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1、(10)申请公布号 CN 102649787 A(43)申请公布日 2012.08.29CN102649787A*CN102649787A*(21)申请号 201110042792.5(22)申请日 2011.02.23C07D 401/12(2006.01)A61K 31/4439(2006.01)A61P 7/02(2006.01)A61P 9/00(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 19/06(2006.01)(71)申请人苏州波锐生物医药科技有限公司地址 215125 江苏省苏州市工业园区星湖街218号A2楼327室(7。
2、2)发明人殷建明 朱惠霖(74)专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司 32103代理人汪青(54) 发明名称苯并咪唑吡啶衍生物及其在制备抗凝血药物中的用途(57) 摘要本发明涉及一种新型的苯并咪唑吡啶衍生物及其在制备抗凝血药物中的用途。本发明的苯并咪唑吡啶衍生物是理想的凝血酶抑制剂，可用于治疗预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中等。(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书5页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页 说明书 5 页1/2页21.具有通式()的苯并咪唑吡啶衍生物或其可药用。
3、盐、水合物或前药：其特征在于：所述式()中：R01代表C1C12饱和烷基或C2C12的不饱和烯基或炔基或烯炔基；R02为任何一种前药基团；R03为-CO2H，-C(NH)NH2，-CH3N2O，-CHN4，-C2H2N3，-C2HN2O2或在它们基础之上结合的任何一种前药基团。2.根据权利要求1所述的苯并咪唑吡啶衍生物或其可药用盐、水合物或前药，其特征在于：式()中，R01代表C1C12饱和烷基或C2C12的不饱和烯基或炔基或烯炔基；R03为-CO2H，-C(NH)NH2，-CH3N2O，-CHN4，-C2H2N3或-C2HN2O2。3.根据权利要求1所述的苯并咪唑吡啶衍生物或其可药用盐、水合。
4、物或前药，其特征在于：R01代表C1C6饱和烷基。4.根据权利要求1所述的苯并咪唑吡啶衍生物或其可药用盐、水合物或前药，其特征在于：所述化合物为式()、式()、式()以及式()表示的化合物中的一种。权 利 要 求 书CN 102649787 A2/2页35.权利要求1至4中任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐、水合物或前药用作凝血酶抑制剂的用途。6.权利要求1至4中任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐、水合物或前药在制备预防和/或治疗与凝血酶功能有关的适应症的药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述与凝血酶功能相关的适应症包括血栓形成、心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性。
5、症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中。8.权利要求1至4中任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐、水合物或前药以任何形式而成的代谢产物。9.权利要求8所述的代谢产物在制备预防和/或治疗与凝血酶功能有关的适应症的药物中的用途。10.包含了一种或多种权利要求1至4中任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐、水合物或前药的药物组合物。权 利 要 求 书CN 102649787 A1/5页4苯并咪唑吡啶衍生物及其在制备抗凝血药物中的用途技术领域0001 本发明涉及苯并咪唑吡啶衍生物及其在制备预防和/或治疗抗凝血药物中的用途。背景技术0002 随着人类生活工作环境的变化，血栓性疾病的发生率正在逐年增长，心肌梗。
6、塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗凝药物的需求不断增加，希望新型抗凝血药物将给患者带来更多获益。0003 凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病。
7、、PCI后预防再发缺血。该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。发明内容0004 本发明所要解决的技术问题是提供一种苯并咪唑吡啶类化合物，其是理想的直接凝血酶抑制剂，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中，同时也可用于治疗预防或治疗与凝血酶功能相关的肿瘤适应症。0005 为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：0006 具有通式()的化合物或其可药用盐、水合物或前药：0007 0008 上述的式()中：0009 R01代表C1C12饱和烷基或C2C12的不饱和烯基或炔基或烯炔基；0010 R02为任何一种。
8、前药基团；0011 R03为-CO2H，-C(NH)NH2，-CH3N2O，-CHN4，-C2H2N3，-C2HN2O2或在它们基础之上结合的任何一种前药基团。说 明 书CN 102649787 A2/5页50012 本发明中所述的前药基团指在生物体或人体之外没有活性或活性很小，而在生物体或人体内的酶的作用下重新获得活性的基团。在本发明中，前药基团包括但不限于以下基团：-CnH2n+1；-CH2CF3；-CH2CF2CnH2n+1；-CH2CHFCnH2n+1；-CH2C6H5；-CH2C6H4X；-CH2C6H3X2；-CH2C5H4N；-CH2C3H3N2；-CH2C3H2N3；-CH2C。
9、5H3NX；-CH2C4H2NX2；-CnH2n-5O3；-CnH2nN；-CnH2nNO；-CnH2n+1N2；-CnH2n+1N2O；-CnH2n+2N3；-CHN4；-CnH2n+2N3O；-CnH2nOCOOCnH2n+1；-CnH2nOCOOCnH2n-1；-CnH2nOCOCnH2nNH(CnH2n+1)；-CnH2nOCOCnH2nN(CnH2n+1)2；-CnH2nOCOCnH2nNH(CnH2n-1)；-CnH2nOCOCnH2nN(CnH2n-1)2；-CnH2nCOCnH2nNH(COCnH2n+1)；-CnH2nCOCnH2nNH(COCnH2n-1)；-CnH2nN(。
10、CnH2n+1)CnH2n+1COOH；-CnH2nOPO(OH)2，其中X为F、Cl、Br、OCmH2m+1、SCmH2m+1或NHCmH2m+1，n，m独立地为18之间的整数。0013 根据本发明的一个优选方面，式()中，R01代表C1C12饱和烷基或C2C12的不饱和烯基或炔基或烯炔基；R03为-CO2H，-C(NH)NH2，-CH3N2O，-CHN4，-C2H2N3以及-C2HN2O2中的一种。更优选地，R01代表C1C6饱和烷基。0014 下面是根据本发明的一些具体化合物。0015 0016 说 明 书CN 102649787 A3/5页60017 本发明中，所提及的烷基、烯基、炔基。
11、在无特别定义时可以为直链、支链或环状。0018 根据本发明，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。0019 本发明提供的苯并咪唑吡啶衍生物，其可药用盐，水合物或前药是一种直接凝血酶抑制剂，可用于治疗预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中等，同时也可用于治疗预防或治疗与凝血酶功能相关的肿瘤适应症。0020 本发明还涉及上述的苯并咪唑吡啶衍生物或其可药用盐、水合物或前药以任何形式而成的代谢产物以及代谢产物在制备预防和/或治疗与凝血酶功能有关的适应症的药物中的用。
12、途。0021 本发明同时还涉及包含有上述化合物中的一种或多种的药物组合物，该药物组合物可用于预防和/或或治疗与体内尿酸合成功能有关的适应症。0022 由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：0023 本发明的化合物首过效应较少，有效生物利用度高，在治疗与凝血酶功能有关的说 明 书CN 102649787 A4/5页7适应症时具有使用剂量少，副作用小的优点。具体实施方式0024 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。0025 实施例10026 本实施例提供一种式()表示的化合物：0027 0028 实施例20029 本实施例提供一种式()表示的化合物：0030 0031 实施例30032 本实施例提供一种式()表示的化合物：0033 0034 实施例40035 本实施例提供一种式()表示的化合物：0036 说 明 书CN 102649787 A5/5页80037 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。说 明 书CN 102649787 A。