合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201210085602.2	申请日：	2012.03.28
公开号：	CN102659664A	公开日：	2012.09.12
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 209/80变更事项:申请人变更前权利人:彼得·P·杨变更后权利人:中国计量学院变更事项:地址变更前权利人:美国加利福尼亚州变更后权利人:310018 浙江省杭州市下沙高教园区学源街258号变更事项:申请人变更后权利人:彼得·P·杨登记生效日:20131212\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 209/80申请日:20120328\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D209/80	主分类号：	C07D209/80
申请人：	彼得·P·杨
发明人：	周益峰; 任峰波; 李佶; 彼得·P·杨
地址：	美国加利福尼亚州
优先权：
专利代理机构：	北京市磐华律师事务所 11336	代理人：	顾珊;余玥君
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内容摘要

本发明涉及合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法。一种合成分离方法，其包括a)催化氢化式I所示的化合物或其药学可接受的盐以合成式II所示的化合物b)将式II所示的化合物的光学拆分得式III所示的化合物。本发明还涉及获得光学纯的式III所示化合物的方法。

权利要求书

1.一种合成分离方法，其特征在于，
a)催化氢化式I所示的化合物或其药学可接受的盐

以合成式II所示的化合物

其中在催化氢化步骤中，所用催化剂是兰尼镍或Pd/C；和
b)将式II所示的化合物的光学拆分得式III所示的化合物

其中X是卤素，
R1＝C1到C4的烷基、卤素、CH3SO2-或CH3CH2SO2-；
R2＝H、C1到C4的烷基、未取代的苄基，或被选自以下取代基取代的苄
基：C 1到C4烷基、OH、OR4、卤素、4-硝基、4-胺基、或4-三氟甲基，其
中R4是C1到C4烷基；
R3是氢、或C1到C4烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中X是氟。
3.如权利要求1所述的方法，其中R2是卤代苄基，卤素在间位或对位。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)是对式I化合物的药学可接受
的盐的催化氢化。
5.如权利要求1所述的方法，其中在催化氢化步骤中，催化剂和式I
化合物的重量比为5％到40％之间。
6.如权利要求5所述的方法，其中催化剂和式I所示化合物的重量比在
10％到20％之间。
7.如权利要求1所述的方法，其中氢化时使用的溶剂选自以下组成的组：
甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基
四氢呋喃、丙酮、丁酮、戊酮、1，4-二氧六环、水、DMF和DMSO。
8.如权利要求1所述的方法，其中，式I所示的化合物的药学可接受的
盐为：

其中，Y选自下列物质组成的组：四甲基胍、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一
碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、t-BuOK、t-BuONa、KOH或NaOH。
9.如权利要求8所述的方法中，其中Y选自四甲基胍或1，8-二氮杂二环
[5.4.0]十一碳-7-烯。
10.如权利要求8所述的方法中，其中式IV所示化合物中Y与式I所示
化合物的摩尔比是0.8∶1到3.0∶1。
11.如权利要求10所述的方法，其中式IV所示化合物中Y和式I所示
化合物的摩尔比是0.9∶1到1.8∶1。
12.如权利要求1所述的方法，其中催化氢化反应的温度为5～189℃。
13.如权利要求12所述的方法，其中催化氢化反应的温度为40～55℃。
14.如权利要求1所述的方法，其中催化氢化反应的压力为
0.1Mpa～10Mpa。
15.如权利要求14所述的方法，其中催化氢化反应的压力为1～4Mpa。
16.如权利要求1所述的方法，其中X＝F，R1＝CH3SO2-；R2＝4-氯苯基，
式III的化合物为拉洛皮兰。
17.如权利要求1所述的方法，其中光学拆分所使用的光学活性拆分剂
为式VI所示的光学活性拆分剂

其中R5＝甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、或苄基；R6＝甲基、乙基、
丙基、异丙基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的萘基、取代的萘基、
四氢萘基，其中取代基为甲基或乙基。
18.一种获得光学纯的式III所示化合物的方法

