活血止痛分散片及制备方法 技术领域
该发明涉及中成药片剂的制作工艺技术领域，尤其涉及活血止痛分散片的制备方法。
背景技术
分散片是中药中的一种新的剂型，根据我国有关药品法规，改变剂型作为一种新药研究，活血止痛分散片的原有剂型是：活血止痛散和活血止痛胶囊。且已列入我国2000年版药典和部颁标准[WS3-091(Z-81)-95(Z)]。原两种剂型的工艺技术特点是处方中的全部药材(六味)是经直接粉碎分装而成。散剂虽有服后发挥作快的优点，但其分剂量不准确，服用不方便是其一大缺陷；胶囊剂虽然解决了分剂量问题，但同样存在服用量大，且胶囊崩解迟缓，影响药效迅速发挥作用等缺点。同时散剂、胶囊剂均存在制作工艺中质量标准控制指标低，检测数据少等影响质量的重要缺点。基于散剂、胶囊剂存在影响质量的重大缺点，我们应用现代制药技术对该产品工艺作重大改进，形成新的制剂，来保证产品的监控质量，提高药效，造福百姓。
发明内容
本发明的目的是提供一种活血止痛分散片的制备方法，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，更好地满足医疗需要。
本发明的目的是这样实现：
活血止痛分散片的制备方法包括如下步骤：
一、活血止痛分散片的处方组成
当归100-300g、三七20-60g、乳香(制)20-60g、冰片5-20g、土鳖虫50-200g、自然铜(煅)10-100g、辅料适量，共制成1500片。
其最佳配方是当归222.2g、三七44.5g、乳香(制)44.5g、冰片11.1g、土鳖虫111.1g、自然铜(煅)66.7g、辅料适量，共制成1500片。
二、活血止痛分散片制备工艺
工艺一 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心，除去混悬物，水提液薄膜浓缩至相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归流浸膏备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细备用。自然铜(煅)、乳香(制)、土鳖虫、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加辅料适量混匀加入上述当归流浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。
工艺二 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心，除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二次，合并浸液，离心，除去悬浮物后的溶液与上述当归水提液混合，薄膜浓缩成相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归土鳖虫稠浸膏备用。自然铜(煅)、乳香(制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加辅料适量混匀加入上述当归土鳖虫稠浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。
工艺三 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心，除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二次，合并浸液，离心，除去悬浮物的溶液与上述当归水提液混合，薄膜浓缩成相对密度1.05-1.15(50-60℃)的浓缩液，喷雾干燥，收集当归土鳖虫干浸膏粉备用；自然铜(煅)、乳香(制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加入当归土鳖虫干浸膏粉加辅料适量混匀制粒，烘干，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。
工艺四 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片先提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提油时水溶液滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣再加水煎煮1-3次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量辅料混合粉成粗粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液与提油时的水溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶8-10)，放冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶液备用；将水煎煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶液调pH值至9-12，静置4-24小时，滤过，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀备用。三七自然铜分别粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、乳香挥发油分别/混合与环糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上述当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液合并，浓缩至相对密度1.05-1.15(20-60℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物，加适量无水乙醇溶解，加入三七与自然铜细粉，混匀，干燥，加入上述干膏粉，挥发性物质环糊精包合物，及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅料混匀，压片，质检，包装即得。
