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1、10申请公布号CN104125822A43申请公布日20141029CN104125822A21申请号201280070622022申请日20121221116239420111223FRA61K8/36200601A61K8/365200601A61K8/60200601A61K8/97200601A61Q19/0820060171申请人欧莱雅地址法国巴黎皇家街14号72发明人朱利恩拉布雷奥迈里安考夫曼杨马希74专利代理机构北京同达信恒知识产权代理有限公司11291代理人杨黎峰石磊54发明名称甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或其异构体之一用于刺激、修复或调节皮肤和半粘膜的细胞新陈代谢的美容用途57摘。
2、要本发明涉及甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部途径用于刺激、修复或调节皮肤细胞的新陈代谢的美容用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082586PCT国际申请的申请数据PCT/IB2012/0576142012122187PCT国际申请的公布数据WO2013/093881EN2013062751INTCL权利要求书2页说明书18页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书18页10申请公布号CN104125822ACN104125822A1/2页21甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部途径用于刺激、修复或调节。
3、皮肤细胞和半粘膜细胞的新陈代谢的美容用途。2甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部途径用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象的美容用途。3根据权利要求1或2所述的用途，用于预防、减少和/或治疗皱纹、细线或微形貌的不利变化。4根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于增强皮肤和半粘膜的力学性能，特别是对抗干枯的、松弛的、肿胀的、凹陷的和/或消瘦的皮肤，和/或增强和/或修复皮肤的弹性或紧实度。5根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，相对于组合物的总重量，所述甜菊醇、所述甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一以按重量计001至50、优选地按重量计005至30、特别地按重量计01至10。
4、、更优选地按重量计05至5的比例用在所述组合物中。6根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述甜菊醇糖苷衍生物由式II表示其中，R1和R2彼此独立地代表氢原子或环化的或非环化的、直链的或支链的糖残基。7根据前一项权利要求所述的用途，其中，R1和R2是相同的或不同的、优选不同的，代表包括一个或多个葡萄糖实体和/或鼠李糖实体的糖残基。8根据权利要求6或7所述的用途，其中，R1代表葡萄糖单元，R2代表支链三糖。9根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述甜菊醇糖苷衍生物选自甜菊苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷C、杜尔可苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、甜菊醇双糖苷、甜茶苷及其混合。
5、物，优选地选自甜菊苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷C、杜尔可苷A及其混合物，更优选为莱苞迪苷A。10根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述甜菊醇、所述甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，采用甜菊属的至少一种植物的提取物的形式。11根据前一项权利要求所述的用途，其中，所述提取物从所述甜菊属的至少一种植物的叶子、尤其是甜叶菊物种的叶子中获得。12根据权利要求10或11所述的用途，其中，相对于组合物的总重量，所述提取物以按重量计000001至50、优选按重量计00001至10、更优选按重量计001至4的比例用在所述组合物中。权利要求书CN104125822A2/2页313甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它。
