新的培南化合物.pdf

本发明涉及通式(I)所示的新的培南化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，以及式(I)化合物的制备方法；这些化合物用作药物活性物质的用途，特别是用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物的用途，以及含有式(I)化合物的药物组合物。其中各基团定义详见说明书。

1、  式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：

其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基；
R²表示氢原子或C_1-6烷基；
R³表示氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷氧基，未被取代或被氨基、羟基、卤素原子、羧基、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基取代的C_1-6烷基；
R⁴表示氢原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，未被取代或被卤素原子、羧基取代的C_1-6烷基，-C(R⁶)＝NR⁷，R⁶、R⁷独立的表示氢原子、氨基、C_1-6烷基或者R⁶和R⁷可以相互结合并与它们连接的氮原和碳原子一起构成5-7元的杂环；
X表示CH₂、NH、O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0、1或者2。

2、  如权利要求1所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，
其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基，
所述的羧基保护基选自甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R²表示氢原子或C_1-4烷基
R³表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，未被取代或被卤素原子、羟基取代的C_1-6烷基；
R⁴表示氢原子或者C_1-6烷基；
X表示CH₂、NH、O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0或者1。

3、  如权利要求2所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，
其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基，
所述的羧基保护基选自叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R²表示氢原子、甲基、乙基、异丙基；
R³表示氢原子或者C_1-4烷基；
R⁴表示氢原子或者C_1-4烷基；
X表示O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0或者1。

4、  如权利要求3所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，
其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基，
所述的羧基保护基，选自甲基、叔丁基、对硝基苄基、烯丙基或苄基，
所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R²表示甲基；
R³表示氢原子或者C_1-3烷基；
R⁴表示氢原子；
X表示O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0或者1。

5、  如权利要求4所述的化合物，选自：
(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-异噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，
(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，或者
(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-异噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸及其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物或其酯或盐的水合物。

6、  如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。

7、  如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。

8、  包括权利要求1～5所述的任一权利要求所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

9、  如权利要求8所述的药物组合物，其中含有权利要求1～5所述的任一权利要求所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，或其酯或盐的水合物0.05g～5g作为必需的活性组分。

10、  包括权利要求1～5任一权利要求所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，或其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

新的培南化合物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的培南化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
1974年由发酵介质中分离出了碳代青霉烯并且发现其具有广谱抗菌活性，可用于治疗包括革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌感染的传染性疾病。
目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。第一个上市的是亚胺培南，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾肽酶抑制剂-西司他丁合用。
进一步研究发现，引入1β-甲基，可增强碳青霉烯的化学稳定性和对DHP-I的稳定性，第一个上市的1β-甲基碳青霉烯类是美罗培南。

亚胺培南、                        美罗培南
PZ-601是由日本住友制药株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，具有巯基噻唑结构，对葡萄球菌和链球菌(包括耐药菌)具有抗菌活性，对卡他莫拉菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌也有抗菌活性，其结构式如下：

具有上面结构的化合物PZ-601，抗菌谱和抗菌活性与前期的抗生素相比得到了很大提高，由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，本发明人在此结构上面进行修饰，得到了抗菌谱更广，抗菌活性更强，稳定性更高的一类培南化合物。
3、发明内容
本发明人经过大量的研究和实践，合成了新的碳青霉烯类衍生物，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧细菌具有很好的抗菌活性，对β-内酰胺酶和DHP-I具有良好的稳定性，并且具有较长的抗生素后效应，给临床用药提供了一条新的渠道。同最接近的现有技术相比更有创新性和优越性。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：

