硝化的方法 本发明涉及硝化的方法，特别是涉及芳族化合物和杂芳族化合物的硝化方法。该方法具体用于硝化二苯醚以产生用作除草剂或在除草剂的合成中作为中间体的化合物。
已知多种用于芳族化合物或杂芳族化合物的硝化方法。最常用的系统使用硫酸作为溶剂或流化剂以及硝酸或碱金属硝酸盐作为硝化剂。尽管在许多情况下有效，但是其经常产生大量废硫酸并且这种酸的回收或处理造成了环境问题。有机溶剂的使用可减少处理问题并且在某些情况下提高了收率。已有介绍氯化了的溶剂适合于这个目的，例如涉及下式的除草剂的EP-A-0022610：式中X和Y可以是H、F、Cl、Br、CF3、OCF2CHZ2(Z=Cl、Br、F)、OCH3、CN、CO2R(R=低级烷基)、C6H5、O-烷基、NO2或SO2-低级烷基；描述了通过硝化下式的化合物制备这些化合物的方法：式中X和Y同上述的定义。建议用于这个反应的硝化剂包括硝酸和硫酸的混合物并且推荐的反应溶剂为二氯甲烷。该硝化方法据说得到75.4％地收率，但是没有详细报告产物的纯度或其它硝化异构体的存在。
US4031131描述了以类似的方式制备与上述相类似的化合物。建议的硝化剂包括硝酸钾或硝酸和硫酸混合物并且反应在二氯甲烷中进行。该硝化反应宣称具有极高的收率(＞95％)，但是同样也没有关于产物纯度的细节。使用硝酸和硫酸混合物的硝化反应也可在醋酸酐的存在下进行。
EP-A-0003416和EP-A-0274194两者涉及下式除草剂化合物的合成：式中R1是任选用氟取代的烷基或任选取代的苯基；R3是H、F、Cl、Br、I、烷基、三氟甲基或CN；R4是H、F、Cl、Br、I或三氟烷基；R5是F、Cl、Br、I或三氟甲基；和R6是H或C1-C4烷基。
在EP-A-0003416中，这些化合物可通过硝化相应的羧酸或酰胺，然后转变成磺酰胺来获得或通过硝化磺酰胺本身来获得。硝化反应在实施例7中说明，其中溶剂是1,2-二氯乙烷以及硝化剂是硝酸钾和浓硫酸的混合物。
EP-A-0274194描述了硝化下式化合物的方法
该硝化反应使用硝化剂诸如浓硝酸或硝酸钠或它们与硫酸的混合物来进行。反应溶剂是耐硝化溶剂，这种溶剂的例子包括卤化了的溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、含氯氟烃和芳族溶剂诸如硝基苯。
然而，因为所有这些上述方法均具有反应产物为所需产物和其它硝化异构体的混合物的常见问题，所以对工业规模的使用来说它们均不能特别令人满意。二苯醚化合物的硝化异构体通常极其难以相互分离而且对于终产物而言，其它异构体的量太高而不能满足管理机构对除草剂的要求。如果硝化产物是除草剂合成中的中间体而不是所需的除草剂本身，那么所述问题将会进一步加重，因为硝化化合物的混合物意味着如果硝化异构体可被满意地分离那么就必须使用比需要量大得多的其它试剂。因此确保所述硝化方法生产出含最高可能比例所需异构体的产物混合物是重要的。
GB-A-2103214认识到由这种硝化方法获取异构体混合物的问题，所述专利描述了一种方法，其中一种下式的化合物：式中每个X1、X2和X3为H、F、Cl、Br、CF3、OCF2CHZ2(其中Z是F、Cl或Br)、OCF3、CN、CO2R(R是低级烷基)、苯基、低级烷氧基、NO2或SO2R(R是低级烷基)，并且X1、X2和X3中的至少一个不是H；和
Y是CO2R(R是低级烷基)或羧基；被硝化成下式的一种产物：其中个X1、X2、X3和Y如上述所定义。
所述硝化反应使用硝酸和硫酸的混合物在一种有机溶剂诸如二氯甲烷中进行。强调了通过加入乙酸酐保持反应系统无水的必要性，GB-A-2103214叙述了这使得可以改善对三氟羧草醚(所需的硝化产物)的选择性。推荐的原料∶溶剂∶乙酸酐的比例是1∶2.66∶1.4。所述反应在45℃的温度下进行并保持3小时。然后将反应混合物静置以使有机相和水相分离并通过蒸馏除去有机溶剂。PCT/GB96/01892涉及一种类似的方法，其中优选的溶剂也是一种卤化了的溶剂，即四氯乙烯(TCE)。
上面所述的现有技术硝化方法因此一般在卤化了的溶剂中进行。尽管这些溶剂在许多方面是有用的，但是它们确实存在缺点，最严重地缺点之一是如果它们被释放就会对环境造成威胁。危害环境的方法越来越少地被接受，因此如果可发现替换溶剂将是十分有好处的，但是，尽管非氯化溶剂具有潜在的环境益处，但是它们基本没有用于工业硝化中。
剑桥大学出版社1981年出版的Schofield的“AromaticNitration”描述了乙酸、硝基甲烷、四氢噻吩砜、乙腈和醚作为硝化溶剂的用途。US 4306900公开了乙酸作为二苯醚硝化的溶剂。但是，在所有这些情况下，所用溶剂均难以处理并且是与水混溶的使得回收和重新使用成为问题。
Tetrahedron,1989,45(9),2719-2730描述了在包括乙酸乙酯和卤化了的溶剂诸如二氯甲烷的多种有机溶剂中使用Bu4NNO3和(CF3CO)2O进行芳族硝化的选择性的研究。
Tetrahedron,1996,52(31),10427-10440描述了在含有约20％(v/v)乙酸乙酯的乙酸中用硝酸进行3-苯基-异喹啉-1-(2H)-酮硝化，得到3-苯基-4-硝基-异喹啉-1-(2H)-酮和痕量其它未鉴定的硝化衍生物。
本发明提供了用包括硝酸或硝酸和硫酸混合物的一种硝化剂进行芳族化合物或杂芳族化合物的硝化的方法，其特征在于所述硝化在包含至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯的一种溶剂中进行。
