含有嘧啶衍生物和环糊精的药用组合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN00807523.9

申请日:

2000.03.06

公开号:

CN1350456A

公开日:

2002.05.22

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回|||公开|||实质审查的生效

IPC分类号:

A61K31/505; A61K47/40; A61K9/10; A61P25/00; A61P25/06; A61P25/08

主分类号:

A61K31/505; A61K47/40; A61K9/10; A61P25/00; A61P25/06; A61P25/08

申请人:

克诺尔股份有限公司;

发明人:

D·J·希尔; I·C·基尔帕特里克; K·F·马丁; S·L·史密斯

地址:

德国路德维希港

优先权:

1999.03.18 GB 9906126.9

专利代理机构:

中国专利代理(香港)有限公司

代理人:

杨九昌

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内容摘要

一种药用组合物,该组合物包含a)一种式(I)的1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋体、对映体、非对映异构体和它们的混合物;b)一种环糊精。这些组合物用于治疗偏头痛、癫痫发作和/或如癫痫的神经疾病和/或用作神经保护剂使包括人类的动物免于罹患如中风、脑损伤、头部伤害和出血的疾病。

权利要求书

1: 一种药用组合物,该组合物包含 a)一种式I化合物 包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋体、对映体、非对映异 构体和它们的混合物,其中: R 1 为H或以下基团中的一个(任选由一个或多个卤基、氰基、羟基或 氨基取代):C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基或C 1-6 链烷酰基; R 2 和R 3 独立为H或以下基团中的一个(任选由一个或多个卤基、氰基、 羟基或氨基取代):C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6 链烷酰基、C 1-6 烷硫基、 C 1-6 烷基亚磺酰基、C 1-6 烷基磺酰基或羟基; R 4 和R 5 独立为H、C 1-6 烷基或R 4 和R 5 与它们连接的碳原子一起为C 3-6 亚环烷基(每个烷基或亚环烷基任选由一个或多个卤基、氰基、羟基、 氨基或C 1-6 烷基取代);而 R 6 、R 7 和R 8 独立为H、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基或以下基团中 的一个(任选由一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基取代;而任何的氮 原子任选由一个或多个C 1-6 烷基取代):C 1-6 烷基、C 1-6 链烷酰基、C 1-6 烷氧基、C 2-6 烷氧基羰基、羧基、C 1-6 链烷酰基氧基、C 1-6 烷硫基、C 1-6 烷基亚磺酰基、C 1-6 烷基磺酰基、C 1-6 烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、氨 基甲酰基、C 2-6 烷基氨基甲酰基或C 1-6 链烷酰基氨基;和 b)一种环糊精。
2: 权利要求1的组合物,其中所述组合物为式I化合物和环糊精 的混合物。
3: 权利要求1的组合物,其中所述组合物包含式I化合物和环糊 精的复合物。
4: 前述权利要求中任一项的组合物,其中所述式I化合物选自: 7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-乙酰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-甲基磺酰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基)乙基}-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(3-氯苯氧基)乙基)-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(2,4-二氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(3,4-二氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-(4-氯苯氧基甲基)-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; 7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;和 7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇 和它们的立体异构体及其药学上可接受的盐。
5: 前述权利要求中任一项的一种组合物,其中所述式I化合物选 自: (+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; (-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; (+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; (-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶; (+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇;和 (-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇; 和其药学上可接受的盐。
6: 前述权利要求中任一项的一种组合物,其中所述式I化合物为 (R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶。
7: 权利要求1的水溶液形式的组合物,所述组合物包含a)治疗 有效量的如权利要求1到6中任一项所定义的式I化合物和b)环糊精。
8: 前述权利要求中任一项的组合物,其中所述环糊精选自α-环糊 精、β-环糊精或γ-环糊精。
9: 前述权利要求中任一项的组合物,其中所述环糊精为β-环糊 精。
10: 权利要求9的组合物,其中所述环糊精为甲基-β-环糊精或2- 羟基丙基-β-环糊精。
11: 权利要求9的组合物,其中所述环糊精为2-羟基丙基-β-环糊 精。
12: 权利要求1的水溶液形式的组合物,所述组合物包含a)治疗 有效量的如权利要求1到6中任一项所定义的式I化合物,其浓度在 0.1-30%w/v的范围内和b)浓度在5-75%w/v范围内的2-羟基丙基-β- 环糊精。
13: 权利要求12的组合物,其中所述式I化合物的浓度在1-3%w/v 的范围内。
14: 权利要求12或权利要求13的组合物,其中2-羟基丙基-β- 环糊精的浓度在30-40%w/v的范围内。
15: 前述权利要求中任一项的组合物,该组合物通过口服使用。
16: 权利要求12到14中任一项的组合物,该组合物用于静脉输 注。
17: 前述权利要求中任一项的组合物在动物包括人类中抑制癫痫 发作和/或神经疾病如癫痫和/或作为神经保护剂使免于诸如中风、脑损 伤、头部伤害和出血的疾病中的用途。
18: 前述权利要求中任一项的组合物在治疗和预防偏头痛中的用 途。