其中X是卤素，
R1＝C1到C4的烷基、卤素、CH3SO2-或CH3CH2SO2-；
R2＝H、C1到C4的烷基、未取代的苄基，或被选自以下取代基取代的苄
基：C1到C4烷基、OH、OR4、卤素、4-硝基、4-胺基、或4-三氟甲基，其
中R4是C1到C4烷基；
R3是氢、或C1到C4烷基；
该方法包括将式II所示化合物在溶剂中

与式VI所示的光学活性拆分剂混合

其中R5＝甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基，R6＝甲基、乙基、丙
基、异丙基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、四氢萘基，其中取代
基为甲基或乙基。
19.如权利要求18所述的方法，其中所用拆分剂是S-α-苯乙胺或S-α-
萘乙胺。
20.如权利要求18所述的方法，其中适宜的拆分剂与式II所示的化合物
的摩尔比在0.3到3.0之间。
21.如权利要求18所述的方法，其中适宜的拆分剂与式II所示的化合物
的摩尔比在0.5到1.5之间。
22.如权利要求18所述的方法，其中，拆分时使用的溶剂选自：甲醇、
乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋
喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、1，4-二氧六环、甲基叔
丁基醚、DMF、DMSO、水、或其混合物。
23.如权利要求18所述的方法，其中，反应温度在0-189℃。
24.如权利要求18所述的方法，其中，反应温度在15～78℃。
25.如权利要求18所述的方法，其中，产物的光学纯度不低于75％。
26.如权利要求18所述的方法，其中，该方法还包括化合物式III的重
结晶步骤。
27.如权利要求26所述的方法，其中，重结晶使用的溶剂选自甲醇、乙
醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、
甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、1，4-二氧六环、甲基叔丁基
醚、正己烷、正庚烷、庚烷、正辛烷、环己烷、石油醚、或其混合物。
28.如权利要求18所述的方法，其中，R1＝CH3SO2-；R2＝4-氯代苄基，
式III化合物是拉洛皮兰。

说明书

合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法

技术领域：

本发明涉及药物化学领域中的调脂药物的活性药物成分合成。

背景技术：

复方烟酸/拉洛皮兰(laropiprant)控释片是默沙东(Merck Sharp & Dohme)公司的产品，为2008年全球批准上市的新药。Tredaptive(烟酸/拉洛皮兰)在爱尔兰上市。该药物用于治疗高脂血症，特别是混合型高脂血症(特征是低密度脂蛋白和甘油酸三脂增高，高密度脂蛋白降低)以及原发性的血胆固醇过多(家族性和非家族性杂合)。当单用他汀类药物降胆固醇效应不佳时可和合用该药物；对于不适合用他汀类药物治疗的患者也可用该药物加以治疗。烟酸是一种脂质调节剂，拉洛皮兰是一种有力的、选择性的前列腺素DP1受体拮抗剂。烟酸降低血浆中的极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平、阿朴脂蛋白B(apoB)、甘油酸三脂、总胆固醇和脂蛋白a(Lp(a))，并提高高密度脂蛋白(HDL)和阿朴脂蛋白A-I(apoA-I)的水平。拉洛皮兰抑制PGD2介导的面部潮红，这是服用烟酸常见的副反应。拉洛皮兰对脂质水平无影响，也不会影响烟酸对脂质的作用。拉洛皮兰，其结构式(式XII)，化学名称：

[(3R)-4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]-乙酸

([(3R)-4-(4-Chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1，2，3，4-tetrahydrocyclop enta[b]indol-3-yl]-acetic Acid)；分子式为相对分子质量为435.90；CAS登记号为571170-77-9。

查阅国外文献，发现有J.Med.Chem.2007-50-794-806

工艺方法：通过Heck反应，用到价格比较贵的Pd(OAc)2，通过柱层析纯化，然后在通过拆分，再经过几步反应得到光学纯的拉洛皮兰。在工业规模是不实用的。

US2005222428的方法包括将(E)-2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4H)-叉基)乙酸通过不对称催化得到光学纯的拉洛皮兰。使用的催化剂为手性磷配体和金属铑化合物。尽管该制备方法对不会产生拆分废弃物，原子经济性较好，但是该反应需要在严格的无水无氧及高压下进行，而且使用的手性配体和金属铑化合物比较贵，所以不实用。