6、们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，通过外部局部途径用于刺激、修复或调节皮肤细胞和半粘膜细胞的新陈代谢。14甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，通过外部局部途径用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老的迹象。15甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，通过外部局部途径用于预防、减少和/或治疗皱纹、细线或微形貌的不利变化。16甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，通过外部局部途径用于增强皮肤和半粘膜的力学性能，特别是对抗干枯的、松弛的、凹陷的和/或消瘦的皮肤，和/或增强和/或修。
7、复皮肤的弹性或紧实度。17甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，通过外部局部途径用于预防皮肤或半粘膜在内稳态中的不利变化和/或维持皮肤或半粘膜的内稳态。18甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，通过外部局部途径用于预防和/或治疗与更年期有关的皮肤病症。19一种美容的或皮肤病用的组合物，包括至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一、以及至少一种另外的活性剂，所述另外的活性剂选自甜味剂、氨基酸、肽、细胞外钙受体的拮抗剂、钙通道的拮抗剂、抗皱活性剂、抗衰老活性剂、保湿剂、抗氧化剂、光防护剂及。
8、其混合物。20根据前一项权利要求所述的组合物，其中，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一为如权利要求6至11中任一项所限定的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一。21一种工具箱，包括至少一个容器和至少一个装置，所述至少一个容器包含包括甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的组合物，所述至少一个装置被布置成能够通过外部局部途径将所述组合物施用至个体、和/或增强所述组合物对于个体的效果、和/或促进所述组合物到个体的局部渗透。22一种用于刺激、修复或调节皮肤细胞或半粘膜细胞的新陈代谢的美容方法，所述美容方法包括至少一个将至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局。
9、部途径施用到有需要的个体上的步骤。23一种用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象的美容方法，所述美容方法包括至少一个将至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部途径施用到有需要的个体上的步骤。权利要求书CN104125822A1/18页4甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或其异构体之一用于刺激、修复或调节皮肤和半粘膜的细胞新陈代谢的美容用途技术领域0001本发明涉及美容活性剂领域，尤其涉及专门作用于皮肤衰老的活性剂。背景技术0002人的皮肤由一些区组成，这些区中的三个覆盖了整个人体，即浅层区浅层区为表皮、真皮、以及深层区深区为皮下组织。表皮是一种角质化的分层的扁平上皮组织。它主。
10、要由角化细胞和其它细胞组成且抵靠基底膜上，基底膜将表皮与真皮隔开。真皮是一种结缔组织。它的结构源自细胞外基质的成分和成纤维细胞之间的排列和交互作用，该成纤维细胞进行细胞外基质的成分合成和降解。真皮构成皮肤的主要部分。真皮分为两层，乳头层和网状层。真皮由胶原纤维、弹性蛋白纤维、糖胺聚糖和蛋白聚糖组成。这些不同的结构形成了在对皮肤的生物力学性能起到关键作用的复杂网络。最后，下皮，为最深层区且一般也是皮肤的最厚区，内陷到真皮上，且通过胶原蛋白和弹性蛋白纤维附着至上面覆盖的真皮上。下皮实质上由专门积累和储存脂肪的细胞，即脂肪细胞构成。在外皮覆盖层未被角质化的区域中，表皮也被称为粘膜。上皮也包括在真皮基。
11、质中的成纤维细胞。0003皮肤组织也包括附属体，例如汗腺、毛囊皮脂腺的毛囊、体毛、头发和指甲。0004在自然衰老和/或光致衰老期间，皮肤、尤其是真皮受到许多变异和各种类型的损害。特别地，在皮肤上发生许多的不利变化，这些不利变化是由于皮肤的内稳态功能紊乱造成的，特别是由于成纤维细胞的新陈代谢的功能紊乱造成。在细胞水平上，通过在真皮的主要细胞类型、特别是成纤维细胞和表皮的主要细胞类型、例如角化细胞中的生理机能或新陈代谢的不利变化反映衰老。在组织水平上，衰老通过表皮的构架、真皮的真皮表皮结合处、以及血液输送和神经支配系统的破坏，以及各种类型的新陈代谢的减缓而表现出来，例如涉及屏障功能平衡的那些新陈代。
