8氯1甲基2,3,4,5四氢1H3苯并氮杂卓的制备工艺和其相关中间体.pdf

本发明提供用于制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、其盐、水合物和晶体形式的工艺、方法和中间体，所述物质可用作用于治疗诸如肥胖症等中枢神经系统病症的血清素(5-HT)受体激动剂。

1.  一种制备式(I)化合物的方法：

其包含以下步骤：
使氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵与AlCl₃反应，其是在适于形成包含所述式(I)化合物的粗反应混合物的条件下，在约120℃到约135℃的温度及存在1，2-二氯苯的情况下反应约14小时到约18小时；
使所述粗反应混合物与硅胶和水接触，形成悬浮液；
将所述悬浮液过滤，形成三相液体混合物；和
从所述三相液体混合物中分离出所述式(I)化合物。

2.  根据权利要求1所述的方法，其进一步包含以下步骤：
将所述三相液体混合物的上相和中相与下相分离；和
从所述上相和所述中相中分离出所述式(I)化合物。

3.  根据权利要求1或2所述的方法，其中所述三相液体混合物的所述下相包含1，2-二氯苯。

4.  根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述三相液体混合物的所述中相与所述三相液体混合物的所述上相或所述下相相比，含有更高量的所述式(I)化合物。

5.  根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中所述三相液体混合物的所述中相含有约80％或更高量的所述式(I)化合物。

6.  根据权利要求2到5中任一权利要求所述的方法，其中所述分离步骤进一步包含以下步骤：
将所述上相与所述中相分离；
用萃取溶剂从所述上相中萃取出所述式(I)化合物并将包含所述式(I)化合物的所述萃取溶剂与所述上相分离；
将包含所述式(I)化合物的所述萃取溶剂与所述中相合并，形成组合混合物；
用碱性水溶液洗涤所述组合混合物并从所述组合混合物中分离出所述碱性水溶液，形成经洗涤的组合溶液；和
将所述经洗涤的组合溶液浓缩，得到所述式(I)化合物。

7.  根据权利要求6所述的方法，其中所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液。

8.  根据权利要求6或7所述的方法，其中所述萃取溶剂为环己烷。

9.  根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵是由包含使1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇与亚硫酰氯在适于形成所述氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的条件下反应一段时间的方法来制备。

10.  根据权利要求9所述的方法，其进一步包含以下步骤：
测定所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇充分转化为所述氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵；和在随后步骤中
用C_1-6醇淬灭(quench)任何残余量的所述亚硫酰氯。

11.  根据权利要求10所述的方法，其中所述C_1-6醇为异丙醇。

12.  根据权利要求9到11中任一权利要求所述的方法，其中所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇是由包含使2-(4′-氯苯基)乙基溴化物与1-氨基-2-丙醇在适于形成包含所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的烷基化混合物的条件下反应一段时间的方法来制备。

13.  根据权利要求12所述的方法，其进一步包含以下步骤：
将包含所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的所述烷基化混合物与水混合，形成两相混合物；
用包含甲苯的萃取溶剂从所述两相混合物中萃取所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇，形成新的基本上由下水相和包含甲苯和所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的上相组成的两相混合物；
将包含甲苯和所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的所述上相与所述下水相分离；和
通过共沸蒸馏从包含甲苯和所述1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的所述上相中去除水，形成包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的溶液。

14.  根据权利要求13所述的方法，其中包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的所述溶液含有约0.5％或更少的水。

15.  根据权利要求12到14中任一权利要求所述的方法，其中所述2-(4′-氯苯基)乙基溴化物是由包含使2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成所述2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间的方法来制备。

16.  根据权利要求15所述的方法，其中2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷的所述反应是在不存在溶剂的情况下进行。

17.  根据权利要求15或16所述的方法，其中2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷的所述反应包含：
在小于约10℃的温度下将三溴化磷加入所述2-(4′-氯苯基)乙醇中，形成溴化反应混合物；和
将所述溴化反应混合物加热到约20℃到约30℃的温度并随后加热到约75℃到约85℃的温度。

