口腔固体速释剂型 本发明涉及一种固体剂型，具体说是涉及含有不适味道的活性成分的口腔固体速释剂型。
背景技术
口腔固体速释制剂包括口腔速崩片和口腔速溶片，主要是指服用后能在口腔快速崩解或快速溶解的固体制剂，它遇水或唾液后能于15秒至2分钟迅速溶解或崩解。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的粘膜吸收，生物利用度比普通制剂高，在希望药物快速起效的场合具有特殊的作用。FDA已批准这种剂型上市。
制剂的崩解性能和物理性能是该类剂型开发的最大挑战。尤为不利的是，当制剂中含有不适味道活性成分时，通常要采用特殊工艺，例如加入大量矫味剂(Bixx等，Method Drug Development and Industrial Pharmacy，1999，25(5)：571)，或者对活性成分颗粒进行工艺复杂的包衣(CN1328446A)。以颗粒包衣为例，它对制剂的硬度和药物溶出均有不同程度的影响，同时也可能使成本升高。
与吞服施用的普通制剂不同，口腔固体速释剂型必须解决制剂的口感和口味问题。对于不适味道阈值低的药物而言，痕量药物的溶出并留在口腔中即可导致难以忍受的不适味觉，使患者的治疗依从性显著降低，不利于临床治疗工作的顺利开展。随之产生的难题例如包括：如何调节崩解与溶出之间的平衡，使制剂在快速崩解的同时而不释放出更多的具有不适味道活性成分，即如何使不适味道降至最低；或者如何使上述不适味道降至最低的制剂具有适宜的硬度和脆碎程度等。然而，已有技术中未发现相关解决方案的明确教导。
【发明内容】
本发明的一个目地是提供一种含有不适味道的活性成分的口腔固体速释剂型。该制剂具有优异的口腔崩解性和溶解性以及适当的硬度，而且服用时不会感觉到令人不快的药物味道。根据活性成分和特定适应症的需要，可将所述制剂制成口腔速崩片和口腔速溶片。
在本发明中，具有不适味道的活性成分包括水溶性和/或难溶性的天然活性成分，所述不适味道是指使服用者不快的味道，例如苦味、涩味或酸味。所述天然活性成分包括但不限于：丹参提取物、银杏提取物、三七提取物、灯盏花素提取物、五味子提取物、人参提取物、川芎提取物、黄芪提取物、降香提取物、冰片等或者它们的混合物。可采用联合用药的方式，将上述活性成分同时加入所述制剂中，例如可制备分别含有银杏-丹参、银杏-三七、丹参-三七-冰片、丹参-三七-黄芪-冰片、丹参-三七-黄芪-降香、三七-灯盏花素、川芎-冰片等的口腔固体速释剂型。适于本发明的活性成分可以是固体、粉末或颗粒、结晶形式。有利的是，可在制剂之前，对所述天然活性成分进行处理，使之更适于制备所需剂型。例如，可对天然活性成分进行喷雾干燥法处理，改善其水溶性，使其无需进一步粉碎，避免了吸湿。任选地，为了进一步改善/控制所述制剂的口感或溶解/释放等性能，可采用常规囊材(例如Eudragit E100、EC等)将天然活性成分包微囊，从而改善其口感，且避免吸湿；或将天然活性成分制成环糊精(例如，β-环糊精、羟丙基倍他环糊精等)包合物，改善其口感，促进速溶，同时也能避免吸湿；或者预先将天然活性成分与适宜胶凝剂(例如预胶化淀粉、藻酸钠、藻酸钙、L-HPC等)混合制成颗粒。
具体地说，本发明口腔固体速释剂型包括具有不适味道的天然活性成分和可药用辅料，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂。其中填充剂例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓糖、微晶纤维素、麦芽糖、乳糖之一或它们的混合物。所述崩解剂例如包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联纤维素钠之一或它们的混合物。