说明书


含有嘧啶衍生物和环糊精的药用组合物

    本发明涉及含有1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物和环糊精的药用组合物并涉及它们在治疗和/或预防偏头痛、癫痫发作、神经学上的疾病如癫痫症和/或具有神经学上损害的疾病如中风、脑损伤、头部伤害和出血中的用途。

    在西方世界,大脑局部缺血是发病和死亡的一个主要原因,但是对这种疾病的药物治疗仍然是不充分的并且预防仍是最有效的治疗(De Deyn,P.P.,De Reuck,J.,Deberdt,W.,Vlietinck,R.,Orgogozo,J.M.(1997)用吡拉西坦治疗急性局部缺血性中风.Stroke,28,2347-2352)。在患有进行性的而不是威胁生命的局部缺血损害的中风受害者中提供神经保护的药物对于所述疾病的治疗将具有深远的意义。

    式A化合物其中R1为H或以下基团中的一个(一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基任选取代的基团):C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6链烷酰基;R2和R3独立为H或以下基团中的一个(一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基任选取代的基团):C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基;R4和R5独立为H、C1-6烷基或R4和R5与它们连接的碳原子一起为C3-6亚环烷基(每个烷基或亚环烷基任选用一个或多个卤基、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代);而R6、R7和R8独立为H、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基或以下基团中的一个(任选由一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基取代;且任何的氮原子任选由一个或多个C1-6烷基取代):C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6链烷酰基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6链烷酰基氨基;它们的制备方法和它们在治疗和/或预防癫痫发作、神经学上的疾病如癫痫症和/或具有神经学上地损害的疾病如中风、脑损伤、头部伤害和出血中的用途描述于WO95/10521(Knoll AG)。制备这些化合物的方法公开于WO98/07724(Knoll AG)。

    可是,所述式A化合物具有缺点,它们不溶于水并且口服固体后在人体中具有短的血浆半衰期。这些结果提示这些化合物在治疗中风中的用途受到限制。令人惊讶地,本发明解决了这些问题并且提供一种有效地治疗中风的潜在的方法。

    本发明提供的药用组合物,其包含a)式I化合物,包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋体、对映体、非对映异构体和它们的混合物,其中:R1为H或以下基团中的一个(任选由一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基取代):C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6链烷酰基;R2和R3独立为H或以下基团中的一个(由一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基任选取代):C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羟基;R4和R5独立为H、C1-6烷基或R4和R5与它们连接的碳原子接合为C3-6亚环烷基(每个烷基或亚环烷基任选用一个或多个卤基、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代);和R6、R7和R8独立为H、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基或以下基团中的一个(由一个或多个卤基、氰基、羟基或氨基任选取代;且任何的氮原子任选由一个或多个C1-6烷基取代):C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6链烷酰基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6链烷酰基氨基;和b)环糊精。