发明内容

本发明人出人意料的发现，使用简单的催化剂兰尼镍(Raney Ni)氢化，再通过拆分，简单的重结晶就能到光学纯的拉洛皮兰。

因此本发明设计一种改进的制备拉洛皮兰的方法，包括对式X化合物的氢化

制得式XI的化合物

将式XI化合物拆分制得式XII化合物。

此发明中的一个实施方式是利用兰尼镍作催化氢化步骤的优选催化剂，另外，此发明中的另一个实施方式是使用一个光学活性的试剂来有效地分离得到高光学活性的R-对映体。

本发明的目的是提供一种新的，简单合成光学纯的手性药物拉洛皮兰 (Laropiprant)及其类似物的新方法。

在此发明中一个非限制性的合成路线实例如下：

更普通地说，这个发明提供了a)一个催化氢化式I化合物

或其药学可接受的盐来生产式II化合物；

和b)将式II化合物的光学拆分得到高光学纯的式III化合物。

式中，X是卤素；R1是C1到C4的烷基，卤素，CH3SO2-或CH3CH2SO2-；R2＝H，C1到C4的烷基，无取代苄基，或取代苄基(取代基可为C1到C4的烷基，OH，OR4，(R4可以是C1到C4的烷基)，卤素，4-NO2，4-胺基，或4-三氟甲基)；R3可以是氢或C1到C4的烷基。

上反应式催化氢化步骤中，优选的催化剂是兰尼镍或Pd/C。从反应速率和产品纯度考虑，更优选兰尼镍。

催化剂和原料的优选比例在5％到40％之间，更优选在10％到20％之间。

氢化的步骤最好在溶剂中进行，可选择的溶剂包括四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，丙酮，丁酮，戊酮，1，4-二氧六环，水，二甲基甲酰胺，和二甲基亚砜。

式I中的药学可接受的盐如式IV所示

其中Y可以是下列中的任何一个：四甲基胍(TMG)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，叔丁醇钾(t-BuOK)，叔丁醇钠(t-BuONa)，氢氧化钾，氢氧化钠等碱，优选四甲基胍或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯与式I成的盐。在式IV中，Y与式I化合物的摩尔比为0.8∶1～3.0∶1。优选0.9∶1～1.8∶1。

氢化反应的温度为5～189℃，优选40～55℃；压力为0.1Mpa～10Mpa，优选1.8～2.5Mpa。

本发明的另一个实施方式在于提供了一种得到光学活性纯的式III化合物的方法

式III中，X是卤素；R1是C1到C4的烷基，卤素，CH3SO2-或CH3CH2SO2-；R2＝H，C1到C4的烷基，无取代苄基，或取代苄基(取代基可为C1到C4的烷基，OH，OR4(R4可以是C1到C4的烷基)，卤素，4-NO2，4-胺基，或4-三氟甲基)；R3可以是氢或C1到C4的烷基。

此过程是将式II化合物

溶剂和式VI所示的光学拆分剂混和在一起

其中R5＝甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，苄基等，R6＝甲基，乙基，丙基，异丙基，未取代的苯基，取代苯基，未取代的萘基，取代萘基，或四氢萘基，其中取代基为甲基或乙基。从拆分效率和成本上考虑，所述光学拆分剂特别优选S-α-苯乙胺。适宜的拆分剂与式II所示的化合物的摩尔比在0.3到3.0之间，优选0.5到1.5之间。式II化合物在拆分时使用的溶剂为下列之一：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，异丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚，DMF，DMSO，水或这些溶剂之间的任何一种混合溶剂。

拆分时的温度为0～189℃，优选15～78℃。时间从30分钟到12小时，优选1-4小时。

据此发明的步骤得到的化合物光学纯度不低于75％。

在此发明中，光学活性分离还可以包括化合物式III的重结晶一步。在重结晶中使用的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，异丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚或这些溶剂之间的任何一种混合溶剂。

通过本发明，无需使用昂贵的金属铑和手性催化剂配体，无需形成手性络合物完成不对称氢化，无需严苛的反应条件，便可得到光学纯的拉洛皮兰。

具体实施方式：

在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。这些实施例是以列举的方式提供，而并不用于限制本发明。

