作为CXCR3受体拮抗剂的哌啶衍生物.pdf

本发明涉及式(I)化合物其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物，其中X表示N或者CH；Y表示直接键、CH2-C(＝O)(其中CH2连接在哌啶环的N上)、C(＝O)或者S(＝O)p；p表示值1或者2的整数；R1表示CH(R4)-芳基或者CH(R4)-杂芳基；R2表示芳基2或者杂芳基；R3表示氢、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基1、芳基1-NH-、杂芳基、杂芳基-NH-、C3-7环烷基、氨基或者单或二(C1-4烷基)氨基。本发明还涉及式(I)化合物用于制造预防或者治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病的药物的用途；涉及制备式(I)化合物的方法和含有它们的药物组合物。

1.  下式化合物，

其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物，其中
X表示N或者CH；
Y表示直接键，CH₂-C(＝O)，其中CH₂连接在哌啶环的N上，C(＝O)或者S(＝O)_p；
p表示值1或者2的整数；
R¹表示CH(R⁴)-芳基或者CH(R⁴)-杂芳基；
R²表示芳基²或者杂芳基；
R³表示氢、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基¹、芳基¹-NH-、杂芳基、杂芳基-NH-、C_3-7环烷基、氨基或者单或二(C_1-4烷基)氨基；
R⁴表示氢或者C_1-4烷基；
R⁵和R⁶各自独立地表示氢或者任选被羟基取代的C_1-6烷基；或者
R⁵和R⁶与它们连接的氮一起形成单环杂环，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者硫代吗啉基，所述环各自任选被C_1-4烷基取代；
芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被至少一个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；
芳基¹表示苯基或者被1、2或者3个取代基取代的苯基，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基羰基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基或者单-或者二(C_1-4烷基)氨基；
芳基²表示苯基或者萘基，所述环各自任选被至少一个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；
杂芳基表示选自以下的单环杂环:吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基；或者选自以下的二环杂环:吲哚基、中氮茚基、异氮杂茚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，所述单环或者二环杂环各自任选被至少一个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基。

2.  根据权利要求1的化合物，其中Y表示C(＝O)或者S(＝O)_p和R³表示氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基¹、芳基¹-NH-、氨基或者单或二(C_1-4烷基)氨基。

3.  根据权利要求1或者2的化合物，其中Y表示C(＝O)。

4.  根据权利要求1的化合物，其中Y表示CH₂-C(＝O)。

5.  根据先前权利要求任一项的化合物，其中X表示CH。

6.  根据先前权利要求任一项的化合物，其中R¹表示CH(R⁴)-芳基。

7.  根据权利要求6的化合物，其中芳基表示被一个或者两个取代基取代的苯基，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-。

8.  根据权利要求1～5任一项的化合物，其中R¹表示CH(R⁴)-杂芳基。

9.  根据先前权利要求任一项的化合物，其中R²表示芳基²。

10.  根据权利要求9的化合物，其中芳基²表示任选被一个或者两个卤素原子取代的苯基。

11.  根据先前权利要求任一项的化合物，其中R³表示C_1-6烷基、芳基¹、芳基¹-NH-或者杂芳基-NH-。

12.  根据权利要求1的化合物，其中芳基表示被一个或者两个取代基取代的苯基，各个取代基独立地选自卤素或者C_1-6烷基；芳基¹表示任选被卤素取代的苯基；R²表示芳基²，其中芳基²表示任选被一个或者两个卤素原子取代的苯基；杂芳基表示噻吩基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基或者苯并噁二唑基，所述环系统各自任选被卤素取代；X为CH；p为2。

13.  根据权利要求1的化合物，其中化合物选自:




其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物。

14.  根据权利要求1的化合物，其中化合物选自:



其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物。

15.  根据先前权利要求任一项的化合物，其用作药物。

16.  一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1～14任一项所要求的化合物。

17.  一种制备如权利要求16中所要求的组合物的方法，其特征在于，使药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1～14任一项所要求的化合物密切混合。

18.  化合物用于制造预防或者治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病的药物的用途，其中所述化合物为根据权利要求1～14任一项的化合物。

19.  如权利要求18中所要求的化合物的用途，用于制造治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病的药物。

20.  根据权利要求18或者19的化合物的用途，其中通过CXCR3受体活化介导的疾病为风湿性关节炎、炎症性肠病、同种异体移植排斥、多发性硬化、COPD、肾小球肾炎、变应性接触性皮炎、狼疮、牛皮癣、动脉粥样硬化症、斯耶格伦综合征、自身免疫甲状腺病症。

21.  根据权利要求20的用途，其中通过CXCR3受体活化介导的疾病为风湿性关节炎、克罗恩氏疾病、结肠炎、同种异体移植排斥。

22.  下式化合物

其中R²、R³、X和Y如权利要求1中所定义。

23.  下式化合物

其中R¹、R²、X和Y如权利要求1中所定义。

24.  一种制备如权利要求1中所定义的化合物的方法，其特征在于，
a)使式(II)中间体与式(III)中间体，其中W₁表示适宜的离去基团，在适宜的碱和适宜的溶剂存在下反应，

其中R¹、R²、R³、X和Y如权利要求1中所定义；
b)使式(II)中间体与式(III’)中间体，其中R^1a表示芳基或者杂芳基，在适宜的还原剂、适宜的酸和适宜的溶剂存在下反应，

其中R²、R³、X和Y如权利要求1中所定义；
c)使式(IV)中间体与式(V)中间体，其中W₂表示适宜的离去基团，任选在适宜的碱存在下和任选在适宜的溶剂存在下反应，

其中R¹、R²、X和Y如权利要求1中所定义，和Y-R^3a对应于权利要求1中定义的Y-R³而不是-SO₂-NH₂、-C(＝O)-NH-芳基¹、-C(＝O)-NH-杂芳基；
d)使式(IV)中间体与S(＝O)₂-(NH₂)₂在适宜的溶剂存在下反应，

其中R¹、R²和X如权利要求1中所定义；
e)使式(IV)中间体与式(VI)中间体在适宜的溶剂存在下反应，

其中R¹、R²和X如权利要求1中所定义，和R^3b表示芳基¹或者杂芳基；
f)使式(IV)中间体与异氰酸根合三甲基甲硅烷在适宜的溶剂存在下反应，

其中R¹、R²和X如权利要求1中所定义，
g)使式(XXXIII-a)或者(XXXIII-b)中间体，其中W₂表示适宜的离去基团，与式R⁵R⁶NH的适宜碱在适宜的溶剂存在下反应，


其中X、Y、R³、R⁵和R⁶如权利要求1中所定义，和其中-R^2a-C(＝O)-NR⁵R⁶表示其中环部分被R⁵R⁶N-C(＝O)-取代的R²取代基，和其中-R^1a-C(＝O)-NR⁵R⁶表示其中环部分被R⁵R⁶N-C(＝O)-取代的R¹取代基；
或者，如果期望，通过本领域已知的转化方法使式(I)化合物彼此转化，和另外，如果期望，通过用酸处理将式(I)化合物转化成治疗活性的无毒酸加成盐，或者通过用碱处理转化成治疗活性的无毒碱加成盐，或者反之，通过用碱处理将酸加成盐形式转化成游离碱，或者通过用酸处理将碱加成盐转化为游离酸；或者，如果期望，制备其立体化学异构形式、季铵类、溶剂化物或者N-氧化物形式。

作为CXCR3受体拮抗剂的哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有CXCR3受体拮抗性能的哌啶衍生物。本发明进一步涉及它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于制造预防或者治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病的药物的用途。
背景技术
US 3,125,578描述了具有抗胆碱能活性的2，6-二氧代-哌啶衍生物。
WO 95/11234涉及适于PET研究和毒蕈碱受体SPECT研究的右苄替米特的N-衍生物。
发明内容
发明描述
本发明化合物在结构、在它们的药理学活性和/或药理学效力上不同于现有技术的化合物。
本发明的一方面涉及下式化合物

