗体，抗体片段，肽，多糖，非肽受体配体，和脂质体)的高特异性的结合。研发这样一种靶物-特异性造影剂中最主要的挑战是将足够量的顺磁金属螯合剂或超磁铁氧化物颗粒送递到病态组织。
增加造影剂的蓄积的一个方法是使用肽介导的细胞运输机理。很多肽-和蛋白质-介导的运输系统被用于用于基因治疗的基因或病毒的细胞运输，见综述(Lindgren等，Treads in PharmaceuticalSciences 2000，21，99-103；Schwartz，J.J.和Zhang，S.-Y.Current Openions in Molecular Therapeutics 2000，2，162-167)。在过去的5年中，证明几种肽通过看起来似乎是能量-依赖性途径易位跨越真核细胞的质膜。虽然进入细胞的机理还是未知的，已经成功地使用这些细胞-穿透肽将分子量比它们本身大几倍的大分子(例如蛋白质)(Fawell等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，664-668；Bayley，H.Nat.Biotechnol.1999，17，1066-1067)，肽(Lin等，J.Biol.Chem.1995，270，14255-14258；Schluesenner，H.J.J.Neurosci.Res.1996，46，258-262)，反义寡核苷酸(Morris等，Nucleic Acids Res.1997，25，2730-2736；Antopolsky等，Bioconjugate Chem.1999，10，598-606)，肽核酸(Pooga，M.Nat.Biotechnol.1998，16，857-861)，和质粒DNA(Singh等，Bioconjugate Chem.1999，10，745-754)内在化。最近，HI V-TAT肽被用于哺乳动物细胞中大环钆螯合剂的内在化(Bhorde等，Bioconjugate Chem.2000，11，301-305)。相同的HIV-TAT肽也被用于磁性纳米粒子在来自小鼠脾的淋巴细胞中(Josephson等，Bioconjugate Chem.1999，10，186-191)或小鼠神经祖代细胞中(Lewin等，Nat.Biotechnol.2000，17，410-414)的内在化。PCT专利申请WO 99/67284公开了带有是放射性核素或顺磁金属离子的诊断标记的细胞膜-渗透肽-衍生的诊断药物的使用。
如果SR-A受体拮抗剂与顺磁金属离子例如Gd3+，或超顺磁铁-氧化物颗粒连接，成像剂被用作靶物-特异性MRI造影剂。和铟一样，镧系金属离子也与DTPA，DOTA，以及它们的衍生物(DTPA和DOTA螯合剂最近被详细综述(Liu S.和Edwards D.S.Bioconjugate Chemistry，2001，12，7-34))形成高度稳定的金属螯合剂。关于DTPA-和DOTA-相关螯合剂，对于SR-A受体拮抗剂的衍生化和连接有三种可能的方法。在第一种方法中，衍生化作用或连接在螯合剂主链的一个碳原子处。在第二种方法中，衍生化作用或连接在乙酸根螯合臂的亚甲基-碳原子处。在这些方法中，生物分子的衍生化作用或共轭不导致金属螯合物的热动力学稳定性和动力学惰性的显著改变。在第三种方法中，衍生化作用或共轭通过CO-N酰胺键在乙酸根基团之一处。与羧酸化-O相比，羰基-O是相对弱的对于钇和镧系金属离子的供体。这经常导致相应的金属螯合物更低的热动力学稳定性。但是，其金属络合物的动力学惰性保持相对没有变化。
在美国专利No.4,678,667中，Meares等公开了用于诊断或治疗应用的铜螯合物共轭物。双功能大环螯合剂包括取代的DOTA，TETA，TRITA，和HETA。连接基团长度至少8-个碳原子，并且连接基团的连接位置是在聚胺大环的碳原子上。美国专利No.5,428,156公开了制备DOTA，TETA，DOTA-NHS(NHS＝N-羟基琥珀酰亚胺)和用于生物分子偶联的TETA-NHS酯的方法。Meares等(PCT专利申请No.WO95/26206和美国专利No.5,958,374)也公开了制备放射性核素标记的螯合剂络合物的方法。具体公开DOTA(Gly)3-L-(对-异硫氰酸根合)-Phe-酰胺是BFC。支链连接基团还包括-CH2CO-(AA)m-(AA-Phe-Gly)，其中AA代表一个氨基酸双游离基，更优选甘氨酸双游离基-NHCH2CO-。Gansow等(PCT专利申请No.WO 89/11475，PCT专利申请No.WO 91/14458，美国专利No.4,923,985和美国专利No.5,428,154)公开了制备4-氨基苯基-DOTA的方法及其对生物分子例如抗体放射性标记的BFC用途。