实施例1：

化合物1((E)-2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2-二氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并[b]吲哚-3(4H)-叉基)乙酸，(E)-2-(4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2-dihydro-5-(methylsulfonyl)cyclopenta[b]in dol-3(4H)-ylidene)acetic acid)(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80m1)溶解。在系统中加入Raney Ni(2.0g)。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌12-16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(95ml)，用0.5N HCl调pH＝1-2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，2-(4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2，3，4-tetrahydro-5-(methylsulfonyl)cyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid)(9.3g，92.5％)。

化合物2(30.0g)，甲醇(280ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。降温至室温25℃，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3(16.5g)的S-α-苯乙胺盐(ee＝93.5％)。乙酸乙酯(95ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(25ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(2-((S)-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，2-((S)-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2，3，4-tetrahydro-5-(methylsulfonyl)cyclopent a[b]indol-3-yl)acetic acid)(12.0g)，乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(10.8g，ee＝99.6％，HPLC＝99.7％)。

实施例2：

化合物1(10.0g)，和DBU(1.2eq)用甲醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌8～12h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量甲醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1-2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(8.8g，88％)。

化合物2(10.0g)，乙醇(140ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得5.5g化合物3的S-α-苯乙胺盐(ee＝92％)。乙酸乙酯(50ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(3.8g)。此白色固体用乙酸乙酯/正己烷重结晶，干燥得白色固体(3.3g，ee＝99.5％，HPLC＝99.6％)。)。

实施例3：

化合物1(10.0g)，和DABCO(1.2eq)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌8-12h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(8.5g，84.8％)。

化合物2(10.0g)，乙醇(140ml)加入，加热回流。S-α-萘乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3的S-α-萘乙胺盐(5.3g，ee＞90％)。乙酸乙酯(50ml)加入，用1N HCl调PH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(3.3g)。此白色固体经进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶纯化，干燥得白色固体3(3.0g，ee＝99.1％，HPLC＝99.3％)。

实施例4：

化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌12～16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调PH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(9.3g，92.5％)。

化合物2(20.0g)，乙醇(280ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得11.5g化合物3的S-α-苯乙胺盐(ee＝92.5％)。乙酸乙酯(85ml)加入，用1N HCl调PH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(20ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(7.35g)。此白色固体经乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(7.0g，ee＝99.6％，HPLC＝99.7％)。

实施例5：

化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq，4.1ml)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌12-16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水 (15ml)洗。有机相干燥蒸干，得灰白色固体化合物2(9.3g，92.5％)。

化合物2(20.0g)，甲醇(280ml)加入，加热回流。S-α-萘乙胺(1.0eq，7.8g)加入。加热回流下搅拌1～2小时。降温至室温25℃，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得10.5g化合物3的S-α-萘乙胺盐(ee＞90％)。乙酸乙酯(90ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(25ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(6.1g)。此白色固体经乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(5.5g，ee＝99.1％，HPLC＝99.3％)。

实施例6：

化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80ml)溶解。Pd/C(1.5g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌10-16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(9.2g，92％)。

化合物2(15.0g)，甲醇(210ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1-2小时。降温至室温25℃，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3的S-α-苯乙胺盐(8.3g，ee＝93.5％)。乙酸乙酯(90ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(20ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(6.0g)。此白色固体经乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(5.4g，ee＝99.6％，HPLC＝99.7％)。

由上面实施例可以看出，兰尼镍和Pd/C均可以用于催化氢化。由于兰尼镍在催化氢化时不会脱掉底物上的氯，因而产品纯度比Pd/C高。另外，兰尼镍比Pd/C反应速率快，因而在实际应用中更加优选兰尼镍。

本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。

参考文献

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1、(10)申请公布号 CN 102659664 A(43)申请公布日 2012.09.12CN102659664A*CN102659664A*(21)申请号 201210085602.2(22)申请日 2012.03.28C07D 209/80(2006.01)(71)申请人彼得P杨地址美国加利福尼亚州(72)发明人周益峰任峰波李佶彼得P杨(74)专利代理机构北京市磐华律师事务所 11336代理人顾珊余玥君(54) 发明名称合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法(57) 摘要本发明涉及合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法。一种合成分离方法，其包括a)催化氢化式I所示的化合物或其药学可接受的盐以合成式。

