N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用技术领域
本发明涉及具有多种抗癌活性的N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物或其可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤特别是癌症是目前严重影响人们生活的重大疾病之一，自上世纪70年代以来，中国癌症发病及死亡率一直呈上升趋势。城镇居民中，癌症已占死因的首位。据统计，目前中国每死亡的4人中，就有1人死于癌症。近年来国际制药公司根据癌症发生的分子水平机制，开发出以细胞信号转导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、抗转移或抗耐药性的药物、分化诱导剂、导向治疗、提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种新型抗癌药物和治疗方法。但是现有的抗肿瘤和抗癌药物仍远不能满足临床需求。对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗也未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤和抗癌药物仍是药物研究领域的热点。
发明内容
本发明人通过对合成的小分子化合物进行多种人癌细胞株(A459，DU145，KB，KB-VIN)的抑制活性试验，发现了系列的N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物有明显的抗癌活性，并显示出广谱性或良好的选择性(部分数据见表1)。该类化合物的抗癌活性未曾见报导。对该类化合物的深入研究将有可能发现新结构类型的抗肿瘤或抗癌新药。
因此，本发明的第一个方面涉及下列通式I化合物或其可药用盐：
其中，
X和Y各自独立地为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR′-、-CHOR′-、-CHNHR′-、-CHNR′R″-或-CR′R″-；或者X和Y一起形成-CH=CH-；其中R′和R″各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、羟基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；并且当R′和R″在取代位置形成手性中心时，通式I化合物可以是单一的R、S构型或消旋体；
R1为苯环上任选地存在的1、2、3或4个取代基，独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2为烷基、烷氧基、卤素、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Q和W各自独立地为N或CR；其中R为H、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C2-6烯基或共轭烯基、C2-6炔基或共轭炔基、酰基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元的饱和、部分不饱和的碳环或杂环或为共轭体系的芳环或杂芳环，其中所述杂环或杂芳环任选地含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子；所述环任选地被1、2、3或4个R3取代；或者
R5和R6各自独立地为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酯基、酰基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1、2、3或4个R3取代；
R3独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、酰氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、杂环烷基、C5-10芳基或杂芳基；
n1=0、1或2；且
n2=0或1。
本发明的第二个方面涉及上述通式I化合物或其可药用盐的制备方法。
本发明的第三个方面涉及包含至少一种上述通式I化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的第四个方面涉及所述通式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。
本发明的第五个方面涉及治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的通式I化合物或其可药用盐，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。
本发明的第六个方面涉及至少一种上述通式I化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐用于治疗疾病或病症如肿瘤、尤其是癌症或减轻所述疾病或病症严重性，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、黑 色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、淋巴癌、血液癌、肾癌、肝肿瘤、肉瘤和甲状腺癌以及其他多种实体瘤。
取代基定义
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1－12个碳原子，优选具有1－10，1－8，1－6，1－4或1－3个碳原子。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
本文中使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键(-C=C-)的烯属不饱和直链或支链一价烃基，具有2－12个碳原子，优选具有2－10，2－8，2－6，2－4或2－3个碳原子。“烯基”的典型实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯-1-基，丁烯-2-基，戊烯-1-基，戊烯-2-基，1,3-戊二烯基，己烯-1-基，己烯-2-基，1,3-己二烯基，庚烯基，辛烯基等。
本文中使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(-C≡C-)的炔属不饱和直链或支链一价烃基，具有2－12个碳原子，优选具有2－10，2－8，2－6，2－4或2－3个碳原子。“炔基”的典型实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基等。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“氰基”意指-CN。
本文中使用的术语“羧基”意指-C(O)OH。
本文中使用的术语“酯基”意指-C(O)OR10，其中R10选自如本文所定义的烷基和环烷基。“酯基”的典型实例包括但不限于-C(O)OCH3，-C(O)OC2H5等。
本文中使用的术语“烷氨基”意指基团-NHR11，其中R11选自如本文所定义的烷基和环烷基。“烷氨基”的典型实例包括但不限于甲氨 基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，环丙基氨基等。
本文中使用的术语“二烷氨基”意指基团-NR11R12，其中R11和R12各自独立地选自如本文所定义的烷基和环烷基。“二烷氨基”的典型实例包括但不限于二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基等。
本文中使用的术语“酰氨基”意指基团-NR13C(O)R14，其中R13和R14各自独立地选自氢，如本文所定义的烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基。“酰氨基”的典型实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，苯甲酰氨基，苄基羰基氨基等。
本文中使用的术语“烷硫基”意指基团-SR15，其中R15为如本文定义的烷基或环烷基。“烷硫基”的典型实例包括但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，环己基硫基等。
本文中使用的术语“环烷基”意指具有3－12个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环(包括稠合和桥连环系)的饱和环状烃基，优选具有3－10，3－8，5－8，3－6或5－6个碳原子。“环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；二环结构，诸如二环[2.2.1]庚基，和多环结构，例如金刚烷基等。
本文所用的术语“杂环烷基”意指包含一个、两个或多个独立地选自N，O和S的杂原子的如本文所定义的环烷基。“杂环烷基”的典型实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，哌啶基和吗啉基等。
本文所用的术语“芳基”意指具有一个单环或两个或多个稠合环的5－14个碳原子的不饱和芳族碳环基。所述芳基优选具有5－10、5－8或5－6个碳原子。“芳基”的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。
本文所用的术语“杂芳基”表示意指具有5－14个环成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。杂芳基中具有一个或两个或多个选自O，S或N的杂原子。本文所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳 族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。所述杂芳基优选具有5－10个环成员，更优选5－6个环成员。“杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，三氮唑基、吲哚基，四氮唑基、吡啶基，蝶啶基，嘧啶基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR16，其中R16为如本文所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基，环己基氧基，环丙基氧基等。
本文所用的术语“酰基”意指基团-C(O)R10，其中R10选自氢和如本文所定义的烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，烷氨基，二烷氨基，芳基或杂芳基。“酰基”的典型实例包括但不限于甲酰基，乙酰基，环己基羰基，苯甲酰基等。
本文所用的术语“卤素”意指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯或溴。
本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本文所用的术语“氰基烷基”意指被氰基单或多取代的烷基。优选的氰基烷基为氰基甲基、氰基乙基、氰基丁基等。
本文所用的术语“羟基烷基”意指被单或多羟基取代的烷基。优选的羟基烷基为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。
上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基或卤素单或多取代。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为0，n1为1。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为1，n1为1。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为0，n1为0。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为0，n1为1，X和Y各自独立地为-CR′R″-、-CHOR′-、-O-、-C(O)-、-NR′-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为0，n1为1，X和Y各自独立地为-CR′R″-、-CHOR′-、-O-、-C(O)-或-NR′-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为1，n1为1，X和Y各自独立地为-CR′R″-、-CHOR′-、-O-、-C(O)-、-NR′-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为1，n1为1，X和Y各自独立地为-CR′R″-、-CHOR′-、-O-、-C(O)-或-NR′-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为0，n1为0，X和Y各自独立地为-CR′R″-、-CHOR′-、-O-、-C(O)-、-NR′-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中n2为0，n1为0，X和Y各自独立地为-CR′R″-、-CHOR′-、-O-、-C(O)-或-NR′-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R5和R6形成任选被1或2个R3取代的五元或六元的芳环或杂芳环，优选为苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、呋喃环或噻吩环，更优选为苯环或吡啶环，最优选为苯环。
根据本发明的另一个优选实施方式，通式I中R5和R6为A环上的取代基。
根据本发明的另一个优选实施方式，通式I中R5独立地为H、烷基、烷氧基或卤素，R6独立地为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酯基、酰基、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基，其任选地被1或2个R3取代。
根据本发明的另一个优选实施方式，通式I中R5独立地为H、烷基、烷氧基或卤素，R6独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基或酰基，其任选地被1或2个R3取代。
根据本发明的另一个优选实施方式，通式I中R5独立地为H或卤素，R6独立地为烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基或酰基，其任选地被1或2个R3取代。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中X和Y各自为-CR′R″-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中X和Y各自为-O-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中X和Y各自为-S-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中X和Y各自为-CHOR′-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中X为-NR′-、-O-或-S-，且Y为-CR′R″-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中X和Y各自独立地为-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR′R″-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中X和Y各自独立地为-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR′-。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R1为H、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基或卤素。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R1为H、烷基、烷氧基、羟基或卤素。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R1为烷氧基、羟基或卤素。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R1为烷氧基或卤素。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R2为烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基或烷硫基。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R2为烷基、烷氧基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基或烷硫基。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中R2为烷基、烷氧基、卤素、氨基或烷氨基。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中Q和W各自为N。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中Q和W中的一个为N，另一个为CR。
根据本发明的一个优选实施方式，通式I中Q和W各自为CR。
根据本发明的另一个优选实施方式，在通式I中，
X和Y各自独立地为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CHOR′-、-C(O)-、-NR′-或-CR′R″-；其中R′和R″各自独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、羟基、酰基、芳基或杂芳基；
R1为苯环上任选地存在的1或2个取代基，独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2为烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Q和W各自独立地为N或CR；R为H、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元的芳环或杂芳环，其中所述杂芳环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；所述芳环或杂芳环任选地被1或2个R3取代；或者
R5独立地为H、烷基、烷氧基或卤素，R6独立地为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酯基、酰基、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基，其任选地被1或2个R3取代。
R3独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、酰氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、杂环烷基、C5-10芳基或杂芳基；
n1=0、1或2；且
n2=0或1。
根据本发明的另一个优选实施方式，在通式I中，
X和Y各自独立地为-O-、-CHOR′-、-C(O)-、-CR′R″-或-NR′-；其中R′和R″各自独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基；
R1为苯环上任选地存在的1或2个取代基，独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基；
R2为烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基；
Q和W各自独立地为N或CR；R为H、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氨基或C1-4二烷氨基；
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成苯环或吡啶环；所述苯环或吡啶环任选地被1或2个R3取代；或者
R5独立地为H、烷基、烷氧基或卤素，R6独立地为H、烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基或酰基，其任选地被1或2个R3取代；
R3独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、酰氨基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、杂环烷基、C5-10芳基或杂芳基；
n1=0、1或2；且
n2=0或1。
优选地，本发明的通式I化合物选自：
N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物1)，
N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物2)，
N1-[4-(2-甲氧基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物3)，
N1-[4-(2-甲氨基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物4)，
2-甲基-4-(6-甲氧基-7-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹唑啉(化合物5)，
N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物6)，
N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物7)，
2-甲基-4-[N1-(5-甲氧基)二氢吲哚基]喹唑啉(化合物8)，
N2-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 (化合物9)，
N1[4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 (化合物10)，
N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-4-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物11)，
N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-4-乙氧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(化合物12)，
N4-[4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(化合物13)，
N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(化合物14)，
4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪(化合物15)，
4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-1-氧代噻嗪(化合物16)，
4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]-1，1-二氧代噻嗪(化合物17)，
N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(化合物18)，
N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(化合物19)，
6-甲氧基-2′-甲基-3，4-二氢-2H-1，4′-联喹啉(化合物20)，
2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物21)，
2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(化合物22)，
2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶并[4，3-d] 嘧啶(化合物23)，
2-甲基-4-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(化合物24)，
2-甲基-4-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)蝶啶(化合物25)，
N1-[(3-溴-5-甲氧羰基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物26)，
N1-[(3-溴-5-羧基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物27)，
N1-[(3-溴-5-甲胺酰基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物28)，
N1-[3-溴-5-(N-环丙基胺酰基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物29)，
N1-[4-(2-氨基-6-氯)嘧啶基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物30)，和
N1-甲基-N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(化合物31)。
本发明通式I化合物可通过以下反应路线制备得到：
其中R1、R2、R5、R6、X、Y、Q、W、n1和n2的定义如上述通式I中所述。
在碱或酸的存在下，使通式III的取代的卤代物与通式II的取代的胺类化合物在溶剂中反应，生成通式I化合物。
更具体地说，在2至10当量的碱或催化量至2当量的酸存在下(例 如：氢化钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、或碳酸钾/碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾；盐酸、硫酸、氢溴酸或乙酸)，以及必要时在辅助试剂卤代亚铜、双二苯基膦基二茂铁二氯化钯/1,1′-双二苯基膦基二茂铁、醋酸钯、X-Phos等作用下，使取代的卤代物(通式III)与取代的胺类化合物(通式II)在溶剂例如DMF、乙腈、乙醇、叔丁醇、丙酮、异丙醇、甲醇、THF、甲苯、1,4-二氧六环或DMSO中，在200℃以下的温度下(例如用冰/水浴或油浴控制温度)，反应5分钟－24小时，生成通式I化合物，其中反应物II/III投料摩尔比为1:1－1:4。
该反应也可在微波条件下进行，碱或酸和反应物投料量比例同上所述，在溶剂例如DMF、DMSO、叔丁醇、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或1,4-二氧六环中，在60－250℃的温度下，反应5－60分钟。
本发明化合物在多种癌细胞试验中显示出强抑制活性。如下文所述，化合物在肺癌细胞(A549)，前列腺癌细胞(DU145)、鼻咽癌细胞(KB)和耐药性鼻咽癌细胞(KB-VIN)的抑制活性试验中显示出与阳性对照药物紫杉醇相当或更好的抑制活性。特别值得注意的是其中一些化合物对具有耐药性的KB-VIN细胞也显示出很强的抑制活性。因此，本发明系列化合物具有抗癌广谱性，对其进行深入研究将有望开发出治疗多种肿瘤或癌症的新药物。
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。通式I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者与可药用的无机碱或有机碱形成的盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N ′-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇 胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式I化合物及其可药用盐或溶剂化物。
根据本发明，药物组合物包含本发明通式I化合物与常规药用载体或赋形剂。该药物组合物可通过例如口服或非肠道等途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经例如口服或非肠道等途径给药。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
具体实施方式：
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着本发明仅限于此。
方法一：4-氯-2-取代基喹唑啉(1.0mmol)、5-甲氧基二氢吲哚或6-取代基-1，2，3，4-四氢喹啉或7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b或c]氮杂 (1.2mmol)和碳酸氢钠(3.0mmol)加入到无水乙醇(5ml)中，室温或回流反应1-10小时。反应结束后将反应物倒入少量冰水中，用2N盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗品硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，乙酸乙酯5％-80％)分离。
方法二：4-氯-2-甲基喹唑啉(0.5mmol)、苯胺或环状仲胺(0.5mmol)加入到无水乙醇(5ml)中，加入1滴浓盐酸，回流反应1-5小时。反应结束后将反应物倒入少量冰水中，用饱和NaHCO3调pH至8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗品硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，乙酸乙酯5％-80％)分离。
实施例1：N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉 (化合物1，方法一)
回流反应3小时。黄色固体282mg，产率87%，熔点136－138℃； 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.12(2H,m,3'-CH2),2.86(2H,t,J=6.8Hz,4'-CH2),3.81(3H,s,OCH3),4.07(2H,t,J=6.8Hz,2'-CH2),6.55(1H,dd,J=8.8Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.70(1H,d,J=8.8Hz,ArH-8'),6.81(1H,d,J=2.8Hz,ArH-5'),7.13(1H,m,ArH-6),7.32(1H,dd,J=8.8Hz和1.2Hz,ArH-5),7.63(1H,m,ArH-7),7.78(1H,dd,J=8.4Hz和1.2Hz,ArH-8)。MS m/z(%)326(M+H+,100),328(M+3+,31)。
实施例2：N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物2，方法一)
回流反应3小时。黄色固体242mg，产率79%，熔点134－136℃； 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.11(2H,m,3'-CH2),2.73(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=6.8Hz,4'-CH2),3.79(3H,s,OCH3),4.05(2H,t,J=6.8Hz,2′-CH2),6.53(1H,dd,J=9.2Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.63(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8'),6.78(1H,d,J=2.8Hz,ArH-5'),7.12(1H,m,ArH-6),7.32(1H,dd,J=8.4Hz和1.2Hz,ArH-5),7.62(1H,m,ArH-7),7.79(1H,d,J=8.0Hz,ArH-8)。MS m/z(%)306(M+H+,100)。
实施例3：N1-[4-(2-甲氧基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物3)
将2-氯-4-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹唑啉(81mg,0.25mmol)和NaOCH3(40mg,0.75mmol)加入到无水甲醇(4.0ml)中，回流反应2小时。滤除不溶物，硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，乙酸乙酯5%－80%)分离得到淡黄色固体71mg，产率88%，熔点161－163℃。1H NMR(CDCl3)：δppm 2.09(2H,m,3'-CH2),2.85(2H,t,J=6.8Hz,4'-CH2),3.80(3H,s,OCH3),4.03(2H,t,J=6.8Hz,2'-CH2),4.09(3H,s,OCH3),6.53(1H,dd,J=8.8Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.67(1H,d,J=8.8Hz,ArH-8'),6.79(1H,d,J=2.8Hz,ArH-5'),6.98(1H,m,ArH-6),7.32(1H,dd,J=8.4Hz和0.8Hz,ArH-5),7.56(1H,m,ArH-7),7.68(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8)。MS m/z(%)322(M+H+,100)。
实施例4：N1-[4-(2-甲氨基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物4)
将2-氯-4-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹唑啉(65mg,0.2mmol)和30%的甲基胺甲醇溶液(3ml)加热到100℃反应1小时。将反应物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，饱和食盐水洗，加入无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱5%－80%)分离得到淡黄色固体42mg，产率66%，熔点139－140℃； 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.07(2H,m,3'-CH2),2.85(2H,t,J=6.8Hz,4'-CH2),3.10(3H,d,J=5.2Hz,NCH3),3.79(3H,s,OCH3),3.94(2H,t,J=6.8Hz,2'-CH2),6.53(1H,dd,J=9.2Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.67(1H,d,J=9.2Hz,ArH-8'),6.76(1H, d,J=2.8Hz,ArH-5'),6.83(1H,m,ArH-6),7.29(1H,d,J=8.0Hz,ArH-5),7.46(1H,m,ArH-7),7.52(1H,d,J=8.0Hz,ArH-8)。MS m/z(%)321(M+H+,100)。
实施例5：N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(方法二，化合物6)
回流反应1小时，黄色固体108mg，产率75%，熔点136－138℃； 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.12(2H,m,3'-CH2),2.30(3H,s,CH3),2.75(3H,s,CH3),2.88(2H,t,J=2.4Hz,4'-CH2),4.04(2H,t,J=2.4Hz,2'-CH2),6.55(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8'),6.73(1H,dd,J=8.4Hz和2.0Hz,ArH-7'),7.03(1H,s,J=2.8Hz,ArH-5'),7.13(1H,m,ArH-6),7.32(1H,dd,J=8.4Hz和0.8Hz,ArH-5),7.63(1H,m,ArH-7),7.81(1H,d,J=8.0Hz,ArH-8)。MS m/z(%)290(M+H+,100)。
实施例6：N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(方法二，化合物7)
回流反应1小时，黄色固体142mg，产率80%，熔点129－130℃， 1H NMR(CDCl3)δppm 2.13(2H,m,3'-CH2),2.76(3H,s,CH3),2.91(2H,t,J=6.8Hz,4'-CH2),4.04(2H,t,J=6.4Hz,2'-CH2),6.49(1H,d,J=8.8Hz,ArH-8'),7.01(1H,dd,J=8.8Hz和2.8Hz,ArH-7'),7.22(1H,m,ArH-6),7.34(1H,d,J=2.0Hz,ArH-5'),7.46(1H,dd,J=8.4Hz和0.8Hz,ArH-5),7.69(1H,m,ArH-7),7.85(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8)。MS m/z(%)354(M+H+, 60),356(M+3+,100)。
实施例7：2-甲基-4-[N1-(5-甲氧基)二氢吲哚基]喹唑啉(方法一，化合物8)
室温反应1小时。黄色固体242mg，产率77%，熔点116－117℃。 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.70(3H,s,CH3),3.19(2H,t,J=8.0Hz,3'-CH2),3.81(3H,s,OCH3),4.45(2H,t,J=8.0Hz,2'-CH2),6.69(1H,dd,J=8.8Hz和2.4Hz,ArH-6'),6.86(1H,d,J=2.4Hz,ArH-4'),7.37(2H,m,ArH-7'和ArH-6),7.73(1H,t,J=7.6Hz,ArH-7),7.84(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5),8.03(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8)。MS m/z(%)292(M+H+,100)。
实施例8：N2-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂 (方法一，化合物9)
回流反应1小时。黄色固体236mg，产率74%，熔点125－127℃。 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.14(2H,m,4'-CH2),2.65(3H,s,CH3),3.03(2H,t,J=5.6Hz,5'-CH2),3.81(3H,s,OCH3),4.09(2H,t,J=5.2Hz,3'-CH2),4.89(2H,s,1'-CH2),6.73(1H,dd,J=8.4Hz和2.8Hz,ArH-8'),6.77(1H,d,J=2.4Hz,ArH-6'),7.24(1H,d,J=8.0Hz,ArH-9'),7.30(1H,m,ArH-6),7.65(1H,m,ArH-7),7.76(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5),7.89(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8)。MS m/z(%)161(M-158+,100),320(M+H+,55)。
实施例9：N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 (方法一，化合物10)
回流反应2小时。淡黄色固体254mg，产率75%，熔点102－103℃。 13C NMR(CDCl3)：δppm 26.03(4'C),28.81(3'C),34.27(5'C),50.93(2'C),55.49(OCH3),112.37(6'C),114.97(8'C),116.17(9'C和10C),124.88(8C),126.07(11'C),127.25(6C),127.65(5C),138.36(10'C),141.15(7'C),153.37(9C),158.98(2C),160.92(4C)。1H NMR(CDCl3)：δppm 1.94(2H,m,CH2),2.05(2H,m,CH2),2.79(2H,m,CH2),2.94(2H,m,CH2),3.86(3H,s,OCH3),6.71(1H,dd,J=8.4Hz和2.8Hz,ArH-8'),6.72(1H,d,J=8.4Hz,ArH),6.84(1H,d,J=8.0Hz,ArH-9'),6.92(1H,d,J=2.8Hz,ArH-8'),6.97(2H,t,J=8.0Hz,ArH-7),7.55(1H,d,J=8.0Hz,ArH-5),7.71(1H,d,J=8.0Hz,ArH-8)。MS m/z(%)340(M+H+,100),342(M+3+,39)。
实施例10：N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-4-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物11)
将1-(2-甲基喹唑啉-4-基)-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(100mg,0.31mmol)溶于6ml甲醇中，冷却到0℃后加入硼氢化钠(23mg,0.62mmol)，然后升温至室温反应1小时。向反应物中加入0.5ml的1N的盐酸，减压除去甲醇，加入20ml的DCM，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗品经Flash柱色谱分离(AcOEt(含5%的甲醇)PE=0-2)，得到黄色固体62mg，产率62%，熔点：76－78℃。1H NMR δppm 2.13(1H,m,3'-CH),2.37(1H,m,3'-CH),2.74(3H,s,CH3),3.82(3H,s,OCH3),4.00(1H,m,2'-CH),4.21(1H,m,2'-CH), 4.94(1H,m,4'-CH),6.60(1H,dd,J=9.2Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.66(1H,d,J=9.2Hz,ArH-8'),7.06(1H,s,J=2.8Hz,ArH-5'),7.19(1H,m,ArH-6),7.50(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5),7.67(1H,m,ArH-7),7.84(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8)。LCMS-ESI m/z(%)：322(M+H+,100)。
实施例11：N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-4-乙氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(方法一，化合物12)
回流反应2小时。黄色固体264mg，产率78%，熔点70－72℃。 1H NMR(CDCl3)：δppm 1.27(3H,t,J=6.8Hz,CH3),2.18(1H,m,3'-CH),2.33(1H,m,3'-CH),3.67(1H,m,2'-CH),3.75(1H,m,2'-CH),3.84(3H,s,OCH3),4.12(2H,m,OCH2),4.54(1H,t,J=6.0Hz,4'-CH),6.63(1H,dd,J=9.2Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.72(1H,d,J=8.8Hz,ArH-8'),7.03(1H,d,J=2.8Hz,ArH-5'),7.14(1H,m,ArH-6),7.34(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5),7.65(1H,m,ArH-7),7.80(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8)。MS m/z(%)370(M+H+,100),372(M+3+,43)。
实施例12：N4-[4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(方法一，化合物13)
回流反应1小时。黄色固体176mg，产率54%，熔点173－174℃。 1H NMR(CDCl3)：δppm 3.79(3H,s,7-OCH3),4.23(2H,t,J=4.8Hz,3-CH2),4.51(2H,t,J=4.8Hz,2-CH2),6.31(1H,dd,J=8.8Hz和2.8Hz,ArH-6),6.54(1H,d,J=2.8Hz,ArH-8),6.72 (1H,d,J=8.8Hz,ArH-5),7.29(1H,m,ArH-6'),7.73(1H,m,ArH-7'),7.81(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5'),7.84(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8')。MS m/z(%)328(M+H+,100),330(M+3+,50)。