Parker等(PCT专利申请No.WO87/05030，PCT专利申请No.WO89/01476，欧洲专利No.0382583B1和欧洲专利No.0382583A1)公开了一系列DOTA类似物作为BFCs，它们与生物分子例如蛋白质特别是抗体，肽或碳水化合物偶联，形成偶联化合物。连接基团和偶联基团与四个乙酸根螯合臂之一或者与大环主链的碳原子之一连接。Watson，等(PCT专利申请No.WO9012050和PCT专利申请No.WO9306868)公开了聚螯合剂和它们的金属螯合物在诊断成像和在放射治疗中是有用的。大环螯合剂部分与主链部分(dendrimer或聚赖氨酸)通过酰胺键连接。美国专利No.5,053,053公开了一系列DOTA和DO3A类似物作为BFCs。对于DO3A-为基础的BFCs，共轭基团与和四个胺-氮原子之一连接的连接基团连接。对于DOTA衍生物，连接基团与大环主链上的碳原子之一连接或者与四个乙酸根螯合臂之一的亚甲基-碳原子连接。Tweedle等(欧洲专利0292689 A2；美国专利No.4,885,363，美国专利No.5,474,756，和美国专利No.5,846,519)公开了金属螯合物，特别是电荷中性的那些，用于MRI对照成像。还公开了DO3A类似物作为用于生物分子放射性标记的BFCs。Kruper等(美国专利No.5,310,535和美国专利No.5,739,323)公开了DOTA类似物作为用于蛋白质放射性标记的BFCs。连接基团与乙酸根螯合臂连接，并且共轭基团在苯环上。证明DOTA一酰胺具有更好的动力学惰性，因为骨吸收较少。Kubomura等(澳大利亚专利No.9335519和欧洲专利No.0565930A1)公开了DO3A-CH2CONHCH2CH2NH2用作BFC，并且BFC-BM共轭物的金属螯合物作为诊断或治疗药物。Gozzin等(PCT专利申请No.WO 97/32862)公开了一类新的聚螯合剂，它们与金属离子的螯合物和它们的生理可接受盐，它们本身或者与其它成分混合或者配制，能被用于对特定组织，器官或体腔一般或特定造影剂的诊断成像。它具体公开了DOTA作为BFC，和制备这些大环螯合剂的方法，用DO3A-CH2CONHCH2CH2CHO和聚(氨基酸)作为关键中间体。Wilson等(美国专利No.5,756,065)也公开了DOTA类似物作为BFCs。共轭基团与苯环连接，而连接基团与四个乙酸根螯合臂之一连接。
定义
本文描述的化合物可以具有一个或多个不对称中心。可以分离旋光活性或外消旋形式的本发明含有一个不对称取代的原子的化合物。本领域公知怎样制备旋光活性形式，例如通过外消旋体的拆分或者通过从旋光活性起始物合成。这里描述的化合物中还可以存在烯烃，C＝N双键等的很多几何异构体，并且本发明包括所有的这样的稳定异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以分离成异构体的混合物或者分离的异构体形式。包括一个结构的所有的手性，非对映体，外消旋体形式和所有的几何异构体形式，除非具体指明具体的立体化学或异构体形式。认为用来制备本发明的化合物的所有的方法和这里制备的中间体是本发明的一部分。
本文使用的术语″取代的″，意指指定原子上任何一个或多个氢原子被选择的指定基团置换，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且取代作用产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，则原子上的两个氢原子被置换。芳香部分上不存在酮基取代基。当说到环系(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，是指羰基或双键是环的一部分(即在环中)。
本发明意在包括本发明化合物中存在的原子的所有的同位素。同位素包括具有相同的原子序数但是具有不同的质量数的那些原子。只是作为一般实施例而不是限制性的，氢原子同位素包括氚和氘。碳的同位素包括碳-13和碳-14。
当针对一种化合物其任何构成或结构式中的任何变量(例如，R1)存在一处以上，其每次出现的定义与另外一处出现的定义相互是独立的。因此，例如，如果说一个基团被0-2R1取代，则该基团可以任选地被最多两个R1基团取代，并且每处的R1的选择独立于R1的定义。还有，只有在组合产生稳定的化合物的情况下才允许取代基和/或变量的组合。
如果连接一个取代基的一个键表现出跨越一个连接环中的两个原子的键时，则这样的取代基可以与环上的任何原子键合。当列出一个取代基而没有指明该取代基通过哪一个原子与给定结构式的化合物的其余部分键合，则这样的取代基可以通过该取代基中任何原子键合。只有在组合产生稳定的化合物的情况下才允许取代基和/或变量的组合。