2、II所示的化合物b)将式II所示的化合物的光学拆分得式III所示的化合物。本发明还涉及获得光学纯的式III所示化合物的方法。(51)Int.Cl.权利要求书3页说明书7页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 3 页说明书 7 页1/3页21.一种合成分离方法，其特征在于，a)催化氢化式I所示的化合物或其药学可接受的盐以合成式II所示的化合物其中在催化氢化步骤中，所用催化剂是兰尼镍或Pd/C；和b)将式II所示的化合物的光学拆分得式III所示的化合物其中X是卤素，R1C1到C4的烷基、卤素、CH3SO2-或CH3CH2SO2-；R2H、C1到C4的烷基、未取代的。

3、苄基，或被选自以下取代基取代的苄基：C 1到C4烷基、OH、OR4、卤素、4-硝基、4-胺基、或4-三氟甲基，其中R4是C1到C4烷基；R3是氢、或C1到C4烷基。2.如权利要求1所述的方法，其中X是氟。3.如权利要求1所述的方法，其中R2是卤代苄基，卤素在间位或对位。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)是对式I化合物的药学可接受的盐的催化氢化。5.如权利要求1所述的方法，其中在催化氢化步骤中，催化剂和式I化合物的重量比为5到40之间。6.如权利要求5所述的方法，其中催化剂和式I所示化合物的重量比在10到20之间。7.如权利要求1所述的方法，其中氢化时使用的溶剂选自以下组成的组：甲醇、乙醇。

4、、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮、戊酮、1，4-二氧六环、水、DMF和DMSO。8.如权利要求1所述的方法，其中，式I所示的化合物的药学可接受的盐为：其中，Y选自下列物质组成的组：四甲基胍、1，8-二氮杂二环5.4.0十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环2.2.2辛烷、t-BuOK、t-BuONa、KOH或NaOH。权利要求书CN 102659664 A2/3页39.如权利要求8所述的方法中，其中Y选自四甲基胍或1，8-二氮杂二环5.4.0十一碳-7-烯。10.如权利要求8所述的方法中，其中式IV所示化合物中Y与式I所示化合物的摩尔比是0.8。

5、1到3.01。11.如权利要求10所述的方法，其中式IV所示化合物中Y和式I所示化合物的摩尔比是0.91到1.81。12.如权利要求1所述的方法，其中催化氢化反应的温度为5189。13.如权利要求12所述的方法，其中催化氢化反应的温度为4055。14.如权利要求1所述的方法，其中催化氢化反应的压力为0.1Mpa10Mpa。15.如权利要求14所述的方法，其中催化氢化反应的压力为14Mpa。16.如权利要求1所述的方法，其中XF，R1CH3SO2-；R24-氯苯基，式III的化合物为拉洛皮兰。17.如权利要求1所述的方法，其中光学拆分所使用的光学活性拆分剂为式VI所示的光学活性拆分剂其中R5甲基。

6、、乙基、丙基、异丙基、苯基、或苄基；R6甲基、乙基、丙基、异丙基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的萘基、取代的萘基、四氢萘基，其中取代基为甲基或乙基。18.一种获得光学纯的式III所示化合物的方法其中X是卤素，R1C1到C4的烷基、卤素、CH3SO2-或CH3CH2SO2-；R2H、C1到C4的烷基、未取代的苄基，或被选自以下取代基取代的苄基：C1到C4烷基、OH、OR4、卤素、4-硝基、4-胺基、或4-三氟甲基，其中R4是C1到C4烷基；R3是氢、或C1到C4烷基；该方法包括将式II所示化合物在溶剂中与式VI所示的光学活性拆分剂混合其中R5甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基，R6甲基、乙。

7、基、丙基、异丙基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、四氢萘基，其中取代基为甲基或乙基。19.如权利要求18所述的方法，其中所用拆分剂是S-苯乙胺或S-萘乙胺。权利要求书CN 102659664 A3/3页420.如权利要求18所述的方法，其中适宜的拆分剂与式II所示的化合物的摩尔比在0.3到3.0之间。21.如权利要求18所述的方法，其中适宜的拆分剂与式II所示的化合物的摩尔比在0.5到1.5之间。22.如权利要求18所述的方法，其中，拆分时使用的溶剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、1，4。