实施例13：N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-氟-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(方法二，化合物14)
回流反应1小时。黄色固体132mg，产率81%，熔点192－194℃； 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.74(3H,s,2'-CH3),3.86(3H,s,7-OCH3),4.14(2H,t,J=4.8Hz,3-CH2),4.45(2H,t,J=5.2Hz,2-CH2),6.55(1H,d,J=12.8Hz,ArH-5),6.59(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8),7.35(1H,m,ArH-6'),7.74(1H,m,ArH-7'),7.83(1H,dd,J=8.4Hz和0.8Hz,ArH-5'),7.88(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8')。MS m/z(%)326(M+H+,100)。
实施例14：N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(方法二，化合物18)
室温反应过夜。黄色固体122mg，产率36%，熔点218－220℃。 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.98(2H,t,J=6.4Hz,3'-CH2),3.87(3H,s,6'-OCH3),4.51(2H,t,J=6.4Hz,2'-CH2),6.68(1H,d,J=9.2Hz,ArH-8'),6.88(1H,dd,J=8.8Hz和3.2Hz,ArH-7'),7.34(1H,m,ArH-6),7.52(1H,d,J=3.2Hz,ArH-5'),7.59(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5),7.78(1H,m,ArH-7),7.91(1H,d,J=9.2Hz,ArH-8)。MS m/z(%)340(M+H+,100),342(M+3+,31)。
实施例15：N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉 -2(1H)-酮(化合物19)
该化合物共由四步合成。1)通过方法二合成2-甲基4-(2-硝基-4-甲氧基)苯氨基喹唑啉粗品440mg；2)将1)得到的产物溶解在25ml乙酸乙酯中，加入30mg(10%w/w)Pd/C，常温常压下催化氢化还原，2小时反应完全，减压除去乙酸乙酯得到产物2-甲基4-(2-氨基-4-甲氧基)苯氨喹唑啉粗品320mg；3)将2)得到的产物溶解在15ml丙酮中，加入氯乙酰氯226mg(2.0mmol)，无水碳酸钾(414mg,1.5mmol),冰浴下反应1小时，将反应物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，有机相用饱和食盐水洗，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸干，得到红褐色的2-甲基4-(2-(N-1-氧代-2-氯乙基)氨基-4-甲氧基)苯氨喹唑啉固体粗品364mg；4)将3)得到的固体和无水碳酸钾(276mg,2.0mmol)加入到5ml DMF中，加热到100℃反应2小时，然后将反应物倒入冰水中，搅拌过夜，析出橙色固体物，抽滤，干燥。粗品经Flash柱层析，得到黄色固体122mg；总产率38%，熔点232－233℃。1H NMR(CDCl3)：δppm 2.78(3H,s,2'-CH2),3.81(3H,s,7-OCH3),4.68(2H,s,3-CH2),6.40(1H,dd,J=9.2Hz和2.8Hz,ArH-6),6.57(1H,d,J=2.8Hz,ArH-8),6.62(1H,d,J=8.8Hz,ArH-5),7.22(1H,m,ArH-6'),7.48(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5'),7.70(1H,m,ArH-7'),7.88(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8'),8.63(1H,brs,1-NH)。MS m/z(%)321(M+H+,100)。
实施例16：6-甲氧基-2'-甲基-3,4-二氢-2H-1,4'-联喹啉(化合物20)
将2-甲基4-氯喹啉(178mg,1.0mmol)、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(1.2mmol)、醋酸钯(6mg,0.03mmol)、X-Phos(17mg,0.04mmol)和Cs2CO3(456mg,1.4mmol)加入到5ml甲苯中，100℃反应10小时。滤除不溶物，粗品经硅胶柱色谱分离得到黄色固体228mg，产率75%，熔点120－121℃。1H NMR(CDCl3)：δppm 2.03(2H,m,3'-CH2),2.65(3H,s,2-CH3),2.94(2H,t,J=6.4Hz,4'-CH2),3.71(2H,t,J=5.6Hz,2'-CH2),3.77(3H,s,6'-OCH3),6.46(1H,d,J=9.2Hz,ArH-8'),6.53(1H,dd,J=9.2Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.71(1H,d,J=2.8Hz,ArH-5'),6.97(1H,s,ArH-3),7.38(1H,m,ArH-6),7.64(1H,m,ArH-7),7.90(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8),8.01(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5)。MS m/z(%)305(M+H+,100)。
实施例17：N1-[(3-溴-5-甲氧羰基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物26)
3,5-二溴苯甲酸甲酯(294mg,1.0mmol)、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(179mg,1.1mmol)、BINAP(31mg,0.05mmol)和醋酸钯(10mg,0.05mmol)在8ml甲苯中，在氮气保护下加入Cs2CO3(456mg,1.4mmol)，加热至100℃反应12h。加入少量乙酸乙酯，滤除不溶物，粗品经硅胶柱色谱分离得到黄色油状物255mg，收率：77%。1H NMR(CDCl3)：δppm 1.96(2H,m,3'-CH2),2.76(2H,t,J=6.4Hz,4'-CH2),3.61(2H,t,J=6.0Hz,2'-CH2),3.78(3H,s,OCH3),3.89(3H,s,OCH3),6.65(1H,dd,J=8.8Hz和3.2Hz,ArH-7'),6.68(1H,d,J=2.8Hz,ArH-5'),6.95(1H,d,J=9.2Hz,ArH-8'),7.43(1H,t,J=2.0Hz,ArH-4),7.66(1H,t,J=2.0Hz和1.6Hz,ArH-6),7.66(1H,dd,J=1.2Hz和0.8Hz,ArH-2)。MS m/z(%)376(M+H+,100),378(M+3+,91)。
实施例18：N1-[(3-溴-5-羧基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物27)