其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物，其中
X表示N或者CH；
Y表示直接键，CH₂-C(＝O)，其中CH₂连接在哌啶环的N上，C(＝O)或者S(＝O)_p；
p表示值1或者2的整数；
R¹表示CH(R⁴)-芳基或者CH(R⁴)-杂芳基；
R²表示芳基²或者杂芳基；
R³表示氢、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基¹、芳基¹-NH-、杂芳基、杂芳基-NH-、C_3-7环烷基、氨基或者单或二(C_1-4烷基)氨基；
R⁴表示氢或者C_1-4烷基；
R⁵和R⁶各自独立地表示氢或者任选被羟基取代的C_1-6烷基；或者
R⁵和R⁶与它们连接的氮一起形成单环杂环，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者硫代吗啉基，所述环各自任选被C_1-4烷基取代；
芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被至少一个取代基取代，特别是一个、两个或者三个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；
芳基¹表示苯基或者被1、2或者3个取代基取代的苯基，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基羰基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基或者单-或者二(C_1-4烷基)氨基；
芳基²表示苯基或者萘基，所述环各自任选被至少一个取代基取代，特别是一个、两个或者三个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；
杂芳基表示选自以下的单环杂环:吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基；或者选自以下的二环杂环:吲哚基、中氮茚基、异氮杂茚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，所述单环或者二环杂环各自任选被至少一个取代基取代，特别是一个、两个或者三个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基。
本发明还涉及式(I)化合物用于制造预防或者治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病的药物的用途，特别是用于治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病，更特别是用于预防或者治疗炎性疾病，更特别是用于治疗炎性疾病。
在上文或者下文中作为基团或者基团一部分的C_1-4烷基定义为具有1～4个碳原子的直链或者支链饱和烃基，比如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为基团或者基团一部分的C_1-6烷基定义为具有1～6个碳原子地直链或者支链饱和烃基，比如对于C_1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等等；C_3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的全称。
如上文所应用的，当连接在碳原子上时，术语(＝O)形成羰基部分，当连接在硫原子上时，形成亚砜部分，和当两个所述术语连接在硫原子上时，形成磺酰基部分。
术语“卤素”是氟、氯、溴和碘的全称。如上文或者下文中所应用的，作为基团或者基团一部分的多卤代C_1-6烷基的定义为单或者多卤素取代的C_1-6烷基，例如被一个或者多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或者三氟甲基，1，1-二氟-乙基等等。在多卤代C_1-6烷基的定义中，在多于一个卤素原子连接在C_1-6烷基上的情形中，它们可以相同或者不同。
术语杂芳基，例如在R¹或者R²的定义中，意图包括杂环的所有可能异构形式，例如，吡咯基包含1H-吡咯基和2H-吡咯基。
若未另有说明，在上下文中记载的式(I)化合物的取代基定义中所列的芳基、芳基¹、芳基²或者杂芳基(参见例如R¹、R²和R³)可以经任何适当的环碳原子或者杂原子连接在式(I)分子的剩余部分上。由此，例如，当杂芳基为吡啶基时，它可以是例如3-吡啶基或者4-吡啶基。
当任何变量在任何成分(constituent)上存在多于一次时，每个定义是独立的。
对于治疗应用，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子为药学上可接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐还可以用于，例如制备或者纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，不论是药学上可接受的盐或者非药学上可接受的盐都包括在本发明范围之内。
在上下文中提及的药学上可接受的盐意指包含式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以合宜地通过用这样适当的酸处理碱形式得到，所述酸比如无机酸，例如氢卤酸，例如氢氯酸、氢溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或者有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。反之，可以通过用碱处理将盐形式转化成游离碱形式。
通过用适当的有机和无机碱处理，含有酸性质子的式(I)的化合物还可以转化为它们的治疗活性的无毒金属或者胺加成盐形式。在上下文中记载的药学上可接受的盐意指还包含式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒金属或者胺加成盐形式(碱加成盐形式)。适当的碱加成盐形式包含，例如，铵盐、碱金属盐和碱土金属盐(例如，锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等等)；与有机碱形成的盐，例如伯、仲和叔脂族和芳香族胺(比如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、本乍生、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、哈胺盐，和与氨基酸形成的盐，例如精氨酸和赖氨酸等等。
反之，可以通过用酸处理将盐形式转化成游离酸形式。
术语盐还包含式(I)化合物能够通过式(I)化合物的碱性氮和适当的季铵化剂之间进行反应形成的季铵盐(季铵类)，所述季铵化剂比如，例如，任选取代的C_1-6烷基卤化物、芳基卤化物、C_1-6烷基羰基卤化物、芳基羰基卤化物或者芳基C_1-6烷基卤化物，例如碘代甲烷或者苄基碘。还可以使用其它具有良好离去基团的反应物，比如，例如三氟甲磺酸C_1-6烷基酯、烷基甲磺酸C_1-6烷基酯和对-甲苯磺酸C_1-6烷基酯。季铵带有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐、乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐。所选择的抗衡离子可以通过使用离子交换树脂得到引入。
术语溶剂化物包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。所述形式的实例为，例如水合物和醇化物等等。
本发明化合物的N-氧化物形式意指包含其中一个或者几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应当理解，一些式(I)化合物和它们的N-氧化物、盐和溶剂化物可以含有一个或者多个手性中心并且以立体化学异构形式存在。
在上下文中应用的术语“立体化学异构形式”的定义为式(I)化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂化物或者生理学官能衍生物可以具有的所有可能的立体异构形式。除非另作说明或者指明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体以及基本上不含其他异构体的式(I)和它们的N-氧化物、盐或者溶剂化物的每一单独的异构形式，即关于小于10％，优选小于5％，特别是小于2％和最优选小于1％的其它异构体。由此，当式(I)化合物例如被指明为(R)时，这是指化合物基本上不含(S)异构体。
由此，当式(I)化合物例如被指明为(RS)时，这是指化合物是(R)和(S)异构体的混合物，特别是外消旋混合物。
特别是，立体异构(stereogenic)中心可以具有R-或者S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-或者反式-构型。包含双键的化合物在所述双键上可以具有E(entgegen)或者Z(zusammen)-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域熟练技术人员所熟知的。
式(I)化合物的立体化学异构形式明显包括在本发明的范围内。
根据CAS-命名规则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体异构中心时，将R或者S描述(descriptor)分配(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)给最低编号的手性中心，即参考中心。第二立体异构中心的构型使用相对描述[R^*，R^*]或者[R^*，S^*]表示，其中第一个R^*总是被指定为参考中心和[R^*，R^*]表示具有相同手性的中心和[R^*，S^*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中最低编号的手性中心具有S构型和第二中心为R，立体描述将被指定为S-[R^*，S^*]。如果使用“α”和“β”:那么具有最低环数的环系统中的不对称碳原子上的最优先取代基的位置总是专断地被指定为环系统确定的平均平面的“α”位。环系统中另一不对称碳原子上的最优先取代基的位置，相对于参比原子上最优先取代基的位置，如果在环系统确定的平均平面的相同侧，则命名为“α”，如果在环系统确定的平均平面的另一侧，则命名为“β”。
式(I)化合物可以被合成为对映异构体的外消旋混合物形式，它们可以根据本领域熟知的拆分方法进行相互分离。外消旋的式(I)化合物可以通过与适宜的手性酸反应转化成相应的非对映体盐形式。随后，通过例如选择结晶或者分级结晶对所述非对映体盐形式进行分离，并且通过碱使对映异构体从中释放出来。另一种分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以由相应纯立体化学异构形式的适当原料衍生得到，条件是所述反应存在立体有择性。如果期望得到具体的立体异构体，那么优选所述化合物通过立体有择的制备方法进行合成。这些方法中将有利地应用对映异构纯原料。
一些式(I)化合物还可以以它们的互变异构形式存在。虽然在上式(I)中未明确指出，但是意图将这种形式包括在本发明范围内。
本发明的范围还包括式(I)化合物能够形成的所有可能多晶型形式。
在下文中无论在何时使用时，术语“式(I)化合物”或者其任何亚组都意图还包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的立体化学异构形式和它们的溶剂化物。特别感兴趣的是那些立体化学纯的式(I)化合物。
在上下文中无论何时使用时，取代基可以各自独立地从多种定义列表中选择，化学上可能的所有可能组合都意图包括在本发明范围内。
本发明的第一感兴趣的实施方案是那些式(I)的化合物，其中
X表示N或者CH；
Y表示C(＝O)或者S(＝O)_p；
p表示值1或者2的整数；
R¹表示CH(R⁴)-芳基或者CH(R⁴)-杂芳基；
R²表示芳基²或者杂芳基；
R³表示氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基¹、芳基¹-NH-、氨基或者单或者二(C_1-4烷基)氨基；
R⁴表示氢或者C_1-4烷基；
R⁵和R⁶各自独立地表示氢或者任选被羟基取代的C_1-6烷基；或者
R⁵和R⁶与它们连接的氮一起形成单环杂环，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基的所述环各自任选被C_1-4烷基取代；
芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被至少一个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；
芳基¹表示苯基或者被1、2或者3个取代基取代的苯基，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基羰基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基或者单-或者二(C_1-4烷基)氨基；
芳基²表示苯基或者萘基，所述环各自任选被至少一个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；
杂芳基表示选自以下的单环杂环:吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基；或者选自以下的二环杂环:吲哚基、中氮茚基、异氮杂茚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，所述单环或者二环杂环各自任选被至少一个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基。
本发明的第二感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中Y表示C(＝O)。
本发明的第三感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中Y表示S(＝O)_p，特别是S(＝O)₂。
本发明的第四感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中Y表示CH₂-C(＝O)。
本发明的第五感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中X表示CH。
本发明的第六感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中X表示N。
本发明的第七感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被一个、两个或者三个取代基，优选一个或者两个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；
本发明的第八感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R¹表示CH(R⁴)-芳基，特别是其中R¹表示CH(R⁴)-芳基，其中芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被一个或者两个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-。
本发明的第九感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R¹表示CH(R⁴)-芳基，其中芳基表示被至少一个取代基取代的苯基，优选被一个或者两个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；更特别是其中R¹表示CH(R⁴)-芳基，其中芳基表示被一个或者两个选自卤素或者C_1-6烷基，优选卤素的取代基取代的苯基。优选R¹表示4-卤代苄基，特别是4-溴苄基或者4-氯苄基。
本发明的第十感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R¹表示CH(R⁴)-芳基，其中芳基表示任选被至少一个取代基取代的萘基，优选被一个或者两个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；特别是其中R¹表示CH(R⁴)-芳基，其中芳基表示未被取代的萘基。
本发明的第十一感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R¹表示CH(R⁴)-芳基，芳基表示取代苯基，其中当带有1个取代基时，优选苯基在3或4位被取代，或者当带有2个取代基时，优选苯基在3位和4位被取代。优选的取代基为卤素，特别是溴或者氯。
本发明的第十二感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R¹表示CH(R⁴)-杂芳基；特别是其中R¹表示CH(R⁴)-杂芳基，其中杂芳基表示吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基，所述杂环各自任选被至少一个取代基取代，特别是一个、两个或者三个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基；或者，其中R¹表示CH(R⁴)-杂芳基，其中杂芳基表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基；所述杂环各自任选被至少一个取代基取代，特别是被一个、两个或者三个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基；或者其中R¹表示CH(R⁴)-杂芳基，其中杂芳基表示二环杂环，其选自吲哚基、中氮茚基、异氮杂茚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，所述二环杂环各自任选被至少一个取代基取代，特别是被一个、两个或者三个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基。
本发明的第十三感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R¹表示CH(R⁴)-杂芳基和环系统表示任选被一个或者两个取代基，优选一个取代基取代的杂芳基。
本发明的第十四感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R¹表示CH(R⁴)-杂芳基，其中杂芳基表示噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基，所述环各自任选被卤素取代。
本发明的第十五感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R²表示芳基²；特别是其中R²表示芳基²，其中芳基²表示任选被至少一个取代基取代的苯基，特别是一个或者两个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单-或者二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、芳基¹、芳基¹C_1-4烷氧基、芳基¹氧基或者芳基¹C(＝O)-；更特别是其中R²表示任选被一个或者两个卤素原子取代的苯基。
本发明的第十六感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R²表示被一个取代基取代的苯基，优选所述取代基位于2位、3位或者4位，或者其中R²表示被两个取代基取代的苯基，优选所述取代基位于2位和4位。优选所述取代基为卤素，特别是氟。
本发明的第十七感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R³表示氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基¹、芳基¹-NH-、杂芳基、杂芳基-NH-、氨基、C_3-7环烷基或者多卤代C_1-6烷基；特别是R³表示C_1-6烷基、芳基¹、芳基¹-NH-或者杂芳基-NH-。
本发明的第十八感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R³定义中的杂芳基表示选自如下的单环杂环:吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基；所述单环杂环各自任选被至少一个取代基取代，特别是一个、两个或者三个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基；或者其中R³表示选自如下的二环杂环:吲哚基、中氮茚基、异氮杂茚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，所述二环杂环各自任选被至少一个取代基取代，特别是一个、两个或者三个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷硫基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO₂-、C_1-4烷基-SO₂-、R⁶R⁵N-C(＝O)-、氨基、单或者二(C_1-4烷基)氨基或者C_1-4烷基羰基氨基。更特别是，R³定义中的杂芳基表示噻吩基、异噁唑基、吡啶基或者嘧啶基，所述环各自任选被卤素取代。
本发明的第十九感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R⁴表示氢。
本发明的第二十感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中R⁴表示C_1-4烷基。
本发明的二十一感兴趣的实施方案为以上记载的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中芳基¹表示苯基，任选被卤素取代。
本发明的第二十二感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中应用一种或者多种，优选所有以下限定:
a)芳基表示被至少一个取代基取代的苯基，特别是1或者2个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素或者C_1-6烷基；
b)芳基¹表示任选被卤素取代的苯基；
c)R²表示芳基²；
d)芳基²表示任选被一个或者两个卤素原子取代的苯基；
e)杂芳基表示噻吩基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基或者苯并噁二唑基，所述环系统各自任选被卤素取代；
f)X为CH；
g)p为2。
本发明的第二十三感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中带有R²和部分的碳原子具有R构型，即化合物具有下式