12、谢。0005皮肤细胞的细胞、尤其是成纤维细胞的新陈代谢的这种反常，能够通过在微形貌MICRORELIEF中的不利变化、皱纹和细线的出现、伴随有紧实度和弹性的下降的皮肤力学性能的不利变化、或皮肤色泽的不利变化和皮肤的表面年龄中反映出来。在组织结构上，可以观察到真皮表皮结合处的扁平化和真皮厚度的缩减。0006此外，皮肤的力学性能的不利变化通过多种次级因素而加重，像多种生理失调的后果，该生理失调例如新陈代谢疾病、激素分泌过少或激素分泌过剩、维生素缺乏、或基因表达障碍；环境的冲击，例如污染或辐射；外在因素，例如烟草、炎症、在体重变化之后的组织的变化、皮下组织的密度变化、怀孕、肥胖状态、蜂窝组织炎、药物。
13、治疗例如外用的激素；或细胞外基质的成分的破坏，例如妊娠纹、疤痕或褥疮引起的细胞外基质的成分的破坏。0007另外，在更年期，由于真皮厚度的减小真皮能够受到不利影响，且可观察到细的表面皱纹和细的表面线。皮肤则呈现出粗糙的皮肤触感和降低的柔软度。0008根据上文所述，可理解到这样的重要性能够具有能够有效地作用于年轻的皮肤说明书CN104125822A2/18页5或老年的皮肤的细胞的可利用产品，进而以该产品起作用的方式限制不利的变化以及皮肤的衰老，尤其是对于成纤维细胞，以预防、减小和/或治疗皮肤的衰老的迹象。发明内容0009本发明的目的是满足这些需求。0010出乎意料地，发明人已经注意到甜菊醇、甜菊醇。
14、糖苷衍生物或它们的异构体之一被证明是特别利于预防或治疗与皮肤衰老相关的失调，无论是时间生物学的还是光生物学的衰老。0011这是因为，从以下实施例开始，发明人已经出乎意料地发现，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一有效地引起成纤维细胞的收缩。成纤维细胞的这种收缩导致真皮的致密化，出于明显的原因，这可以预防和/或治疗皮肤的深皱纹和皮肤紧实度的损失，以控制皮肤的内稳态和刺激皮肤的再生，进而对抗皮肤衰老迹象的出现，无论是自然衰老和/或光致衰老。0012因此，根据第一个方面，本发明的主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于刺激、修复或调节皮肤和半粘膜的细胞的新陈代谢的用途、特别是美容用。
15、途，细胞优选为真皮细胞、特别是成纤维细胞。0013术语“新陈代谢”旨在表示，在本发明的含义内，在活细胞内发生的且有助于细胞的内稳态的分子转换和能量转换，即生物活性和生理平衡的维持。0014根据另一方面，本发明的主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于预防和/或治疗皮肤和半粘膜的衰老的迹象的用途、特别是美容用途。0015在本发明的含义内，术语“粘膜”尤其表示嘴唇。0016在本发明含义内，术语“皮肤衰老的迹象”理解为由于衰老引起的皮肤外表的任何改变，无论是时间生物学的和/或光致衰老的衰老，例如，皱纹和细线、干枯的皮肤、松弛的皮肤、消瘦的皮肤、缺乏弹性的和/或紧张性TONICITY的皮肤。
16、、或缺乏致密性和/或紧实度的皮肤；以及不会通过改变的外表而自动反映出来的皮肤任何内部的变异，例如，由于暴露在紫外线辐射下而引起的皮肤的任何内部伤害。0017根据发明人的了解，至今还没有描述甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的抗衰老活性。0018诚然，已经提出这些化合物作为甜味剂EP1856967或作为在水介质中不溶或仅仅微溶的化合物的溶解促进剂WO2009/126950。科学文献还表明莱苞迪苷A可能是这样一种分子，这种分子致力于调节血糖或胰腺细胞的新陈代谢和治疗糖尿病ABUDULA等，METABOLISM，2004，53，1378；WO02/060419，提高认知功能WO2009/07。
17、1277或治疗心血管疾病WO2008/134828。0019同样地，一些作者还描述了它们的用途，特别通过调节皮脂腺细胞的新陈代谢来治疗油性皮肤或痤疮US5110801或可替选地用于对抗炎症现象过敏、皮炎JP08325156A。最后，WO07/094312提出了甜菊苷促进维生素C渗透到细胞的用途。0020然而，迄今为止，除了产生甜的感觉外，还没有证明通过外用途径而得到的对于真皮细胞成纤维细胞或半粘膜的效果。0021本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的用于预说明书CN104125822A3/18页6防、减少和/或治疗皱纹、细线或微形貌的不利变化的用途，特别是美容用途。0。