有利地，本发明剂型还可包括泡腾剂，以进一步调控崩解速度。其中酸源例如枸橼酸、酒石酸、富马酸、己酸、水溶性氨基酸、稀矿酸(例如盐酸？)、酸式盐类(例如枸橼酸二氢钠钾、酒石酸氢钾、富马酸钠)，优选为枸橼酸。其中二氧化碳源例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠-碳酸氢钠(1∶9)。所述酸源与二氧化碳源的比例为0.5∶1-0.8∶1，较佳的比例为0.6∶1-0.76∶1。
任选地，可加入矫味剂，例如香精、苦味掩盖剂、天冬甜素、糖精钠等。
在本发明的一个实施方案中，提供包含以下组成的口腔固体速释剂型：
表1 各组分用量、功用及用量范围： 用量(mg/ 片) 功能 作用 用量(％)优选用量(％)主药 25 活性成分甘露醇 80 填充剂 改善口味 30-70 45-55微晶纤维素 15 填充剂增加可压性 7-20 10-15柠檬酸 5 泡腾剂 加速崩解 2-7 3-4交联PVP 7内加崩解剂 崩解 4-8 (含外加) 6.5-7.5 (含外加)碳酸氢钠 7 泡腾剂 加速崩解 * *交联PVP 3.5外加崩解剂 崩解 ** **冰片 2.5微粉硅胶 0.75 助流剂增加流动性 0.3-1 0.4-0.6
*：碳酸氢钠的用量与柠檬酸的物质的量相当；
**：外加崩解剂的用量一般为崩剂用用量的25％-50％。
在本发明的另一个实施方案中，还提供了一种制备口腔固体速释剂型的方法。与耗时、工艺复杂、制造成本高的固体速释剂型制剂工艺(例如冷冻干燥工艺、固态溶液技术、喷雾干燥工艺、直接压片工艺)相比，本发明湿法二次造粒压片工艺的成本低，工艺更简单，可选用的辅料范围更宽。
当采用喷干粉形式的天然活性成分时，药物剂量大，堆密度小，吸湿性强，通常需要加入大量流动性优良的辅料。不受任何理论的限制，我们推测是由于活性成分与辅料经过二次制粒后形成共熔物，从而使活性成分的吸湿性降低，且具有很好的流动性，可供压片而不粘冲，口感好，没有沙砾感。同时片子具有良好的外观及适宜的硬度，可采用普通的铝塑包装，在运输及从单个包装取出服用的过程中仍能完整的外形。
本发明制剂在口腔中具有卓越的崩解性或溶解能力，因此它可以作为能对老年人或儿童给药和易于在没有水时给药的可口腔崩解的制剂，用于治疗或预防各种各样的疾病。而且，由于本发明的制剂含有具有平均粒径的细颗粒，所以它将不会使口腔中产生砂砾感，它可以容易地、没有任何不适地给药。
实施例1 含有银杏提取物的制剂
处方：
组成 每片用量(mg)
主药微囊 120
预胶化淀粉 40
微晶纤维素 30
柠檬酸 10
碳酸氢钠 14
交联PVP 16
阿斯巴甜 2
香橙香精 2
微粉硅胶 2
制备工艺：
1.各辅料及主药微囊过80目筛备用；
2.准确称取主药微囊、预胶化淀粉、微晶纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠、交联PVP处方量，混匀，加适量无水乙醇制软材，过20目筛制粒，于50℃条件下干燥40分钟，过20目筛整粒；
3.在所得颗粒中加入其余辅料，混匀后用9号浅凹冲在适当压力下压片。
主药微囊的制备：
将囊材(Eudragit E100 40mg，EC 80mg)溶入500ml，95％乙醇中，再加入主药40mg，充分搅拌，混匀，得到混悬液，喷雾干燥即得。
实施例2 含有丹参提取物的制剂
采用丹参、三七的水提取物，采用喷雾干燥法制备的复方丹参细粉。由于丹参、三七两味药材采用混煎的传统浸出方法，保证各主成分按一定配比煎出及各主成分的协同作用。
处方：
组成 每片用量(mg)
主药 25
甘露醇 80
微晶纤维素 15
柠檬酸 5
交联聚乙烯吡咯烷酮 7(内加)
碳酸氢钠 7
交联聚乙烯吡咯烷酮 3.5(外加)
冰片 2.5
香橙香精 1.5
掩味剂 1.5
天冬甜素 1
微粉硅胶 0.75
硬脂酸镁 0.75
制备工艺：
1.辅料过100目筛备用；
2.确称量处方量的主药、甘露醇、微精纤维素与柠檬酸，混匀，用适量无水乙醇制软材，过20-24目制粒，于50-60℃干燥40-60分钟；