如本文使用的，″烷基″意旨包括具有具体碳原子数的支链和直链饱和的脂肪烃基团。烷基的例子包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。″卤代烷基″意在包括被一个或多个卤原子取代的具有具体碳原子数的支链和直链饱和的脂肪烃基团(例如-CvFw，其中v＝1-3和w＝1至(2v+1))。卤代烷基的例子包括但不限于，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基。″烷氧基″代表通过氧原子桥连接的具有指定碳原子数目的如上定义的烷基。烷氧基的例子包括但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和仲戊氧基。″环烷基″意在包括饱和的环基，例如环丙基，环丁基，或环戊基。″链烯基″意在包括直链或支链构型和沿着链在任何稳定点可以存在的一个或多个不饱和碳-碳键的烃链，例如乙烯基和丙烯基。″炔基″意在包括直链或支链构型和沿着链在任何稳定点可以存在的一个或多个碳-碳三键的烃链，例如乙炔和丙炔基。
本文使用的″卤代″或″卤素″指氟，氯，溴，和碘；并且使用″抗衡离子″来代表小的带负电荷的部分，例如氯离子，溴离子，氢氧根，乙酸根，和硫酸根。
如本文使用的，″碳环″或″碳环残基″意指任何稳定的3-至7-元单环或双环或7-至13-元双环或三环，其中任何一个可以是饱和的，部分不饱和的，或芳香的。这样的碳环的例子包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷，[2.2.2]二环辛烷，芴基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，金刚烷基，和四氢萘基。
如本文使用的，术语″杂环″或″杂环系″意指稳定的5-至7-元单环或二环或7-至10-元二环杂环，其是饱和的，部分不饱和的或不饱和的(芳香的)，并且其由碳原子和1-4个独立地选自N，O和S的杂原子组成，并且包括其中任何上面定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团。任选地，氮和硫杂原子可以被氧化。杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，产生稳定结构。如果得到的化合物是稳定的，则这里描述的杂环的碳原子上或氮原子上可以被取代。杂环中的一个氮原子可以任选地被季铵化。优选的是当杂环中S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相互邻接。优选的是杂环中S和O原子总数不超过1。如这里使用的，术语″芳香杂环系″或″杂芳基″意指稳定的5-至7-元单环或二环或7-至10-元二环杂环芳香环，其由碳原子和1至4个独立地选自N，O和S的杂原子组成。优选的是芳香杂环中S和O原子总数不超过1。
杂环的例子包括但不限于，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiofuranyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，carbolinyl，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢furo[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，亚甲基二氧苯基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathiinyl，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-quinolizinyl，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，thianthrenyl，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡咯烷基，咪唑基吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，和isatinoyl。还包括例如含有上述杂环的稠合环和螺环化合物。
短语″药学可接受的″在本文被用来指在可靠医学判断范围内适合接触人体和动物组织使用而没有过度毒性，刺激，过敏反应，或者其它问题或并发症的那些化合物，材料，组合物，和/或剂型，和合理利益/风险比相称。