在本发明的方法中，正是芳族化合物或杂芳族化合物的一个芳环碳被硝化。芳族化合物或杂芳族化合物优选用本发明方法选择性单硝化。
在本专利申请书的方法中用作溶剂的酯是无毒、易回收并且偶尔泄漏时不会出现对环境的威胁。本预计为了获得使用非卤化了的溶剂的环境益处会在某种程度上损失所述方法的效率。但是，现已出乎意料地发现当所述硝化在一种包含至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯的溶剂中进行时情况并非如此。
在本发明上下文中，术语“芳族化合物”是指包含一个芳环系统的化合物，所述芳环系统可以是一环、二环或三环。这种环系统的例子包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
术语“杂芳族化合物”是指包括含有至少一个杂原子的芳环系统的化合物，所述芳环系统可以是一环、二环或三环。优选，单环最多含四个杂原子，双环系统最多含五个杂原子，且所述杂原子优选自氮、氧和硫。在所述环中的氮原子可被季铵化或氧化。这种环系统的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、蝶啶基和中氮茚基。
将按照本发明方法硝化的芳族或杂芳族化合物可任选用一个或多个取代基取代。取代基的例子包括C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6链炔基，其任何一个均可任选由一个或多个选自下列的取代基取代：例如卤素和羟基；卤代，如氟代、氯代、溴代或碘代；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或四氟乙氧基；芳基，如任选取代的苯基；芳氧基，如任选取代的苯氧基；氰基；氨基；一或二C1-C6烷氨基；羟氨基；酰基，如乙酰基或三氟乙酰基；S(O)nC1-C6烷基或S(O)nC1-C6卤代烷基，其中n为0、1或2，如甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基；SCN；SF5；COOR4；COR6；CONR4R5或CONHSO2R4；其中R4和R5各自独立为氢或任选由一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，R6是一个卤原子或一个R4基。
当取代基多于一个时，它们可以相同或不同。
所述将按照本发明方法硝化的芳族或杂芳族化合物优选包含一个取代的苯环。
更优选所述将按照本发明方法硝化的芳族或杂芳族化合物包括二苯醚，其苯环独立地任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6链炔基(其中任何一个可任选被一个或多个选自卤素和羟基的基团取代)、卤代、COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4的取代基取代，其中R4和R5各自独立为氢或任选由一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，R6是一个卤原子或一个R4基。
按照本发明的方法具体用于用作除草剂或用作除草剂合成中的中间体的二苯醚化合物的硝化。
所以，接照本发明的另一方面，提供了制备式Ⅰ化合物的方法：式中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6链炔基(其中任何一个可任选被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代)或COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；R2是氢或卤代；R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4链炔基(这些基团可任选被一个或多个卤原子取代)或卤代；R4和R5独立代表氢或任选由一个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；和R6为一个卤原子或R4基；该方法包括使式Ⅱ的化合物；式中R1、R2和R3与式Ⅰ的定义相同；与一种包括硝酸或硝酸和硫酸混合物的硝化剂反应，其特征在于硝化在一种包含至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯的溶剂中进行。
术语“C1-C6烷基”是指含1到6个碳原子的饱和直链或支链烃链。例子包括甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“C1-C4烷基”是C1-C6烷基的一个子集并且指具有1到4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6链烯基”是指含2到6个碳原子并具有至少一个双键的直链或支链烃链。例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和己烯基。术语“C2-C4链烯基”是C2-C6链烯基的一个子集并且指具有2到4个碳原子的链烯基。