工艺五 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归饮片先提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提油时水溶液滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣再加水煎煮1-3次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量辅料混合粉成粗粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液与提油时地水溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶8-10)，放冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶液备用；将水煎煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶液调pH值至9-12，静置4-24小时，滤守，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀备用。三七粉碎成粗粉，用50-95％乙醇回流提取2-3次，收集回流液，回收乙醇并浓缩成浓缩液备用；药渣再用水煎煮2-3次，合并煎煮液，滤过备用；自然铜粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、乳香挥发油分别/混合与环糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上述当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液、三七醇提浓缩液、三七水煮液合并并浓缩至相对密度1.05-1.15(20-60℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物，加适量无水乙醇溶解，加入自然铜细粉与适量辅料，混匀，干燥，加入上述干膏粉，挥发性物质环糊精包合物及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅料混匀，压片，质检，包装即得。
三、通过工艺一、二、三、四、五所制得的片剂为分散片，处方中所加的辅料，可以是β-环糊精、羟基β-环糊精、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸镁、香精中的任何一种或其中的二种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或多种混合使用。
工艺中粉碎成粗粉/饮片的药材，一般为粉碎成5-40目的粗粉/饮片，最佳为粉碎成10-30目的粗粉/饮片。
工艺中粉碎成细粉的药材可以常规粉碎成过80-160目的细粉，最佳超微粉碎成200-300目的细粉。
工艺中挥发油的提取，可以用蒸馏法提取或用超临界方法提取。
工艺中挥发油环糊精包合物制备：环糊精可以采用β-环糊精、羟基β-环糊精中的一种，挥发油与β-环糊精的比例为：1∶5-20(ml/g)，最佳比例为：1∶6-10(ml/g)，挥发油与羟基β-环糊精的比例为：1∶2-10(ml/g)，最佳比例为：1∶4-8(ml/g)。
工艺中水煎煮的条件为：加水量第一次为药材量的6-15倍量，第二、三次为药材量的4-10倍量，煎煮3次，每次0.5-3小时。最佳为煎煮2次，加水量第一次为药材量的8-10倍量，第二次为药材量的6-8倍量，每次0.5-1.5小时。
工艺中温浸的条件为：温浸2-3次，温度50-80℃，每次加水量为药材量的5-15倍，最好温浸2次，温度55-65℃，每次加水量为药材量的8-12倍。
工艺中浓缩的条件为：减压浓缩/减压薄膜浓缩，温度控制在60-80℃；最好用减压薄膜浓缩，温度控制在60-70℃。
工艺四、五中当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液以及三七的醇提浓缩液和水煮液混合浓缩至相对密度1.05-1.15(50-80℃)，最好浓缩至相对密度为1.08-1.13(50-60℃)。
工艺四、五中乳香水煮醇沉的条件为：水煮液浓缩至药材量与浓缩液的比为1∶6-12，加醇至含醇量达40-80％，静置6-24小时，最好为浓缩至药材量与浓缩液的比为1∶8-10，加醇至含醇量达40-60％，静置10-12小时。
工艺四、五中乳香水煮后的渣醇提碱溶酸沉的条件为：加药材量6-16倍量的60-95％乙醇回流提取1-5小时，回流液回收乙醇并浓缩至药材量与浓缩液比为1∶4-8，用1-5％氢氧化钠调节pH值至9-12，静置4-24小时滤过，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀。最好为：加药材量8-12倍量95％乙醇提取回流2-3小时，回流液回收乙醇并浓缩至药材量与浓缩液比为1∶6，用1％氢氧化钠调节pH值至10-11，静置4-8小时滤过，滤液用5％盐酸调pH值5-6，收取沉淀。
工艺中醇提的条件为乙醇浓度为50-95％，回液提取2-3次，用量第一次为药材量的8-16倍，第二、三次为药材量的6-12倍，时间每次1-5小时，最佳条件的乙醇浓度为70-80％，回流提取二次，用量每次为药材量的8-10倍，时间每次1-2小时。
工艺中干燥可采用真空干燥或喷雾干燥，真空干燥温度控制在50-80℃，最好为60-65℃。喷雾干燥为将提取液浓缩至相对密度为1.05-1.15(20-60℃)的浓缩液，控制进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，进行喷雾干燥；最佳浓缩液的相对密度为1.05-1.10(20-60℃)，进风温度为120-150℃，出风温度为100-130℃。
工艺中滤过可采用常规滤过/离心/超滤、加澄清剂后常规滤过/离心/超滤的方法，也可采用其它适宜的方法。
工艺中当归水提液浓缩的相对密度为1.05-1.15(50-60℃)，最佳浓缩液相对密度为1.10-1.12(50-60℃)。
工艺三中当归水提液和土鳖虫水提液的混合浓缩液的相对密度为1.05-1.15(50-60℃)，最佳浓缩液相对密度为1.08-1.13(50-60℃)。
工艺四中当归水提液和土鳖虫水提液的混合浓缩液的相对密度为1.02-1.15(50-60℃)，喷雾干燥进风温度为100-200℃，出风温度50-150℃；最佳浓缩液相对密度为1.05(50-60℃)，进风温度为130-150℃，出风温度80-100℃。
其质量控制主要是鉴别、检查、含量测定三个方面。鉴别：对处方中的当归以当归对照药材为对照，乳香以乳香药材为对照，冰片以冰片对照品为对照、三七以人参皂苷Rg1对照品，人参皂苷Rb1对照品，三七皂苷R1对照品为对照，分别进行了薄层鉴别，对处方中的自然铜进行铁盐鉴别。检查主要是崩解时限应在3分钟内崩解。含量测定：对当归以阿魏酸计、对三七以总苷计进行含量规定。