如这里使用的，″药学可接受盐″指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸式盐或碱式盐而被修饰。药学可接受盐的例子包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；和酸性残基例如羧酸的碱或有机盐。药学可接受盐包括形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如从无毒的无机或有机酸得到的。例如，这样的常规无毒盐包括从无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸衍生的那些盐；和从例如下面的有机酸制备的盐：乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，扑酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，和羟乙磺酸。
通过常规化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物能合成本发明的药学可接受盐。一般情况下，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或者在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应能制备这样的盐；一般情况下，没有水的介质象乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈是优选的。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA.，1985，p.1418中可以找到合适的盐的目录，该文献的公开内容被引入本文作为参考。
因为已知前体药物增强药物的各种期望的品质(例如，溶解度，生物利用率，制备，等)，本发明的化合物可以以前体药物形式给药。因此，本发明也要覆盖目前要求的化合物的前体药物，送递这些前体药物和含有前体药物的组合物的方法。″前体药物″意在包括任何共价键合的载体，当对哺乳动物受体施用这样的前体药物时，载体在体内释放本发明的活性母体药物。通过以这样的方式修饰化合物中存在的官能团来制备本发明的前体药物，对母体化合物，或者通过常规操作或者体内，将修饰物分开。前体药物包括其中羟基，氨基或巯基与任何基团键合使得当对哺乳动物受体施用本发明的前体药物时，它裂解分别产生游离的羟基，游离的氨基，或游离的巯基的本发明的化合物。前体药物的例子包括但不限于本发明的化合物中醇和胺官能团的乙酸盐，甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。
″稳定化合物″和″稳定结构″意指足够强壮以从反应混合物分离至有用程度的纯度，并且配制成有效治疗药物的化合物。
放射性核素的配位层包括与放射性核素键合的所有的配体或基团。为了使金属放射性核素稳定，金属放射性核素一般具有由大于或等于4和小于或等于9的整数组成的配位数(供体原子数)；即，有4-9个与金属键合的原子并且认为具有完全的配位层。通过鉴定放射性核素，其氧化态，和供体原子类型来确定稳定的放射性核素络合物的必需配位数。如果螯合剂通过补足其配位层不能提供稳定金属放射性核素所必需的全部原子，则由其它配体的供体原子补足配位层，称作辅助或共配体(co-ligands)，它也可以是终止的或螯合的。
用于制备放射药物的诊断试剂盒制备中有用的冻干助剂包括但不限于甘露糖醇，乳糖，山梨糖醇，葡聚糖，Ficoll，和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
用于制备放射药物的放射药物和诊断试剂盒制备中有用的稳定助剂包括但不限于抗坏血酸，半胱氨酸，一硫代甘油，亚硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，龙胆酸，和肌醇。
用于制备放射药物的放射药物和诊断试剂盒制备中有用的增溶助剂包括但不限于乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯，脱水山梨糖醇一油酸酯，聚山梨醇酯，聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。优选的增溶助剂是聚乙二醇，和Pluronics。
用于制备放射药物的放射药物和诊断试剂盒制备中有用的制菌剂包括但不限于苯甲醇，苄烷铵氯化物，氯丁醇，和对羟基苯甲酸(paraben)甲酯、丙酯或丁酯。
实用性
以1至100mCi/70kg体重的剂量，或者优选以5至50mCi的剂量通过静脉注射施与通常在盐水溶液中的诊断放射药物。利用公知的方法进行成像。