其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基；
R²表示氢原子或C_1-6烷基；
R³表示氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷氧基，未被取代或被氨基、羟基、卤素原子、羧基、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基取代的C_1-6烷基；
R⁴表示氢原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，未被取代或被卤素原子、羧基取代的C_1-6烷基，-C(R⁶)＝NR⁷，R⁶、R⁷独立的表示氢原子、氨基、C_1-6烷基或者R⁶和R⁷可以相互结合并与它们连接的氮原和碳原子一起构成5-7元的杂环；
X表示CH₂、NH、O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0、1或者2。
优选化合物为
其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基，
所述的羧基保护基选自甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R²表示氢原子或C_1-4烷基
R³表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，未被取代或被卤素原子、羟基取代的C_1-6烷基；
R⁴表示氢原子或者C_1-6烷基；
X表示CH₂、NH、O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0或者1。
进一步优选化合物为
其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基，
所述的羧基保护基选自叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R²表示氢原子、甲基、乙基、异丙基；
R³表示氢原子或者C_1-4烷基；
R⁴表示氢原子或者C_1-4烷基；
X表示O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0或者1。
更进一步优选化合物为
其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基，
所述的羧基保护基，选自甲基、叔丁基、对硝基苄基、烯丙基或苄基，
所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
R²表示甲基；
R³表示氢原子或者C_1-3烷基；
R⁴表示氢原子；
X表示O或者S；
Y表示CH或者N；
n表示0或者1。
上文所述的低级烷基为C_1-6直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
上文所述的卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子。
上文所述的低级烷氧基为C_1-6直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
上文所述的低级烷硫基为C_1-6直链或支链的烷硫基，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
上文所述的低级烷基氨基甲酰基为C_1-6烷基氨基甲酰基，包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。
上文所述的低级烷基亚磺酰基为C_1-6烷基亚磺酰基，包括甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等。
上文所述的低级烷基磺酰基为C_1-6烷基磺酰基，包括甲磺酰基、乙磺酰基等。
上文所述的5-7元杂环是指去掉与杂环碳原子相连的一个氢原子而形成的基团，该杂环是指含有一到几个，最好是1-4个杂原子，如氮原子(可以被氧化)、氧原子或硫原子的5-7元环实例有：3，4-二氢-2-H-吡咯环，2，3，4，5-四氢吡啶环，3，4，5，6-四氢-2-H-庚因环等。
上文所述的羧基保护基是指常规用于取代羧酸性质子的保护基团。其实例包括：烯丙基、苄基、二苯基甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼。
特别优选的化合物的化学名称和结构式如下：
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物1：
结构式：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物2：
结构式：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-异噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物3：
结构式：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物4：
结构式：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物5
结构式：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-异噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物6
结构式：

本发明所述异构体是指其所有差向立体异构及非对映异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，即：在4-位上；在5-位上；在6-位上。
本发明要求保护化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐；优选甲磺酸盐、盐酸盐和钠盐。
通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得：
反应方程式：

实验步骤：
步骤1、于反应瓶中，加入物质1的二氯甲烷溶液，冰浴冷，加入三乙胺，搅拌后滴加(Boc)₂O的二氯甲烷溶液，搅拌。冰水冷却下加入水，分出水层，水层再用二氯甲烷提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、浓缩至干，即得中间体A。
步骤2、于干燥反应瓶中，加入物质2的乙腈溶液，冷却，加入二异丙基乙胺和上步所得中间体A的乙腈溶液，搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，即得中间体B。
步骤3、将上步所得中间体B溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，下滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液，搅拌，加入水，析出固体，过滤，将滤饼溶于THF和水的混合液中，加入10％钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层。再向THF中加入5％氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，慢慢滴入甲醇，搅拌，过滤，滤饼用乙腈-异丙醇重结晶，即得本发明化合物。
反应方程式中的各个取代基如上文所述，步骤3中羧基的氢原子可以被羧基保护基取代，N上的氢原子也可以被上文所述的R⁴取代基取代。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g～5g，可以为0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明进一步要求保护本发明的任一化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的碳青霉烯化合物对临床分离的革兰阳性、阴性等需氧或厌氧菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于败血症、脑膜炎等。
通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
本发明化合物对各种各样的革兰阳性菌、阴性菌，厌氧菌、需氧菌的抑菌效果很好，其中尤其对临床上分离的MRSA具有特别优良的抗菌效果，对β-内酰胺酶和DHP-I具有良好的稳定性，表明本发明化合物在已有技术的基础上有了新的进步；表明本发明碳青霉烯化合物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
本发明的碳青霉烯类衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物(I)具有优良的抗菌活性及广谱的抗菌活性并且显示低毒性，所以它能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病菌所引起的各种疾病，如肺部感染和尿路感染等。
(2)本发明化合物(I)用作抗菌剂时，靶细菌没有特别的限制，只要化合物(I)对其显示抗菌活性即可，各种各样的革兰阳性菌和革兰阴性菌以及需氧菌和厌氧菌等细菌都可以作为靶细菌。
(3)本发明化合物(I)对对葡萄球菌属、链球菌属等具有良好的活性。
(4)本发明化合物(I)稳定性优良，对耐β-内酰胺酶的病菌有效，对DHP-I具有特别优良的稳定性。
(5)本发明化合物(I)具有较长的抗生素后效应，抗菌作用持久，用药方便。
(6)本发明化合物(I)的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定易于进行大规模工业生产。
以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明新的培南化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明新的培南化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性
供试菌种：临床分离菌株
革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)17株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)22株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)13株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)15株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)12株、青霉素中度敏感肺炎链球菌(PISP)15株、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)16株、化脓链球菌13株、无乳链球菌16株、粪肠球菌15株；
革兰阴性菌：氨苄西林敏感流感嗜血杆菌16株、氨苄西林耐药流感嗜血杆菌15株、大肠埃希菌23株、肺炎克雷伯氏杆菌25株、奇异变形杆菌14株、阴沟肠杆菌17株、卡他莫拉菌18株；革兰阴性厌氧菌：脆弱拟杆菌8株。
供试品：
化合物1～6：自制，化学名称和结构式如前面所述；
美罗培南：市购；亚胺培南：市购；PZ-601：自制，其化学名称和结构式如前文所述。
实验方法：琼脂稀释法。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性