    可以理解在此提到的含有一条三个或三个以上碳原子链的任意基团表示所述链可为直链或支链的基团。例如,烷基基团可包括丙基和丁基,所述丙基包括正丙基和异丙基,所述丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。对于某些取代基指定了碳原子总数,例如C1-6表示含有1到6个碳原子的烷基基团。当在此使用时术语“卤基”表示氟、氯、溴和碘。当在此使用时,术语“任选取代”意指任选由一个或多个选自卤基、氰基、羟基和氨基的基团取代,除非其后紧跟一个取代基基团目录。当苯环取代基R6、R7和R8不是H时,所述取代基可以取代附着在所述环碳原子上的任何H并且可以位于所述环的任何位置,例如位于2,3,4和/或5位中的最多三个位置。

    适宜地,所述组合物为式I化合物和环糊精的混合物。所述组合物优选包含式I化合物和环糊精的复合物。适宜地,在所述复合物中式I化合物和环糊精的比率在0.1-1到1-0.1的范围内。

    通过在10-100℃温度范围内形成式I化合物或其药学上可接受的盐和环糊精以及水的混合物以便形成悬浮液或溶液,然后用如喷雾制粒、喷雾干燥、转鼓式干燥或冷冻干燥的技术除去水从而适宜地制备所述复合物。优选喷雾干燥,因为该方法可以产生自由流动的颗粒固体。特别优选流化床喷雾干燥。

    可以将所述式I化合物与环糊精的混合物或所述式I化合物与环糊精的复合物制备成为众所周知的固体药用制剂,例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等。可以用泡腾偶合物(effervescent couple)、缓冲系统、甜味剂、调味剂、着色剂等制备所述组合物并且以稀释剂为载体,如水可溶的糖类如葡萄糖、乳糖或蔗糖。

    在治疗使用中,本发明的组合物可以制备成口服给药、直肠给药或胃肠外给药的药用组合物。因此,对于此类给药方法,本发明的治疗组合物可以采用任意已知的药用组合物形式。可以用本领域技术人员所熟悉的方法制备所述组合物以便控制释放该活性化合物,例如快速释放或缓释该活性化合物。适宜用于此类组合物的药学上可接受的载体是药学领域众所周知的。所述组合物可以含有大约0.1%到99%重量的活性化合物并且通常制备成单位剂型。活性成分的单位剂量优选从大约1mg到1000mg,更优选从大约1mg到500mg。用于制备这些组合物的赋形剂是药剂师领域所熟悉的赋形剂。

    本发明的组合物优选以已知的药物剂型口服给药。适宜口服给药的剂型可以包括片剂、丸剂、胶囊剂、微囊剂(caplets)、包括颗粒、珠子、小丸和微囊化颗粒的多重颗粒剂、散剂、酏剂、糖浆剂、悬浮液和溶液。

    固体口服剂型如片剂可以通过混合本发明的药用组合物与以下一种或多种成分或它们的混合物进行制备:惰性稀释剂如碳酸钙、硫酸钙、可压缩的糖、食糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、葡萄糖、二代磷酸钙二水合物、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、乳糖、碳酸镁、二氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、纤维素粉、预胶凝的淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉和三代磷酸钙;崩解剂,如藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳树胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、polacrilin钾、纤维素粉、预胶凝的淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠,淀粉包括玉米淀粉和琼脂;润滑剂,如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰基延胡索酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌;粘合剂,如阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶凝的淀粉、藻酸钠、淀粉包括玉米淀粉、玉米蛋白、糖(如蔗糖、糖蜜和乳糖),以及天然的和合成的树胶(如角叉菜的提取物、聚乙二醇、蜡、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮);着色剂,如常规的药学上可接受的染料;甜味剂和调味剂;防腐剂;一种或多种药学上可接受的偶合物(couple)(如包括一种酸和一种碳酸盐或碳酸氢盐的偶合物),当将固体剂型加入到水中时,该偶合物可发泡而有助于溶解;和任选本领域已知的其它成分以便用已知的方法如压片法生产口服剂型。