可以和美国专利No.5,155,215；美国专利No.5,087,440；Margerstadt等Magn.Reson.Med.1986，3，808-812；Runge等.Radiology 1988，166，835-838；和Bousquet等Radiology 1988，166，693-698中描述的其它MRI试剂相似的方式使用本发明的磁共振成像造影剂。一般情况下，以每公斤体重0.01至1.0毫摩尔的剂量范围对患者静脉内施用造影剂的无菌水溶液。
对于作为X-射线造影剂的用途，本发明的组合物一般应该具有1mM至5M，优选0.1M至2M的重原子浓度。通过静脉内注射的剂量一般范围是0.5毫摩尔/千克至1.5毫摩尔/千克，优选0.8毫摩尔/千克至1.2毫摩尔/千克。利用公知的技术优选计算机处理的X射线体层照像术进行成像。
根据下面例举的实施方案的描述，本发明的其它特征显现，给出实施方案是为了举例说明本发明而不是为了限制本发明。
由γ放射同位素构成的本发明的放射药物用于对动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多成像。
由正电子放射同位素构成的本发明的放射药物用于对动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多成像。
由选自钆，镝，铁，和锰的一种或多种顺磁金属离子构成的本发明的化合物用作动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多的磁共振成像(MRI)的造影剂。
由原子序数是20或更大的一个或多个重原子构成的本发明的化合物用作动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多的X-射线成像的X-射线造影剂。
含有表面活性剂微球体的产生回波的气体构成的本发明的化合物用作动脉粥样硬化，易病变性斑块，冠状动脉病，肾病，血栓形成，由于凝块的暂时性局部缺血，中风，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血胆固醇过多的声图描记法的超声造影剂。
很多反应方案能够被用来使MMP抑制剂，Q，与表面活性剂微球体，X3连接。下面的反应方案举例描述，其中Sf代表形成表面活性剂微球体的表面活性剂部分。
酰化反应：
Y是离去基团或活性酯
二硫化物偶联：
磺酰胺偶联：
还原酰胺化作用：
在这些反应方案中，取代基Sf和Q也能倒换。
在下面的体外和体内分析和模型中测验本发明的代表性化合物，并且发现是有活性的。
DiI-AcLDL摄入试验
应用一种高通量试验(Freeman等Proc.Natl.Sci.USA 1991，88，4931-4935；Lysko等J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，289，1277-1285；PCT专利申请WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704)来评价转染的HEK 293细胞摄入DiI-AcLDL(1，1′-二-十八基-3，3，3′3′-四甲基靛炭花青高氯酸盐-标记的LDL)为基础的SA-R拮抗剂结合活性。对于大多数试验，使用转染SR-AI的HEK 293细胞，但是SR-AI和SR-AII两者具有相同的活性。简要地说，在96-孔板中在有2mM谷氨酰胺，10％FBS，和0.4mg/mL遗传霉素的EMEM中以2×104个细胞/孔接种HEK 293细胞。细胞表明基本上100％附着，并且3天实现汇合。在含有2mg/mL BSA的无血清EMEM中进行试验。在不存在或存在受试SR-A拮抗剂(一式四份测定)下汇合细胞与DiI-AcLDL(最终浓度，2微克/毫升)在37℃下温育4小时。在吸入溶液和Loche′s洗涤缓冲液时，细胞分离程度最小，因为它们相对于没有修饰的293细胞附着加强。在530nm激发/590nm发射下用CytoFluro 2350荧光板读数器定量测得结果。从DiI-AcLDL荧光值(一式四份测定)减去没有标记的细胞的背景荧光，结果以不存在SR-A拮抗剂下温育的细胞的总DiI荧光百分数表示。
放射性配体分析
利用该项分析来测定SR-A拮抗剂阻断SR-A降解和[125I]AcLDL结合/内在化的效力，并且采用了先前的研究(Goldstein等Proc.Natl.Sci.USA 1979，76，333-337；Goldstein等Methods Enzymol.1983，98，181-190；Lysko等J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，289，1277-1285；PCT专利申请WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704)。简要地说，在24-孔培养皿中在有2mM谷氨酰胺，10％FBS，和0.4mg/mL遗传霉素的EMEM中以2×105细胞/毫升/孔接种SR-AI或SR-AII转染的HEK 293细胞。2-3天之后，用含有2mg/mLBSA和5微克/毫升[125I]AcLDL(碘化的乙酰化的低密度脂蛋白)和细胞的无血清培养基500微升更换培养基，细胞表明基本上100％附着，并且3天实现汇合。在含有2mg/mL BSA的无血清EMEM中进行试验。细胞在37℃下温育5小时。配体降解合适时间之后，细胞移至4℃室内。将上清液移至三氯乙酸中，并且将混合物离心。用氯仿萃取上清液分离[125I]一碘代酪氨酸，[125I]AcLDL的降解产物，计数各部分以测定降解活性。以相同的方式温育和处理含有相同量配体但是不合有细胞的空白塑料孔来测定背景配体降解，从总量中减去。用100微克/毫升poly I温育测定非特异性结合。为了测定细胞关联配体，洗涤细胞单层并且在4℃下与含有150mM NaCl，50mMTris-HCl，和2mg/mL BSA，pH7.4的冰冷却缓冲液A温育，排除非特异性结合的量。用1mL将细胞快速洗涤三次，每次在1mL没有BSA的缓冲液A中温育10分钟，温育两次。吸出所有的洗涤缓冲液之后，细胞溶解于0.1N NaOH，并且移至计数瓶中，用于结合/摄入测定和后面的蛋白质测定(Piece BCA分析)。本发明活性物质在降解测试中给出＜50μM的IC50值，在结合/摄入测定中给出＜100mM的值。一般情况下，在每一项实验中对于每一个数据点进行一式三份测定，n等于进行的实验的数目。
对实验性动脉粥样硬化成像的兔模型
该项研究包括使用雄性新西兰白兔，3-4kg，对照喂以正常兔食，或者喂以加有1.5％胆固醇的饲料(Bio-Serv，Inc.，Frechtown，N.J.)饲养3个月。高脂血食物喂养1星期之后，通过改进的Baumgartener技术(Baumgartener，H.R.Z.Gesamte Exp.Med.1963，137，227-249；Narula等Circulation 1995，92，474-484；Narula等J.Nucl.Cardiol.1996，3，231-241；Elmaleh等Proc.Natl.Sci.USA 1998，95，691-695)将腹部主动脉从内皮中剥离。简要地说，用氯胺酮和甲苯噻嗪的混合物(100mg/mL，10∶1 v∶/v；1.5-2.5mL/sc)麻醉每一只动物，并且分离右股动脉。通过动脉切开术插入4F Fogarty栓子切除术导管并且在荧光镜指导下探进到隔膜水平。使用放射照像对照介质(Conray，Mallinckrodt)使得导管膨胀至气球膨胀压力以上3psi的压力，顺着腹部主动脉用膨胀导管造出三条通道。然后结扎主动脉，并且闭合伤口。使动物从麻醉中恢复过来，然后返回它们的笼子。让动物又继续消费高脂血食物11周。
消费高脂血食物3个月之后，用大约0.5mCi的放射药物对缘耳静脉注射，对动物进行成像研究。动物位于照相机顶部，这样对动物的前部或后部成像。连续5分钟动态成像需要2小时，使用256×256矩和2x变焦摄影。已知源被放在成像区中(20-90μCi)来评价感兴趣的(ROI)摄入区。注射之后还需要24小时成像以测定主动脉中化合物的滞留。研究完成之后，通过手动限制主动脉区作为感兴趣的目标区(ROI)和周围区域中的背景位点来评测成像。通过在记录的区域取得总量级分用于ROI/源并且乘以已知的μCi来测定摄入量。成像之后，解剖动物检查适当器官的生物学分布或放射自显影。
该模型也可以用来评定由正电子发射同位素构成的本发明的放射药物的效力。以合适的量施用放射药物，并且非侵入性地或者通过PET成像或者通过主动脉切除并且通过标准技术计数存在的放射性的量，能定量测定主动脉中的摄入量。
该模型也可以用来评价作为MRI造影剂的顺磁金属构成的本发明的化合物。施用合适量的顺磁化合物之后，可将所有的动物放置在可商购的磁共振成像仪中对主动脉成像。通过与没有施用造影剂的动物获得的成像相比较容易看到造影剂的效力。
该模型还可以用来评价作为X-射线造影剂的重原子构成的本发明的化合物。施用合适量的X-射线吸收化合物之后，可将所有的动物放置在可商购的X-射线成像仪中对主动脉成像。通过与没有施用造影剂的动物获得的成像相比较可容易看到造影剂的效力。
该模型还可以用来评价作为超声造影剂的含有表面活性剂微球体的产生回声的气体构成的本发明的化合物。施用合适量的产生回声的化合物之后，可以使用接近主动脉的超声探针对动物体内的肿瘤成像。通过与没有施用造影剂的动物获得的成像相比较容易看到造影剂的效力。
所有的出版物，专利，和专利文献在此引入本文作为参考，好象分别引作参考一样。本发明已参照各具体的和优选的实施方案和技术进行了描述。但是，应该理解在本发明的精神和范围之内可以进行很多改变和修饰。