一类二硫醚类化合物及其制备方法和用途技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域。具体而言，本发明涉及具
有抗肿瘤活性的新型二硫醚化合物及其合成新方法和用途。此类化合
物对多种肿瘤细胞具有强烈的抑制作用，可作为一类研制新的抗肿瘤
药物的先导化合物，也可能作为各种临床常见多发癌症的药物。
技术背景
恶性肿瘤导致的死亡率位列所有疾病死亡的第二位，仅次于心脑
血管疾病。临床上应用的抗肿瘤药物普遍存在毒副作用大，易产生耐
药性等缺点。因此寻找疗效更好，毒副作用更低，抗瘤谱更广的药物
是药物化学家寻求的目标。
二硫醚类化合物显示出多方面良好的生物活性，如抗菌、抗真菌、
细胞毒性、抑制蛋白激酶C等。如二硫醚化合物吡硫醇能促进脑内葡
萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增强颈动脉血流量，从而在
临床上广泛用于脑震荡综合症、脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症
的头胀疼、头晕、失眠、记忆力不集中、情绪变化等症状的改善，也
可用于脑动脉硬化、老年痴呆症等。另一二硫醚化合物PX-12是新型
硫氧还原蛋白抑制剂，硫氧还原蛋白抑制剂是一类具有抗癌活性的药
物，目前PX-12即将进入II期临床研究，且PX-12是第一个进入临床
的该类药物。Kirkpatrick等研究发现烷基咪唑二硫醚化合物对小鼠乳腺
癌细胞EMT6具有良好的抑制活性。到目前为止，有关二硫醚类化合
物生物活性的研究还不多见。
以往有关二硫醚类化合物的合成主要由两种硫醇之间的反应得
到，所用的烷基硫醇具有恶臭，对人体和环境都会造成危害。本发明
使用的合成方法避免了烷基硫醇的使用，是一种安全有效的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一类二硫醚类化合物，其通式为下述的式1：
式1
其中：
X为NH、O或S；
R1为C1-C5烷基；
R2为氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或硝基。
优选地，所述式1所示的二硫醚类化合物具体为：
乙基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1a)、
乙基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1b)、
乙基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1c)、
乙基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1d)、
乙基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1e)、
乙基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(1f)、
正丁基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1g)、
正丁基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1h)、
正丁基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1i)、
正丁基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1j)、
正丁基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1k)，或
正丁基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(1l)。
本发明的另一目的是提供式1所示的二硫醚类化合物的合成方法，
可以通过以下步骤实现：
其中X、R1和R2的定义同上；X1为氯、溴或碘。
(1)化合物I在质子性溶剂中与硫代硫酸钠反应得到化合物II；反
应温度为60-100℃；反应时间为1-5小时，优选为2小时。
(2)在碱性条件下，在质子性溶剂中，化合物II与化合物III反应
生成式1化合物；反应温度为室温至回流，通常在室温进行；反应时
间为0.5-3小时。
步骤(1)和(2)中，所述质子性溶剂为甲醇-水、乙醇-水或异丙醇-水。
步骤(2)中，所述碱性条件使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的另一目的是提供式1所示的二硫醚类化合物在制备抗肿
瘤药物中的应用，特别是在制备治疗结肠癌和淋巴癌的药物中的应用。
初步的药理实验发现它们对多种肿瘤细胞株，包括HCT-116、L5178γ
均具有良好的体外抑制增殖作用。对上述肿瘤细胞株的IC50在
1-14μg/mL之间，表明其抗瘤谱较广，可望在制备抗癌症药物中应用。
本发明的特点是以烷基卤代物为起始原料，经过与硫代硫酸钠反
应生成烷基硫代硫酸盐，再在碱性条件下与巯基杂环化合物反应生成
二硫醚化合物。制得的化合物具有较好的抗肿瘤活性，抗硫谱较广。
本发明所用的原料不仅来源广泛，易于制备，反应条件温和，各步收
率高，操作简单，生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、乙基硫代硫酸钠的制备：
取10mmol碘乙烷、2.48g五水硫代硫酸钠与25mL 75％乙醇-水溶
液混合，加热回流2小时，经检测硫代硫酸钠完全消失，降温，直接
用于下一步反应。
实施例2、乙基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1a)的制备
取1.51g 2-巯基苯并噁唑，与10mL水混合，滴加30％KOH至固体
全部溶解后倒入上述的乙基硫代硫酸钠溶液中，于室温继续搅拌30
min，减压蒸去大部分的乙醇，乙醚提取，硫酸镁干燥，过滤浓缩，残
余物经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚和乙醚)得到无色油状物。收率
75％。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.43(t，3H，CH3)，3.02(q，2H，CH2)，7.30
(m，2H，ArH)，7.50(m，1H，ArH)，7.68(m，H，ArH)；ESI-Mass：211.9
(M+1)+.
实施例3、乙基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1b)的制备
参照实施例2，只是将2-巯基苯并噁唑改为2-巯基苯并噻唑。产物
为无色油状物，收率70％；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.41(t，3H，CH3)，
2.98(q，2H，CH2)，7.30(m，2H，ArH)，7.42(m，H，ArH)，7.79(dd，H，ArH)，
7.86(dd，H，ArH)；ESI-Mass：227.9(M+1)+.
实施例4、乙基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1c)的制备
参照实施例2，只是将2-巯基苯并噁唑改为5-甲氧基-2-巯基苯并噻
唑。产物为无色油状物，收率72％；1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.41(t，3H，
CH3)，2.97(q，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3O)，6.96(dd，H，ArH)，7.36(d，H，
ArH)，7.63(d，H，ArH)，ESI-Mass：257.9(M+1)+.