其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物。
本发明的第二十四感兴趣的实施方案为以上记载为感兴趣的实施方案的那些式(I)化合物或者其任何亚组，其中带有R²和部分的碳原子具有S构型，即化合物具有下式

其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物。
优选式(I)化合物选自以下化合物:



其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物。
特别是优选的式(I)化合物选自以下化合物:



其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物。
本发明还涉及下式化合物

其中R²、R³、X和Y如对于式(I)化合物所定义。
本发明还涉及下式化合物

其中R¹、R²、X和Y如对于式(I)化合物所定义。
一般地，式(I)化合物可以如下制备:使式(II)中间体与式(III)中间体，其中W₁代表适应的离去基团，例如卤素，例如溴等，在适宜碱例如N，N-二乙基乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下和适宜溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或醇，例如甲醇等存在下进行反应。

式(I)化合物，其中R¹定义中的R⁴取代基表示氢，所述R¹由R^1a-CH₂表示和所述化合物由式(I-a)表示，可以通过以下方法进行制备，使式(II)中间体与式(III’)中间体(其中R^1a表示芳基或者杂芳基)在适宜的还原剂(比如，例如NaBH(OAc)₃)、适宜的酸(比如，例如乙酸)和适宜的溶剂(比如，例如二氯甲烷)存在下反应。

式(I)化合物，其中Y-R³如权利要求1中所定义，但是不是-SO₂-NH₂、-C(＝O)-NH-芳基¹、-C(＝O)-NH-杂芳基，所述Y-R³由Y-R^3a表示，和所述化合物由式(I-b)表示，还可以通过以下方法进行制备:使式(IV)中间体与式(V)中间体(其中W₂表示适宜的离去基团，比如，例如卤素，例如氯等等，醇化物，例如C_1-6烷基-O^-，或者羧酸酯，例如C_1-6烷基-C(＝O)-O^-(CH₃-C(＝O)-O^-)或者多C_1-6烷基-C(＝O)-O^-(CF₃-C(＝O)-O^-))，任选在适宜的碱(比如，例如N，N-二乙基乙胺、N，N-二异丙基乙胺或者K₂CO₃)存在下，和任选在适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃、二氯甲烷或者醇，例如乙醇等等)存在下反应。

式(I)化合物，其中R³表示NH₂和Y表示S(＝O)₂，所述化合物由式(I-c)表示，可以通过使式(IV)中间体与S(＝O)₂-(NH₂)₂在适宜的溶剂(比如，例如吡啶)存在下反应进行制备。

式(I)化合物，其中Y-R³表示C(＝O)-NH-芳基¹或者C(＝O)-NH-杂芳基，所述Y-R³由C(＝O)-NH-R^3b表示，其中R^3b表示芳基¹或者杂芳基，和所述化合物由式(I-d)表示，可以通过使式(IV)中间体与式(VI)中间体在适宜的溶剂(比如，例如二氯甲烷)存在下反应进行制备。

式(I)化合物，其中Y表示C(＝O)和R³表示NH₂，所述化合物由式(I-e)表示，可以通过使式(IV)中间体与异氰酸根合三甲基甲硅烷在适宜的溶剂(比如，例如二氧己环)存在下反应进行制备。

其中R²取代基的环部分被R⁵R⁶N-C(＝O)-取代的式(I)化合物，所述R²取代基由-R^2a-C(＝O)-NR⁵R⁶表示和所述化合物由式(I-f-1)表示，或者其中R¹取代基的环部分被R⁵R⁶N-C(＝O)-取代的式(I)化合物，所述R¹取代基由-R^1a-C(＝O)-NR⁵R⁶表示和所述化合物由式(I-f-2)表示，可以通过以下方法进行制备:使式(XXXIII-a)或者(XXXIII-b)中间体，其中W₂表示适宜的离去基团(比如，例如卤素，例如氯，或者1H-咪唑基或者叠氮化物等等)与式R⁵R⁶NH的适宜碱在适宜的溶剂(比如，例如二氧己环或者醇，例如乙醇、甲醇等等)存在下反应。

式(I)化合物可以进一步通过根据本领域已知的基团转化反应而将式(I)化合物转化为彼此进行制备。
根据本领域熟知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可以将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可以通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应而得以进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或者碱土金属过氧化物(例如，过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，比如，例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或者卤素取代的过氧苯甲酸(例如3-氯过氧苯甲酸)、过氧烷酸(例如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。适宜的溶剂为，例如水、低级醇(例如，乙醇等等)、烃类(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、卤代烃(例如，二氯甲烷)以及所述溶剂的混合物。
其中R¹或者R²取代基被甲氧基取代的式(I)化合物，通过与适宜的去烷基化试剂(比如，例如BBr₃)在适宜的溶剂(比如，例如二氯甲烷或者醇，例如甲醇等等)存在下反应，转化为其中R¹或者R²取代基被羟基取代的式(I)化合物。
其中R¹或者R²取代基的环部分被羧基取代的式(I)化合物，通过与适宜的胺HNR⁵R⁶在适宜的溶剂(比如，例如二氯甲烷)、适宜的偶联剂(比如二咪唑基羰基或者碳化二亚胺类，例如二异丙基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺)和任选适宜的碱(比如，例如N，N-二异丙基乙胺)存在下进行反应，可以转化为其中R¹或者R²取代基的环部分被-C(＝O)-NR⁵R⁶取代的式(I)化合物。该反应还可以通过以下方式实现:首先通过与SOCl₂任选在适宜的溶剂(比如，例如甲苯、二氯甲烷)存在下反应，将羧酸转化为酰基卤，随后进行上述反应。
其中R¹或者R²取代基的环部分被硝基取代的式(I)化合物，通过与适宜的还原剂(比如，例如H₂)在适宜的催化剂(比如，例如粗铂/活性炭)、适宜的催化剂毒物(比如，例如噻吩溶液、V₂O₅)和适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃)存在下反应，可以转化为其中R¹或者R²取代基的环部分被氨基取代的式(I)化合物。
其中R¹或者R²取代基的环部分被硝基取代的式(I)化合物可以由未取代化合物通过与HNO₃反应制备得到。
其中R¹或者R²取代基的环部分被氨基取代的式(I)化合物，通过与适宜的酸酐O(C(＝O)-C_1-6烷基)₂或者适宜的酰氯C_1-6烷基-C(＝O)-Cl在适宜的溶剂(比如，例如二氯甲烷)和任选适宜的碱(比如，例如N，N-二异丙基乙胺)存在下进行反应，可以转化为其中R¹或者R²取代基的环部分被C_1-6烷基羰基氨基取代的式(I)化合物。
本发明中的式(I)化合物和一些中间体可以含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可以通过应用本领域已知的方法获得。例如，所述非对映异构体可以通过比如选择结晶或者色谱技术的物理方法进行分离，例如逆流分配法和手性液相色谱法等等。对映异构体可以通过以下方法从外消旋混合物中获得:首先用适宜的拆解试剂(比如，例如为手性酸)将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或者化合物的混合物；然后通过例如选择结晶或者色谱技术(例如，液相色谱法等等方法)对所述非对映体盐或者化合物的混合物进行物理分离；和最后将上述分离的非对映体盐或者化合物转化为相应的对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以由适当中间体和原料的纯立体化学异构形式获得，条件是所述插入反应(intervening reactions)存在立体有择性。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构形式的其它方法包括液相色谱法或者SCF(超临界流体)色谱法，特别是使用手性固定相。
一些中间体和原料是已知化合物，并且它们可以市场购买到或者可以通过本领域熟知的方法进行制备。
式(II)中间体可以通过用H₂在适宜的催化剂(比如，例如钯/活性炭)和适宜的溶剂(比如，例如醇，例如甲醇等等)存在下对式(VII)中间体进行去保护得到制备，其中P表示适宜的保护基，比如，例如C₆H₅-CH₂-O-C(＝O)-或者苄基。