18.  根据权利要求17所述的方法，其中将所述溴化反应混合物加热到约20℃到约30℃的温度的所述加热保持约1小时到约3小时。

19.  根据权利要求17或18所述的方法，其中将所述溴化反应混合物加热到约75℃到约85℃的温度的所述加热保持约2小时到约4小时，形成包含所述2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的混合物。

20.  根据权利要求19所述的方法，其进一步包含以下步骤：
在约5℃到约20℃的温度下向包含所述2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的所述混合物中加入水，形成基本上由上水相和包含所述2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的下相组成的两相液体混合物；和
将所述两相液体混合物的包含所述2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的所述下相与所述两相液体混合物的所述上水相分离。

21.  根据权利要求20所述的方法，其中包含所述2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的所述下相基本上是纯净的。

22.  一种拆分式(Ia)和(Ib)的化合物的混合物的方法：

其包含：
在存在包含丙酮的溶剂的情况下，使所述化合物的混合物与L-(+)-酒石酸接触，形成所述化合物的L-(+)-酒石酸盐；
使所述化合物的所述L-(+)-酒石酸盐沉淀，其中所得沉淀物富含所述式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐；
在约45℃到约60℃的温度下将所述沉淀物溶解于包含丙酮和水的溶液中，形成含有所溶解沉淀物的溶液；
将含有所述所溶解沉淀物的所述溶液冷却到约-5℃到约10℃的温度；和
使含有所述式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐的第二沉淀物沉淀，对映异构过量值(enantiomeric excess)为约98％或更高。

23.  一种制备式(II)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的方法：

其包含以下步骤：
中和(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐，形成游离碱(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；
使所述游离碱(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓与HCl接触，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐；和
在存在水的情况下，使所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐结晶，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。

24.  一种制备式(II)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的方法：

其包含以下步骤：
在存在水和乙酸乙酯的情况下，用碳酸钾中和下式的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓半酒石酸盐：

形成基本上由水相和包含式(Ia)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的乙酸乙酯相组成的两相液体混合物：

将所述两相液体混合物的所述乙酸乙酯相与所述两相液体混合物的所述水相分离；
在存在水的情况下，使所述乙酸乙酯相与HCl接触，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的盐酸盐，其中水与(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的比率为至少1:2；和
使所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的盐酸盐结晶，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。

25.  根据权利要求24所述的方法，其中所述两相液体混合物实质上不含乳液。

26.  根据权利要求24或25所述的方法，其中所述接触步骤是在约0℃到约25℃的温度下进行。

27.  根据权利要求24到26中任一权利要求所述的方法，其中所述接触步骤中的所述HCl呈气体形式。

8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备工艺和其相关中间体
技术领域
本发明提供用于制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、其盐、水合物和晶体形式的工艺、方法和中间体，所述物质可用作用于治疗例如肥胖症的中枢神经系统病症的血清素(5-HT)受体激动剂。
背景技术
血清素(5-HT)神经传递在健康与精神病症中的众多生理过程中起重要作用。举例来说，5-HT已牵涉于摄食行为的调节中。据认为5-HT是通过引起饱满感或饱食感而使进食较早停止并消耗较少卡路里来起作用。已证明5-HT对5HT_2c受体的刺激作用在控制进食和右旋芬氟拉明(d-fenfluramine)的减肥作用中起重要作用。因为5-HT_2c受体在大脑中(特别是在边缘结构、锥体外通路、丘脑和下丘脑(即PVN和DMH)中，以及主要在脉络丛中)以高密度表达而在外周组织中以低密度表达或不存在，所以选择性5-HT_2c受体激动剂可能是更有效且安全的减肥药。并且，5-HT_2c基因剔除小鼠超重，并伴有认知功能损害(cognitive impairment)和癫痫敏感性(susceptibility to seizure)。因此，5HT_2c受体被视作治疗肥胖症、精神病以及其它病症的公认受体靶。
鉴于对用于治疗与5-HT_2c受体相关的病症的化合物的增长的需求，需要获得3-苯并氮杂卓的新颖且更有效的途径。本文中所述的工艺和化合物有助于满足这些和其它需要。
发明内容
本发明的工艺和中间体可用于制备治疗或预防由5-HT所介导的病症(例如肥胖症和其它中枢神经系统疾病)的治疗剂。
本发明尤其提供用于制备具有式(I)的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、其盐和晶体形式的工艺和中间体：

在一些实施例中，式(I)化合物为R对映异构体。
附图说明
无
具体实施方式
本发明的工艺和中间体可用于制备具有式(I)的治疗剂、其盐和晶体形式。式(I)化合物可用于治疗或预防5-HT相关病症，例如肥胖症和其它中枢神经系统疾病。
在一些实施例中，氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵是制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、其盐酸盐和晶体形式的起始物质。
式(I)化合物和其盐的一些制备工艺揭示于PCT专利公开案WO2005/019179中。在PCT专利公开案WO2006/069363中揭示了一种制备式(Ia)化合物的某一晶体形式的特殊工艺。
现已发现对可用于制备式(I)化合物、其盐和晶体形式的工艺的数项改进。本文中描述这些改进。
市售化合物2-(4′-氯苯基)乙醇转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵(1到3阶段)：
在一些实施例中，可根据合成流程1.1中所述的工艺以三个阶段由市售化合物2-(4′-氯苯基)乙醇来制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
合成流程1.1

在一些实施例中，从一阶段制备的产物未经分离。在一些实施例中，1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇在未经分离的情况下转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
第1阶段-2-(4′-氯苯基)乙醇转化为2-(4′-氯苯基)乙基溴化物：
在第1阶段中，2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷反应，得到2-(4′-氯苯基)乙基溴化物。无需萃取溶剂，将产物与水性淬灭剂(aqueous quench)直接分离。
本发明的一些实施例提供制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间。
在一些实施例中，通过以下方法来制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物：所述方法包含在不存在溶剂的情况下使2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷反应。
在一些实施例中，通过使2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷反应的方法来制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物，所述方法包含以下步骤：
在小于约10℃的温度下将三溴化磷加入2-(4′-氯苯基)乙醇中，形成溴化反应混合物；和
在约20℃到约30℃的温度下并随后在约75℃到约85℃的温度下加热所述溴化反应混合物。
在一些实施例中，通过包含在约20℃到约30℃的温度下加热溴化反应混合物的方法来制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物并将其在此温度下保持约1小时到约3小时。
在一些实施例中，通过包含在约75℃到约85℃的温度下加热溴化反应混合物的方法来制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物并将其在此温度下保持约2小时到约4小时以形成包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的混合物。
在一些实施例中，通过包含以下步骤的方法来制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物：
在约5℃到约20℃的温度下向包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的混合物中加入水，形成基本上由上水相和包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的下相组成的两相液体混合物；和
将两相液体混合物的包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的下相与两相液体混合物的上水相分离。
在一些实施例中，通过以下方法来制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物：其中包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的下相为充分纯的。
如本文中所用，短语“2-(4′-氯苯基)乙基溴化物为充分纯的”指的是纯度水平足以不经进一步纯化而用于下个阶段中以制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇。
在一些实施例中，包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的下相具有约90％或更高的纯度。
在一些实施例中，包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的下相具有约95％或更高的纯度。
在一些实施例中，包含2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的下相具有约98％或更高的纯度。
本发明的一些实施例提供制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间，其中反应是在约75℃到约85℃下进行。
本发明的一些实施例提供制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间，其中时间为约120分钟到约240分钟。
本发明的一些实施例提供制备2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的方法，其包含使2-(4′-氯苯基)乙醇与三溴化磷在适于形成2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的条件下反应一段时间，其中2-(4′-氯苯基)乙基溴化物是通过加入水来分离。
第2阶段-2-(4′-氯苯基)乙基溴化物转化为1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇。
在第2阶段中，使2-(4′-氯苯基)乙基溴化物与1-氨基-2-丙醇反应，形成仲胺1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇。通过用甲苯萃取并通过共沸蒸馏从含有1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的甲苯中去除水而将1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇与过量1-氨基-2-丙醇和水溶性副产物分离，并且其可不经进一步纯化且不经分离而直接用于下一个步骤中。
本发明的一些实施例为制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的方法，其包含使2-(4′-氯苯基)乙基溴化物与1-氨基-2-丙醇在适于形成1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇或其盐的条件下反应一段时间。
在一些实施例中，1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇实质上为游离碱。
在一些实施例中，通过以下方法来制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇：所述方法包含使2-(4′-氯苯基)乙基溴化物与1-氨基-2-丙醇在适于形成包含1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的烷基化混合物的条件下反应一段时间。
在一些实施例中，通过包含以下步骤的方法来制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇：
向包含1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的烷基化混合物中加入水，形成两相混合物；
用包含甲苯的萃取溶剂从两相混合物中萃取1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇，形成新的基本上由下水相和包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的上相组成的两相混合物；
将包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的上相与下水相分离；和
通过共沸蒸馏从包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的上相中去除水，形成包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的溶液。
在一些实施例中，通过以下方法来制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇：其中包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的溶液在共沸蒸馏后含有约2％或更少的水。
在一些实施例中，通过以下方法来制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇：其中包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的溶液在共沸蒸馏后含有约1％或更少的水。
在一些实施例中，通过以下方法来制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇：其中包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的溶液在共沸蒸馏后含有约0.5％或更少的水。