    可以用本领域技术人员所熟悉的方法配制固体口服剂型以便使本发明化合物缓慢释放。包括本发明组合物的薄膜包衣固体口服剂型,可能是有利的,这取决于活性化合物的性质。各种材料如虫胶和/或糖可以作为包衣物,或另外修饰口服制剂的物理形式。例如,如果需要,可以用已知的方法给片剂和丸剂提供肠溶包衣,如用苯二甲酸醋酸纤维素和/或苯二甲酸羟丙基甲基纤维素包衣。

    可以用常规的方法制备包括本发明组合物(加有或未加有如脂肪油的赋形剂)的胶囊剂或微囊剂(如硬或软凝胶胶囊)并且,如果需要可以用已知的方法提供肠溶包衣。可以用已知的方法配制胶囊剂或微囊剂的内容物以便使活性化合物缓慢释放。

    一种特别优选的口服液体剂型为一种水溶液的药物制剂,所述水溶液包括治疗有效量的式I化合物和足以使式I化合物溶解的量的环糊精,所述式I化合物包括如前定义的其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋体、对映体、非对映异构体和它们的混合物。所述环糊精优选β-环糊精。液体口服剂型也可以包括一种或多种甜味剂、调味剂、防腐剂及其混合物。

    也可以将本发明的组合物配制成加有或未加有另外的赋形剂的颗粒剂或散剂。患者可以直接摄入所述颗粒剂或散剂或摄入前可以将其加入到适宜的液体载体(如水)中。所述颗粒剂或散剂可以含有崩解剂(如一种药学上可以接受的、由一种酸和一种碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾偶合物),以便促进在液体媒介中的分散。

    上述每一种口服剂型可以优选含有大约1mg到500mg(如10mg、50mg、100mg、200mg、400mg或500mg)的活性化合物。

    本发明组合物可以用此类给药方式已知的药用剂型直肠给药,如含有硬脂肪、半合成甘油酯、可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。

    本发明组合物也可以用此类给药方式已知的药用剂型胃肠外给药,如通过静脉注射给药,所述剂型如在一种适宜溶剂中的无菌溶液。

    本发明组合物也可以通过一个外源(如通过静脉输注)或通过一个置于体内的化合物源持续输注给药。内源包括含有待输注化合物的植入储库或植入物,该植入储库持续地释放所述化合物(如通过渗透)。在一个内源中存在的活性化合物的量应该在一个长的时间周期内能够传送治疗有效量的所述化合物。

    对于胃肠外给药,特别是静脉注射,本发明的一个优选实施方案为一种药用制剂,该制剂为包含治疗有效量的如上定义的式I化合物和一定量的环糊精的,所述式I化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋体、对映体、非对映异构体和它们的混合物,环糊精的量足以引起所述式I化合物的溶解。

    在一些组合物中以十分小的微粒的形式使用所述活性化合物可能是有益的,例如使用流能磨获得的微粒。

    如果需要,在上述组合物中可以使所述活性化合物与其它药理学上适配的活性成分混合。

    本发明组合物可适合用作神经保护剂,以使动物包括人类免于诸如中风的疾病,并且用于治疗癫痫发作和诸如癫痫的神经疾病。通过在标准实验室动物体内的药理学实验的各种方法证实所述组合物的治疗活性。

    因此,本发明另一方面提供一种治疗癫痫发作和/或如癫痫的神经疾病的方法和/或提供一种神经保护的方法,以使动物包括人类免于诸如中风的疾病,该方法包括给予需要的患者治疗有效量的药用组合物,所述组合物含有治疗有效量的式I活性化合物和环糊精。因此,本发明的所述组合物用于抑制癫痫发作和/或如癫痫的神经疾病和/或用作神经保护剂,以使动物包括人类免于如中风的疾病。本发明的所述组合物也可用于治疗和预防偏头痛。

    同时在上述治疗中给予的活性化合物的准确量将取决于许多因素,如疾病的严重性、患者的年龄和过去的医疗史并且总是在执行的药剂师、医师或兽医的合理决定权范围内,当给予人类时,所述活性化合物的适宜日剂量通常为大约1mg到5000mg,更通常为大约5mg到1000mg,在一日内按照单一剂量或分剂量一次或多次给药。优选口服给药或静脉输注。