式(VII)中间体，其中Y-R³表示如上所定义的Y-R^3a，所述中间体由式(VII-a)表示，可以通过使式(VIII)中间体与式(V)中间体任选在适宜的碱(比如，例如N，N-二乙基乙胺或者N，N-二异丙基乙胺)存在下和任选在适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃或者二氯甲烷)存在下反应得到制备。

式(VIII)中间体可以通过用适宜的还原剂(比如，例如三氢(四氢呋喃)-硼(硼烷-四氢呋喃配合物))，在适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃)存在下还原式(IX)中间体得到制备。

式(IX)中间体可以通过使式(X)中间体与式(XI)中间体(其中W₃表示适宜的离去基团，比如，例如卤素，例如氯等等)在适宜的碱(比如，例如N，N-二乙基乙胺或者N，N-二异丙基乙胺)和适宜的溶剂(比如，例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应得到制备。

在X表示CH的情形中，式(X)中间体可以在H₂、适宜的催化剂(比如，例如钯/活性炭)和适宜的溶剂(比如，例如醇，例如甲醇等等)存在下，通过对式(XII)中间体进行去苄基化而得到制备。式(XII)中间体的去苄基化反应还可以在1-氯乙基氯甲酸(carbonochloridic acid)酯和适宜的溶剂(比如，例如二氯乙烷)存在下进行，随后加入醇，例如甲醇等等，优选在高温下进行。

式(X)中间体，其中X表示N，所述中间体由式(X-a)表示，还可以通过以下方法进行制备:使式(XIII)中间体与适宜的酸(比如，例如盐酸等等)在适宜的溶剂(比如，例如醇，例如2-丙醇等等)存在下反应。

式(XII)中间体，其中X表示CH，所述中间体由式(XII-a)表示，可以通过使式(XIV)中间体与适宜的酸(比如，例如H₂SO₄和乙酸的混合物)反应得到制备。

式(XII)中间体，其中X表示N，所述中间体由式(XII-b)表示，可以通过以下方法进行制备:使式(XV)中间体与适宜的碱(比如，例如NaOtertBu)在适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃)存在下反应。

式(XIV)中间体可以通过使式(XVI)中间体与CH₂＝CH-CN在适宜的催化剂(比如，例如TritonB)和适宜的溶剂(比如，例如二氧己环)存在下反应得到制备。

式(XVI)中间体可以通过以下方法进行制备:用适宜的还原剂(比如，例如H₂)，在适宜的催化剂(比如，例如钯/活性炭或者铑/活性炭)、适宜的催化剂毒物(比如，例如噻吩溶液)和适宜的溶剂(比如，例如醇，例如甲醇等等)存在下还原式(XVII)中间体。该反应还可以在适宜的溶剂(比如，例如醇，例如2-丙醇等等)存在下，使用NaBH₄作为还原剂进行。

式(XVII)中间体可以通过使式(XVIII)中间体与式(XIX)中间体在适宜的碱(比如，例如NaOCH₃)存在下和在适宜的溶剂(比如，例如醇，例如甲醇等等)存在下反应得到制备。

式(XV)中间体可以通过使式(XX)中间体与NH₃在适宜的偶联剂(比如，例如1，1’-羰基二-1H-咪唑)存在下和在适宜的溶剂(比如，例如二氯甲烷)存在下反应得到制备。

式(XX)中间体可以通过在适宜的溶剂(比如，例如二氧己环)存在下，用适宜的碱(比如，例如NaOH)水解式(XXI)中间体得到制备。

式(XXI)中间体可以通过使式(XXII)中间体与式(XXIII)中间体(其中W₄表示适宜的离去基团，比如，例如卤素，例如溴等等)在适宜的碱(比如，例如NaH)和适宜的溶剂(比如，例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应得到制备。

式(XXII)中间体可以通过使式(XXIV)中间体与式(XXV)中间体(其中W₅表示适宜的离去基团，比如，例如卤素，例如溴等等)在适宜的碱(比如，例如N，N-二乙基乙胺)和适宜的溶剂(比如，例如二氯甲烷)存在下反应得到制备。

式(XIII)中间体可以通过在适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃)存在下，使式(XXVI)中间体与用适宜的碱(比如，例如Na tertBuO)反应得到制备。

式(XXVI)中间体可以根据对式(XV)中间体所述的方法进行制备。
式(VIII)中间体，其中P表示苄基和X表示CH，所述中间体由式(VIII-a)表示，还可以通过用适宜的酸(比如，例如HBr)，在适宜的溶剂(比如，例如H₂O)存在下环化式(XXXIV)中间体得到制备。

式(XXXIV)中间体可以通过使式(XXIX)中间体与用三氢(四氢呋喃)-硼在适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃)中反应得到制备。

式(IV)中间体可以通过使其中Y-R³表示C_1-6烷氧基羰基的式(I)最终化合物，所述最终化合物由式(I-g)表示，与适宜的酸(比如，例如HBr等等)反应得到制备。

式(I-g)化合物可以根据以上对式(I)化合物所述的方法，由式(II)和(III)中间体开始进行制备。
式(IV)中间体还可以通过使式(XXVII)中间体与适宜的还原剂(比如，例如BH_3·THF)在适宜的溶剂(比如，例如四氢呋喃)存在下反应得到制备。

式(XXVII)中间体可以通过使式(XXVIII)中间体与式(III)中间体在适宜的溶剂(比如，例如N，N-二甲基甲酰胺)和在适宜的碱(比如，例如N，N-二乙基乙胺)存在下反应得到制备。

式(XXVIII)中间体，其中X表示CH，所述中间体由式(XXVIII-a)表示，还可以通过以下方法进行制备:使式(XXIX)中间体与H₂在适宜的催化剂(比如，例如钯/活性炭)和适宜的溶剂(比如，例如醇，例如甲醇等等)存在下反应。在进行初始氢化反应用于去苄基之后，反应可以进一步使用Raney Ni作为催化剂进行环化反应。另外地，反应还可以通过以下方法进行:使用Raney Ni作为第一催化剂进行环化反应，随后用钯/活性炭作为催化剂进行去苄基化反应。

式(XXIX)中间体可以通过使式(XXX)中间体与式(XXXI)中间体在适宜的溶剂(比如，例如二甲苯)和在适宜的碱(比如，例如醇化物，例如甲醇钠)存在下反应得到制备。该反应还可以在适宜的催化剂(比如，Triton B)和适宜的溶剂(比如，例如二氧己环)存在下进行。

