甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸 (一)技术领域：
本发明属于氨基酸类药物领域，涉及化学合成中间体甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸；
本发明还涉及生物微量元素与氨基酸配合物硒代蛋氨酸的类胰岛素作用用于治疗糖尿病的技术。
(二)背景技术：
众所周知，由于微量元素硒的重要生物活性在生物体内多以含硒氨基酸的形式存在，特别是硒代蛋氨酸广泛地用于医药、保健、农业和营养等部门，硒代蛋氨酸的制备方法受到重视。
1、已有技术：
(1)液氨法(Na/ligNH4)制备硒代蛋氨酸：为了获得硒代蛋氨酸，通常采用(硒)-苄基硒代高半胱氨酸通过钠/液氨，还原切除苄基再甲基化。(徐辉碧主编。硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用。第50页，武汉：华中理工大学出版社，1994。)
(2)生物合成法制备硒代蛋氨酸：以发酵法和酶法生产硒代蛋氨酸。由于发酵法工艺条件难以管理、产品收率低、大规模生产收益小。
2、已有技术的缺陷：
已有的硒代蛋氨酸制备方法，无论是化学合成法或生物合成法反应的工艺条件复杂，管理难；产品浓度低、收率低；设备规模大、收益小。因此，硒代蛋氨酸产品无法满足市场的供求，并限制了蛋氨酸硒代类似物的开发。
(三)发明内容：
1、发明要解决的课题：
本发明的目的是，通过合成重要的中间体甲硒基丙醛取代蛋氨酸(甲硫氨酸)技术路线中的甲硫基丙醛，实现用生产蛋氨酸的工艺路线生产硒代蛋氨酸，本发明称之为甲硒基丙醛法。
本发明的另一个目的是，提供具有类胰岛素作用的硒代蛋氨酸，通过制剂技术制成口服降血糖药代替胰岛素和其他降糖药治疗糖尿病。
2、解决课题方法：
本发明的技术方案是这样实现的，根据含硒和含硫氨基酸的有机化合物无论在化学性质还是合成方法上都存在着相似性的特点，通过合成重要的中间体甲硒基丙醛取代甲硫基丙醛。该方法是在硒代蛋氨酸的过程中前驱的化学合成的主要环节，也就是丙烯醛与甲硒醇反应合成的重要中间体甲硒基丙醛。具体地说，就是首先用硫脲制备硒脲(张帆等，有机试剂的合成，北京：海洋出版社，1984。)，再进一步按照甲硫醇生产工艺制备甲硒醇。其中，硒脲甲基化反应可以用硒酸二甲酯代替硫酸二甲酯。
所述的甲硒基丙醛的制备是：
反应方程式：
(丙烯醛) (甲硒醇) (甲硒基丙醛)
[附]甲硒醇的合成
1983年12月在法国巴黎国际化工过程和设备博览会上展出了重要甲硫基丙醛生产简化，产生了蛋氨酸新流程，就是国内外大都用的海因法生产蛋氨酸技术工艺和流程。因此，本发明的甲硒基丙醛法将硒代蛋氨酸的生产移植到化学合成蛋氨酸的海因法工艺路线和工艺过程上，还可以用丙二酸酯法等化学合成法。
(四)具体实施方式：
化学合成生产蛋氨酸的方法主要有Strecker法、丙二酸酯、氨基内酯法和海因法，国内外大都采用海因法。其中海因法和丙二酸酯法的重要中间体甲硫基丙醛，用甲硒醇取代甲硫醇与丙烯醛反应合成甲硒基丙醛中间体，实现在蛋氨酸生产线上化学合成硒代蛋氨酸，即甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸。
制造方法：
工艺路线：
工艺过程：
1、脱水：收率95％(以丙烯计)或70％(以甘油计)，配料比，甘油∶硫酸氢钾∶硫酸钾＝1∶0.5∶0.26。先将1/7量的甘油及全部硫酸氢钾、硫酸钾投入反应釜内，升温到190℃时开始滴加其余的甘油，将反应生成的丙烯醛气体导经冷凝器冷凝下来，收集在贮罐内，得丙烯醛粗品。
