一种含伏利康唑的注射剂及其制备方法.pdf

本发明涉及一种含伏利康唑的注射剂及其制备方法，它是由伏利康唑无菌粉末和专用溶媒两部分组成，专用溶媒是注射用低分子量有机溶剂或其组合物的水溶液经表面活性剂、助溶剂、增溶剂处理的混合溶液，使用时先用专用溶媒将伏利康唑无菌粉完全溶解，然后再将所得伏利康唑溶液转移至注射液中，摇匀后即可用于静脉滴注，由于储存时伏利康唑呈固体粉末状态，从而保证伏利康唑的性能稳定，本发明制备方法简单，成本低，使用方便。

1.  一种含伏利康唑的注射剂，其特征在于：它是由含无菌伏利康唑的粉末制剂和一种分装的专用溶媒组成，所述专用溶媒是注射用低分子量有机溶剂或其组合物的水溶液经表面活性剂、助溶剂、增溶剂处理的混合溶液。

2、  根据权利要求1所述含伏利康唑的注射剂，其特征在于：所述注射用低分子量有机溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇等。

3、  根据权利要求2所述含伏利康唑的注射剂，其特征在于：所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为0％-100％。

4、  根据权利要求2所述含伏利康唑的注射剂，其特征在于：所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为60％的乙醇水溶液。

5、  根据权利要求2所述含伏利康唑的注射剂，其特征在于：所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为20％丙二醇溶液。

6、  根据权利要求2所述含伏利康唑的注射剂，其特征在于：所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为5％甘油溶液。

7、  根据权利要求2所述含伏利康唑的注射剂，其特征在于：所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为20％异丙醇溶液。

8、  一种含伏利康唑的注射剂的制备方法，其特征在于：
(1)专用溶媒的制备
以下所用物质按被溶解物伏利康唑无菌粉末200mg、使用时注入葡萄糖或氯化钠静脉注射液250ml计算：
量取注射用低分子量有机溶剂的水溶液1L，加入活性碳3g，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，灌装于10ml安瓿中(10ml/瓶)，经灭菌得专用溶媒。
(2)无菌伏利康唑粉末的制备
称取伏利康唑原料20g置于容器内，按完全溶解需要量加入有机溶剂，经加热、搅拌完全溶解溶解后，加入活性碳0.2-0.3g，搅拌30分钟，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，将所得滤液脱色、除热原、滤过后，再经喷雾干燥、或加入非溶媒沉淀、或冷冻干燥即制得粒径为10nm-1000μm的无菌伏利康唑粉末。