药理学部分
式(I)化合物及其任何亚组表现有CXCR3受体拮抗性能。所述CXCR3拮抗剂可以抑制一种或多种趋化因子(例如，CXC-趋化因子，比如IP-10、MIG和/或I-TAC)与CXCR3受体的结合。
趋化因子(chemokines)(“趋化细胞因子”的缩写)是白细胞流通的最主要调节剂。该生物学作用通过使偶联在杂二聚G蛋白上的七个横跨膜-域受体相互作用-在目标细胞上-得到发挥。趋化因子主要分为四个主要家族(C-C；C-X-C；C和C-X₃-C家族)，这取决于接近氨基末端的两个保守半胱氨酸残基(由C表示)是否是被单个氨基酸(由X表示)分离(C-X-C)、相邻(C-C)、具有丢失的半胱氨酸配对(C)或者被三个氨基酸分离(C-X₃-C)。
CXCR3趋化因子受体是还称为CD183的G蛋白偶联受体。CXCR3受体主要表达在活化或者被刺激的T淋巴细胞、天然杀伤细胞(NK细胞)、恶性B淋巴细胞、内皮细胞、胸腺细胞和浆细胞上。CXCR3受体的选择性表达使得它适于作为介入的靶体以中断不适当的T细胞流通。
通过CXCR3受体发挥作用的配体是CXC趋化因子I-TAC(干扰素-可诱导的T细胞α-趋化物)、IP-10(干扰素-诱导蛋白10)和MIG(γ-干扰素诱发的单细胞活素)；I-TAC具有最高的受体亲合性。
经与CXCR3受体相互作用，用于介入，特别是抑制不恰当的T细胞流通的临床适应症为:
(1)炎性或者变应性疾病，比如全身性过敏反应或者超敏性反应、药物变应性(例如，对盘尼西林、头孢菌素的变应性)、昆虫蜇伤变应性；炎性内脏疾病，比如克罗恩氏病、结肠炎(例如溃疡性结肠炎)、回肠炎和肠炎；阴道炎；牛皮癣和炎性皮肤病，比如皮炎、湿疹、特异性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(例如，引起坏死的血管炎、皮肤血管炎和超敏性血管炎)；脊柱关节病；硬皮症；呼吸性变应性疾病，比如哮喘、过敏性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、超敏性肺病、过敏性肺炎、间隙性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化或者与风湿性关节炎相关的ILD，或者其他自身免疫病症)、突发性肺炎；等等，
(2)自身免疫疾病，比如关节炎(例如风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、少年类风湿性关节炎、多发性关节炎、脊柱关节病)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、糖尿病(包括韦利斯氏病(diabetesmellitus)和少年发作糖尿病)、斯耶格伦综合征、肾小球肾炎和其它肾炎、自身免疫甲状腺病症，比如，例如甲状腺炎，等等；
(3)移植排斥(包括同种异体移植(allograft)排斥(例如心脏、肾和肺排斥)、异种移植排斥和移植-v-主体疾病)，和
(4)意欲抑制其中不期望的炎性反应的其它疾病，例如动脉粥样硬化症、再狭窄、细胞因子-诱发的毒性、肌炎(包括多肌炎、皮肤肌炎)、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、结膜炎、外耳炎、视网膜病(例如成熟前视网膜病、糖尿病性视网膜病)、视黄醛静脉闭塞、黄斑变性(例如，与年龄相关的黄斑变性)、血管瘤、慢性阻塞性肺病、窦炎和贝切特氏综合征。
因此，参考Arimili等人，Immunological Reviews，2000，vol 177，43-51；Xanthou等人，Eur.J.Immunol.，2003，vol 33，2927-2936；WO01/16114和WO 02/85861；它们在此引入本文作为参考。
由于它们的CXCR3受体拮抗活性，因此式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的盐、立体化学异构形式或者溶剂化物可以用于治疗或者预防，特别是用于治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病或者病症。
鉴于上述药理学性能，式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的盐、立体化学异构形式和溶剂化物可以用作药物。特别是，本发明化合物可以用于制造治疗或者预防通过CXCR3受体活化介导的疾病的药物，特别是用于治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病。更特别是，本发明化合物可以用于制造治疗或者预防，优选治疗CXCR3介导的炎性或者变应性疾病、CXCR3介导的自身免疫病、CXCR3介导的移植排斥、意欲抑制其中不期望的炎性响应的其它CXCR3介导的疾病的药物。甚至更特别是，本发明化合物可以用于制造用于治疗或者预防以下疾病的药物:(1)炎性或者变应性疾病，比如全身性过敏反应或者超敏性反应、药物变应性(例如，对盘尼西林、头孢菌素的变应性)、昆虫蜇伤变应性；炎性内脏(bowel)疾病，比如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；阴道炎；牛皮癣和炎性皮肤病，比如皮炎、湿疹、特异性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(例如，引起坏死的血管炎、皮肤血管炎和超敏性血管炎)；脊柱关节病；硬皮症；呼吸性变应性疾病，比如哮喘、过敏性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、超敏性肺病、过敏性肺炎、间隙性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化或者与风湿性关节炎相关的ILD，或者其他自身免疫病症)、突发性肺炎；等等；(2)自身免疫疾病，比如关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、少年类风湿性关节炎、多发性关节炎、脊柱关节病)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、糖尿病(包括韦利斯氏病和少年发作糖尿病)、斯耶格伦综合征、肾小球肾炎和其它肾炎、自身免疫甲状腺病症，比如，例如甲状腺炎，等等；(3)移植排斥(包括同种异体移植排斥(例如心脏、肾和肺排斥)、异种移植排斥和移植-v-主体疾病)，和(4)意欲抑制其中不期望的炎性反应的其它疾病，例如动脉粥样硬化症、再狭窄、细胞因子-诱发的毒性、肌炎(包括多肌炎、皮肤肌炎)、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、结膜炎、外耳炎、视网膜病(例如成熟前视网膜病、糖尿病性视网膜病)、视黄醛静脉闭塞、黄斑变性(例如，与年龄相关的黄斑变性)、血管瘤、慢性阻塞性肺病、窦炎和贝切特氏综合征。此外，本发明化合物可以用于制造治疗或者预防以下疾病的药物:类风湿性关节炎、炎性内脏疾病(比如克罗恩氏病和结肠炎)、同种异体移植排斥(例如，心脏、肾、肺同种异体移植排斥)、多发性硬化、COPD、肾小球肾炎、变应性接触性皮炎、狼疮、牛皮癣、动脉粥样硬化症、斯耶格伦综合征、自身免疫甲状腺病症。优选本发明化合物可以用于治疗或者预防，特别是治疗类风湿性关节炎、炎性内脏疾病(比如克罗恩氏疾病和结肠炎)、同种异体移植排斥(例如心脏、肾、肺同种异体移植排斥)。
鉴于式(I)化合物的应用，提供了治疗遭受CXCR3受体活化介导的疾病的温血哺乳动物(包括人类)的方法或者预防温血哺乳动物(包括人类)遭受CXCR3受体活化介导的疾病的方法，特别是治疗遭受CXCR3受体活化介导的疾病的温血哺乳动物(包括人类)的方法。所述方法包含给药温血哺乳动物(包括人类)有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物。
本发明还提供了用于预防或者治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病的组合物，特别是用于治疗通过CXCR3受体活化介导的疾病的组合物。所述组合物包含治疗有效量的(I)化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的盐、其立体化学异构形式或者其溶剂化物和药学上可接受的载体或者稀释剂。
由此，可以将本发明化合物配制成各种用于给药目的的药物形式。视情况而定，组合物可以指通常用于系统给药药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的具体化合物，任选为盐形式，与药学上可接受的载体合并成充分混合的混合物，药学上可接受的载体可以为宽泛的多种形式，这取决于希望给药的制剂形式。这些药物组合物合宜地为特别是适于口服给药、直肠给药、经皮给药或者经肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，在口服液体制剂的情形中比如，例如水、二醇类、油、醇等，比如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和液剂；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情形中，可以使用固体载体，比如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为其易于给药，片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，所述载体通常包含无菌水，至少含有大部分无菌水，不过也可以包含其它成分，例如，溶解辅助剂。例如，可以制成可注射液剂，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以将其制成可注射混悬剂，在这种情况下可以使用适当的液体载体和助悬剂等等。还包括在使用前不久确定转化为液态形式制剂的固体形式制剂。在适宜于经皮给药的组合物中，所述载体任选含有渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，任选与较小比例的任何性质的适宜添加剂联合使用，所述添加剂不能对皮肤产生显著的有害作用。所述添加剂可以便于对皮肤的给药和/或可以有助于制备期望的组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如，作为透皮贴片、作为spot-on或者作为膏剂。
本发明化合物还可以经吸入或者吹入给药，通过本领域经该方式给药所用的方法和制剂进行。由此，本发明化合物通常以液剂、混悬剂或者干粉的形式给药至肺部。任何开发用于经口服或者鼻吸入或吹入递送液剂、混悬剂或者干粉的系统都适用于给药本发明化合物。
本发明化合物还可以以滴剂的形式进行局部给药，特别是滴眼剂。所述滴眼剂可以为液剂或者混悬剂的形式。任何开发用于递送为滴眼剂的液剂或者混悬剂的系统都适用于给药本发明化合物。
为了易于给药和使剂量一致，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。在本文中使用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理分离单位，每个单位含有经计算能产生期望的治疗作用的预定量活性成分以及所需要的药物载体。上述单位剂型的实例是片剂(包含刻痕片剂或者糖衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、板片、栓剂、可注射液剂或者混悬剂等等，及其隔离的多重形式。
如本领域熟练技术人员所公知的那样，给药的准确剂量和频率取决于使用的具体式(I)化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、重量、性别、疾病程度和一般身体状况以及个体可以服用的其它药物。此外，很显然，取决于治疗对象的响应和/或取决于开本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量可以降低或者升高。
取决于给药的模式，所述药物组合物将优选含有按重量计0.05～99％的活性成分，更优选按重量计0.1～70％，甚至更优选按重量计0.1～50％的活性成分，和按重量计1～99.95％的药学上可接受的载体，更优选按重量计30～99.9％，甚至更优选按重量计50～99.9％，所有百分比都基于组合物的总重量。
式(I)化合物还可以与其它常规的抗炎剂或者免疫抑制剂联合使用，比如甾族化合物、环加氧酶-2抑制剂、非甾族的-抗炎药物、TNF-α抗体，比如，例如乙酰水杨酸、丁苯羟酸、双氯芬酸钾、舒林酸、双氯灭痛、酮咯酸氨丁三醇、托美汀、布洛芬、萘普生、萘普生钠、噻洛芬酸、氟吡洛芬、甲灭酸、氮氟灭酸、甲氯芬那酸、吲哚美辛、丙谷炎痛、酮洛芬、萘丁美酮、扑热息痛、吡罗昔康、替诺昔康、尼美舒利、苯丁唑啉、曲马朵、二丙酸氯地米松、倍他米松、倍氯米松、布地缩松、氟替卡松、莫美他松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、西利考昔、罗非考昔、伐地考昔、英夫利昔单抗、来氟米特、依那西普、CPH 82、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、antilymphocytory免疫球蛋白、antithymocytory免疫球蛋白、咪唑硫嘌呤、环孢菌素、他克莫司物质、子囊霉素、雷帕霉素、muromonab-CD3。
由此，本发明还涉及式(I)化合物和另一种抗炎或者免疫抑制剂的组合。所述组合可以用作药物。本发明还涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)另一种抗炎或者免疫抑制化合物的产品，所述产品是在通过CXCR3受体活化介导的疾病的治疗中同时、分别或者顺序使用的组合制剂。可以将所述产品中的不同药物与药学上可接受的载体一起合并成单一制剂。另外地，所述产品可以包含，例如，包括含有式(I)化合物的适宜组合物的容器和含有另一种抗炎或者免疫抑制化合物的组合物的另一容器的试剂盒。所述产品可能具有以下优点，医师可以根据对意欲治疗的患者的诊断选择各种组分的适当量及其给药顺序和定时。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明。
实验部分
在下文中，“THF”表示四氢呋喃，“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，“DIPEA”表示N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。
许多化合物通过反相高效液相色谱法，利用一种以下方法(在化合物步骤中表示为方法A和方法B)进行纯化。
HPLC方法A
产品通过高效液相色谱法(RP18 BDS 8μm 250g；I.D.5cm)进行纯化。使用三种流动相(流动相A:90％的0.5％NH₄OAc溶液+10％CH₃CN；流动相B:CH₃OH；流动相C:CH₃CN)。首先，保持流速40ml/min的75％A和25％B 0.5分钟。然后，在41分钟后应用流速80ml/min的梯度50％B和50％C。然后，在20分钟后应用流速80ml/min的梯度100％C，并且保持4分钟。
HPLC方法B
产品通过高效液相色谱法(RP18 BDS 8μm 250g；I.D.5cm)进行纯化。使用三种流动相(流动相A:0.25％NH₄HCO₃溶液，流动相B:CH₃OH；流动相C:CH₃CN)。首先，保持流速40ml/min的75％A和25％B 0.5分钟。然后，在41分钟后应用流速80ml/min的梯度50％B和50％C。然后，在20分钟后应用流速80ml/min的梯度100％C，并且保持4分钟。
A.中间体化合物的制备
实施例A1
a)中间体1的制备

