23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102659712 A(43)申请公布日 2012.09.12CN102659712A*CN102659712A*(21)申请号 201210150503.8(22)申请日 1999.06.18173079/98 1998.06.19 JP99801366.8 1999.06.18C07D 277/56(2006.01)(71)申请人帝人制药株式会社地址日本东京都(72)发明人松本耕一 渡边兼三 平松俊行北村光孝(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司 72001代理人刘维升 杨思捷(54) 发明名称2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的。

2、多晶型体及其制备方法(57) 摘要本发明提供了通过在由温度和所用混合溶剂的甲醇与水之比所限定的特定条件下结晶、选择性制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的各种多晶型体的方法，以及由此方法制得的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的每种多晶型体。本发明进一步提供了通过加热和真空干燥上述酸的特定多晶型体由此制得上述酸的其它多晶型体或其无定形体的方法，以及按此方法制得的所述酸的多晶型体或无定形体。(30)优先权数据(62)分案原申请数据(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书8页 附图12页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权。

3、利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 12 页1/2页21.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.62，7.18，12.80，13.26，16.48，19.58，21.92，22.68，25.84，26.70，29.16和36.70处具有特征峰。2.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.76，8.08，9.74，11.50，12.22，13.56，15.76，16.20，17.32，19.38，21.14，21.56，23.16，24.78，25。

4、.14，25.72，26.12，26.68，27.68和29.36处具有特征峰。3.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.62，10.82，13.36，15.52，16.74，17.40，18.00，18.70，20.16，20.62，21.90，23.50，24.78，25.18，34.08，36.72和38.04处具有特征峰。4.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为8.32，9.68，12.92，16.06，17.34，19.38，21.56，2。

5、4.06，26.00，30.06，33.60和40.34处具有特征峰。5.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.86，8.36，9.60，11.76，13.74，14.60，15.94，16.74，17.56，20.00，21.26，23.72，24.78，25.14，25.74，26.06，26.64，27.92，28.60，29.66和29.98处具有特征峰。6.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体经红外光谱分析在大约1678cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。。

6、7.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体经红外光谱分析在大约1715、1701和1682cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。8.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体经红外光谱分析在大约1703和1219cm-1具有可将其与其它多晶型区分开来的特征吸收。9.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体经红外光谱分析在大约1705cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。10.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体，该晶体经红外光谱。

7、分析在大约1703和1684cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。11.2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸无定形化合物。12.通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在附图1的I区所示的条件下进行结晶得到的多晶型体，其中所述的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定。13.通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在附图1的I I区所示的条件下进行结晶得到的多晶型体，其中所述的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定。14.通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在附图1。

8、的III区所示的条件下进行结晶得到的多晶型体，其中所述的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定。15.通过在加热的条件下减压干燥2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体G得到的多晶型体。权 利 要 求 书CN 102659712 A2/2页316.通过在少量2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体C存在下，加热悬浮于甲醇和水形成的混合溶剂中的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸得到的多晶型体。17.通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸从2-丙醇和水形成的混合溶剂中结晶出来得到的多晶型体。。

9、18.通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体D在常压下空气干燥得到的多晶型体。19.通过在加热条件下，减压干燥2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体D得到的无定形化合物。20.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体A的方法，所述方法包括在附图1的I区所示的条件下进行结晶，其中的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定。21.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体B的方法，所述方法包括在加热的条件下减压干燥2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体G。

10、。22.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体C的方法，所述方法包括在少量2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体C存在下，加热悬浮于甲醇和水形成的混合溶剂中的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。23.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体D的方法，所述方法包括在附图1的II区所示的条件下进行结晶，其中的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定。24.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体G的方法，所述方法包括在附图1的III区所示的条件下进行结晶，。

11、其中的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定。25.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体G的方法，所述方法包括用2-丙醇和水形成的混合溶剂进行结晶。26.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体G的方法，所述方法包括将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体D在常压下空气干燥。27.制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的无定形化合物的方法，所述方法包括在加热条件下，减压干燥2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体D。权 利 要 求 书CN 102659。

12、712 A1/8页42-(3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法0001 本申请是申请号为201010562692.0申请的分案申请，申请号为201010562692.0申请的申请日是1999年6月18日。技术领域0002 本发明涉及多晶型体的控制技术，该技术对于以性质稳定的方式提供含有药用有效化合物的药物组合物来说至关重要。特别是，涉及制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸多晶型体的方法；该化合物具有在体内调节尿酸生物合成的活性，并可用作血尿酸过多的治疗剂。技术背景0003 当某种化合物形成两种或多种晶态时，这些不同的。