    本发明的组合物可以用于辅助治疗,用一种或多种具有活性的化合物治疗癫痫发作和/或如癫痫的神经疾病和/或用作神经保护剂,以使动物包括人类免于如中风的疾病,并且用于治疗和预防包括人类在内的动物的偏头痛。应该理解,当在此使用时术语治疗包括所述活性化合物和药用组合物的预防用途,所述组合物包含一种治疗有效量的活性化合物,以便预防如癫痫发作的神经疾病的发作或用作神经保护剂,以使动物包括人类免于如中风的疾病。所述活性化合物和/或包含一种治疗有效量活性化合物的药用组合物或组合物可以用来提供一种局部的和/或系统的治疗作用。

    还有,另一方面本发明提供本发明的药用组合物在制备药物时的用途,所述药物用于治疗癫痫发作和/或如癫痫的神经疾病和/或用于神经保护,以使动物包括人类免于如中风的疾病和/或治疗和预防中风。

    式I的具体化合物为:7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-乙酰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-甲基磺酰基苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基)乙基}-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(2,4-二氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(3,4-二氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-(4-氯苯氧基甲基)-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇;以及它们的立体异构体和其药学上可接受的盐。

    式I化合物的立体异构体的具体实例为:(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶;(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇;和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇;及其药学上可接受的盐。

    优选的式I化合物为7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇,包括它们的外消旋体、对映体及其混合物,及其药学上可接受的盐。更优选的式I化合物为(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶和(S)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐。一个最优选的式I化合物为(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐。(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶的游离碱具有负的旋光度。

    可以按照WO95/10521(Knoll AG)和WO98/07724(Knoll AG)中的描述制备式I化合物。

    适宜的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。适宜的β-环糊精包括β-环糊精、甲基-β-环糊精、2-羟基乙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、3-羟基丙基-β-环糊精、2,3-二羟基丙基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、6-O-α-D-葡萄糖基-β-环糊精、6-O-α-D-麦芽糖基-β-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羧乙基-β-环糊精、七(heptakis)-(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精、七-(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精、β-环糊精磺基丁基醚(描述于US 5,376,645和US 5,134,127中)。适宜的γ-环糊精包括2-羟基丙基-γ-环糊精。优选的环糊精为β-环糊精。更优选的环糊精为甲基-β-环糊精或2-羟基丙基-β-环糊精。最优选的环糊精为2-羟基丙基-β-环糊精。

    本发明的一个优选实施方案为一种水溶液形式的药用组合物,该组合物包括a)治疗有效量的、如前定义的式I化合物和b)β-环糊精。

    令人惊讶地,一种包含式I化合物,特别是(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶和2-羟基丙基-β-环糊精的组合物是特别有益的,因为与含有其它环糊精的组合物相比,其溶解性增加和不利毒性降低。此类组合物可以给患中风的病人提供通过静脉注射或持续输注给药的水溶液。此类组合物在治疗必须迅速处理的中风时可以提供一种重要的前处理(major advance)。可以认为这些组合物是一种选自式I化合物与环糊精的可能组合的特别选择,所述组合具有意想不到的、其它可能的组合所没有的有利性质。

    本发明一个更优选的实施方案是一种水溶液形式的药用组合物,该组合物包括a)治疗有效量的、如前定义的式I化合物和b)2-羟基丙基-β-环糊精。

    本发明一个最优选的实施方案是一种水溶液形式的药用组合物,该组合物包括a)治疗有效量的、如前定义的式I化合物,其浓度在0.1-30%w/v的范围内和b)2-羟基丙基-β-环糊精,其浓度在5-75%w/v的范围内。应该理解所述组合物的剩余部分通常为加至100%的水,而且也可以按照本领域技术人员所熟悉的水平存在另外的药学上可接受的添加剂如防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂、调味剂等。式I化合物优选以1-30%w/v范围的浓度存在,如10-20%w/v和12-18%w/v,更优选以0.5-5%w/v的浓度范围和最优选以1-3%w/v的浓度范围存在。2-羟基丙基-β-环糊精的浓度优选在20-50%w/v的范围内而更优选在30-40%w/v的范围内。