将粗品加10％碳酸氢铵溶液PH为6，进行分馏，收集50～75℃馏分即丙烯醛精品，75～90℃馏分为高沸点物，留待下批合并分馏，95℃以上的残液弃去。
2、加成：收率94％(对丙烯醛)，配料比，丙烯醛∶甲硒醇∶醋酸铜∶甲酸＝1∶0.1∶0.01∶0.024。
将丙烯醛和甲酸投入加成塔(即甲硒基丙醛合成塔)在搅拌下加入醋酸铜，加热至35～41℃，另将硒醇通入合成塔内，使其反应，至反应液比重达1.066～1.074/20℃时，反应结束，得甲硒基丙醛。
3、环合：配料比，甲硒基丙醛∶氰化钠∶碳酸氢铵＝1∶0.52∶1.75。
将碳酸氢铵投入反应罐中，加相当于基重量4倍的常水，搅拌使之溶解，再将氰化钠用其重量3倍的常水溶解后，投入罐内搅拌均匀后，在搅拌下缓漫滴加甲硒基丙醛，滴定后，升温至75～80℃，反应3小时，得甲硒乙基乙内酰脲溶液(简称酰脲)。
4、水解：配料比，酰脲(按甲硒基丙醛计)∶氢氧化钠(28％)∶活性炭＝1∶2.75∶0.1。
将酰脲和氢氧化钠溶液(28％)加入高压釜中，升温进行水解排氨1小时，关闭节门，继续加热升温，逐渐升温到160℃，在此温度及5.5kg/cm2压力下，反应1小时得硒代蛋氨酸盐。
5、中和：将硒代蛋氨酸盐放料于中和罐中，加适量蒸留水稀释以不出结晶为止，加盐酸调PH5～6，加活性炭煮沸45分钟脱色，过滤，滤液浓缩析出结晶，转入结晶罐中，开动搅拌、煮沸、脱色1.5小时，15～20℃保温过滤，滤液冷却结晶，干燥，得硒代蛋氨酸成品。
硒代蛋氨酸是具有多种生物效应的含硒化合物，在抗氧化作用清除自由基、抗癌作用、营养作用、防治地方病及农牧业的应用等方面独树一帜，是蛋氨酸所不具备的，特别是近年来发现硒化物具有降低血糖和调控胰岛素介导的代谢过程中具有类胰岛素作用，可代替胰岛素治疗糖尿病。硒代蛋氨酸在多种生物活性方面远较亚硒酸钠等显著，特别是本发明人在前申请的硒代蛋氨酸铬的制备和应用(专利申请号98120472.4)代替胰岛素作用更为有效。
下面介绍本发明化合物硒代蛋氨酸降血糖作用的试验结果。
急性毒性试验：大鼠腹腔注射DL-硒代蛋氨酸最小致死量(MLD)为10.54mg/kg体重。
降血糖药效学试验：选雌雄各半的大鼠(体重200-220g)进行降血糖的类胰岛素作用试验。
试验前将10只大鼠禁食6小时，测血糖值后，随机分成治疗组和对照组，每组各5只大鼠，用四氧嘧啶化学试剂诱发大鼠高血糖。
治疗组连续16天对糖尿病大鼠腹腔注射15μmol/kg体重的硒代蛋氨酸；对照组糖尿病大鼠腹腔给予同量的注射用水，结果如表。
表.硒代蛋氨酸对糖尿病大鼠降糖的试验结果
组别治疗前大鼠血糖(mg/dl) 治疗后大鼠血糖(mg/dl) P值
正常大鼠数 X±S 糖尿病大鼠数 X±S
硒代蛋氨酸组对照组 5 5 201±20 198±18 5 5 204±23 268±35 ＜0.01
治疗组大鼠的血糖恢复到正常值水平，对照组糖尿病大鼠的血糖值仍维持高血糖水平，两组差异显著，P＜0.01。因此，可以判断硒代蛋氨酸在体内可以代替胰岛素起到调控血糖的代谢，实验证明具有类胰岛素作用。
以上实验提示，硒代蛋氨酸显示的类胰岛素作用可代替胰岛素治疗糖尿病，与生命微量元三价铬合成配合物硒代蛋氨酸铬治疗糖尿病，提供了新的前景方案。
(五)发明效果：
本发明所述的甲硒基丙醛是制备硒代蛋氨酸过程中的重要中间体，用它取代制造蛋氨酸的重要中间体甲硫基丙醛，在生产蛋氨酸的成熟工艺路线实现化学合成甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸。
硒代蛋氨酸表现出优良的多种生物活性，特别是类胰岛素作用用于治疗糖尿病，本发明还将硒代蛋氨酸用于医药、营养保健和农业等。