13、晶态被称作同质多晶。通常我们都知道，稳定性随着同质多晶的每种多晶型体(晶形)的改变而改变。例如，日本未审专利(特开)62-226980描述了哌唑嗪盐酸盐的两种多晶型体分别具有不同稳定性，从而对长期储存的稳定性产生影响。同样，日本未审专利(特开)64-71816描述了丁螺环酮盐酸盐的不同多晶型体中的特定一种有益于在储存或生产条件下保持其特定物理性质。0004 如上所述，特定的多晶型体在稳定性上是占优势的，有时确实是这样；因此，在存在多种多晶型体的情况下，重要的是研究出优先制备每种多晶型体的技术；特别是，在生产含有药用有效化合物的药物组合物的情况下，适当对多晶型进行控制以配制仅含有占优的特定多晶型。

14、体的药物组合物。0005 如国际专利WO92/09279所述，已知下式所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。0006 0007 但是，上述专利没有提及多晶现象，且因而2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶形在上述文献中是不清楚的，从其中描述过的试验操作中仅仅可以推测为乙醇化物的形式；在该文献中，活性评价不是在固态进行的，因此，没有公开任何与多晶型物特性有关的说明。0008 除非固体物理性质对物质的生物活性、理化性质或工业生产方法产生影响，否则同质多晶情况是没有什麽意义的。例如，当在动物身上使用固体制剂时，重要的是要预。

15、先确定是否存在同质多晶并研究选择性制备所需多晶型的技术。在将物质进行长期储存的情况下，需要解决的问题是如何能够以稳定的方式保持晶形。用易于工业生产和可再现的方式说 明 书CN 102659712 A2/8页5制备晶形的技术同样也是重要的研究目标。0009 技术方案0010 因此，本发明的目的就是要解决上述与2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸有关的问题；即，在确定同质多晶是否存在之后，在同质多晶存在的前提下，本发明提供选择性制备所需各种多晶型物的技术。0011 发明人进行了深入的研究，并发现2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸存在至少六种多晶型体，其。

16、中包括无定形化合物和溶剂化物；已发现溶剂化物包括两种(甲醇化物和水合物)。还发现除了无定形化合物外所有多晶型体都显示特征性的X射线粉末衍射(XRD)图，每种多晶型体有特定的2值；即使同时存在两种或多种多晶型体，也可以通过X射线粉末衍射分析测出约0.5的含量。0012 包括无定形化合物在内的所有多晶型体中的每一种在红外(IR)光谱分析中都显示特征性的吸收谱图。此外，有时每种多晶型体的熔点会不同，此时，还可用差示扫描量热法(DSC)分析同质多晶。0013 同样，发明人还研究了制备上述多晶型体的方法和发现了制备具有所需晶形的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的技术。0014 。

17、于是，本发明提供2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体A)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.62，7.18，12.80，13.26，16.48，19.58，21.92，22.68，25.84，26.70，29.16和36.70处具有特征峰；0015 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体B)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.76，8.08，9.74，11.50，12.22，13.56，15.76，16.20，17.32，19.38，21.14，21.56，23.16，24.78，25。

18、.14，25.72，26.12，26.68，27.68和29.36处具有特征峰；0016 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体C)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.62，10.82，13.36，15.52，16.74，17.40，18.00，18.70，20.16，20.62，21.90，23.50，24.78，25.18，34.08，36.72和38.04处具有特征峰；0017 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体D)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为8.32，9.68，12.92。

19、，16.06，17.34，19.38，21.56，24.06，26.00，30.06，33.60和40.34处具有特征峰；以及0018 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(下文也称作晶体G)，该晶体的X射线粉末衍射图在反射角2约为6.86，8.36，9.60，11.76，13.74，14.60，15.94，16.74，17.56，20.00，21.26，23.72，24.78，25.14，25.74，26.06，26.64，27.92，28.60，29.66和29.98处具有特征峰。0019 按照红外光谱分析，晶体A在大约1678cm-1具有可将其与其它多晶型。

20、体区分开来的特征吸收；晶体B在大约1715、1701和1682cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；晶体C在大约1703和1219cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；晶体D在大约1705cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；以及晶体G在大约1703和1684cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。0020 也就是说，本发明提供了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的说 明 书CN 102659712 A3/8页6多晶型体(晶体A)，该晶体经红外光谱分析在大约1678cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；。