8、-二氧六环、甲基叔丁基醚、DMF、DMSO、水、或其混合物。23.如权利要求18所述的方法，其中，反应温度在0-189。24.如权利要求18所述的方法，其中，反应温度在1578。25.如权利要求18所述的方法，其中，产物的光学纯度不低于75。26.如权利要求18所述的方法，其中，该方法还包括化合物式III的重结晶步骤。27.如权利要求26所述的方法，其中，重结晶使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、庚烷、正辛烷、环己烷、石油醚、或其混合物。28.如权。

9、利要求18所述的方法，其中，R1CH3SO2-；R24-氯代苄基，式III化合物是拉洛皮兰。权利要求书CN 102659664 A1/7页5合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法技术领域：0001 本发明涉及药物化学领域中的调脂药物的活性药物成分合成。背景技术：0002 复方烟酸/拉洛皮兰(laropiprant)控释片是默沙东(Merck Sharp & Dohme)公司的产品，为2008年全球批准上市的新药。Tredaptive(烟酸/拉洛皮兰)在爱尔兰上市。该药物用于治疗高脂血症，特别是混合型高脂血症(特征是低密度脂蛋白和甘油酸三脂增高，高密度脂蛋白降低)以及原发性的血胆固醇过。

10、多(家族性和非家族性杂合)。当单用他汀类药物降胆固醇效应不佳时可和合用该药物；对于不适合用他汀类药物治疗的患者也可用该药物加以治疗。烟酸是一种脂质调节剂，拉洛皮兰是一种有力的、选择性的前列腺素DP1受体拮抗剂。烟酸降低血浆中的极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平、阿朴脂蛋白B(apoB)、甘油酸三脂、总胆固醇和脂蛋白a(Lp(a)，并提高高密度脂蛋白(HDL)和阿朴脂蛋白A-I(apoA-I)的水平。拉洛皮兰抑制PGD2介导的面部潮红，这是服用烟酸常见的副反应。拉洛皮兰对脂质水平无影响，也不会影响烟酸对脂质的作用。拉洛皮兰，其结构式(式XII)，化学名称： 0003 (3R)。

11、-4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并b吲哚-3-基-乙酸 0004 (3R)-4-(4-Chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1，2，3，4-tetrahydrocyclop entabindol-3-yl-acetic Acid)；分子式为相对分子质量为435.90；CAS登记号为571170-77-9。 0005 0006 查阅国外文献，发现有J.Med.Chem.2007-50-794-806 0007 工艺方法：通过Heck反应，用到价格比较贵的Pd(OAc)2，通过柱层析纯化，然后在通过拆分，再。

12、经过几步反应得到光学纯的拉洛皮兰。在工业规模是不实用的。 0008 US2005222428的方法包括将(E)-2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2-二氢环戊二烯并b吲哚-3(4H)-叉基)乙酸通过不对称催化得到光学纯的拉洛皮兰。使用的催化剂为手性磷配体和金属铑化合物。尽管该制备方法对不会产生拆分废弃物，原子经济性较好，但是该反应需要在严格的无水无氧及高压下进行，而且使用的手性配体和金属铑化合物比较贵，所以不实用。发明内容说明书CN 102659664 A2/7页60009 本发明人出人意料的发现，使用简单的催化剂兰尼镍(Raney Ni)氢化，再通过拆分，简单的重。

13、结晶就能到光学纯的拉洛皮兰。 0010 因此本发明设计一种改进的制备拉洛皮兰的方法，包括对式X化合物的氢化 0011 0012 制得式XI的化合物 0013 0014 将式XI化合物拆分制得式XII化合物。 0015 0016 此发明中的一个实施方式是利用兰尼镍作催化氢化步骤的优选催化剂，另外，此发明中的另一个实施方式是使用一个光学活性的试剂来有效地分离得到高光学活性的R-对映体。 0017 本发明的目的是提供一种新的，简单合成光学纯的手性药物拉洛皮兰 (Laropiprant)及其类似物的新方法。 0018 在此发明中一个非限制性的合成路线实例如下： 0019 0020 更普通地说，这个发明。