表1(续)本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性

由表1实验结果可见，与亚胺培南、美罗培南和PZ-601相比，本发明优选化合物1～6对临床分离的供试革兰阳性菌均有很好的抗菌活性。
表2本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性

表2(续)本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性

由表2实验结果可见，与亚胺培南、美罗培南和PZ-601相比，本发明优选化合物1～6对临床分离的供试革兰阴性菌，包括革兰阴性厌氧菌具有很好的抗菌活性。
上述实验结果表明，本发明化合物对革兰阳性菌、阴性菌及其耐药菌和厌氧菌均具有强效抗菌作用，对阳性菌的抗菌活性明显强于亚胺培南、美罗培南和PZ-601，对阴性菌的抗菌活性强于或相当于目前抗阴性菌最好的药物美罗培南。
同最接近的现有技术相比，本发明化合物抗菌活性更好，且抗菌谱与以往药物相比大大增加，具有很好的临床应用潜力。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-1，2，4-噻二唑的制备
于反应瓶中加入(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-1，2，4-噻二唑19.9g(100mmol)的二氯甲烷溶液120ml，冰浴冷至5℃下，加入三乙胺18ml，搅拌5min后滴加33g(Boc)₂O(150mmol)的二氯甲烷100ml溶液，搅拌1h。冰水冷却下加入250ml水，分出水层，水层再用100ml×2的二氯甲烷提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、浓缩至干，得固体26.8g，收率：89.4％。
实施例2(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-1，2，4-噁二唑的制备
参照实施例1操作，投(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-1，2，4-噁二唑18.3g(100mmol)。得产物23.9g，收率：84.5％。
实施例3(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-噁唑的制备
参照实施例1操作，投(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-噁唑18.2g(100mmol)。得产物24.7g，收率：87.6％。
实施例4(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-1，2，4-噻二唑的制备
参照实施例1操作，投(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-1，2，4-噻二唑21.3g(100mmol)。得产物27.8g，收率：88.7％。
实施例5(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-1，2，4-噁二唑的制备
参照实施例1操作，投(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-1，2，4-噁二唑19.7g(100mmol)。得产物25.5g，收率：85.8％。
实施例6(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-噁唑的制备
参照实施例1操作，投(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-1，2，4-噁二唑19.6g(100mmol)。得产物24.2g，收率：81.6％。
实施例7(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
于干燥反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmol)的乙腈溶液360ml，冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺16ml和(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-1，2，4-噻二唑21g(70mmol)的乙腈溶液200ml，0℃搅拌15h。反应完毕后，加600ml乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得黄色固体29.8g，收率：77.1％。
实施例8(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例7。投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmol)，(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-1，2，4-噁二唑19.8g(70mmol)。得产物28.1g，收率：74.7％。
实施例9(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例7。投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmol)，(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-巯基-噁唑19.8g(70mmol)。得产物26.8g，收率：71.3％。
实施例10(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例7。投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmol)，(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-1，2，4-噻二唑21.9g(70mmol)。得产物29.1g，收率：73.8％。
实施例11(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例7。投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmol)，(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-1，2，4-噁二唑20.8g(70mmol)。得产物26.9g，收率：69.6％。
实施例12(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
具体制备方法参考实施例7。投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯35.8g(60mmol)，(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-巯基-噁唑20.7g(70mmol)。得产物25.6g，收率：66.7％。
实施例13(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯2-羧酸的制备