术语“C2-C6链炔基”是指含2到6个碳原子并具有至少一个三键的直链或支链烃链。例子包括乙炔基、丙炔基和己炔基。“C2-C4链炔基”是C2-C6链炔基的一个子集并且指具有2到4个碳原子的链炔基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，相应的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
在本发明上下文中，通式Ⅰ的化合物被称为4-硝基异构体。在硝化反应中可能产生所需的4-硝基异构体以外的各种异构体，它们包括下列单硝基异构体：2-硝基异构体：和6-硝基异构体：也可能产生至少三种不同的二硝基异构体。
本发明方法是特别适用的，因为它只产生极低水平的二硝化。确实其二硝化异构体的比例远比在PCT/GB96/01892中被选为特别适合溶剂的TCE中进行反应时为低。其二硝基异构体的水平也低于采用其它卤化了的溶剂诸如二氯乙烷(EDC)时的水平。
使用本发明方法不仅其二硝化异构体的水平低于在卤化了的溶剂中进行的可比方法的水平，而且2-硝基异构体与6-硝基异构体的比例也远低于使用许多卤化了的溶剂时的情况。在PCT/GB96/01892中，因为使用TCE得到了产物混合物中极低的2-硝基异构体与6-硝基异构体的比例，所以TCE是选择溶剂。现出乎意料地发现当至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯被用作溶剂时，其2-硝基异构体与6-硝基异构体的水平可比于当反应在TCE中进行时的水平并且远低于当反应在其它卤化了的溶剂诸如EDC中进行时的水平。
最明显的是，使用至少50％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯作为溶剂能使反应剂和产物的可溶性比使用卤化了的溶剂时能达到的水平好得多。其因此又提高了反应效率。
当然不能从现有技术预言本发明的益处，因为所有原有的类似硝化均是在卤化了的溶剂中进行的。
尽管可使用任何C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯或其混合物，但是优选较短链的烷基。因此，优选用于本发明的溶剂是C1-C4烷基酯，例如C1-C4羧酸的乙酯、丙酯或正丁酯。其原因是必需使用具有足够极性以溶解原料和产物的溶剂，而较短链酯比较长链酯具有更大的极性。同样，乙酸和丙酸的酯可能比丁酸的酯更适用。
优选的溶剂包括乙酸乙酯和乙酸正丁酯，特别是乙酸正丁酯。
用于按照本发明方法中的溶剂优选包括至少75％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯、更优选包括至少90％(v/v)的C1-C4羧酸的C1-C6烷基酯。
现已发现如果本发明方法在乙酸酐的存在下进行将是有益的。乙酸酐与原料如式Ⅱ化合物的摩尔比优选为约1∶1到约3∶1。
反应温度在决定各种单硝化异构体的比例上起作用，随着反应温度被降低，生产出较高比例的所需异构体。因此反应温度是一个折衷方案，因为从所需的冷却量考虑，如果反应温度低于一定水平那么显然经济上将不可行。对于本发明方法来说，优选的温度范围为约-15℃到约15℃，优选-10℃到10℃，更优选＜0℃。
也已发现不大于8.5∶1的溶剂与原料如式Ⅱ化合物(包括存在的任何异构体)的重量比是有利的，并且优选所述比例为1.5∶1到4∶1。
正如上面所述，用于本发明方法中的硝化剂是硝酸或者是一种硝酸与硫酸的混合物。硝酸和硫酸的混合物(混合酸)可含有例如约30-45％的纯硝酸，更通常含有约30-35％的纯硝酸。
当所选的硝化剂为一种混合酸时，它一般用约30分钟到15小时的时间加入到反应混合物中。但是添加速度则根据所选反应溶剂而不同，对于许多溶剂来说约1到6小时、优选2到4小时的加入时间是合适的。
当硝酸和硫酸两者均用于本发明的方法中时，可通过将这些酸顺序加入到反应混合物中来进一步降低过度硝化的水平。现已发现特别有利的是先将硫酸加入到原料如式Ⅱ化合物和在所选溶剂中的乙酸酐的混合物中再接着加入硝酸。当采用硫酸和硝酸的顺序加入法时，所用硝酸优选具有≥90％的浓度，例如具有90-97％的浓度。使用≥90％浓度的硝酸具有比使用例如70％浓度硝酸的可比反应需要反应时间短的优点。在所述反应中硫酸∶原料的摩尔比一般可达1.5∶1，但是优选其为0.1∶1到0.3∶1。
当本发明方法被用于制备式Ⅰ化合物时，特别优选R2为氯，R3为三氟甲基。特别优选的式Ⅰ化合物是那些R1为COOH或CONHSO2CH3的式Ⅰ化合物。这些化合物有5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)-2-硝基苯甲酸(三氟羧草醚)和5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰基-2-硝基苯甲酰胺(氟磺胺草醚)，两者均是有效的除草剂。
除了其本身为一种除草剂外，三氟羧草醚也可在氟磺胺草醚的合成中用作一种中间体。所以，按照本发明的另一方面，提供了一种如上所述的方法，其中所述式Ⅰ化合物为三氟羧草醚并且其进一步包括将三氟羧草醚转变成氟磺胺草醚的步骤。三氟羧草醚可转变成酰氯，然后可与甲磺酰胺反应形成氟磺胺草醚，两个步骤均可通过例如在EP-A-0003416中所述的常规方法进行。