在一些实施例中，通过以下方法来制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇：其中包含甲苯和1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的溶液在共沸蒸馏后含有约0.15％或更少的水。
在一些实施例中，通过以下方法来制备1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇：所述方法包含使2-(4′-氯苯基)乙基溴化物与1-氨基-2-丙醇在适于形成包含1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的烷基化混合物的条件下反应一段时间，其中反应是在约85℃到约100℃下进行。
在一些实施例中，通过在存在甲苯的情况下进行水性萃取来分离1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇，由此去除1-氨基-2-丙醇和水溶性副产物并通过共沸蒸馏来干燥所得的产物的甲苯溶液。
第3阶段-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在第3阶段，即制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的最后步骤中，在用N，N-二甲基乙酰胺(DMA)作为催化剂的情况下在甲苯中使1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇与亚硫酰氯反应。
通过过滤将粗产物从反应混合物中分离并从异丙醇(IPA)和水中重结晶。将过滤固体氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵用IPA洗涤并在真空下干燥。现已发现异丙醇(EPA)可用于淬灭任何过量亚硫酰氯并且在淬灭后所得的固体令人惊讶地不需要重结晶步骤。
本发明的一些实施例提供制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的方法，其包含使1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇与亚硫酰氯在适于形成氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的条件下反应一段时间。
在一些实施例中，制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵，其包含以下步骤：
测定1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇充分转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵；和在随后步骤中
用C_1-6醇淬灭任何残余量的亚硫酰氯。
在一些实施例中，C_1-6醇为异丙醇。
在一些实施例中，在测定步骤中，测定约98％或更高量的1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，通过HPLC来测定转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的量。
在一些实施例中，在存在N，N-二甲基乙酰胺作为催化剂的情况下来制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，N，N-二甲基乙酰胺与1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的摩尔比为约0.5:1或更小。
在一些实施例中，N，N-二甲基乙酰胺与1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的摩尔比为约0.4:1或更小。
在一些实施例中，N，N-二甲基乙酰胺与1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的摩尔比为约0.3:1或更小。
在一些实施例中，N，N-二甲基乙酰胺与1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的摩尔比为约0.2:1或更小。
在一些实施例中，N，N-二甲基乙酰胺与1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇的摩尔比为约0.1:1或更小。
在一些实施例中，在存在包含甲苯的溶剂的情况下来制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，在淬灭步骤后，通过过滤来分离氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，通过以下方法来制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵：所述方法包含使1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇与亚硫酰氯在适于形成氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的条件下反应一段时间；其中反应是在约60℃到约65℃的温度下进行。
在一些实施例中，通过以下方法来制备氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵：所述方法包含使1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇与亚硫酰氯在适于形成氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的条件下反应一段时间；其中氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵从反应混合物中结晶并通过过滤分离。
在一些实施例中，分离出纯度为约85％或更高的氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，分离出纯度为约90％或更高的氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，分离出纯度为约95％或更高的氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，分离出纯度为约98％或更高的氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在一些实施例中，分离出纯度为约99％或更高的氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
第4阶段-氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵转化为8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓。
在第4阶段中，起始物质氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵(纯度通常约90.0％，并且在一些实施例中大于99.0％)经历分子内傅-克环化(Friedel-Craftscyclization)，得到称为8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的外消旋混合物，是由(R)-8-氯-1-甲基-2，2，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(游离碱)和(S)-8-氯-1-甲基-2，2，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(游离碱)的1:1混合物组成。在这个反应中形成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的主结构(backbone)。通过溶剂萃取并通过蒸馏去除溶剂来纯化8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓。获得呈油状的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓，对于所需对映异构体(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(游离碱)，典型纯度为35％-40％。
对第4阶段的改进围绕8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的分离进行。在本文中，代替使用如WO2005/019179中所述的NaOH，而使用可以简单过滤的水和硅胶。此外，在过滤后混合物令人惊讶地形成三相混合物(三层)，其中下层主要由1，2-二氯苯和仅约1％的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓组成。因此，可通过简单地从中层和上层排出下层而容易地从混合物中去除1，2-二氯苯整体(bulk)。令人惊讶地，中层主要由产物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓组成，并且易于通过从上水层排出中层而分离。所分离的中层为约90％的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓。上层含有约1％到约4％的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓并且可通过用适当溶剂(例如环己烷)萃取来分离。三相混合物的形成提高了这个阶段的容积效率(volumeefficiency)并且也消除了对蒸发反应溶剂(即1，2-二氯苯)的需要。
本发明的一些实施例提供制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的方法，其包含使氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵与AlCl₃在适于形成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的条件下反应一段时间。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法：