21、0021 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体B)，该晶体经红外光谱分析在大约1715、1701和1682cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；0022 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体C)，该晶体经红外光谱分析在大约1703和1219cm-1具有可将其与其它多晶型区分开来的特征吸收；0023 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体D)，该晶体经红外光谱分析在大约1705cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收；以及0024 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯。

22、基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体G)，该晶体经红外光谱分析在大约1703和1684cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收。0025 本发明还提供在红外光谱分析中具有如图12所示吸收谱图的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸无定形化合物。0026 此外，本发明提供制备晶体A的方法，所述方法包括将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如图1的I区所示的条件下进行结晶，其中的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定；0027 制备晶体D的方法，所述方法包括将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如图1的。

23、II区所示的条件下进行结晶，其中的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定；0028 制备晶体G的方法，所述方法包括将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如图1的III区所示的条件下进行结晶，其中的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定；0029 制备晶体B的方法，所述方法包括在加热的条件下减压干燥晶体G；0030 制备晶体C的方法，所述方法包括在少量2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体C存在下，加热悬浮于甲醇和水形成的混合溶剂中的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸；0031 制备晶体G的方法，所述方。

24、法包括将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸从2-丙醇和水形成的混合溶剂中结晶出来；0032 制备晶体G的方法，所述方法包括将晶体D在常压下空气干燥；以及0033 制备无定形化合物的方法，所述方法包括在加热条件下，减压干燥晶体D。0034 此外，本发明还提供通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如图1的I区所示的条件下进行结晶得到的多晶型体(晶体A)，其中所述的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定；0035 将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如图1的II区所示的条件下进行结晶得到的多晶型体(晶体D)，其中。

25、所述的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定；0036 将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如图1的I I I区所说 明 书CN 102659712 A4/8页7示的条件下进行结晶得到的多晶型体(晶体G)，其中所述的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定；0037 通过在加热的条件下减压干燥晶体G得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体B)；0038 通过在少量晶体C存在下，加热悬浮于甲醇和水形成的混合溶剂中的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸得到的多晶型体(晶体C)；0039 通过将。

26、2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸从2-丙醇和水形成的混合溶剂中结晶出来得到的多晶型体(晶体G)；0040 通过将晶体D在常压下空气干燥得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体(晶体G)；以及0041 通过在加热条件下，减压干燥晶体D得到的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸无定形化合物。0042 附图简述0043 图1是本发明多晶型体在甲醇/水溶剂中的结晶条件图。0044 图2是本发明晶体A的XRD图。0045 图3是本发明晶体B的XRD图。0046 图4是本发明晶体C的XRD图。0047 图5是本发明晶体D的X。

27、RD图。0048 图6是本发明晶体G的XRD图。0049 图7是本发明晶体A的IR吸收曲线。0050 图8是本发明晶体B的IR吸收曲线。0051 图9是本发明晶体C的IR吸收曲线。0052 图10是本发明晶体D的IR吸收曲线。0053 图11是本发明晶体G的IR吸收曲线。0054 图12是本发明无定形化合物的IR吸收曲线。0055 最佳实施方式0056 本发明制备各种多晶型体的方法包括多种，其典型实例如下所述。0057 晶体A以亚稳态晶形存在，并在如图1的I区所示的条件下使用甲醇/水再沉淀方法制得，其中所述的条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定。0058 甲醇/水再沉淀方法是在加热。

28、条件下，将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸溶于含水甲醇或无水甲醇中，边搅拌，边缓慢加水，在加水期间或加水后开始冷却，并冷却至预定温度，通过过滤收集晶体，然后将其干燥。0059 此刻，为了只得到我们需要的晶体A，优选采用以下结晶条件。在所用溶剂方面，当2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸是在加热条件下溶解时，甲醇与水的比为1000至8020，且优选1000至9010；溶解温度可以是50或更高，但任选回流温度；原因如下，如果水量增大或溶解温度降低，则溶解度急剧降低，为了在加热条件下溶解预定量的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。

29、必须使用大量的溶剂，这显然是不经济的。尽管溶剂的量受组成影响，但是，应该是在加热条件下能够完全溶解上述化合物的量。具体来说，按重量计加入相对于2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲说 明 书CN 102659712 A5/8页8基-5-噻唑甲酸5至20倍的溶剂，优选8至15倍；原因如下，如果量太小，生成晶体的化学纯度不高；而另一方面，如果溶剂的量过高，则不经济且在有些时候纯化产物的回收率降低。0060 在对均匀的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸溶液进行搅拌的情况下，加入水是为了产生晶体；既然是这样，加入的水量可被规定为使最终甲醇与水的比在7030至5545之间的量。