18、022本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于增强皮肤和半粘膜的力学性能、特别是对抗干枯的、松弛的、肿胀的、凹陷的和/或消瘦的皮肤，和/或增强和/或修复皮肤的弹性和紧实度的用途，特别是美容用途。0023本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于预防皮肤和半粘膜在内稳态中的不利变化和/或维持皮肤和半粘膜的内稳态的用途，特别是美容用途。0024本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于预防和/或治疗与更年期有关的皮肤病症的用途，特别是美容用途。0025在本发明的含义内，术语“用于预防”理解为降低、至少部分地降低给定现象出现的。
19、风险的意思，即在本发明中，尤其是上文所限定的老年皮肤细胞新陈代谢的不利变化和/或皮肤衰老的迹象。0026根据另一个方面，本发明的目的在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于刺激、修复或调节皮肤和半粘膜的细胞的新陈代谢。0027本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象。0028本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于预防、降低和/或治疗皱纹，细线或微形貌的不利变化。0029本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们。
20、的异构体之一作为试剂，特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于增强皮肤和半粘膜的力学性能，特别是对抗干枯的、松弛的、肿胀的、凹陷的和/或消瘦的皮肤，和/或增强和/或修复皮肤的弹性和紧实度。0030本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂，特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于预防在皮肤和半粘膜的内稳态中的不利变化和/或维持皮肤和半粘膜的内稳态。0031本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂，特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于预防和/或治疗与更年期有关的皮肤病症。0032根据另一个方面，本发明的目的在于美容组合物或皮肤病用的组合物，其包括至少。
21、有效量的特别是下述定义的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一、以及至少一种另外的活性剂，该另外的活性剂包括甜味剂、氨基酸、肽、细胞外钙受体的拮抗剂、钙通道的拮抗剂、抗皱活性剂、抗衰老活性剂、保湿剂、抗氧化剂、光防护剂及其混合物。0033根据本发明的另一个方面，本发明的目的在于一种工具箱KIT，所述工具箱包括至少一个容器以及至少一个装置，所述至少一个容器含有包括甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的组合物，所述至少一个装置被布置成可以将所述组合物施加到个体上、和/或增强所述组合物对于个体的有效性、和/或促进所述组合物对于个体的表面渗透作用。0034从下文所述中显示，所述装置可以适于皮。
22、内注射，例如注射器、植入管或微型操作说明书CN104125822A4/18页7针。它也可以是超声波装置或离子渗透装置，也可以是光装置或热装置。0035根据另一个方面，本发明的目的在于一种用于刺激、修复或调节皮肤或半粘膜的细胞的新陈代谢的方法，特别是用于刺激、修复或调节皮肤或半粘膜的细胞的新陈代谢的美容方法，该方法包括至少一个将有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一施用到需要其的个体上的步骤。0036根据另一个方面，本发明的目的在于一种用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象的方法，特别是一种用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象的化妆方法，该方法包括至少一个将有效量的甜菊醇、甜菊。
23、醇糖苷衍生物或它们的异构体之一施用到需要其的个体上的步骤。0037优选地，根据本发明用途的主题的标志是不涉及干细胞因子SCF的产生和/或释放的标志。0038从下文所述中显示，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一可以通过外部的外用途径施用，通过皮内的、真皮内的或皮下的途径施用，或者通过口服施用，优选地是通过外部局部途径施用。0039甜菊醇0040本发明涉及选自甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的活性剂的用途。0041甜菊醇由式I表示00420043甜菊醇是甜菊醇糖苷常见的前体。0044术语“前体”应理解为是指，在本发明的含义内，参与生成一种或多种其它化合物的反应的任何化合物。004。