14、提供了a)一个催化氢化式I化合物 0021 说明书CN 102659664 A3/7页70022 或其药学可接受的盐来生产式II化合物； 0023 0024 和b)将式II化合物的光学拆分得到高光学纯的式III化合物。 0025 0026 式中，X是卤素；R1是C1到C4的烷基，卤素，CH3SO2-或CH3CH2SO2-；R2H，C1到C4的烷基，无取代苄基，或取代苄基(取代基可为C1到C4的烷基，OH，OR4，(R4可以是C1到C4的烷基)，卤素，4-NO2，4-胺基，或4-三氟甲基)；R3可以是氢或C1到C4的烷基。 0027 上反应式催化氢化步骤中，优选的催化剂是兰尼镍或Pd/C。从。

15、反应速率和产品纯度考虑，更优选兰尼镍。 0028 催化剂和原料的优选比例在5到40之间，更优选在10到20之间。 0029 氢化的步骤最好在溶剂中进行，可选择的溶剂包括四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，丙酮，丁酮，戊酮，1，4-二氧六环，水，二甲基甲酰胺，和二甲基亚砜。 0030 式I中的药学可接受的盐如式IV所示 0031 0032 其中Y可以是下列中的任何一个：四甲基胍(TMG)，1，8-二氮杂双环5.4.0十一烷-7-烯(DBU)，1，4-二氮杂二环2.2.2辛烷(DABCO)，叔丁醇钾(t-BuOK)，叔丁醇钠(t-BuONa)，氢氧化钾，氢。

16、氧化钠等碱，优选四甲基胍或1，8-二氮杂双环5.4.0十一烷-7-烯与式I成的盐。在式IV中，Y与式I化合物的摩尔比为0.813.01。优选0.911.81。 0033 氢化反应的温度为5189，优选4055；压力为0.1Mpa10Mpa，优选1.82.5Mpa。 0034 本发明的另一个实施方式在于提供了一种得到光学活性纯的式III化合物的方法说明书CN 102659664 A4/7页80035 0036 式III中，X是卤素；R1是C1到C4的烷基，卤素，CH3SO2-或CH3CH2SO2-；R2H，C1到C4的烷基，无取代苄基，或取代苄基(取代基可为C1到C4的烷基，OH，OR4(。

17、R4可以是C1到C4的烷基)，卤素，4-NO2，4-胺基，或4-三氟甲基)；R3可以是氢或C1到C4的烷基。 0037 此过程是将式II化合物 0038 0039 溶剂和式VI所示的光学拆分剂混和在一起 0040 0041 其中R5甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，苄基等，R6甲基，乙基，丙基，异丙基，未取代的苯基，取代苯基，未取代的萘基，取代萘基，或四氢萘基，其中取代基为甲基或乙基。从拆分效率和成本上考虑，所述光学拆分剂特别优选S-苯乙胺。适宜的拆分剂与式II所示的化合物的摩尔比在0.3到3.0之间，优选0.5到1.5之间。式II化合物在拆分时使用的溶剂为下列之一：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正。

18、丁醇，叔丁醇，异丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚，DMF，DMSO，水或这些溶剂之间的任何一种混合溶剂。 0042 拆分时的温度为0189，优选1578。时间从30分钟到12小时，优选1-4小时。 0043 据此发明的步骤得到的化合物光学纯度不低于75。 0044 在此发明中，光学活性分离还可以包括化合物式III的重结晶一步。在重结晶中使用的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，异丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚或这些溶剂之间。

19、的任何一种混合溶剂。 0045 通过本发明，无需使用昂贵的金属铑和手性催化剂配体，无需形成手性络合物完成不对称氢化，无需严苛的反应条件，便可得到光学纯的拉洛皮兰。具体实施方式：0046 在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。这些实施例是以列举的方式提供，而并不用于限制本发明。 0047 实施例1：0048 说明书CN 102659664 A5/7页90049 化合物1(E)-2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2-二氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并b吲哚-3(4H)-叉基)乙酸，(E)-2-(4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2-。