    本发明一个特别优选的实施方案为一种水溶液形式的药用组合物,该组合物包括:a)在0.1-30%w/v范围内的(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶和b)在5-75%w/v范围内的2-羟基丙基-β-环糊精。(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶的优选浓度在1-30%w/v的范围内,如10-20%w/v,最优选在12-18%w/v的范围内,更优选在0.5-5%w/v的浓度范围而最优选在1-3%w/v的浓度范围内。

    2-羟基丙基-β-环糊精的浓度优选在20-50%w/v的范围内而更优选在30-40%w/v的范围内。

    通过以下研究证实本发明的所述组合物的效果。方法i)中脑动脉(MCA)闭塞

    用氧气(1000ml/min)中的氟烷使雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)麻醉。用5%(v/v)氟烷诱导麻醉并用一个浓度2.25-2.5%的面罩维持麻醉。通过使用一个恒温控制的加热操作毯子的方法使动物的体温维持在37±0.5℃。在右眼和右耳之间的中点做一个头皮切口。在它的纤维束平面分离颞肌并抽出以便暴露颊骨和鳞部颊骨。从骨头上刮下肌肉和接缔组织以便对转孔点定位。采用显微外科技术,用一个5号园头牙钻、向嘴侧进行穿颅术到两块头盖骨的融合(fusion)点。用无菌盐水进行常规的擦使头盖骨冷却避免对大脑皮层造成热损害。用一个25g皮下注射针倾向顶部在硬脑膜和软膜蛛网膜上切口以便形成一个钩并且用精巧的镊子从皮层的表面轻轻地拉。用双极透热法(GU Manufacturing Company,London)在鼻沟下对暴露的中脑动脉进行电烙术并在进入顶骨和额的皮层束的动脉分叉下的第二点对暴露的中脑动脉进行电烙术。研究中放弃了属于MCA闭塞的出血的动物。用一把微型剪刀在两个点剪断MCA以便确保脉管分离。小心进行以避免对大脑皮层的表面造成非特异性伤害。最后,将颞肌和覆闷死的皮肤回食原位并且缝合。按照以下操作,将动物置于在吸水纸上的笼中并且在来自于一个红色的60W灯泡的柔和的温热下让其恢复意识。在恢复后,将动物聚集在笼子中(n=4-6)。手术持续时间为15-20分钟并且在动脉闭塞后另外10-15分钟内使动物恢复意识。ii)药物制备

    最初用两种不同的环糊精溶液(Research Biochemicals Inc.)增加(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶(此后称为试验化合物),2-羟基丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精的溶解。将试验化合物加入到每种环糊精溶液(35%w/v水溶液)中并且在超声水浴中超声处理5-10分钟,避免溶液温热。所述化合物在2-羟基丙基-β-环糊精溶液中是可溶的,大约浓度为15mg/ml(既是从0.1到15mg/ml)而在甲基-β-环糊精中的大约浓度为40mg/ml。该研究选择了2-羟基丙基-β-环糊精,因为动物不能耐受甲基-β-环糊精的腹膜内注射。iii)动物的处理

    用两组动物;MCA闭塞加试验化合物(n=11)和MCA闭塞加媒介物(n=12)。在MCA闭塞前和恢复6天后立即称量动物。通过放置在一个超声水浴中将试验化合物溶解在35% w/v 2-羟基丙基-β-环糊精的无菌盐水溶液中,使浓度为15mg/l。将媒介和干燥溶液的pH调节到7.4并在实验持续期间将它们在4℃贮存。在MCA凝固和断绝后六分钟,给动物腹膜内注射35mg/kg的试验化合物或等体积的媒介物。此后按照20mg/kg间隔12小时对动物给药36小时。iv)局部缺血损害的病理组织学评估

    在恢复6天后,用Sagatal(腹膜内85mg/kg,Rhone Merieux)使动物麻醉并且用冷(4℃)磷酸盐缓冲盐水液(Oxoid)透过心口(trans-cardially)灌注3分钟,随后用冷的4%甲醛的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)溶液灌注15分钟。移去脑髓并在4C浸渍固定至少48小时。

