碘克沙醇的制备 【技术领域】
本发明涉及碘克沙醇的制备。
背景技术
碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟丙基氨羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)是一种非离子型X-射线对比剂，它目前正被大量制取。它的一些制备方法是众所周知的，但是这些都是多步骤的过程，这样最后生成的产品成本主要是取决于这些过程，因此，从经济性和环保方面的因素来说对这些过程进行优化是很重要的。
有三种主要的制备碘克沙醇的过程是已知的，他们都是从5-硝基间苯二酸开始。第一种过程(NO161358)采用以下路线，最后采用的中间体是5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(化合物A)：
这个过程的问题是在其报告的实例中只有18％的收率，并且其产品是用制备色谱法来精制的。当我们重复这一实例时，我们发现由于化合物A未完全转化(二聚)为碘克沙醇使得收率低。在40％-60％的投入物质被耗用后，碘克沙醇的过度烷基化反应开始比所需要的反应更占优势，导致在反应混合物中地碘克沙醇含量下降。事实上，生成碘克沙醇的转化率达到40-60％就是可能得到的最好结果。由于转化率低，普通的结晶技术不能精制该产品至必要的程度，这样唯一可得到纯产品的方法就是制备液体色谱法。低收率加上昂贵的精制方法，例如制备色谱法，就成为工业流程中严重的缺陷。
Priebe等(Acta Radiol.36(1995)，Suppl.399，21-31)描述了另一种路线，它可以避开上述过程中困难的最后一步。然而，这一路线从5-硝基间苯二酸开始，包括八步反应，这是不吸引人的，而且这些步骤中包括一步采用极具腐蚀性的亚硫酰氯氯化。还有，在合成顺序中引入碘原子太早，这是其缺点，因为碘是本过程中最贵的用剂。这一路线的收率和最后的精制方法未见报告。
第三种制备碘克沙醇的路线包括合成5一氨基-2，4，6，-三碘间苯二酸(WO 96/37458)后制成其二氯化物(WO 96/37459)，接着转化为化合物A(US 5705692)，最后按上述第一种过程一样进行二聚。这样，这一方法有与第一种方法同样的缺点，且也要采用不具吸引力的酸性氯化步骤。
【发明内容】
我们现在惊奇地发现，例如根据上述描述的第一种和第三种过程生产的在一批二聚反应中未反应的化合物A可以通过一种很简单的过程从反应混合物中回收，而后再用于下一批二聚之中。这在工业性规模上极大地增加了连续批量生产的净收率。而且，将大部分未反应的化合物A从反应混合物中提出可使昂贵的制备液体色谱纯化法为通常的结晶方法所取代，依然可得到适于医药用的碘克沙醇。
如此，本发明提供了一种通过二聚化合物A制备碘克沙醇的过程，其中，在二聚反应之后，未反应的化合物A被从反应混合物中沉淀出来，并回收再利用。
二聚步骤本身可以根据NO 161368和WO 98/23296所描述的情况进行，例如，使用表氯醇，1，3-二氯-2-羟基丙烷或1，3-二溴-2-羟基丙烷做为二聚用剂。反应通常是在无水溶剂，例如1-6个碳的醇类，最好是2-甲氧基乙醇或甲醇中进行，这样通常使化合物A对碘克沙醇的转化率达到40-60％。也能够在纯水或水与一种或多种醇类(例如含1-6个碳的烷醇)的混合物中进行二聚。
化合物A从一种无水的反应混合物中沉淀能在加水之后实现，用量为：例如，每千克起始物化合物A加1-2，最好是1.3-1.8升。如果在反应混合物中有水，那么为沉淀而加入的水量可以相应的减少。另外，也可选用一种醇的助溶剂(例如一种1-6个碳的烷醇，例如甲醇)，用量为：例如，每千克起始物化合物A加0.5-2，最好是0.8-1.5升。在某些实例中，在加入水和醇之后存在微量的不溶解物，则可以通过加碱，例如氢氧化钠来溶解它。然后溶液的PH值可以通过加酸，例如盐酸调节至约10-11，以引发未反应的化合物A沉淀，如有必要可将温度调至15-40℃，最好18-30℃。可选择采用将化合物A的晶体做晶种加入溶液的方法以引发化合物A的沉淀，此时生成的碘克沙醇保持在溶液中。