30、；在甲醇与水的比为大约70；30的情况下，优选将最终冷却温度调节至45或更高；在甲醇与水的比为大约60；40的情况下，优选将最终冷却温度调节至35或更高；而在甲醇与水的比为大约55；45的情况下，优选将最终冷却温度调节至30或更高；优选在甲醇与水的比例达到8020之后开始冷却，但是，也可以在加完水后立即开始。0061 就在开始加水之前完全溶解晶体而言，任何晶形的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸都可以使用。0062 对所加水的温度没有严格要求，但是，在内温的变化取决于操作规模的情况下，该温度可受到控制。所述温度适于在5至95内，而优选大约从室温至80。此外，还可以将少量。

31、晶体A作为晶体A的晶种悬浮在所加的水中。0063 通过在加热条件下减压干燥晶体G制得晶体B。既然这样，加热温度通常为50或更高，且优选65至100。如果温度太低，则结晶中水的释放时间过长，因而不适合实际应用；另一方面，如果温度太高，则有可能因所需产物的分解而使化学纯度降低。真空度根据加热温度进行调节，但通常为25mmHg或更低，优选几个mmHg或更低。0064 通过溶剂介导的多晶型转换制备晶体C。所用溶剂优选为能使2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸微溶于其中的溶剂，通常使用甲醇和水的混合溶液，甲醇与水的比例为8020至5050，优选7030至6040。将过量晶体悬浮于上。

32、述溶剂中，并加入少量晶体C，而后在搅拌条件下进行加热。所加晶体C的量或加热温度对于转化为晶体C的完成时间产生影响。通常，对于要转化为晶体C的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸来说，晶体C的量以重量计优选为2或更少，并常常是1或更少。要转化为晶体C的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶形不对转化结果产生影响。而加热温度对完成转化所需的时间具有影响，但对于最终发生的转化来说并不是决定性的，加热温度一般是50或更高，且通常为60或更高。0065 晶体D是甲醇化物，且通过干燥湿产物制得，所述湿产物是在低温和减压条件下，从甲醇溶剂或甲醇与水形成的混合溶剂。

33、中经重结晶得到的。当上述湿产物是在室温和常压下，进行空气干燥时，得到的是晶体G；而另一方面，当湿产物是在高温下减压干燥时，得到是无定形化合物。对于得到晶体D的干燥条件来说，温度通常是35或更低，优选25或更低。但是，当湿产物是在室温下减压干燥得到无定形化合物时，加热温度通常是50或更高，优选65至100。如果加热温度过低，则释放甲醇花费的时间过长，从而不适于实际应用；但另一方面，如果温度过高，则有可能因所需物质的分解而使化学纯度降低。真空度根据加热温度加以调节，但通常为25mmHg或更少，优选为几个mmHg或更少。另一种得到上述湿产物的方法包括用于制备晶体A的甲醇水再沉淀法，其中，当甲醇与水的。

34、比例达到7030时，停止加水，且将混合物冷却并长时间搅拌。在此种情形下，长时间搅拌的温度变化取决于甲醇的量，但是，当甲醇与水的比例为7030时，通过将该温度保持在30或低说 明 书CN 102659712 A6/8页9于该温度可以得到所需湿产物。0066 晶体G是水合物，并通过以下方法制得：从酸中结晶出2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的钠盐，将湿产物在低温下减压干燥或者在常压下将湿产物空气干燥；且所述湿产物是从2-丙醇和水形成的混合溶剂中重结晶得到的。如上所述，当生成的湿产物是在加热条件下被减压干燥时，得到晶体B；2-丙醇与水的比例是9010至5050。但是。当水量增。

35、大时，溶解度急剧下降，因此需要对其用量进行适当的选择。尽管2-丙醇与水形成的混合溶剂的量不是什麽决定性的因素，但是，相对于通常使用的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的量来说，以重量计使用5至20倍的混合溶剂，优选8至15倍。同样，在室温和常压条件下，将以上述方法制备的晶体D空气干燥也可以得到晶体G。0067 另一方面，在加热条件下，减压干燥晶体D可以得到无定形化合物。既然如此，加热温度通常是50或更高，且优选65至100；如果温度过低，将花费过长时间以释放出所含的甲醇，因而不适于实际应用；但另一方面，则应避免温度过高以防止因所需物质分解而造成的化学纯度降低。真空度的调。