实施例5、乙基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1d)的制备
参照实施例2，只是将2-巯基苯并噁唑改为2-巯基苯并咪唑。产物
为白色固体，收率70％。
1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)：1.33(t，3H，CH3)，2.93(q，2H，CH2)，7.22
(m，2H，ArH)，7.51(m，2H，ArH)，ESI-Mass：210.9(M+1)+.
实施例6、乙基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1e)的制备
参照实施例2，只是将2-巯基苯并噁唑改为5-甲基-2-巯基苯并咪
唑。产物为无色油状物，收率73％。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.34(t，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.88
(q，2H，CH2)，7.05(d，H，ArH)，7.32(s，H，ArH)，7.44(d，H，ArH)，
ESI-Mass：224.9(M+1)+.
实施例7、乙基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(1f)的制备。
参照实施例2，只是将2-巯基苯并噁唑改为5-硝基-2-巯基苯并咪
唑。得到黄色固体，收率65％。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40(t，3H，CH3)，2.95(q，2H，CH2)，7.60
(d，H，ArH)，8.19(d，H，ArH)，8.48(s，H，ArH)，ESI-Mass：256.0(M+1)+.
实施例8、正丁基硫代硫酸钠的制备：
参照实施例1，只是用溴代正丁烷取代碘乙烷，制得正丁基硫代硫
酸钠溶液。
实施例9、正丁基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1g)的制备
取1.51g 2-巯基苯并噁唑，与10mL水混合，滴加30％KOH至固体
全部溶解后倒入上述的正丁基硫代硫酸钠溶液中，于室温继续搅拌30
min，减压蒸去大部分的乙醇，乙醚提取，硫酸镁干燥，过滤浓缩，残
余物经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚和乙醚)得到无色油状物，收率
80％。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.92(t，3H，CH3)，1.45(m，2H，CH2)，1.75
(m，2H，CH2)，3.00(t，2H，CH2)，7.30(m，2H，ArH)，7.49(m，1H，ArH)，
7.68(m，H，ArH)，ESI-Mass：239.9(M+1)+.
实施例10、正丁基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1h)的制备：
参照实施例9，只是将2-巯基苯并噁唑改为2-巯基苯并噻唑，产物
为无色液体，收率83％。
1H-MR(CDCl3)，δ(ppm)：0.93(t，3H，CH3)，1.42(m，2H，CH2)，
1.75(m，2H，CH2)，2.97(t，2H，CH2)，7.32(m，H，ArH)，7.44(m，1H，ArH)，
7.83(m，2H，ArH)，ESI-Mass：256.0(M+1)+.
实施例11、正丁基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1i)的制备
参照实施例9，只是将2-巯基苯并噁唑改为5-甲氧基-2-巯基苯并噻
唑，产物为无色液体，收率85％。
1H-MR(CDCl3)，δ(ppm)：0.92(t，3H，CH3)，1.44(m，2H，CH2)，
1.75(m，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3O)，6.97(dd，H，
ArH)，7.36(d，1H，ArH)，7.65(d，H，ArH)，ESI-Mass：286.0(M+1)+.
实施例12、正丁基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1j)的制备
参照实施例9，只是将2-巯基苯并噁唑改为2-巯基苯并咪唑，产物
为白色固体，收率77％。
1H-MR(CD3OD)，δ(ppm)：0.86(t，3H，CH3)，1.39(m，2H，CH2)，
1.68(m，2H，CH2)，2.89(t，2H，CH2)，7.21(m，2H，ArH)，7.50(m，2H，
ArH)，ESI-Mass：239.0(M+1)+.
实施例13、正丁基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1k)的制备：
参照实施例9，只是将2-巯基苯并噁唑改为5-甲基-2-巯基苯并咪唑，
产物为无色液体，收率74％。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.86(t，3H，CH3)，1.36(m，2H，CH2)，
1.65(m，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.84(t，2H，CH2)，7.05(d，H，ArH)，
7.32(s，H，ArH)，7.44(d，1H，ArH)，ESI-Mass：253.0(M+1)+.
实施例14、正丁基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(11)的制备：
参照实施例9，只是将2-巯基苯并噁唑改为5-硝基-2-巯基苯并咪唑，
产物为黄色固体，收率71％。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.88(t，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，
1.68(m，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，7.60(d，J＝7.8Hz，H，ArH)，8.18(d，
J＝7.8Hz，H，ArH)，8.47(s，1H，ArH)，ESI-Mass：284.0(M+1)+.
实施例15、抗肿瘤生物活性测试方法：
实验用肿瘤细胞均来自于美国标准生物品收藏中心(ATCC)。
运用MTT法检测细胞存活率，即将生长在对数生长期的细胞经
0.01％的胰酶消化，计数，以2.0×103/孔的细胞密度接种在96孔板中100
毫升，置于5％CO2培养箱内37℃培养过夜。每一个化合物设置六个浓
度梯度，每一浓度设三复孔，每一浓度分别加入到对应孔中，5％CO237
℃培养箱内培养72小时，加入20毫升的5mg/mL MTT.37℃孵育3小时
后吸弃上清液，加入100毫升的DMSO溶解，使用SpectraMAX340测
550nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不
同浓度作用，经Graphpad Prism 4软件拟合得到IC50。所合成的12个化
合物对不同肿瘤株的IC50(μg/mL)值见表1。
表1
NT：未检测。
从上表1可以看出，所有的十二个化合物对肿瘤细胞株都有一定的
抑制活性，其中以X为NH时抑制活性较高，烷基链对于活性影响不大。
其中以化合物11对L5178γ的抑制活性最强，其IC50达到1.5μg/mL。总而
言之，此类化合物有较好的抗肿瘤应用前景。