将(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯25.7g(40mmol)的200ml二氯甲烷溶液，加入苯20ml甲醚和30ml硝基甲烷，于-50℃下滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液200ml，-40℃搅拌2h，加入500ml水，析出固体，过滤，将滤饼溶于1000mlTHF和60ml水的混合液中，加入10％钯-炭8g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入300mlTHF，分层，收集水层。再向THF中加入5％氯化镁水溶液70ml，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0℃慢慢滴入甲醇100ml，-10℃搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈-异丙醇重结晶，得白色晶体7.6g，收率：46.5％。
分子式：C₁₇H₂₀N₄O₄S₂
分子量：408.5
元素分析：
实测值：C，49.67％；H，5.15％；N，13.52％；S，15.59％
理论值：C，49.98％；H，4.93％；N，13.72％；S，15.70％
实施例14(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯25.1g(40mmol)。得目标产物7.0g，收率：44.6％。
分子式：C₁₇H₂₀N₄O₅S
分子量：392.43
元素分析：
实测值：C，52.16％；H，5.37％；N，14.09％；S，8.05％
理论值：C，52.03％；H，5.14％；N，14.28％；S，8.17％
实施例15(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-5-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯25.1g(40mmol)。得目标产物6.5g，收率：41.6％。
分子式：C₁₈H₂₁N₃O₅S
分子量：391.44
元素分析：
实测值：C，55.06％；H，5.67％；N，10.89％；S，8.06％
理论值：C，55.23％；H，5.41％；N，10.73％；S，8.19％
实施例16(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯26.3g(40mmol)。得目标产物7.3g，收率：43.4％。
分子式：C₁₈H₂₂N₄O₄S₂
分子量：422.52
元素分析：
实测值：C，51.05％；H，5.42％；N，13.55％；S，15.03％
理论值：C，51.17％；H，5.25％；N，13.26％；S，15.18％
实施例17(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯25.7g(40mmol)。得目标产物6.4g，收率：39.3％。
分子式：C₁₈H₂₂N₄O₅S
分子量：406.46
元素分析：
实测值：C，53.06％；H，5.71％；N，13.91％；S，7.75％
理论值：C，53.19％；H，5.46％；N，13.78％；S，7.89％
实施例18(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸的制备
制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(R)-3-(N-叔丁氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-噁唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯25.6g(40mmol)。得目标产物6.3g，收率：38.8％。
分子式：C₁₉H₂₃N₃O₅S
分子量：405.57
元素分析：
实测值：C，56.12％；H，5.94％；N，10.19％；S，7.76％
理论值：C，56.28％；H，5.72％；N，10.36％；S，7.91％
实施例19本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-6或其衍生物中的任意一种    250g(以化合物计)
                                                
共制备                             1000支
处方2：
化合物1-6或其衍生物中的任意一种    500g(以化合物计)
                                             
共制备                             1000支
处方3：
化合物1-6或其衍生物中的任意一种    1000g(以化合物计)
                                         
共制备                             1000支
处方4：
化合物1-6或其衍生物中的任意一种    2000g(以化合物计)
                                             
共制备                             1000支
2、制备工艺：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；
(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例20本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-6或其衍生物中的任意一种    250g(以化合物计)
预胶化淀粉                         50g
低取代羟丙基纤维素                 40g
微晶纤维素                         40g
2％HPMC水溶液                      适量
微粉硅胶                           4.0g
硬脂酸镁                           4.0g
羧甲淀粉钠                         2.0g
                                            
共制备                             1000片
处方2：
化合物1-6或其衍生物中的任意一种    125g(以化合物计)
预胶化淀粉                         50g
低取代羟丙基纤维素                 40g
微晶纤维素                         40g
2％HPMC水溶液                      适量
微粉硅胶                           4.0g
硬脂酸镁                           4.0g
羧甲淀粉钠                         2.0g
                                         
共制备                             1000片
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将本发明化合物1-6或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的片重压片；
(10)成品全检，包装入库。