制备5氟1,3二烷基1H吡唑4碳酰氯的方法.pdf

本发明涉及一种制备已知的可用作杀菌剂原料的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯的新方法。

1.  制备式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯的方法，

式中R¹和R²各自独立地为C₁-C₃烷基，
其特征在于，
将式(II)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氟与一种氯化剂任选在一种稀释剂存在的情况下进行反应，

式中R¹和R²各自如上所定义。

2.  权利要求1的方法，其特征在于，将5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-碳酰氟用作式(II)的原料。

3.  权利要求1的方法，其特征在于，所述氯化剂选自四氯化硅、三氯甲基硅烷、二氯二甲基硅烷、三氯苯基硅烷、三氯化铝、三氯化硼、氯化钙、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锌和三氯化铋，及其混合物。

4.  权利要求1的方法，其特征在于，操作在无稀释剂的情况下进行。

制备5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯的方法
本发明涉及一种从相应的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氟制备已知的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯——一种制备杀菌剂的重要前体——的新方法。
已知1，3-二甲基-5-氟-4-甲酰胺通过相应的酰氟与所需的苯胺衍生物反应而获得(参见EP-A 0776889)。根据该说明书，优选使用双环叔胺例如二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)作为酸受体。与DABCO的反应仅提供80％的产率。而且，由于DABCO非常昂贵并且不能够循环使用，因此该试剂不适于工业规模的反应。另外，在使用酰氟的情况下，不利的是，与所需苯胺衍生物的反应，除产物之外，还形成等摩尔量的有毒并且腐蚀性极强的氟化氢。结果是，出于安全方面的原因，该反应之后的精制(workup)非常复杂并且费用昂贵。
相比之下，酰氯与所需苯胺衍生物的反应在温和条件下进行并且产率很高。该方法的一个缺点为酰氟到相应酰氯的转化通过两步过程：

现已发现式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯可通过式(II)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氟与一种氯化剂任选在一种稀释剂存在的情况下进行反应而制得，

式中，R¹和R²各自独立地为C₁-C₃烷基，

式中，R¹和R²各自如上所定义。
令人惊讶的是，式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯在本发明条件下可以高纯度和高选择性制备，并具有良好的产率。本发明方法的另一优点为该反应可在无任何溶剂下进行，因而具有非常高的时空产率。该反应在非常温和的条件下(30-50℃)进行并且能使氟-氯仅在一步中即可进行交换。由于这种转化对于杂环化合物例如吡唑衍生物而言是未知的，因此本领域技术人员会预期该吡唑衍生物与例如四氯化硅或三氯化铝形成一种络合物，而不是发生氟-氯交换。
当使用例如5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-碳酰氟和四氯化硅作为氯化剂时，本发明方法可通过下式示例说明：

在本发明方法的实施中用作原料的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氟由式(II)概括地定义。式(II)中的R¹和R²各自独立地优选甲基、乙基、正丙基或异丙基，更优选二者均为甲基。
式(II)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氟为已知或可通过已知方法制备(参见EP-A 0776889)。
在本发明方法的实施中使用氯化剂。用于本目的的适宜的氯化剂为常规用于这种反应的所有氯化剂，尤其是四氯化硅、三氯甲基硅烷、二氯二甲基硅烷、三氯苯基硅烷、三氯化铝、三氯化硼、氯化钙、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锌和三氯化铋。也可使用这些氯化剂的混合物。特别优选的适宜混合物为硅烷和AlCl₃或ZnCl₂的混合物，例如SiCl₄和AlCl₃的混合物，在此情形中，AlCl₃或ZnCl₂用作催化剂并且用量为按SiCl₄计的1-3mol％。
本发明方法可在无稀释剂或有稀释剂存在的情况下进行。优选在无稀释剂的情况下进行。但是，也可在一种惰性有机溶剂存在的情况下进行。所述惰性有机溶剂优选包括脂族烃、脂环烃或芳香烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷或十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷。
实施本发明方法时，反应温度可在相对较宽的范围内变化。通常，使用20℃-100℃的温度，优选使用30℃-80℃的温度，更优选使用30℃-60℃的温度。
实施本发明方法时，对于每当量式(II)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氟，通常使用0.8-10当量、优选1-5当量的氯化剂形式的可交换氯原子。例如，在SiCl₄的情况下，1当量的酰氟需要0.25-0.3当量的该化合物，而在AlCl₃的情况下，相应地使用0.3-0.4当量的该化合物。
本发明方法通常在标准压力下进行。但是，也可在升高的或降低的压力下——通常在0.1bar至10bar之间进行。
可通过本发明方法制备的式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯是制备杀菌剂的重要中间体(参见WO 03/010149)。
本发明式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-碳酰氯的制备在随后的实施例中描述。实施例对以上描述作进一步示例说明，但不应理解为限制性的。
制备实施例

实施例1
在氩气氛下，首先引入5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-碳酰氟(7.21g，0.045mol)和三氯化铝(60mg，0.45mmol)。在50℃，在15分钟内添加2g(0.012mol)四氯化硅，并将该混合物在室温下搅拌2小时。为达到完全转化，在15分钟内再添加1g(0.006mol)四氯化硅，并将该混合物在室温下再搅拌2小时。精制通过蒸馏实现。得到7.4g(理论的93％)沸点为96-98℃(在9mbar下)的5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯。