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1、(10)申请公布号 CN 102702141 A(43)申请公布日 2012.10.03CN102702141A*CN102702141A*(21)申请号 201210161454.8(22)申请日 2012.05.23C07D 307/33(2006.01)(71)申请人济南圣泉唐和唐生物科技有限公司地址 250204 山东省济南市章丘市刁镇圣泉化工工业园(72)发明人唐地源 王武宝 刘顶 王恩华(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所 37218代理人李桂存(54) 发明名称一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法(57) 摘要本发明涉及糖化合物领域，具体涉及一种2-C-甲基。
2、-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法：将D-果糖用水溶解得水溶液；向水溶液中加入氧化钙，加入的原则为保持温度在20-35并保持水溶液的液体状态，加完后反应一段时间；反应完毕，调节体系pH为2.2-2.5即得产物溶液。本发明方法以水为溶剂，以氧化钙作为反应试剂，反应结束后仅用丁酮作为萃取试剂，并且可以回收反复进行使用，简化了工艺，操作简单，降低了对环境造成危害的风险，产率得到了一定的提高，且能大规模进行生产；通过对结晶工艺的改进，大大提高了产品的生产得率。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页 附图2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 。
3、4 页 附图 2 页1/1页21.一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：（1）将D-果糖用水溶解得水溶液；（2）向步骤（1）得到的水溶液中加入氧化钙，加入的原则为保持温度在20-35并保持水溶液的液体状态，加完后反应一段时间；（3）反应完毕，调节体系pH为2.2-2.5即得产物溶液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于对步骤（3）得到的产物溶液进行后处理。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中D-果糖与氧化钙的摩尔比为1:1-1.5。4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中加入D-果糖之前，向水中通入氩气，做氩。
4、气保护。5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于步骤（2）加完氧化钙后，反应8-12小时，升温在45-55之间，继续反应10-14小时。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于产物溶液的后处理过程包括将产物溶液过滤、第一次浓缩、萃取、干燥、第二次浓缩、结晶、离心洗涤，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯晶体。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于萃取步骤包括两次萃取，第一次萃取使用的萃取剂为质量比为3:22的NaCl和丁酮的混合物，第二次萃取使用的萃取剂为丁酮。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于第一次萃取时使用的萃取剂中丁酮的量与第一次浓缩后的浓缩液的体积比为。
5、1:1；第二次萃取时使用的丁酮的量与第一次萃取时丁酮的量相同。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于第二次浓缩后控制浓缩液的LOD值为40%-45%。10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于结晶操作步骤为降温至20，搅拌1小时后，继续降温至5-10，搅拌3小时。权 利 要 求 书CN 102702141 A1/4页3一种 2-C- 甲基 -D- 核糖酸 -1,4- 内酯的制备方法0001 技术领域 本发明涉及糖化合物领域，具体涉及一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法。0002 背景技术 2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯是一种常用的医药中间体，它是一种抗乙肝病毒。
6、药的片段。0003 2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯（以下简称内酯），分子式:：C6C10O5，分子量: 162.14，结构式如下： 上述结构的内酯制备可由D-果糖（R.L.Wistler,Methods Carbohud Chem.,1963,2,484-485为原料,产率在10%左右，该路线用的是剧毒试剂氰化钠，危险性很高，并且得到的产物为2号碳上的两种异构体产物，分离麻烦。0004 或是以D-葡萄糖为原料（Yang, B.Y.; Montgomery, R. Carbohydr. Res. 1996,280,27-45）, 首先是将D-葡萄糖转化为D-果糖，然后经过一系列的转化才能。
7、得到目标产物，产率仅为0.4%，不适合大规模的生产。0005 或是以2,3-O-亚异丙基-D-甘油醛为原料（F.J.Lopea-Herrera,J. Carbohyd. Chem.1994,13(3),767-775）, 首先是将甘油醛与格式试剂进行反应，得到的产物与氰化钠进行反应得到目标产物，第一步格式试剂的反应需要超低温（-78），对设备的要求较高，并且费用也不菲，第二步需要用到剧毒物质氰化钠，操作危险性高。0006 或由乙基-2-C-D-核糖酸酯为原料（F.J.Lopez Aparicio, Carbohyd. Res.,1984,129,99-109进行合成，该方法所用的原料与上述方法。
8、所用原料相比，比较昂贵，且需要从其他起始原料进行制备，费用较高。0007 综上所述，上述方法都存在着反应路线较长，产率低，操作麻烦，不能工业化大生产，并且反应过程中要用到多种有机溶剂进行反应，甚至是剧毒溶剂，即使能大量生产也将会对环境造成污染、操作不慎就会发生危险等缺点，限制了这些制备方法的大规模应用，从而进一步限制了。0008 发明内容 为了解决以上合成2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯反应路线较长，产率低，操作麻烦，不能工业化生产、使用多种和大量甚至剧毒有机溶剂的问题，本发明提供了一种合成路线简单、产率高、易于工业化大生产、只使用一种有机溶剂的2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制。
9、备方法。0009 本发明是通过以下措施实现的：一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，包括以下步骤：（1）将D-果糖用水溶解得水溶液；说 明 书CN 102702141 A2/4页4（2）向步骤（1）得到的水溶液中加入氧化钙，加入的原则为保持温度在20-35并保持水溶液的液体状态，加完后反应一段时间；（3）反应完毕，调节体系pH为2.2-2.5即得产物溶液。0010 所述的制备方法，对步骤（3）得到的产物溶液进行后处理。0011 所述的制备方法，步骤（2）中D-果糖与氧化钙的摩尔比为1:1-1.5。0012 所述的制备方法，步骤（1）中加入D-果糖之前，向水中通入氩气，做氩气保护。
10、。0013 所述的制备方法，步骤（2）加完氧化钙后，反应8-12小时，升温在45-55之间，继续反应10-14小时。0014 所述的制备方法，产物溶液的后处理过程包括将产物溶液过滤、第一次浓缩、萃取、干燥、第二次浓缩、结晶、离心洗涤，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯晶体。0015 所述的制备方法，萃取步骤包括两次萃取，第一次萃取使用的萃取剂为质量比为3:22的NaCl和丁酮的混合物，第二次萃取使用的萃取剂为丁酮。0016 所述的制备方法，第一次萃取时使用的萃取剂中丁酮的量与第一次浓缩后的浓缩液的体积比为1:1；第二次萃取时使用的丁酮的量与第一次萃取时丁酮的量相同。0017 所述的制备。
11、方法，第二次浓缩后控制浓缩液的LOD值为40-45%。0018 所述的制备方法，结晶操作步骤为降温至20，搅拌1小时后，继续降温至5-10，搅拌3小时。0019 本发明的有益效果：（1）本发明方法以水为溶剂，以氧化钙作为反应试剂，反应结束后仅用丁酮作为萃取试剂，并且可以回收反复进行使用，简化了工艺，操作简单，降低了对环境造成危害的风险，产率得到了一定的提高，且能大规模进行生产；（2）通过对结晶工艺的改进，大大提高了产品的生产得率。附图说明0020 附图1为本发明实施例3得到的结晶产品的HPLC谱图，附图2为本发明实施例3得到的结晶产品经重结晶后得到的产品的HPLC谱图。具体实施方式0021 为。
12、了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述，但是应当理解，这些阐述只是为了进一步的理解本发明，并不对本发明的保护范围进行限定。0022 实施例1：2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法：（1）将D-果糖用水溶解得水溶液；（2）向步骤（1）得到的水溶液中加入氧化钙，D-果糖与氧化钙的摩尔比为1:1，加入的原则为保持温度在20-35并保持水溶液的液体状态，如：可以将氧化钙平均分成20份加入，加完后反应8小时，升温在45-50之间，继续反应10小时；（3）反应完毕，调节体系pH为2.2即得产物溶液，可以使用常用的盐酸、硝酸或者硫酸来调节pH。0023 对步骤（3）得到的产物溶液。
13、进行后处理，后处理步骤采用本领域常用后处理步骤。说 明 书CN 102702141 A3/4页50024 最后测得产物2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯得率8%。0025 实施例2：2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法：（1）向水中通入氩气，做氩气保护，将D-果糖用水溶解得水溶液；（2）向步骤（1）得到的水溶液中加入氧化钙，D-果糖与氧化钙的摩尔比为1: 1，加入的原则为保持温度在20-35并保持水溶液的液体状态，如：可以将氧化钙平均分成20份加入，加完后反应12小时，升温在45-55之间，继续反应14小时；（3）反应完毕，使用浓度为30%的硫酸调节体系pH为2.5即得产物溶液。
14、。0026 （4）对步骤（3）得到的产物溶液进行后处理，后处理过程包括将产物溶液过滤、第一次浓缩、洗涤、萃取、干燥、第二次浓缩、结晶、离心洗涤，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。0027 其中各个操作步骤可以采用但不限于以下具体的操作方式：过滤：用板框过滤机过滤反应过程中析出的盐，每次板框用260kg的水洗涤滤饼；第一次浓缩：将得到的内酯水溶液加入薄膜蒸发器中进行浓缩，浓缩后所得体积为上一步中得到滤液体积的20-25%；第一次萃取：用质量比为3:22的NaCl和丁酮的混合物作为萃取剂对浓缩液进行萃取，萃取剂中丁酮的量与浓缩液的体积比为1:1，搅拌半小时后，停止搅拌，静止半小时后分层；。
15、第二次萃取：将下层液体用丁酮萃取，丁酮用量与第一次萃取所用丁酮的量相同；干燥：萃取液用硫酸钠进行干燥，也可以采用其他干燥方式进行干燥；第二次浓缩：将内酯的干燥丁酮溶液进行浓缩测试，使其LOD值为40%时，浓缩完成；结晶：浓缩后的溶液降温至20，搅拌1小时后，继续降温至5-10，搅拌3小时。0028 用离心机放料离心得晶体，晶体用丁酮洗涤，直至晶体表面呈白色为止。取样检测产品纯度为96%，得率为9.7%。0029 实施例3：2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法：（1）向反应釜中加入2800kg水，开启搅拌，向水中通入氩气，做氩气保护，通气2小时后，向反应釜中加入1000 kg D-果。
16、糖，搅拌至其全部溶解成为澄清溶液，从釜内取样观察水溶液是否澄清；（2）向步骤（1）得到的水溶液中加入462.7 kg氧化钙，D-果糖与氧化钙的摩尔比为1: 1.15，分20次加完，每批加入23.135kg，加入速度以保证反应釜内温度不超过35，加完后反应12小时，升温在45-55之间，继续反应14小时；（3）反应完毕，使用浓度为30%的硫酸调节体系pH，加入速度以保证反应釜内温度不超过45，调节pH为2.5即得产物溶液；（4）对步骤（3）得到的产物溶液进行后处理，后处理过程包括将产物溶液过滤、第一次浓缩、萃取、干燥、第二次浓缩、结晶、离心洗涤，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。003。
17、0 其中步骤（4）中各个操作步骤可以采用但不限于以下具体的操作方式：过滤：用板框过滤机过滤反应过程中析出的盐，每次板框用260kg的水洗涤滤饼；第一次浓缩：将过滤得到的滤液分批加入薄膜蒸发器中进行浓缩，所得浓缩液体积为说 明 书CN 102702141 A4/4页6滤液体积的20-25%；第一次萃取：用质量比为3:22的NaCl和丁酮的混合物作为萃取剂对浓缩液进行萃取，萃取剂中丁酮的量与浓缩液的体积比为1:1，搅拌半小时后，停止搅拌，静止半小时后分层；第二次萃取：将下层液体用丁酮萃取，丁酮用量与第一次萃取所用丁酮的量相同；干燥：萃取液用硫酸钠进行干燥，也可以采用其他干燥方式进行干燥；第二次浓缩：将内酯的干燥丁酮溶液进行浓缩测试，使其LOD值为45%时，浓缩完成；结晶：浓缩后的溶液降温至20，搅拌1小时后，继续降温至5-10，搅拌3小时。0031 用离心机放料离心得晶体，晶体用丁酮洗涤，直至晶体表面呈白色为止。取样检测产品纯度为98.7%以上，HPLC谱图如附图1，得率为12%，经重结晶后产物纯度在99.7%以上，HPLC谱图如附图2。说 明 书CN 102702141 A1/2页7图1说 明 书 附 图CN 102702141 A2/2页8图2说 明 书 附 图CN 102702141 A。