24、5术语“甜菊醇糖苷衍生物”应理解为是指由式II表示的任何化合物00460047其中，R1和R2分别位于式II的C19碳和C13碳上，彼此独立地代表氢原子或环化的或非环化的、直链的或支链的糖残基。说明书CN104125822A5/18页80048优选地，R1和R2不是氢原子。0049特别地，R1和R2可以是相同的或不同的，优选不同的，代表由一个或多个葡萄糖和/或鼠李糖实体ENTITY构成的糖残基。0050作为这些糖残基的说明且非内在限制，可尤其提到0051只有一个糖实体，特别是葡萄糖实体，简称GLU；0052两个糖的序列，例如双糖，如两个葡萄糖实体的序列，或，0053三个糖单元序列，例如直链的或。
25、支链的、且优选支链的三糖，例如三个葡萄糖单元形成的支链基团，以及由葡萄糖实体和鼠李糖实体取代的葡萄糖实体所形成的支链基团。0054根据一个具体的可替选形式，R1代表葡萄糖实体。0055根据更优选的可替选形式，R1代表葡萄糖单元，R2代表支链三糖。0056下表1记录了适用于本发明的式II的一些甜菊醇糖苷衍生物的详细结构。00570058因此，根据本发明的甜菊醇糖苷衍生物可以选自甜菊苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷C或杜尔可苷B、杜尔可苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、甜菊醇双糖苷STEVIOLBIOSIDE、甜茶苷和它们的混合物。0059更优选地，根据本发明的甜菊醇糖苷衍生物选自甜菊。
26、苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷C或杜尔可苷B、杜尔可苷A和它们的混合物。0060还更优选地，根据本发明的甜菊醇糖苷衍生物是莱苞迪苷A。0061术语“异构体”旨在表示，在本发明的含义内，至少两种分子具有同样的实验式但是具有不同的半展开式或展开式。0062优选地，根据本发明的异构体是立体异构体，特别是对映异构体、非对映异构体和说明书CN104125822A6/18页9它们的混合物，包括外消旋混合物。0063作为根据本发明的异构体，特别提及由下式III表示的异甜菊醇00640065本发明理所当然地采用有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体以获得预期效果。这个有效量根据不同参数而变化，这些参数特别是。
27、针对治疗的个体的特征、采用的药物剂型、制剂的赋形剂的性质或附加活性剂的存在的指征。0066在本发明的含义内，术语“有效量”应理解为是指在本发明中，产生预期效果、即用于刺激、修复或调节皮肤细胞特别是成纤维细胞的新陈代谢，或用于预防、降低和/或治疗皮肤衰老的迹象的给定活性剂的足够的且必需的用量。0067本领域技术人员能够通过已知的任何方法确定这一用量，例如通过在体外试验、离体EXVIVO试验或活体试验的手段，例如临床试验。0068为了给出数量级，相对于组合物的总重量，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体可按重量计以001到50、优选地005到30、特别地01到10、更优选地05到5的比例用于所述。
28、组合物中。0069根据一个优选的实施方式，根据本发明的主要活性剂，即甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，采用甜菊属STEVIA的至少一种植物的提取物的形式。0070根据本发明的主要活性剂以甜菊属的至少一种植物的提取物的形式使用是尤其有利的，这是因为它使提供一种天然来源的新型的美容活性剂成为可能，从而满足了消费者在这一方向不断增加的需求。0071甜菊属属于菊科ASTERACEAE，菊科汇集了150种到200种的灌木或香草，它们中的一些含有天然甜味剂。甜菊属植物起源于拉丁美洲的热带地区。0072根据本发明，甜菊属植物的提取物可以通过化学方法被改性因此该提取物是半合成的，但是最好是天然的提取。
29、物。0073在本发明的含义内，甜菊属植物的提取物，可以从所述植物或者源自根据常规方法培养或通过体内生物工程培养的所述植物的细胞产生的任何植物材料制备、或通过体外培养产生的任何植物材料制备。0074术语“活体培养”应理解为是指任何常规类型的培养，即在露天土壤中或在温室土壤中，或无土培养。0075术语“体外培养”应理解为是指本领域技术人员知晓的使人工获得植物或植物的一部分成为可能的所有技术。在体外植物细胞的生长过程中，与活体培养的植物相比，通过物理化学条件强加的选择压力可以获得标准化的可以全年使用的植物材料。0076本发明使用的甜菊属植物的提取物可以从整个植物或该植物的任何一部分产生的任何植物材料。