本发明现通过下列实施例来说明，其中使用了下列缩写词：
pph-百分份数=副产物份数(重量)×100/所需产物的份数(重量)
“混合酸”-一种含33.4％硝酸和66.6％硫酸的混合物。
收率和质量的结果列于表1中。所述酯溶剂系统改善的溶液特征说明于表2中。
实施例1
在乙酸酯溶剂中N-甲磺酰基3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酰胺的常规硝化方法
将N-甲磺酰基3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酰胺(86％浓度，10g)溶解于乙酸酯溶剂(表1)中。向该溶液中加入乙酸酐(表1)和硫酸(0.1g)。将反应物料冷却到0-5℃并在有效搅拌下在该温度用2小时加入混合酸(7.2g)。如需要再加入少量混合酸直到产物与原料比为100∶1或以下。将水(10g)加入到最终的产物混合物中并将产生的含水酸相分离。将溶剂层用水(50g)洗涤、干燥(MgSO4)和蒸发得到N-甲磺酰基2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酰胺(表1)。
实施例2
将3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸硝化成2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(三氟羧草醚)的常规方法
将3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(86％浓度，10g)溶解于乙酸酯溶剂和乙酸酐的混合物(表1)中，如需要可稍微加热。加入硫酸(0.1g)并将混合物冷却到0-5℃。在有效搅拌下在该温度用2小时加入混合酸(6.3g)。在0-5℃下再经过一段时间使反应完成后，加入少量水并将产生的含水酸相分离。溶剂层用水(14g)洗涤、干燥(MgSO4)和蒸发得到2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(表1)。
实施例3
使用硝酸/硫酸分别加入将3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸硝化得到2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(三氟羧草醚)
在35℃将乙酸酐(37.7g)加入到在乙酸正丁酯(85.8g)中的3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(86％浓度，45g)中。缓慢加入硫酸(98％,12.2g)并将混合物冷却到0℃。然后用3小时缓慢加入硝酸(90％,10.4g)使温度维持在-5℃到0℃。加完硝酸后，在0℃用水(60g)淬灭反应。将混合物加温到50-60℃后除去水相。将溶剂层在60℃下用水(2×100g)洗涤并除去水层。通过蒸馏除去溶剂和乙酸，得到2-硝基-5-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸(85％)、2’-硝基异构体(7.5-8.5pph)和总二硝基物(约0.5pph)。
表中所用的略缩词
苯甲酰胺：N-甲磺酰基3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酰胺
苯甲酸：3-(2-氯-α,α,α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸
EtAc：乙酸乙酯
n-BuAc：乙酸正丁酯
DCM：二氯甲烷
EDC:1,2-二氯乙烷
TCE：四氯乙烷
表1反应剂溶剂温度℃乙酸酐mol/mol收率％产物组成pph)名称量(g)2’-硝基6’-硝基过度硝化物苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸EtAcEtAcn-BuAcn-BuAcEtAcEtAcEtAcEtAcEtAcn-BuAcn-BuAcn-BuAcEDCTCE65*4086*40292923.215.615.638.622.615.330270-50-50-50-50-5-100-50-5-100-50-50-50-50-53232222222221.7276.170.575.671.088.687.485.683.285.484.988.486.384.085.38.18.38.27.97.67.88.48.37.57.47.17.29.57.08.06.88.76.64.34.34.94.94.34.34.34.24.83.61.10.10.40.40.70.40.51.81.20.21.11.82.36.0*在处理时加入的另外的溶剂
表2反应剂溶剂温度℃乙酸酐mol/mol反应物料的物理形态名称量(g)苯甲酰胺EtAcn-BuAc*40*400-50-522稀可流动淤浆稀可流动淤浆DCMTCE50500-50-522}反应剂和产物两者}不溶得到一种难以搅拌的淤浆苯甲酸EtAcn-BuAc 15.615.60-50-522}均匀的溶液}完全均匀的溶液EDC310-51.7产物部分沉积TCE270-52产物形成时就沉积*在处理时加入的另外的溶剂