将3-溴-5-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(226mg,0.6mmol)溶于2.5ml/2.5ml的甲醇/四氢呋喃中，加入3N的氢氧化钠溶液，室温搅24小时。然后将反应物倒入冰水中，滤除不溶物，滤液用2N盐酸调pH至不再有沉淀析出为止。抽滤，干燥，得到黄色固体178mg，产率82%，熔点175－177℃。1H NMR(CDCl3)：δppm1.97(2H,m,3'-CH2),2.76(2H,t,J=6.4Hz,4'-CH2),3.62(2H,t,J=6.0Hz,2'-CH2),3.79(3H,s,OCH3),6.69(2H,m,ArH-5'和7'),6.98(1H,d,J=8.8Hz,ArH-8'),7.48(1H,t,J=2.0Hz,ArH-4),7.70(1H,t,J=1.6Hz和1.2Hz,ArH-6),7.66(1H,t,J=2.0Hz和1.6Hz,ArH-2)。MS m/z(%)362(M+H+,100),364(M+3+,72)。
实施例19：N1-[(3-溴-5-甲胺酰基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物28)
将3-溴-5-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(64mg,0.17mmol)和25-30%的甲基胺的甲醇溶液(3ml)微波下加热到100℃密闭反应30分钟，反应完全后将反应物倒入约20ml冰水中，用2N盐酸调pH至中性，AcOEt萃取(3×20ml)，饱和食盐水洗洗，加入无水硫酸钠干燥，粗品经柱色谱分离，得到白色固体57mg，产率90%，熔点：166－167℃。1H NMR(CDCl3)δppm 1.96(2H,m,3'-CH2),2.75(2H,t,J=6.0Hz,4'-CH2),2.99(3H,d,J=4.8Hz,NHCH3), 3.60(2H,t,J=6.0Hz,2'-CH2),3.78(3H,s,OCH3),6.02(1H,bs,NH),6.68(2H,m,ArH-5'和7'),6.96(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8'),7.32(1H,s,ArH-4),7.36(1H,s,ArH-6),7.44(1H,s,ArH-2)。MS m/z(%)375(M+H+,100),377(M+3+,97)。
实施例20：N1-[3-溴-5-(N-环丙基胺酰基)苯基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物29)
将3-溴-5-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸(109mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷中(5ml)，加入HOBt(81mg，0.6mmol)和EDCI(115mg,0.6mmol)，室温下搅拌30分钟。然后加入环丙胺(56mg,1.0mmol)，继续反应24小时。将反应物倒入约30ml冰水中，AcOEt萃取(3×30ml)，饱和食盐水洗洗，加入无水硫酸钠干燥，粗品经柱色谱分离，得到白色固体108mg，产率90%，熔点164－166℃。 1H NMR(CDCl3)：δppm 0.61(2H,m,CH2),0.86(2H,m,CH2),1.95(2H,m,3'-CH2),2.75(2H,t,J=6.4Hz,4'-CH2),2.86(1H,m,CH),3.60(2H,t,J=6.0Hz,2'-CH2),3.78(3H,s,OCH3),6.12(1H,bs,NH),6.66(2H,m,ArH-5'和7'),6.95(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8'),7.26(1H,m,ArH-4),7.35(1H,m,ArH-6),7.43(1H,m,ArH-2)。MS m/z(%)401(M+H+,100),403(M+3+,90)。
实施例21：N1-[4-(2-氨基-6-氯)嘧啶基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物30)
2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.0mmol)，6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(1.2mmol)，盐酸(2N，0.75ml)和乙醇(3.0ml)/水(6.0ml)的混 合液回流20小时。然后将反应物倒入冰水中，滴加饱和NaHCO3溶液直至不再有沉淀物析出，抽滤，干燥。硅胶柱色谱分离得到白色固体145mg，产率50%，熔点179－181℃。1H NMR(CDCl3)：δppm 1.94(2H,m,3'-CH2),2.72(2H,t,J=6.8Hz,4'-CH2),3.81(3H,s,OCH3),3.89(2H,t,J=6.8Hz,2'-CH2),4.89(2H,brs,NH2),6.32(1H,s,ArH-5),6.72(1H,d,J=2.8Hz,ArH-5'),6.75(1H,dd,J=8.4Hz和2.8Hz,ArH-7'),7.24(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8')。MS m/z(%)291(M+H+,100),293(M+3+,40)。
实施例22：N1-甲基-N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(化合物31)
将化合物19(60mg，0.19mmol)溶解在3ml DMF中，冰浴冷却至0℃，依次加入碘甲烷(0.02ml，0.32mmol)、氢化钠(16mg，0.4mmol)，反应1小时。将反应物倒入冰水中，析出固体物，抽滤，干燥。粗品经Flash柱层析，得到黄色固体53mg；产率84%，熔点217－218℃。 1H NMR(CDCl3)：δppm 2.77(3H,s,CH3),3.48(3H,s,NCH3),3.83(3H,s,OCH3),4.67(2H,s,CH2),6.41(1H,dd,J=9.2Hz和2.8Hz,ArH-7'),6.64(1H,d,J=8.8Hz,ArH-5'),6.72(1H,d,J=2.8Hz,ArH-8'),7.20(1H,m,ArH-7),7.47(1H,d,J=8.4Hz,ArH-5),7.69(1H,m,ArH-6),7.87(1H,d,J=8.4Hz,ArH-8')。MS m/z(%)335(M+H+,100)。
实施例23.抑制癌细胞生长试验
所用的人体癌细胞(A549，DU145，KB，KB-VIN等)被置于单一培养基(RPMI-1640含10%(v/v)小牛血清)中，用显微镜对细胞在培养液中的形态特征和生长状况进行检查。细胞置于2.5cm的培养皿中，37℃，含5%CO2潮湿空气中培养。细胞系贴壁生长。样品配制和稀释及将其 接种于细胞液中的过程应为无菌操作。测试样品通常用DMSO溶解，在-70℃保存。向96孔培养板中加入培养细胞，使每孔的细胞数在1500-7500之间，培养24小时，然后加入不同浓度的测试药物，继续放置48小时。抑制癌细胞生长的GI50值由SRB(磺酰罗丹明B)方法确定。抗癌药物紫杉醇作为阳性对照。
A549：肺癌细胞；DU145：前列腺癌细胞；KB：鼻咽癌细胞；KB-VIN：有抗药性的鼻咽癌细胞。GI50值为抑制半数癌细胞生长的有效剂量，表示抗癌活性。本发明涉及的化合物的部分抗癌活性测试结果见表1。
表1.本发明通式I化合物及其抗癌活性数据
说明：A549肺癌细胞；DU145前列腺癌细胞；KB鼻咽癌细胞；KB-VIN有抗药性的鼻咽癌细胞。抑制半数癌细胞生长的有效剂量(GI50)表示抗癌活性。