30、中获得，例如，叶子、茎、花和花梢、种子、芽和根、未分化的细胞或植物干细说明书CN104125822A7/18页10胞。0077优选地，根据本发明的甜菊属植物的提取物从叶子中获得。0078还更优选地，根据本发明的甜菊属植物的提取物来源于甜叶菊STEVIAREBAUDIANABERTONI物种的植物，也被称作泽兰属甜菊EUPATORIUMREBAUDIANUM或“甜的叶子”。0079现在，这种物种在不只拉丁美洲的其它州的许多国家培养，特别是在新加坡、台湾、马来西亚、南韩、中国、以色列、甚至澳大利亚。0080优选地，根据本发明的甜菊属植物的提取物是天然提取物。0081在本发明中，术语“天然的”旨在表。
31、示一种在提取工艺后未被改性的提取物，尤其通过发酵或化学合成改性。0082优选地，根据本发明的甜菊属植物的提取物不是发酵的提取物。0083优选地，相对于组合物的总重量，根据本发明的甜叶菊植物的提取物按重量计以000001到50、优选00001到10、更优选001到4的比例用在所述组合物中。0084甜菊醇已经商业化提供。0085作为在本发明中使用的莱苞迪苷A，可特别提到由BLUECALIFORNIA以名称GOODNSWEETTM出售的含有99莱苞迪苷A的甜菊属植物提取物，以及由成都华高WAGOTT制药以名称VIASWEETTM出售的含有莱97莱苞迪苷A的甜菊属植物提取物。0086还可涉及在文献WO。
32、2003/035090中描述的通过酵母发酵而得到的甜菊属植物提取物。0087根据本发明的主要活性剂即甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的固有性质使得在根据本发明的组合物中，允许使用由于难于配制、溶解、以受控方式释放或者矢量化而通常不能够被使用的化合物或活性剂。0088因此，如上所述，根据本发明的提取物能够有利地与至少一种附加活性剂结合，该附加活性剂选自甜味剂、氨基酸例如甘氨酸、肽、肌苷或肌苷的衍生物、鸟苷或鸟苷的衍生物、细胞外钙受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、防皱活性剂、抗衰老活性剂、保湿剂、抗氧化剂、光防护剂、或它们的混合物。0089优选地，附加活性剂可以选自甜味剂、氨基酸、肽、肌苷或其衍。
33、生物、鸟苷或其衍生物、细胞外钙受体的拮抗剂、钙通道的拮抗剂和它们的混合物。0090优选地，附加活性剂可以选自防皱活性剂、抗衰老活性剂、保湿剂、抗氧化剂、光防护剂、遮光剂、特别是紫外线遮蔽剂和它们的混合物。0091考虑作为附加活性剂的甜味剂可被描述成辅助甜味剂，因此它们必须区别于根据本发明的主要活性剂。作为辅助甜味剂，可特别提到天然来源的或生物技术来源的那些辅助甜味剂，例如糖或多糖多元醇或胺化分子，特别是奇异果甜蛋白或奇异果THAUMATOCOCCUSDANIELLII或卡特莫夫果KATEMFE的假种皮的提取物，或它们的类似物、前体、或合成的或半合成的衍生物。还可提到“高甜度甜味剂”，例如木糖醇。
34、C5、赤藓糖醇C4、三氯蔗糖、新橙皮苷二氢查耳酮或NHDCE959；和“填充型甜味剂”，例如山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、甘油及其衍生物、果糖及其衍生物、麦芽糖及其衍生物、蔗糖及其衍生物、葡萄糖及其衍生物、甘露糖及其衍生物、以及简单的单糖，特别是天然来源的或生物技术来源的。还可提到糖精、乙酰磺胺酸钾或安赛蜜K和环璜酸盐说明书CN104125822A108/18页11或环璜酸钠组成。0092术语“氨基酸”应理解为是指，在本发明的含义内，特别是谷氨酸盐或NMED天门冬氨酸盐，特别是在WO2009/071277中所述的，以及在WO2008/139946中描述的钙受体激活剂。它们也。
35、可以是牛磺酸、谷氨酰胺、精氨酸、瓜氨酸、甘氨酸、丝氨酸和N乙酰半胱氨酸。0093这些附加活性剂的选取和含量特别取决于考虑的施用途径，这落在本领域技术人员的能力范围内。0094相对于包括这些附加活性剂的组合物的总重量，这些附加活性剂按重量计可以0001至50、优选001至10、更优选001至5的含量存在于根据本发明的组合物中。0095组合物0096有利地，作为与其他另外的活性剂的混合物或者不作为与其他另外的活性剂的混合物，根据本发明的活性剂，即甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，可以可被配制在美容组合物或皮肤病用的组合物中。0097优选地，本发明的组合物是美容组合物。0098根据第一可替。
36、选的实施方式，根据本发明的主要活性剂适用于局部施用。0099因此，包含根据本发明的主要活性剂的组合物可以是护理皮肤或半粘膜的产品的形式，例如，用于脸部、唇部、手部、足部、解剖学褶皱部FOLD或身体的防护、治疗或护理的组合物例如，日霜、晚霜、卸妆霜、化妆底霜、防晒组合物、保护或护理的身体乳液、晒后乳液、洗剂、用于皮肤或头皮的凝胶或泡沫、精华液、粉、面膜、人工晒黑组合物、须后组合物、毛发用组合物，用于腋窝区的产品、或者卫生和清洁产品。0100根据第二可替选的实施方式，根据本发明的主要活性剂适用于口服施用。0101因此，本发明的组合物可以采用任何合适的形式提供，特别是以口服液、饮品、片剂、胶囊包括硬。