进一步加酸调PH为2-5，最好是3-4，通过增加非离子型化合物A的过饱和度可以增加回收过程的收率。在此次最后调整PH值后，悬浮液被搅拌数小时有助于增加化合物A的沉淀，时间在4-30小时，最好是8-20小时。然后应采用通常的的技术，例如离心或过滤将沉淀物从反应混合物中分离出，用适当的溶剂例如水或甲醇洗涤是可选择采用的步骤。由分离得到的滤液主要含有碘克沙醇和小部分碘化芳香化合物类，还有盐类和剩余的表氯醇及其衍生物。这种混合物可以用通常的脱盐和结晶方法精制以得到适于医药用的碘克沙醇。不必用色谱法精制滤液中的粗碘克沙醇。
可选择使用将回收过程分离出的化合物A在例如水/甲醇或另一种烷醇中重结晶的方法。这样，从过滤/离心后得到的湿物可以在有碱的水中溶解，每千克化合物A应该用约2-7升水，最好是3-5升。碱，例如氢氧化钠水溶液应该加至所有微量不溶解物被除去。可选择采用将溶液过滤的方式除去剩下的微量不溶物。然后一种醇，例如甲醇(每千克化合物A用0.5-1.5升，最好0.5-1.0升)可以被加入，将这一混合物加热至40-80℃，最好50-60℃。用酸，例如盐酸，调节PH使纯化合物A沉淀出。可选择采用将小量化合物A的晶体加入混合物中做晶种的方法。如果PH最后用例如盐酸调节到约5-7，然后冷却至10-25℃，则得到重结晶的最高收率。可选择在这种温度下搅拌浆液的方法，例如2-18小时以增强重结晶。沉淀物通过任一种常用的技术，例如离心或过滤从悬浮液中分离出来，可选择采用水、甲醇或另一种适当的烷醇对其洗涤的步骤。回收的化合物A在重新用于新一轮二聚前可以在例如减压下进行干燥更为有益。
回收的化合物A，如有必要加上更新鲜的化合物A，可以用于上述的二聚反应，接着是未反应的化合物A的随后回收。这样，本发明也包括从一系列本发明的连续工艺制备碘克沙醇的过程，根据这一发明，未反应的化合物A在二聚后被从反应混合物中沉淀出来并被回收，可选择使其结晶的过程，然后在该系列过程的后续步骤中重复利用。在这种系列过程中的各次二聚反应通常在实质上是相同的，而未反应的化合物A通常在各次二聚反应之后被回收。
【具体实施方式】
以下实例说明了本发明
例1
化合物A(366g)于50℃溶解于含有NaOH(23g)的2-甲氧基乙醇溶液(360ml)中，当所有固体溶解后，温度降至15℃，再将浓盐酸(28g)加入溶液中。表氯醇(13g)一次加入，反应由HPLC监控。在46小时后反应混合物中碘克沙醇的含量为49.6％。加水(575ml)，将温度升至19℃。此时溶液是澄清的，因而不必再次添加氢氧化钠。以18％的盐酸调PH值至10.8，用1g化合物A做晶种加入溶液。将得到的悬浮液再次用18％的盐酸调节PH值使其达到4.0。悬浮液经过整夜的搅拌后过滤，在滤器中用水(60ml)洗涤。滤液进一步脱盐化并以通常的方法结晶，此时得到适于医药用的碘克沙醇。将滤器中的物质在HPLC上分析，表明有94.3％的化合物A和5.1％的碘克沙醇。
例2
从例1中回收的化合物A直接由滤并中取出不进行干燥即完全溶解于水(440ml)和50％NaOH水溶液(15ml)中，溶液在一个3μm的滤器中过滤除去微量不溶物。再稍加一些水(50ml)在滤液中。将甲醇(95ml)加入溶液，温度升至60℃。用18％盐酸将PH值从11.5调至9.8，加入0.8g化合物A作为晶种。在30分钟后，用18％盐酸进一步将PH值降至6。温度逐渐降至15℃，过滤出沉淀的物质，用甲醇(140ml)洗涤，在真空中60℃下干燥。纯化合物A(HPLC分析为＞99％)的收率是118g，相当于例1中初始采用的化合物的32％。
回收的化合物A(118g)与新鲜的化合物A(248g)混合一起用于与例1同样的新一次二聚反应，得到与例1接近相同的结果。