该发明与现有技术比较其优越性在于：生产工艺更趋完善合理，在保留有效物质前提下减少服用量，稳定性大大提高，有效期可达二年以上，质量标准大大提高，使产品有科学的定性定量控制方法，使产品的质量和疗效有了保障。
具体实施方式
本发明的具体实施方式如下：
实施方式1：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心，除去混悬物，水提液薄膜浓缩至相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归流浸膏备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细备用。自然铜(煅)、乳香(制)、土鳖虫、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加辅料适量混匀加入上述当归流浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。
实施方式2：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片先提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心，除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二次，合并浸液，离心，除去悬浮物后的溶液与上述当归水提液混合，薄膜浓缩成相对密度1.05-1.15(50-60℃)的当归土鳖虫稠浸膏备用。自然铜(煅)、乳香(制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加辅料适量混匀加入上述当归土鳖虫稠浸膏制粒，干燥，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。
实施方式3：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片提取挥发油备用，药渣再加适量水煎煮二次，合并二次煎煮液，离心，除去混悬物，水提液备用；上述当归挥发油与环糊精制成当归挥发油环糊精包合物研细备用。土鳖虫粉碎成粗粉，加适量水温浸(60-80℃)二次，合并浸液，离心，除去悬浮物的溶液与上述当归水提液混合，薄膜浓缩成相对密度1.05-1.15(50-60℃)的浓缩液，喷雾干燥，收集当归土鳖虫干浸膏粉备用；自然铜(煅)、乳香(制)、三七混合粉碎成细粉备用。取上述细粉加入当归土鳖虫干浸膏粉加辅料适量混匀制粒，烘干，加入冰片、当归挥发油β-环糊精包合物及适量辅料混匀，压片，质检，包装，即得。
实施方式4：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归切成饮片先提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提油时水溶液滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣再加水煎煮1-3次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量辅料混合粉成粗粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液与提油时的水溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶8-10)，放冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶液备用；将水煎煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶液调pH值至9-12，静置4-24小时，滤过，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀备用。三七自然铜分别粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、乳香挥发油分别/混合与环糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上述当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液合并，浓缩至相对密度1.05-1.15(20-60℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物，加适量无水乙醇溶解，加入三七与自然铜细粉，混匀，干燥，加入上述干膏粉，挥发性物质环糊精包合物，及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅料混匀，压片，质检，包装即得。
实施方式5：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用。当归饮片先提挥发油备用；药渣再加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液及提油时水溶液滤过备用；土鳖虫粉碎成粗粉，加水温浸(60-80℃)2-3次，渣再加水煎煮1-3次，合并浸、煎液滤过除去沉淀之溶液备用。乳香加适量辅料混合粉成粗粉，提取挥发油备用；渣加适量水煎煮2-3次，合并煎煮液与提油时的水溶液，滤过，除去沉淀的溶液浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶8-10)，放冷，加入适量乙醇，搅匀，静置12-24小时，滤过，取溶液备用；将水煎煮后的渣加适量乙醇回流1-5小时，收集回流液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至药材量与浓缩液比为(1∶4-8)，用1％氢氧化钠溶液调pH值至9-12，静置4-24小时，滤守，滤液用1-10％盐酸调pH值至3-7，收取沉淀备用。三七粉碎成粗粉，用50-95％乙醇回流提取2-3次，收集回流液，回收乙醇并浓缩成浓缩液备用；药渣再用水煎煮2-3次，合并煎煮液，滤过备用；自然铜粉碎成细粉备用。取冰片、当归挥发油、乳香挥发油分别/混合与环糊精制成挥发性物质环糊精包合物研细备用。上述当归、土鳖虫浸煮液、乳香水煮醇沉液、三七醇提浓缩液、三七水煮液合并并浓缩至相对密度1.05-1.15(20-60℃)的浓缩液，干燥，收集干膏粉备用。取乳香醇提物，加适量无水乙醇溶解，加入自然铜细粉与适量辅料，混匀，干燥，加入上述干膏粉，挥发性物质环糊精包合物及适量辅料混匀，制粒，再加适量辅料混匀，压片，质检，包装即得。
该发明最好实施方式4、5进行操作生产。