37、胶囊的形式，或者可替选的营养食品或营养补品的形式。0102根据第三可替选的实施方式，根据本发明的主要活性剂适用于皮内施用、例如真皮内施用、或皮下施用。这种施用可例如通过可能实现皮内注射的装置注射器、植入管、贮液器和微型操作针、或者可替选地通过超声波装置或离子电渗装置，甚至是光装置或热装置来实施。这种施用也可以通过美塑疗法进行。0103本发明组合物的皮内使用要区别于外科手术，其目的仅是实现皮肤的表面处理，以达到美学的、防护的、修补的或舒适的目的。换言之，本发明中的皮内施用途径仅表现为在皮肤的表面渗透，因此不属于医学的、外科的或治疗的范畴。0104可替选地，可以使用局部贴剂以有利于皮内施用。010。
38、5优选地，根据本发明的主要活性剂用于局部施用，即通过涂敷在所考虑的角质物质的表面上的施用。0106优选地，根据本发明的主要活性剂，当其存在于组合物中时，可以配制在生理学上可接受的介质中。0107在本发明的含义内，术语“生理学上可接受的介质”是用于表示这样一种介质，其适用于组合物的外用、口服或皮内例如表皮内的、真皮内的或皮下的的施用。0108一种生理学上可接受的介质优选是化妆上或皮肤病学上可接受的介质，即不具有说明书CN104125822A119/18页12令人不愉快的气味或外观并且与所考虑的施用途径完全相容的介质。0109当组合物用于局部施用时，即用于通过涂敷在所考虑的角质物质的表面上的施用时。
39、，当该介质不引起使用者不可接受的刺痛、紧绷或发红时，这样的介质被认为是生理学上可接受的。0110当组合物用于口服施用时，当该介质不引起消化不耐受时，这样的介质可被认为是生理学上可接受的。0111此外，当组合物用于皮内施用时，当该介质不引起使用者经历不愉快的反应，例如刺痛、紧绷或发红，甚至不引起炎症反应、过敏反应、水肿反应或搔痒反应时，这样的介质可被认为是生理学上可接受的。0112根据本发明的组合物可以采用在化妆品和皮肤病学领域通常使用的任何药物剂型的形式提供。0113特别地，该组合物可具有水溶液、水/醇溶液或油溶液、可选地胶化的形式；洗剂类型的分散液的形式，可选地两相洗剂或三相洗剂；水包油型乳。
40、剂或油包水型乳剂或多重乳剂的形式；水凝胶的形式；油在水相中的分散液、尤其是使用小球的分散液的形式，这些小球可能是聚合物粒子，或更好的是离子类型和/或非离子类型的脂囊泡；或者可替选地，粉剂形式、精华液形式、糊剂形式、能够通过擦拭涂抹器而分解的固体块形式、或者能够在皮肤或粘膜上融化的软贴剂或硬贴剂的形式。它可以有固体的稠度、糊剂的稠度或更大或更小的流体液体稠度。0114关于所考虑的药物剂型，根据本发明的活性剂可以通过常规组分配制。0115为了说明这些通常组分且不具有隐含的限制，可尤其提到水、溶剂、挥发性油或非挥发性油，特别是如在下面详细描述的，蜡类，特别是如下所述，颜料、填料、表面活性剂、胶凝剂、。
41、防腐剂、着色剂、抗氧化剂、紫外线屏蔽剂和它们的混合物。0116当然，本领域技术人员将注意选择可选的附加化合物和/或它们的含量，以便根据本发明的主要活性剂的有利性能不受到或基本上不受到设想的添加物的不利影响，以及以便由此产生的组合物的性质与较佳的施用途径相容。0117根据本发明的组合物优选以乳剂形式提供，尤其通过水相在油相中的分散W/O或油相在水相中的分散O/W而得到的乳剂、或者通过牛奶型的液体或半液体稠度的分散而得到的乳剂、或通过霜或凝胶类型的软的、半固体的、或固体的稠度的分散而得到的乳剂；或者，可替选地具有多重乳液W/O/W或O/W/O的形式。这些组合物通过常规方法制备。0118因此，相对于。
42、组合物的总重量，根据本发明的组合物可有利地含有按重量计01至999、优选30至95的水。0119根据本发明的组合物还可有利地含有至少一种油相，该油相在室温和大气压力下为液态。0120相对于组合物的总重量，存在于根据本发明的组合物中油相的量，例如，按重量计可为001至50，优选地01至30。0121例如可被用于根据本发明的组合物中的油，可提到动物来源的烃油、植物来源的烃油、合成酯和合成醚、特别是脂肪酸、矿物来源或合成来源的直链的或支链的烃、脂肪醇、硅酮油和它们的混合物。说明书CN104125822A1210/18页130122存在于油相中其它的脂肪性物质，例如为蜡和包括8个至30个碳原子的脂肪酸。
43、，例如硬脂酸、月桂酸、棕榈酸和油酸。为了制备具有所期望的性能如稠度或质地的组合物，本领域技术人员可以不同的形式选择这些脂肪性物质。0123同样地，根据本发明的组合物可还包含至少一种着色材料，例如，其选自颜料、珠光剂、染料、效果EFFECT材料和它们的混合物。0124相对于组合物的总重量，这些着色材料按重量可以001至50、优选001至30的含量存在。0125根据本发明的组合物可额外地含有至少一种填料，特别是相对于组合物的总重量，该填料的含量按重量计为001至50、优选001至30。这些填料可以是无机的或有机的，它们的选择在本领域技术人员的能力范围内。0126如上所述，根据本发明的考虑的活性剂的。
44、施用可以通过使用适应于所考虑的施用方法即，局部施用、口服施用或皮内施用的装置来进行。这种装置的选择，特别是从较佳施用途径类型的观点出发，在本领域技术人员常规知识的范围内。0127除上述描述的装置外，尤其从皮内施用的观点，也可以考虑下面的装置0128直接局部递送的装置或者利用特定的涂抹器递送的装置，例如皮内的显微注射装置或简单贴片或离子电渗贴片；0129电的、电磁的或磁性的装置，这些装置使得物理刺激和所述组合物在应用位置的应用同时发生成为可能；0130致力于产生热和/或冷的装置，从而改变在某些受体处的电信号，例如，设备；以及0131致力于产生光、激活或抑制某些酶催化系统的装置。0132在上述后两。
45、个可替选方案中，装置有助于刺激根据本发明的活性剂在所考虑的施用部位的效力。0133因此，本发明的目的还在于一种工具箱，该工具箱包含至少一个容器，该容器含有组合物，该组合物包括甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一；以及至少一个适用于将所述组合物施用到个体的装置，尤其是如上述所述的装置。0134本发明也涉及一种用于刺激、修复或调节皮肤细胞的新陈代谢的美容方法，特别是成纤维细胞的新陈代谢，该美容方法包括至少一个将至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一施用至需要刺激、修复或调节皮肤细胞的新陈代谢的个体的步骤。0135本发明也涉及用于预防和/或治疗皮肤衰老迹象的美容方法，该美容方法。
46、包括至少一个将至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一施用至需要预防和/或治疗皮肤衰老迹象的个体的步骤。0136本发明的化妆方法可以每天进行，例如以每天一次的频率施用或每天分为两次或三次施用，例如，早晨一次、晚上一次。0137在整个说明书中，包括权利要求书中，表达方式“含有一”应当理解为与“含有至少一”同义，除非另有说明。0138表达方式“在和之间”和“范围从到”应当理解为包含限值，除非另有说明。说明书CN104125822A1311/18页14具体实施方式0139为了说明的目的给出下述的实施例和图表，且没有本发明的隐含限制。百分比通过起始材料的重量表达。根据情况而定，化合物以化。
47、学名称或CTFA国际化妆品成分词典和手册名称提及。0140实施例1莱苞迪苷A对成纤维细胞收缩的影响0141A测试原理0142测试的原理在于研究测试产品即莱苞迪苷A对真皮等同物模型的效果，该真皮等同物模型通过正常的人类成纤维细胞移植在胶原蛋白基质中构成。0143这些条件用于模拟体外的真皮收缩现象。任何收缩是由胶原凝胶的回缩表示，从而导致在真皮等效物的总表面积的减少。0144该表面积的测定使得可以评估预先与真皮等效物接触的物质的收缩的影响。0145B在试验中使用的产品0146所测试的活性剂是由BLUECALIFORNIA以名称GOODNSWEETTM出售的含有99的莱苞迪苷A的甜菊属植物提取物。0。
48、147所用的胶原蛋白为I型购买的溶液。它是从小牛的皮革中提取的，并在4储存在酸性介质中；它通过再加热至37，并通过降低酸度而自然聚合。胶原蛋白预先通过连续的水醋酸的水浴而进行透析。0148从人体皮肤外植体上分离真皮成纤维细胞，将其培养在DMEM培养基中，其补充有10胎牛血清FCS、2MM的L谷氨酰胺、50U/ML青霉素、50G/ML链霉素。在第8代时使用它们。0149C方案0150一些系列含有正常的人类成纤维细胞的附属的真皮等同物的制备不经过任何处理的对照系列以及利用测试化合物处理的系列，每个测试的化合物采用下述的浓度0001MG/ML和001MG/ML。0151按照ASSELINEAU等在E。
49、XPCELLRES，1985、159、第536539页描述的方法以及MODELSINDERMATOLOGY，1987、第3卷、第17页描述的方法制备真皮等同物，采用下述比例01520153每个真皮等同物的测试方案如下在添加剂1谷氨酰胺、1非必需氨基酸、1丙酮酸钠，1两性霉素B和1青霉素/链霉素、胎牛血清和氢氧化钠NAOH存在下，说明书CN104125822A1412/18页15将MEM培养基连续地导入存放在碎冰中的50ML离心管内。然后，以每1ML培养基15105个细胞的浓度加入从人类皮肤外植体分离的成纤维细胞。0154体积/体积为1/1000的胶原蛋白和醋酸的混合物沿管壁缓慢加入，以便观察带白色的云状物的出现。0155然后，将合并的产品仔细混合，并按照每孔中2ML的混合物的比例将其分布于12孔培养板COSTAR类型，编号3512的孔中。0156参照1MG/ML的胶原蛋白的最终浓度，最后细胞浓度为3104个细胞/真皮等同物。0157将培养板置于37含有5CO2的保温箱中。0158一旦胶原蛋白聚合形成后，真皮等同物留附于培养支撑物上3天然后从支撑物上脱离，以便收缩开始。从培养箱中取出这些真皮等同物以拍摄图像，用于达到测量它们的表面积的目的，其中测量每个点。