    在冠状平面按照250μm的间隔和30tm的厚度用一个振动切片机(General Scientific,Series 1000)将脑切片并且用0.2%甲苯胺蓝染色。在13个平面从相对于前囟+2.7mm到-3.3mm处按照500μm间隔评价局部出血伤害的范围。将载物片放置在一个玻片照明器上(CarlZeiss;17.5x放大)并且将损害的区域描绘在立体定位的大脑图上。用一个图象分析仪测量损害区域并且用计算的分析(GraphPad Prism)计算出损害的体积。记录所有的切片并且由一个不知道处理方法的操作员测量损伤的大小。v)数据的统计学分析

    用双因素ANOVA分析组织损害的评估和大鼠体重的变化。按照平均值±平均标准差引用所有的数据。结果

    动物未显示神经学上的缺陷,如由于MCA闭塞引起的癫痫发作或轻偏瘫并且用试验化合物处理仅仅显示轻微的镇静作用,特别在最初给药后的头5-6个小时。因为由于用电烙MCA的不完全闭塞引起的出血,总数25只大鼠中的两只在从麻醉中恢复后立即处死。没有动物因用媒介物或试验化合物处理而死亡。i)MCA闭塞后的病理组织学损伤

    因为在健康的和损害的组织之间具有明显的分界边缘的苍白区域,显示在甲苯胺蓝染色的大脑切片中有局部缺血伤害。

    由于MCA闭塞引起的损害主要是存在顶骨、脑岛、额和前肢皮层区域。在有尾壳的外部区域也发现损害。这是由压迫引起的第二次损害造成,压迫是由于在皮层和胼胝体存在水肿。因此可以这样推断,对于闭塞的部位对有尾壳末梢没有动脉补充。

    当在局部缺血损害后评估6天时,当与仅给予媒介物的大鼠比较时,用试验化合物(post-MCAO 60分钟;35mg/kg ip+20mg/kg×3)处理大鼠,可使损害体积降低40%。对于用媒介物处理的大鼠损害体积为72.0±7.9mm3而对于用试验化合物处理的动物损害体积为43.6±4.9mm3。

    在一个比较研究中通过口服填喂法用试验化合物的悬浮液(post-MCAO 15分钟;50mg/kg×3)处理大鼠。当与用媒介物处理的对照组(82.6±6.47mm3)相比,该试验化合物使损害体积(56.9±6.1mm3)降低了31%。

    这些结果证明本发明的组合物较以前已知的组合物有利。详细地说,式I化合物的溶液是有益的,因为比悬浮液更有效,如减少损害的体积更大、且具有较低的剂量并且在MCA闭塞后较迟给药。按照本发明的溶液制剂也可能克服在人体中式I化合物的短的半衰期。另外,此类溶液制剂可以通过持续的静脉输注给药,静脉输注给药在治疗中风时特别有益。

    通过以下实施例阐述本发明,这些实施例仅通过举例的方式给出。每个实施例的终产物用以下方法进行特征鉴定:气-液层析法、高效液相层析法、元素分析、核磁共振光谱法和红外光谱法。