将氯甲酸(Carbonochloridic acid)苯甲酯(0.116mol)滴加加入到搅拌的3-苯基-[3，4’-联哌啶]-2，6-二酮(0.1mol)、DMF(300ml)和Et₃N(0.3mol)的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌18小时。将混合物倾倒入冷水(1L)中。产品用乙醚(2×1L)提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。在乙醚(200ml)中对所得残余物进行搅拌，过滤、洗涤和然后进行干燥(真空，50℃)。产量:29g中间体1。
b)中间体2的制备

对中间体1(0.00246mol)的THF(20ml；p.a.，在分子筛上干燥)混合物进行搅拌。将三氢(四氢呋喃)-硼(12.3ml；在THF中1M)缓缓加入，并且在N₂气氛下，将反应混合物搅拌和回流6小时。将反应混合物冷却至室温和缓缓倾倒入1N HCl(125ml)中。继续搅拌1小时，然后将乙醚(50ml)加入其中。继续搅拌30分钟。将NaHCO₃加入到分离的水层中，直至pH≥8。该混合物用CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10提取。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。产量:0.96g中间体2。
c)中间体3的制备

在冰浴上对中间体2(0.00253mol)和Et₃N(1ml)的CH₂Cl₂(15ml；p.a.)溶液进行搅拌。将氯甲酸乙酯(0.0028mol)加入其中，并且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌18小时。将NaHCO₃水溶液(25ml，半饱和)加入到反应混合物中并且继续搅拌15分钟。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过Sipan快速柱色谱(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 99.7/0.3)对所得残余物进行纯化。将产品级分合并，将溶剂蒸发和与CH₃OH和甲苯进行共蒸发。产量:0.42g中间体3(36.8％)。
d)中间体4的制备

对中间体3(0.0009mol)的CH₃OH(50ml；p.a.)溶液进行氢化，使用Pd/C 10％(0.1g)作为催化剂。在吸收H₂(1当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发。产量:0.28g中间体4(98％)。
实施例A2
a)中间体5的制备

将乙酸酐(5ml)加入到搅拌的中间体2(0.00819mol)的THF(20ml；p.a.)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发。将二甲苯加入其中，并且在旋转蒸发器上再次对混合物进行蒸发。在玻璃滤器上通过硅胶对所得残余物进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH98/2)。对产品级份进行收集并且将溶剂蒸发。将甲苯加入其中并且在旋转蒸发器上进行共蒸发。产量:1.2g中间体5。
b)中间体6的制备

对中间体5(0.0028mol)的CH₃OH(50ml)溶液进行氢化，使用Pd/C 10％(0.5g)作为催化剂。在吸收H₂(1当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发。产量:0.56g中间体6。
实施例A3A
中间体7的制备

将最终化合物9(0.00045mol)的HBr(10ml；48％p.a.)溶液搅拌和回流2小时，然后在室温下将其搅拌过夜。将溶剂蒸发和使其与甲苯共蒸发。在CH₂Cl₂(20ml)中对剩余的残余物进行搅拌，并且将NaHCO₃水溶液(15ml，饱和)加入其中。继续搅拌18小时。将有机层分离、干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。在RediSep 12g柱体上通过柱色谱(洗脱液:CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)从100/0至93/7)对所得残余物进行纯化。对产品级份进行合并并且将溶剂蒸发。产量:0.13g中间体7(69.9％)。
实施例A3(B)
a)中间体8的制备

反应在N₂气氛下进行。将二甲苯(206L)倾倒入预先用N₂气体冲洗的500L RVS反应器中。将α-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶乙腈(60kg)加入其中，并且将该混合物加热至回流温度。使用水分离器对上述溶液进行共沸蒸馏，直至不含水为止。使N₂气体进入其中。将混合物冷却至±65℃。在±65℃下将30％CH₃ONa(9.3kg，51.6mol)滴加加入其中。在±65℃下，在30分钟时间内将2-丙烯酸甲酯(26.7kg，310mol)滴加加入其中。加入容器用二甲苯(20L)冲洗。在±70℃下将反应混合物搅拌4-6小时，然后将其冷却至室温。将NaCl(5.2kg)和水(133L)加入其中并且将混合物搅拌至少15分钟。使各层缓慢分离。将有机相分离，在水(67L)中用NaCl(2.6kg)处理和搅拌至少15分钟。使各层缓慢分离。将有机层分离，进行干燥(Na₂SO₄，5kg)、滤过棉包和将滤液的溶剂蒸发(在真空中；容器温度:100℃)。产量:71.7kg中间体8(92％)。
b)中间体9的制备

将中间体8(最多0.01mol)溶于CH₃OH(200ml)中，并且在室温下用Pd/C 10％(q.s.)作为催化剂对该溶液进行氢化。在吸收H₂(1当量)之后，将催化剂滤出，并且在室温下用Raney镍(1g)作为催化剂进一步对滤液(含有去苄基化的原料中间体8)进行氢化。在吸收H₂(2当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发。将甲苯加入其中并且在旋转蒸发器上进行共蒸发。将甲醇加入其中，然后进行共蒸发。产量:1.45g中间体9(56.1％)。
c)中间体10的制备

将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.00035mol)加入到振摇的中间体9(0.00019mol)的Et₃N(0.2ml)和DMF(4ml；p.a.)溶液中。在室温下将反应混合物进一步振摇18小时，然后在55℃下振摇40分钟。将溶剂蒸发。所得残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒径:5μm；洗脱液:(在H₂O中0.2％NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN梯度)进行纯化。对产品级份进行合并并且将溶剂蒸发。将甲醇加入其中和在旋转蒸发器上进行共蒸发，得到中间体10。
d)中间体7的制备

将BH_3·THF(30ml；在THF中1M)加入到粗中间体10(2g)中。当初始起泡停止时，将反应混合物加热至回流温度，然后搅拌和回流18小时。使混合物冷却至室温。然后，将其倾倒入搅拌的浓HCl(20ml)和冰(40g)的混合物中。将该混合物搅拌3小时。在冰浴上对所得溶液进行冷却。将固体KOH分批加入其中，直至pH>9为止。该混合物用CH₂Cl₂提取。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。将甲苯加入其中并且在旋转蒸发器上进行共蒸发。产量:±1.8g中间体7(粗产量)。可以如实施例B1所述将中间体7转化为不同的最终化合物。
实施例A4
a-1)中间体11的制备

在氩气下将CH₃ONa(0.0170mol)加入到1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0.0163mol)和2，4-二氟苯乙腈(0.0327mol)的干燥的CH₃OH(50ml)溶液中，并且在回流下将混合物搅拌4小时。然后，将反应混合物冷却至室温和倒入冰(200g)中。所得混合物用乙酸乙酯进行提取。对分离的有机层进行干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在真空中将溶剂蒸发。产量:5.3g中间体11。
a-2)中间体11的制备

在N₂气氛下，将CH₃ONa(47.2ml，0.26mol；在CH₃OH中30％)加入到搅拌的2，4-二氟苯乙腈(39.7g，0.259mol)和1-(苯甲基)-4-哌啶酮(24.5g，0.129mol)的CH₃OH(250ml；p.a.)溶液中。将上述反应混合物搅拌和回流18小时。将溶剂蒸发和所得残余物在250ml冰-H₂O中进行搅拌。产品用CH₂Cl₂提取2x。对合并的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤和将溶剂蒸发。将所得残余物滤过二氧化硅(洗脱液:CH₂Cl₂/MeOH99.5/0.5)。将纯级份合并，将溶剂蒸发和与甲苯进行共蒸发。产量:27.6g中间体11。
b-1)中间体12的制备

将NaBH₄(0.0245mol)加入到中间体11(0.0163mol)的2-丙醇(20ml)溶液中。将混合物在回流下搅拌4小时，并且将其冷却至室温。然后，将水和冰(200ml)的混合物加入其中，和用二氯甲烷进行提取。提取液用Na₂SO₄干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩。所得残余物通过快速色谱法(洗脱液:己烷/乙酸乙酯4/1)进行纯化。对产品级份进行收集并且将溶剂蒸发。产量:3.464g中间体12(65％；2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙腈)。
b-2)中间体12的制备

用Pd/C 10％(3g，催化剂)，对在噻吩溶液(2ml)和CH₃OH(250ml；p.a.)中的中间体11(27g，0.083mol)溶液进行氢化。吸收计算量的H₂(1当量)之后，将催化剂滤出。对滤液进行蒸发和与1，4-二氧己环进行共蒸发。所得残余物就这样用于下一步中。产量:中间体12(残余物)。
c)中间体13的制备

在冰浴上，在N₂气氛下，对中间体12(0.083mol；残余物)和丙烯酸甲酯(9ml，0.1mol)的1，4-二氧己环(250ml；p.a.，在分子筛上进行干燥)的溶液进行搅拌。当搅拌变得困难时，将Triton-B(1ml；催化剂)加入其中，并且将反应混合物在冰浴上继续搅拌5分钟，和然后在室温下搅拌3天。然后将更多的丙烯酸甲酯(3ml)和Triton-B(0.5ml)加入其中和在室温下继续将反应混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发。将所得残余物滤过二氧化硅(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1)。将期望级份合并，进行蒸发和与甲苯进行共蒸发。产量:32g中间体13(93.5％)。
d)中间体14的制备