20、dihydro-5-(methylsulfonyl)cyclopentabin dol-3(4H)-ylidene)acetic acid)(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80m1)溶解。在系统中加入Raney Ni(2.0g)。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50，搅拌12-16h。降至室温(20)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(95ml)，用0.5N HCl调pH1-2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并b吲哚-3-基)。

21、乙酸，2-(4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2，3，4-tetrahydro-5-(methylsulfonyl)cyclopentabindol-3-yl)acetic acid)(9.3g，92.5)。 0050 化合物2(30.0g)，甲醇(280ml)加入，加热回流。S-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌12小时。降温至室温25，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3(16.5g)的S-苯乙胺盐(ee93.5)。乙酸乙酯(95ml)加入，用1N HCl调pH12，分液，有机相用饱和食盐水(25ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(2-(。

22、S)-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并b吲哚-3-基)乙酸，2-(S)-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2，3，4-tetrahydro-5-(methylsulfonyl)cyclopent abindol-3-yl)acetic acid)(12.0g)，乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(10.8g，ee99.6，HPLC99.7)。 0051 实施例2：0052 化合物1(10.0g)，和DBU(1.2eq)用甲醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50，搅拌81。

23、2h。降至室温(20)，过滤，滤饼用少量甲醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH1-2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(8.8g，88)。 0053 化合物2(10.0g)，乙醇(140ml)加入，加热回流。S-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌12小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得5.5g化合物3的S-苯乙胺盐(ee92)。乙酸乙酯(50ml)加入，用1N HCl调pH12，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(3.8g)。此白色固体用乙酸乙酯/。

24、正己烷重结晶，干燥得白色固体(3.3g，ee99.5，HPLC99.6)。)。 0054 实施例3：0055 化合物1(10.0g)，和DABCO(1.2eq)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50，搅拌8-12h。降至室温(20)，过滤，滤饼用量说明书CN 102659664 A6/7页10乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH12，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(8.5g，84.8)。 0056 化合物2(10.0g)，乙醇(140ml)加入。

25、，加热回流。S-萘乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌12小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3的S-萘乙胺盐(5.3g，ee90)。乙酸乙酯(50ml)加入，用1N HCl调PH12，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(3.3g)。此白色固体经进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶纯化，干燥得白色固体3(3.0g，ee99.1，HPLC99.3)。 0057 实施例4：0058 化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80ml)溶解。R aney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50，搅拌121。

26、6h。降至室温(20)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调PH12，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(9.3g，92.5)。 0059 化合物2(20.0g)，乙醇(280ml)加入，加热回流。S-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌12小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得11.5g化合物3的S-苯乙胺盐(ee92.5)。乙酸乙酯(85ml)加入，用1N HCl调PH12，分液，有机相用饱和食盐水(20ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(7.35g)。此白色固体经。

27、乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(7.0g，ee99.6，HPLC99.7)。 0060 实施例5：0061 化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq，4.1ml)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50，搅拌12-16h。降至室温(20)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH12，分液，有机相用饱和食盐水 (15ml)洗。有机相干燥蒸干，得灰白色固体化合物2(9.3g，92.5)。 0062 化合物2(20.0g)，甲醇(280ml)加入，加热回流。S-萘乙胺(1.0e。

28、q，7.8g)加入。加热回流下搅拌12小时。降温至室温25，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得10.5g化合物3的S-萘乙胺盐(ee90)。乙酸乙酯(90ml)加入，用1N HCl调pH12，分液，有机相用饱和食盐水(25ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(6.1g)。此白色固体经乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(5.5g，ee99.1，HPLC99.3)。 0063 实施例6：0064 化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80ml)溶解。Pd/C(1.5g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50，搅拌10-16h。降至室温(20)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH12，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(9.2g，92)。 0065 化合物2(15.0g)，甲醇(210ml)加入，加热回流。S-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1-2小时。降温至室温25，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3的S-苯乙胺盐(8.3g，ee93.5)。乙酸乙酯(90ml)加入，用1N HCl调pH1说明书CN 102659664 A10。

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