36、节应根据加热温度而定，但通常是25mmHg或更低，优选几个mmHg或更低。0068 如下所述，本发明的上述多种多晶型体的每一种都具有用于工业生产的特性和用于原药的理化特性。0069 在I区的一般操作区域内，晶体A被确定为亚稳态晶体；该晶形在正常储存条件(例如75相对湿度，25等)下能长期保持，且在化学上稳定。0070 在I区的一般操作区域内，晶体C被确定为稳定晶体；但是，通过溶剂介导的多晶型转化法得到该晶体通常需要数天，且难以用工业上良好的再生方法制备出晶体C；所以，需要用某些方法通过提高转化率使得转化在短时间完成。为了提高转化率，需要在晶体悬浮的状态中加入晶体C的晶种，并再次加热。上述晶形在。

37、正常储存条件(例如75相对湿度，25等)下能长期保持，且在化学上稳定。0071 在加热条件下，晶体G通过减压干燥操作失去结晶水，从而变为晶体B。晶体G的晶形在正常储存条件(例如75相对湿度，25等)下能长期保持，且在化学上稳定。0072 一旦晶体B在正常储存条件(例如75相对湿度，25等)下吸收水则转化为晶体G；即仅仅通过使晶体B放置在正常湿度条件下就可以制备晶体G，且就各种晶形能够选择性制备而言，晶体B是重要的晶形。0073 以与晶体B同样的方式，仅仅通过放置在正常湿度条件下就可以将晶体D转化为晶体G，且就各种晶形能够选择性制备而言，这也是一个重要的晶形。晶体D是能够通过在加热条件下减压干燥。

38、制备无定形化合物的唯一一个中间体。0074 如上所述，任何晶形都是有用的，但是，考虑到晶形保持，由于储存期长的原因，有用的晶体是A、C和G；其中，鉴于工业上的优越性，优选晶体A。实施例0075 以下实施例进一步详细说明本发明，但是，本发明并不局限于这些实施例。0076 实施例10077 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶体A的制备说 明 书CN 102659712 A7/8页100078 将114ml甲醇加入10g 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中；并在搅拌条件下，通过加热至65使化合物溶解。往生成的溶液中，用1小时加入其中加有20mg 2。

39、-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶体A的114ml水；然后，将混合溶液冷却至35。将晶体通过过滤收集起来，并于80在2mmHg的减压条件下干燥4小时。根据XRD和IR数据，显然生成的晶体是晶体A。0079 实施例20080 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶体C的制备0081 将100ml混合比为7030的甲醇与水的混合溶液加入10g 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，并伴随着搅拌加热至65。往生成的溶液中，加入20mg 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶体C。将晶体收集和搅拌直至IR证实。

40、完成了向晶体C的转化；冷却后，将晶体通过过滤收集起来，并于80在2mmHg的减压条件下干燥4小时。根据XRD和IR数据，显然生成的晶体是晶体C。0082 实施例30083 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶体D的制备0084 将80ml甲醇加入10g 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，并伴随着搅拌加热至65。然后，将晶体收集和搅拌直至IR证实完成了向晶体C的转化；冷却后，将晶体通过过滤收集起来，并于25在2mmHg的减压条件下干燥4小时。根据XRD和IR数据，显然生成的晶体是晶体D。0085 实施例40086 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯。

41、基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶体G的制备0087 将90ml甲醇加入10g 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，并通过在搅拌条件下加热至65使化合物溶解。然后，用30秒往混合物中加入90ml水；再将溶液冷却至25。将晶体通过过滤收集起来，并空气干燥2天。根据XRD和IR数据，显然生成的晶体是晶体D。0088 实施例50089 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶体G的制备(从2-丙醇/水溶剂中重结晶)0090 将900ml混合比为5050的2-丙醇与水的混合溶液加入30g 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，而后伴随着。

42、搅拌加热至80。将混合物在热的状态下过滤，在加热的条件下再次溶解，接着冷却至室温。将沉淀出的晶体通过过滤收集起来，并在滤纸上空气干燥过夜。Kar l Fi sher水含量测定结果显示，生成的晶体中含有以重量计2.7的水。根据XRD和IR数据，显然生成的晶体是晶体G。0091 实施例60092 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶体G的制备(从甲醇/水溶剂中重结晶)0093 伴随着搅拌，通过加热使33.4g 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸溶于334ml混合比为955的甲醇与水的混合物中。在将所得混合物在外部温度为85的条件下加热回流的同时，逐渐加入119ml水。然后，加入150mg晶体C，并在回流状态下将混合物连续加热4小时。冷却后，于80在2mmHg的减压下，将反应产物在加热条件下说 明 书CN 102659712 A10。