3.将2所得干燥颗粒研细，过80目筛后与内加交联PVP、碳酸氢钠等量递加法混匀，用适量无水乙醇制软材，过20-24目制粒，于50-60℃干燥40-60分钟；
4.将3所得干燥颗粒过20-24目整粒，再加入香橙香精、掩味剂、天冬甜素、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀后用8号平斜冲头在适当压力下压片。
注：主药为丹参、三七提取液或浸膏经喷雾干燥制备而得。另外，冰片也可用β-环糊精或羟丙基倍他环糊精包合，促进其溶出并掩蔽刺味。
实施例3 含有三七和灯盏花素的制剂
处方：
组成 每片用量(mg)
主药 50
预胶化淀粉 35
微晶纤维素 40
柠檬酸 5
碳酸氢钠 7
交联聚乙烯吡咯烷酮 25
阿斯巴甜 2
香橙香精 2
微粉硅胶 2
制备工艺：
1.将各辅料过80目筛备用；
2.按处方量准确称取主药微囊、预胶化淀粉、微晶纤维素、柠檬酸，混匀，加适量无水乙醇制软材，过20目筛制粒，于50℃条件下干燥40分钟；
3.将上述所得干燥颗粒粉碎后与处方量的碳酸氢钠、交联PVP混匀，同上制粒、干燥，再过20目筛整粒；
4.向整粒后的颗粒中加入其余辅料，混匀后用9号平冲在适当压力下压片。
注：主药为灯盏花素、三七提取液或浸膏经喷雾干燥制备而得。
实施例4 含有丹参提取物的羟丙基倍他环糊精包合物的制剂
处方：
组成 每片用量(mg)
主药羟丙基倍他环糊精包合物 37.5
预胶化淀粉 25
乳糖 25
微晶纤维素 35
交联聚乙烯吡咯烷酮 40
阿斯巴甜 2
桔子香精 2
微粉硅胶 2
制备工艺：
1将各辅料过80目筛备用；
2按处方量准确称取主药包合物，按等量递增法与各辅料混匀，过80目筛3遍，用9号平冲在适当压力下压片。
主药羟丙基倍他环糊精包合物的制备：
分别称取丹参、三七浸膏与羟丙基倍他环糊精适量(丹参三七浸膏∶羟丙基倍他环糊精约为2∶1，W/W)，置于圆底烧瓶中，加水适量至二者刚好溶解，50摄氏度下以每分钟500转搅拌6小时后，热滤，除去不溶性杂质(主要为植物纤维和多糖)，将滤液冻干，得干燥、疏松固体，粉碎过筛即得。任选地，也可对冰片进行环糊精或羟丙基倍他环糊精包合，以调控其溶出，同时掩蔽刺激性气味。
实施例5 含有银杏提取物的羟丙基倍他环糊精包合物的制剂
处方：
组成 每片用量(mg)
主药羟丙基倍他环糊精包合物 60
预胶化淀粉 35
微晶纤维素 50
低取代羟丙甲纤维素 40
阿斯巴甜 2
桔子香精 2
微粉硅胶 2
制备工艺：
1各辅料过80目筛备用；
2按处方量准确称取主药包合物，按等量递增法与各辅料混匀，过80目筛3遍，用10号平冲在适当压力下压片。
主药羟丙基倍他环糊精包合物制备：
取25％的羟丙基倍他环糊精乙醇溶液(W/V)，加入银杏提取物适量(银杏提取物∶羟丙基倍他环糊精乙醇溶液约为1∶5，W/V)，常温下，以每分钟500转速度搅拌8小时后，过滤，蒸干，真空干燥得固体粉末，粉碎即得。
实施例6 含有五味子的制剂
组成 每片用量(mg)
主药 40mg
甘露醇 60mg
微晶纤维素 20mg
柠檬酸 5mg
交联PVP(内加) 7mg
碳酸氢钠 7mg
交联PVP(外加) 3.5mg
香橙香精 1mg
掩味剂 1mg
天冬甜素 0.5mg
微粉硅胶 0.75mg
硬脂酸镁 0.75mg
制备工艺：
1将各辅料过100目筛备用；
2准确称量处方量的主药、甘露醇、微精纤维素与柠檬酸，混匀，用适量无水乙醇制软材，过20目制粒，于40℃干燥45分钟；
3将②所得干燥颗粒研细，过80目筛后与内加交联PVP、碳酸氢钠等量递加法混匀，用适量无水乙醇制软材，过24目制粒，于40℃干燥45分钟；
4将③所得干燥颗粒过20目整粒，再加入香橙香精、掩味剂、天冬甜素、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀后用8号平斜冲头在适当压力下压片。注：主药为五味子提取液或浸膏经喷雾干燥制备而得。