    按照通过引用结合到本文中的WO95/10521(Knoll AG)和WO98/07724(Knoll AG)的描述制备本发明的其它化合物。环糊精从商业上可以获得或用Chemical Reviews(1998)98,1474-2076和本文引用的参考文献所公开的方法制备。实施例11a)在60-70℃、搅拌下,将2-(4-氯苯氧基)丙酸(30.0g)在甲苯(300ml)中的混合物加入到亚硫酰氯(22.0ml)和二甲基甲酰胺(2ml)的甲苯(150ml)溶液中。在70-80℃搅拌该混合物18小时,然后在减压下蒸发得到酰氯。在氮气下,将Meldrum’s酸(23.5g)的二氯甲烷(90ml)溶液冷却到0-5℃并在0-5℃加入吡啶(33ml)。向该混合物中滴加入上面制备的酰氯的二氯甲烷(90ml)溶液,保持温度在5℃以下。在0-5℃搅拌该混合物1小时,然后在室温搅拌18小时。用二氯甲烷(150ml)稀释该混合物并用2M盐酸、饱和的碳酸氢钠溶液和水依次洗涤。用5M盐酸酸化碳酸氢盐洗液并萃取到二氯甲烷中。将这些二氯甲烷萃取液与最初的二氯甲烷溶液合并并且干燥和蒸发,得到粗制的中间体Meldrum’s酸衍生物。在回流下用甲醇(400ml)使该衍生物沸腾6小时,然后在室温下,用甲醇化的氯化氢溶液(10ml)保持66小时。在减压下蒸发所述混合物并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离乙酸乙酯层,用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并且干燥和减压蒸发,得到一种油状物,将其在高真空下蒸馏。通过在硅胶上快速柱色普法纯化该馏出物,用石油醚,b.p.60-80℃/乙酸乙酯20∶1作为流动相,得到作为一种油状的4-(4-氯苯氧基)-3-氧代戊酸甲酯。b)搅拌下将盐酸胍(1.87g)加入到钠(0.41g)的乙醇(15ml)溶液中。搅拌该混合物15分钟,然后向该混合物中加入4-(4-氯苯氧基)-3-氧代戊酸甲酯(5.0g)的乙醇(15ml)溶液。搅拌该混合物并在回流下沸腾16小时。冷却所述混合物,然后在减压下蒸发至干,得到一种固体。用含有冰乙酸(2ml)和二氯甲烷(20ml)的水(10ml)研磨该固体1小时,然后过滤。用水(20ml),然后用二氯甲烷洗涤获得的残余物,得到2-氨基-4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-6-羟基嘧啶,m.p.125℃。c)搅拌2-氨基-4-[1-(4-氯苯氧基)乙基基]-6-羟基嘧啶(0.5g)、二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.5ml)和甲苯(5ml)的混合物并在回流下沸腾8小时。蒸发该混合物8小时。让该混合物在室温下放置24小时并在减压下蒸发至干,得到一种固体,用乙醚研磨该固体并过滤,得到为固体的所述脒。d)将氢化钠(60%分散在矿物油中的62mg,通过用汽油洗涤已除去矿物油)溶解于甲醇(10ml)中并且加入盐酸羟胺(0.12g)。搅拌所述混合物5分钟,然后加入到在c)获得的脒基嘧啶(0.5g)中。在室温下搅拌所述混合物72小时,然后在减压下蒸发至干,得到一种残余物,用水洗涤该残余物并干燥,得到氨基甲肟(formamidoxine)。e)搅拌来自d)的产物(5.0g)和多磷酸(100g)并在蒸汽浴中加热4小时。让该混合物冷却至室温,然后加入冰(100g)和乙酸乙酯(100ml)。用15分钟以上的时间滴加碳酸钾(110g)的水(总体积100ml)溶液以便中和该混合物。分离该混合物并且用乙酸乙酯提取水层。干燥合并的乙酸乙酯层并蒸发,得到一种固体,经硅胶快速柱层析法纯化该固体,用二氯甲烷/甲醇(75∶3)作为流动相,得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[l,5-a]嘧啶-5-醇,m.p.190℃。实施例2

    按照WO95/10521所述制备(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶。

                                   溶解性测定实施例1 实施例2 水<33μg/ml 125-170μg/ml 35%w/v甲基-β-环糊精水溶液2mg/ml 40mg/ml 35%w/v 2-羟基丙基-β-环糊精水溶液1mg/ml 15mg/ml 35%w/v 2-羟基丙基-γ-环糊精水溶液<62μg/ml 6mg/ml

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一种药用组合物,该组合物包含a)一种式(I)的1,2,4三唑并1,5a嘧啶衍生物,包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、外消旋体、对映体、非对映异构体和它们的混合物;b)一种环糊精。这些组合物用于治疗偏头痛、癫痫发作和/或如癫痫的神经疾病和/或用作神经保护剂使包括人类的动物免于罹患如中风、脑损伤、头部伤害和出血的疾病。 。

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