一种含伏利康唑的注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种静脉注射剂，尤其是一种含伏利康唑的注射剂及其制备方法。
背景技术
伏利康唑(voriconazale)是一种新型的抗真菌药，主要用于治疗严重的真菌感染，其合成工艺已在欧洲专利0440372中公开。
伏利康唑几乎不溶于水，在酸性条件下易转化为旋光异构体而失去活性。为制备伏利康唑注射剂，必须设法提高伏利康唑的水溶性，人们在试验中尝试了多种提高伏利康唑水溶性的方法：1.将伏利康唑微粒化，可提高其水溶性，提示微粒化或纳米化可显著提高其溶解度；2.将伏利康唑溶于有机溶剂中，与有机及无机酸成盐，由于伏利康唑碱性极弱，难以与酸成盐，该法不能提高其水溶性；3.与吐温-80等表面活性剂混合，可提高其水溶性，但由于表面活性剂用量过大，且伏利康唑在其中不稳定，不宜制成注射剂；4.伏利康唑在表面活性剂及其与常规溶剂的混合溶液中不稳定，试验中发现，伏利康唑在水及乙醇等有机溶剂中，常温下放置12小时后，其降解产物大于1％，因此，伏利康唑不宜以溶液状态储存备用。
如美国辉瑞公司研制的伏利康唑粉针剂(VFEND^I.V.)，系采用环糊精包合技术来提高伏利康唑的水溶性(中国专利号CN1261287A，94102354.0)，因环糊精的用量比较大，且环糊精为外源性大分子物质，作为注射剂具有一定地局限性。
发明内容
为克服伏利康唑注射剂现有技术的缺陷，本发明采用将伏利康唑无菌粉末和专用溶媒分开放置，使用前将伏利康唑无菌粉末先溶解再与输液稀释、混匀供静脉滴注的思路，公开一种含伏利康唑的注射剂及其制备方法，本发明为解决其技术问题所采用的技术方案如下：
1.本发明是由含无菌伏利康唑的粉末制剂和一种分装的专用溶媒两部分组成，所述伏利康唑无菌粉末与专用溶媒的用量配比为100mg∶5ml或200mg∶5ml或100mg∶10ml或200mg∶10ml，所述专用溶媒是注射用低分子量有机溶剂或其组合物的水溶液经表面活性剂、助溶剂、增溶剂处理的混合溶液。
2、所述注射用低分子量有机溶剂优选为乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇。
3、所述注射用低分子量有机溶剂优选为0％-100％的乙醇水溶液。
4、所述注射用低分子量有机溶剂优选为60％的乙醇水溶液。
5、所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为20％丙二醇溶液。
6、所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为5％甘油溶液。
7、所述注射用低分子量有机溶剂是浓度为20％异丙醇溶液。
8、所述含伏利康唑注射剂的制备方法是：
(1)专用溶媒的制备
以下所用物质按被溶解物伏利康唑无菌粉末200mg、使用时注入葡萄糖或氯化钠静脉注射液250ml计算：
量取注射用低分子量有机溶剂的水溶液1L，加入活性碳3g，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，灌装于10ml安瓿中(10ml/瓶)，经灭菌得专用溶媒。
(2)无菌伏利康唑粉末的制备
称取伏利康唑原料20g置于容器内，按完全溶解需要量加入有机溶剂，经加热、搅拌完全溶解溶解后，加入活性碳0.2-0.3g，搅拌30分钟，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，将所得滤液脱色、除热原、滤过后，再经喷雾干燥、或加入非溶媒沉淀、或冷冻干燥即制得粒径为10nm-1000μm的无菌伏利康唑粉末。
本发明的使用方法如下：
将100mg所述伏利康唑无菌粉末与所述的专用溶媒混合，摇匀并完全溶解后，将所得伏利康唑溶液转移至250ml或500ml的5％葡萄糖注射液、或10％葡萄糖注射液、或葡萄糖氯化钠注射液、或0.9％氯化钠注射液中，摇匀后即可用于静脉滴注。
本发明所产生的技术效果是：
1、由于本发明将伏利康唑无菌粉末与专用溶媒分开放置，伏利康唑以固体粉末态存在，从而保证伏利康唑的稳定性，实验对比结果表明，注射用伏利康唑无菌粉末，经40℃十天后，有关物质含量小于1％对照，而溶液态的伏利康唑，常温下24小时，其有关物质大于1％对照。
2、本发明专用溶媒能使伏利康唑在输液中完全溶解状态，从而确保伏利康唑静脉用药的安全性。
3、本发明制备方法简单，使用方便。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例一：专用溶媒60％乙醇溶液的制备
取60％乙醇溶液1L，加入3g的活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，灌装于10ml安瓿中(10ml/瓶)，灭菌，即得专用溶媒。
伏利康唑无菌粉末的制备有五种方法：
1、喷雾干燥法制备伏利康唑无菌粉末
称取伏利康唑20g，加60％乙醇溶液0.2L，40℃水浴加热，搅拌，待完全溶解后，加入0.2g的活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，40℃条件下喷雾干燥，粉碎，分装于10ml西林瓶中(100mg/瓶或200mg/瓶)，加胶塞，轧铝盖。
2、溶媒沉淀法制备伏利康唑无菌粉末
称取伏利康唑20g，加异丙醇0.2L，40℃水浴加热，搅拌，待完全溶解后，加入0.2g的活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，向滤液中加入经无菌、无热原、无微粒处理的石油醚0.2L，搅匀，再加入注射用水0.5L，搅拌至沉淀完全，滤过，40℃减压干燥后，分装于10ml西林瓶中(100mg/瓶或200mg/瓶)，加胶塞，轧铝盖。
3、溶媒沉淀法制备伏利康唑无菌粉末
称取伏利康唑20g，加乙醇0.3L，40℃水浴加热，搅拌，待完全溶解后，加入0.3g的活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，向滤液中加入经无菌、无热原、无微粒处理的石油醚0.4L，搅匀，再加入注射用水0.5L，搅拌至沉淀完全，滤过，40℃减压干燥后，粉碎，过100目筛后，分装于10ml西林瓶中(200mg/瓶)，加胶塞，轧铝盖。
4、溶媒沉淀法制备伏利康唑无菌粉末
取伏利康唑20g，加二氯甲烷150ml溶解，加入活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，滤液在低于50℃的温度环境下浓缩至20ml，加经灭菌、无热原、无微粒的异丙醇，重结晶，过滤，固体用异丙醇洗涤，滤液在低于50℃的温度环境下减压浓缩，加异丙醇使沉淀，过滤，得结晶，晾干，粉碎过100目筛后，分装于10ml西林瓶中(100mg、200mg/瓶)，加胶塞，轧铝盖。
5：冷冻干燥法制备伏利康唑无菌粉末
称取经无菌处理的伏利康唑无菌粉末20g，加适量的注射用水使总体积为200ml，粉碎，制成伏利康唑混悬液，分装于西林瓶中，每支装1ml，冷冻干燥，即得伏利康唑无菌粉末。
实施例二：专用溶媒20％丙二醇溶液的制备
取20％丙二醇溶液1L，加入3g的活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，灌装于10ml安瓿中(10ml/瓶)，即得专用溶媒。
伏利康唑无菌粉末的制备同实施例1。
实施例三：专用溶媒5％甘油溶液的制备
取5％甘油溶液1L，加入3g的活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，灌装于10ml安瓿中(10ml/瓶)，即得专用溶媒。
伏利康唑无菌粉末的制备同实施例1。
实施例四：专用溶媒20％异丙醇溶液的制备
取20％异丙醇溶液1L，加入3g的活性碳，搅拌30分钟后，用无菌抽滤漏斗滤过，再用经灭菌的G₆垂熔玻璃漏斗精滤，灌装于10ml安瓿中(10ml/瓶)，即得专用溶媒。
伏利康唑无菌粉末的制备同实施例1。