将BH₃.THF(在THF中1M；100ml；0.1mol)加入到中间体13(残余物；11.9g；0.0288mol)中。在初始起泡之后，对反应混合物进行加热。将上述混合物搅拌和回流20小时。然后，将溶剂蒸发和使其与甲苯共蒸发。产量:中间体14(残余物)。
e)中间体15的制备

将H₂O(1ml)滴加加入到中间体14(残余物；0.0288mol)中(放热反应)。将HBr 48％(25ml)滴加加入其中(放热)和将更多的HBr 48％(75ml)缓缓加入其中。在110℃的油浴上将混合物搅拌和加热150分钟，然后在室温下搅拌18小时。将沉淀滤出和用少量HBr 48％洗涤。将滤液滴加加入到搅拌的50％NaOH(100ml)和碎冰混合物中，同时在冰浴上进行冷却。在加入之后，将混合物搅拌1小时，然后产品用CH₂Cl₂提取(水层pH>9)。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发和与甲苯进行共蒸发。所得粗残余物(中间体15)就这样用于下一反应中。
f)中间体16的制备

在60℃下，将中间体15(1g；0.0027mol)和乙酸酐(15ml)的溶液搅拌18小时。将溶剂蒸发和使其与甲苯共蒸发。所得残余物在半饱和的NaHCO₃水溶液中搅拌，并且用CH₂Cl₂对产品进行提取。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物在二氧化硅上通过快速色谱法(洗脱液:CH₂Cl₂/MeOH，从99/1至98/2至97/3)进行纯化。将期望级份合并，将溶剂蒸发和与甲醇进行共蒸发。产品在Et₂O中进行结晶，将其滤出、用Et₂O洗涤和进行干燥(真空，50℃)。产量:0.24g中间体16。
g)中间体17的制备

在室温下，使用Pd/C 10％(0.05g)作为催化剂，对中间体16(0.24g；0.00058mol)的MeOH(100ml；p.a.)溶液进行氢化。在吸收H₂(1当量)之后，将催化剂滤出并且对滤液进行蒸发。产量:中间体17。所得残余物就这样用于下一反应中。
B.最终化合物的制备
实施例B1
a)化合物1的制备

在100℃下，将中间体7(0.000109mol)的甲酸丁酯(1ml)溶液搅拌4小时。然后，使溶液冷却至室温。将挥发物蒸发和所得残余物通过闪光管进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)。收集产品级份，在CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10中搅拌，进行过滤和洗涤。将滤液蒸发。产量:0.016g化合物1(33.3％)。
b)化合物2的制备

对中间体7(0.00012mol)的THF(2ml；p.a.)溶液进行搅拌。将乙酸酐(0.2ml)加入其中并且在室温下将反应混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发和所得残余物溶于CH₂Cl₂(3ml)中。该溶液用NaHCO₃水溶液(半饱和)洗涤和将有机层分离。在Isolute HM-N过滤器上对有机层进行过滤和干燥，并且对滤液进行蒸发。产量:0.050g化合物2(90.8％)。
c)化合物3的制备

对中间体7(0.000109mol)和Et₃N(0.1ml)的CH₂Cl₂(3ml；p.a.)溶液进行搅拌。将甲磺酰氯(0.00012mol)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌18小时。将另外量的Et₃N(0.2ml)和甲磺酰氯(0.00013mol)加入其中，并且在室温下将混合物进一步搅拌24小时。将Na₂CO₃(2ml；10％水溶液)加入其中，并且将反应混合物剧烈搅拌15分钟。将有机层分离、干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物通过闪光管进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)。分离产品级份，在CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10中搅拌，进行过滤(除去二氧化硅)和洗涤。将滤液蒸发。产量:0.019g化合物3(35.5％)。
d)化合物4的制备

对中间体7(0.000109mol)和Et₃N(0.1ml)的CH₂Cl₂(3ml；p.a.)溶液进行搅拌。将丙酰氯(0.00012mol)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌18小时。将Na₂CO₃(1.5ml；10％水溶液)加入其中并且继续搅拌5小时。将有机层分离、干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。所得残余物通过闪光管进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)。分离产品级份，在CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10中搅拌，进行过滤和洗涤(除去二氧化硅)。将滤液蒸发和使其与CH₃OH共蒸发。产量:0.033g化合物4(64.5％)。
e)化合物5的制备

将苯甲酰氯(0.00012mol)加入到搅拌的中间体7(0.000109mol)和Et₃N(0.1ml)的CH₂Cl₂(4ml)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌4天。将MeOH(1ml)加入其中和将溶剂蒸发。所得残余物在闪光管上通过快速柱色谱法进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)。收集产品级份和在CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10中搅拌，过滤除去硅胶和对滤液进行蒸发。产量:0.030g化合物5(53.2％)。
f)化合物6的制备

反应在密封管中进行。在120℃下，将中间体7(0.000109mol)和硫酰胺(0.00011mol)的吡啶(2ml；p.a.)混合物搅拌18小时。使混合物冷却至室温。将溶剂蒸发。所得残余物通过反相高效液相色谱法进行纯化(方法B)。对产品级份进行收集并且将溶剂蒸发。将甲醇加入其中和在旋转蒸发器上进行共蒸发(2X)。产量:0.0084g化合物6(15.6％)。
g)化合物8的制备

将异氰酸根合苯(0.00012mol)加入到在室温下进行搅拌的中间体7(0.000109mol)的CH₂Cl₂(3ml；p.a.)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌20小时。将溶剂蒸发。所得残余物通过闪光管进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)。分离期望的级份，在CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10中搅拌，过滤除去硅胶和对滤液进行蒸发。产量:0.037g化合物8(63.7％)。
h)化合物29的制备

在90℃下，在密封管中将中间体7(0.000109mol，0.045g)和异氰酸根合三甲基甲硅烷(0.00015mol，0.02ml)的1，4-二氧己环(3ml，在分子筛上干燥)溶液搅拌20小时。将饱和NH₄Cl水溶液(1ml)加入其中。将溶剂蒸发。在饱和NaHCO₃水溶液(2ml)中对残余物进行搅拌。所得产品用CH₂Cl₂/MeOH(90/10)提取。对分离的有机层进行蒸发。所得残余物通过高效液相色谱法进行纯化(方法A)。对期望级份进行收集并且将溶剂蒸发。将所得残余物溶于CH₂Cl₂(5ml)和半饱和NaHCO₃水溶液(0.5ml)中。将混合物搅拌12分钟，并且在IsoluteHM-N过滤器上对两相溶液进行干燥。过滤器用CH₂Cl₂(5ml)洗涤四次。将滤液蒸发。产量:0.007g化合物29(14.1％)。
i)化合物30的制备

将环丙烷羰基氯化物(0.014ml，0.0002mol)加入到搅拌的中间体7(0.05g，0.0001mol)的CH₂Cl₂(3ml，p.a.)和Et₃N(0.025ml，0.0002mol)溶液中，并且在室温下将混合物搅拌48小时。将NH₃的CH₃OH溶液(7N，1ml)加入到反应混合物中。将溶剂蒸发。所得残余物通过反相高效液相色谱法进行纯化(方法B)。将期望的级份收集，将溶剂蒸发和使其与CH₃OH共蒸发两次。产量:0.045g化合物30(77.2％)。
j)化合物31的制备

将二甲基氨磺酰氯(0.013ml，0.0001mol)加入到搅拌的中间体7(0.045g，0.0001mol)的CH₂Cl₂(5ml，p.a.)和DIPEA(0.2ml，0.0012mol)溶液中。在室温下将上述混合物搅拌18小时。所得反应混合物用半饱和NaHCO₃水溶液洗涤。对分离的有机层进行蒸发。所得残余物通过闪光管进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH 93/7)。收集期望的产品级份，然后与一些CH₂Cl₂/CH₃OH(90/10)一起搅拌。对混合物进行过滤和对滤渣进行洗涤。对合并的滤液进行蒸发。所得残余物通过反相高效液相色谱法进行纯化(方法B)。收集期望的级份，将溶剂蒸发和使其与CH₃OH共蒸发3次。产量:0.015g的化合物31(26.4％)。
k)化合物35的制备

将3-异氰酸根合吡啶(0.018g，0.0002mol)加入到搅拌的中间体7(0.05g，0.0001mol)的CH₂Cl₂(3ml，p.a.)溶液中，然后在室温下搅拌20小时。将NH₃的CH₃OH溶液(7N，1ml)加入到反应混合物中。将溶剂蒸发。所得产品通过反相高效液相色谱法进行纯化(方法B)。收集期望的级份，将溶剂蒸发和使其与CH₃OH共蒸发3次。产量:0.048g化合物35(74.4％)。
l)化合物36的制备

将三氟乙酸酐(1ml)加入到中间体7(0.064g，0.000154mol)中。在室温下将反应混合物搅拌4天。将溶剂蒸发和所得残余物在CH₂Cl₂中进行搅拌。所得有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，进行干燥(MgSO₄)、过滤和将溶剂蒸发。所得残余物通过闪光管进行纯化(洗脱液:CH₂Cl₂/MeOH 94/6)。将产品级份分离和在CH₂Cl₂/MeOH 94/6中洗涤。将二氧化硅滤出和对其进行洗涤。对滤液进行蒸发，得到0.029g化合物36(36.8％)。
m)化合物37的制备

在85℃下，在密封管中将中间体7(0.00109mol，0.045g)、2-氯嘧啶(0.00011mol，0.0126g)、K₂CO₃(0.00011mol，0.0152g)和EtOH(4ml，p.a.)的混合物搅拌18小时。将溶剂蒸发。所得残余物在H₂O中进行搅拌和产品用CH₂Cl₂提取。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。所得产品通过高效液相色谱法进行纯化(方法B)。将期望级份合并，将溶剂蒸发和与甲醇进行共蒸发。产量:0.0223g化合物37(41.6％)。
n)化合物38的制备

将2-氯乙酰胺(0.014g，0.0002mol)加入到搅拌的中间体7(0.05g，0.0001mol)的CH₂Cl₂(3ml)和Et₃N(0.025ml，0.0002mol)溶液中，然后在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发。所得残余物通过反相高效液相色谱法进行纯化(方法B)。收集期望的产品级份，将溶剂蒸发和使其与CH₃OH共蒸发两次。产量:0.028g的化合物38(49.2％)。
实施例B2
化合物9的制备

对中间体4(0.00079mol)和Et₃N(0.001mol)的CH₂Cl₂(10ml；p.a.)和CH₃OH(10ml；p.a.)溶液进行搅拌。将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.0010mol)加入其中，并且在室温下将反应混合物保持搅拌18小时。然后将CH₂Cl₂(20ml)、H₂O(20ml)和饱和NaHCO₃水溶液(20ml)顺序加入其中。继续搅拌1小时。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。在RediSep 12g柱体上通过柱色谱(洗脱液:CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)从100/0至96/4)对所得残余物进行纯化。对产品级份进行收集并且将溶剂蒸发。产量:0.24g化合物9(62.5％)。
实施例B3
化合物13的制备

在室温下，对中间体6(0.000175mol)和DIPEA(0.2ml)的DMF(4ml；p.a.)混合物进行振摇。将1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(0.000244mol)加入其中，并且在室温下将所得反应混合物振摇18小时。将溶剂蒸发。所得残余物通过反相高效液相色谱法(柱:Xterra Prep MS C18，长度:10cm，I.D.:19mm，粒径:5μm；洗脱液:(在H₂O中0.2％NH₄HCO₃)/CH₃OH/CH₃CN梯度)进行纯化。对产品级份进行收集并且将溶剂蒸发。将CH₃OH加入其中和在旋转蒸发器上进行共蒸发(2X)。产量:化合物13(8.4％)。
实施例B4
化合物23的制备

对中间体6(0.0014mol)和DIPEA(0.28ml)的溶液在CH₂Cl₂(10ml；p.a.)中进行搅拌。将1-溴-4-(氯甲基)苯(0.0015mol)加入其中，并且在室温下将反应混合物进一步搅拌18小时。将Et₃N(0.5ml)加入其中并且将混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用H₂O和NaHCO₃(饱和水溶液)洗涤。对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH₂Cl₂/CH₃OH从99/1至98/2)对所得残余物进行纯化。将产品级份合并，将溶剂蒸发和使其与CH₃OH进行共蒸发。在2-丙醇(10ml)中，通过加入HCl/2-丙醇(0.25ml；6N)将产品转化为它的HCl盐。将溶剂蒸发和在乙醚中对所得残余物进行研磨。将产品滤出、进行洗涤和干燥(真空，50℃)。产量:0.309g化合物23(44.9％)。
实施例B5
化合物24的制备              和化合物25的制备

在AD-H柱上通过超临界流体色谱法将化合物8(0.0013mol)分离成它的对映异构体(等度洗脱:35％CO₂/65％甲醇+0.1％2-丙醇；流速:50ml/min；柱烘箱:40℃；喷嘴压力:100bar)。收集两种产品级份组并且将它们的溶剂蒸发。将每一残余物溶于乙醚中并且用HCl(6N)/2-丙醇将其转化为盐酸盐(1:1)。将每种盐滤出、用乙醚洗涤和进行干燥(真空，55℃)。产量:0.19g化合物24和0.22g化合物25。
实施例B6
化合物26的制备          和化合物27的制备

在AD-H柱上通过超临界流体色谱法将化合物2(0.0006mol)分离成它的对映异构体(梯度洗脱:CO₂/10-40％甲醇；10-40％甲醇梯度以1.6％/分钟的步骤应用和最终条件保持4.5分钟；流速:50ml/min；柱烘箱:40℃；喷嘴压力:100bar)。收集两种产品级份组并且将它们的溶剂蒸发。将每种残余物溶于2-丙醇中并且用HCl(6N)/2-丙醇将其转化为盐酸盐(1:1)。将每种盐滤出和在乙醚下进行研制，滤出和进行干燥。产量:0.079g化合物26和0.104g化合物27。
实施例B7
化合物39的制备       和化合物40的制备

在AD-H柱(20 x 250mm)上通过超临界流体色谱法将化合物38(1.8g)分离成它的对映异构体(洗脱液:等度洗脱:60％CO₂/40％甲醇与0.2％2-丙醇；流速:50ml/min；柱烘箱:40℃；喷嘴压力:100bar)。在给定的制备性对映异构体分离方法下，级份“A”是首先从柱中洗脱出来的对映异构体。将级份“A”产品级份合并并且将溶剂蒸发。将所得残余物溶于EtOH(25ml)中和将富马酸加入其中。继续搅拌2小时，然后将溶剂蒸发。在Et₂O中对残余物进行搅拌。将沉淀滤出、用Et₂O洗涤3x和在50℃下进行干燥(真空)。产量:化合物39(S，OR:+)。在给定的制备性对映异构体分离方法下，级份“B”是从柱中洗脱出来的第二对映异构体。将级份“B”产品级份合并并且将溶剂蒸发。将所得残余物溶于EtOH(25ml)中和将富马酸加入其中。继续搅拌1小时，然后将溶剂蒸发。在Et₂O中对残余物进行搅拌。将沉淀滤出、用Et₂O洗涤3x和在50℃下进行干燥(真空)。产量:化合物40(R，OR:-)。
实施例B8
化合物41的制备

将乙酸(0.053ml)加入到搅拌的中间体17(残余物；0.00058mol)、4-溴苯甲醛(0.14g；0.00075mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.369g；0.00174mol)的CH₂Cl₂(10ml；p.a.)混合物中。在室温下将反应混合物继续搅拌18小时。然后将HCl溶液(1N，2.5ml)加入其中并且继续剧烈搅拌1小时。然后将半饱和的K₂CO₃水溶液(10ml)加入其中。将有机层分离，和用H₂O洗涤。然后，对分离的有机层进行干燥(MgSO₄)、过滤并且将溶剂蒸发。在RediSep柱体上(洗脱液:CH₂Cl₂/(MeOH/NH₃ 7N)从100/0至99/1至98/2至97/3)对所得残余物进行纯化。对期望的级份进行合并并且将溶剂蒸发。在2-丙醇中，使用HCl/2-丙醇(6N；0.5ml)将产品转化为它的HCl盐。将溶剂蒸发和在Et₂O中对所得残余物进行研制。将沉淀滤出、用Et₂O洗涤和进行干燥(50℃；真空)。产量:0.21g化合物41(68.8％；HCl-盐)。
表1  列举了根据以上实施例(实施例编号)之一制备的式(I)化合物
表1




OR表示旋光度；db表示直接键
C.分析部分
LCMS条件
一般方法A
HPLC梯度由Alliance HT 2790(Waters)系统提供，其包含具有脱气装置、自动进样器、柱烘箱(设置在40℃)和DAD检测器的四极泵。
从柱流出的物流分开进入MS检测器。MS检测器装配有电喷雾离子化源。质谱通过在1s内扫描100～1000而获得，使用的停留时间为0.1秒。毛细管刺穿电压为3kV并且热源温度保持在140℃。将氮气用作雾化器气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
一般方法B
LC梯度由Acquity UPLC(Waters)系统提供，其包含二元泵、样品管理器、柱加热器(设置在55℃)和二极管-阵列检测器(DAD)。从柱流出的物流分开进入MS检测器。MS检测器装配有电喷雾离子化源。质谱通过在0.18秒内扫描100～1000而获得，使用的停留时间为0.02秒。毛细管刺穿电压为3.5kV并且热源温度保持在140℃。将氮气用作雾化器气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获取。
方法1
除了一般方法A之外:反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速为1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A:95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)，运行以下梯度条件:从6.5分钟的100％A至50％B和50％C，至1分钟的100％B，100％B保持1分钟和用100％A再平衡1.5分钟。应用的注射体积为10μL。
正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。
方法2
除了一般方法A之外:反相HPLC在Chromolith(4.6×25mm)上进行，流速为3ml/min。使用三种流动相(流动相A:95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)运行以下梯度条件:在0.9分钟的从96％A，2％B和2％C至49％B和49％C，至0.3分钟的100％B，并保持0.2分钟。应用的注射体积为2μL。正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。
方法3
除了一般方法A之外:反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速为1.6ml/min。使用两种流动相(流动相A:70％甲醇+30％H₂O；流动相B:0.1％甲酸的H₂O/甲醇95/5溶液)运行梯度条件，12分钟的从100％B至5％B+95％A。应用的注射体积为10μL。
正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。
方法4
除了一般方法A之外:反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速为1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A:95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)，运行以下梯度条件:6.5分钟的从100％A至1％A，49％B和50％C，至1分钟的1％A和99％B，和保持该条件1分钟和用100％A再平衡1.5分钟。应用的注射体积为10μL。正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。
方法5
除了一般方法B之外:反相UPLC在桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 50mm)上进行，流速0.8ml/min。使用两种流动相(流动相A:0.1％甲酸的H₂O/甲醇95/5溶液；流动相B:甲醇)运行1.3分钟的从95％A到5％A，95％B，并保持0.2分钟的梯度条件。应用的注射体积为0.5μL。正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。
方法6
除了一般方法A之外:柱加热器设置在60℃。反相HPLC在XterraMS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行，流速为1.6ml/min。使用三种流动相(流动相A:95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B:乙腈；流动相C:甲醇)运行以下梯度条件:6.5分钟的从100％A至50％B和50％C，至0.5分钟的100％B，并保持这些条件1分钟，用100％A再平衡1.5分钟。应用的注射体积为10μL。正离子化模式的锥形电压为10V，和负离子化模式的锥形电压为20V。
表2:分析数据(保留时间(以分钟计)；MH+表示化合物的质子化质量)。
(当化合物是在LCMS方法中给出不同峰的异构体混合物时，仅仅在LCMS表中给出主要成分的保留时间)。