其中氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵与AlCl₃的反应在适于形成式(I)化合物的条件下在约125℃到约130℃的温度下在存在1，2-二氯苯的情况下进行达约14小时到约18小时。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法：

其包含以下步骤：
在适于形成包含式(I)化合物的粗反应混合物的条件下在约120℃到约135℃的温度下在存在1，2-二氯苯的情况下，使氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵与AlCl₃反应约14小时到约18小时；
使所述粗反应混合物与硅胶和水接触，形成悬浮液；
将所述悬浮液过滤，形成三相液体混合物；和
从所述三相液体混合物中分离出式(I)化合物。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法，其进一步包含以下步骤：
将三相液体混合物的上相和中相与下相分离；和
从上相和中相中分离出式(I)化合物。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法，其中三相液体混合物的下相包含1，2-二氯苯。
在一些实施例中，三相液体混合物的下相含有约90％或更高量的1，2-二氯苯。
在一些实施例中，三相液体混合物的下相含有约95％或更高量的1，2-二氯苯。
在一些实施例中，三相液体混合物的下相含有约98％或更高量的1，2-二氯苯。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法，其中三相液体混合物的中相与三相液体混合物的上相或下相相比，含有更高量的式(I)化合物。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法，其中三相液体混合物的中相含有约80％或更高量的式(I)化合物。
在一些实施例中，三相液体混合物的中相含有约85％或更高量的式(I)化合物。
在一些实施例中，三相液体混合物的中相含有约90％或更高量的式(I)化合物。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法，其中分离步骤进一步包含以下步骤：
将上相与中相分离；
用萃取溶剂从上相中萃取出式(I)化合物并将包含式(I)化合物的萃取溶剂与上相分离；
将包含式(I)化合物的萃取溶剂与中相合并，形成组合混合物；
用碱性水溶液洗涤所述组合混合物并从组合混合物中分离出碱性水溶液，形成经洗涤的组合溶液；和
将所述经洗涤的组合溶液浓缩，得到式(I)化合物。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法，其中碱性溶液为氢氧化钠水溶液。
在一些实施例中，碱性水溶液为约10％到约40％的氢氧化钠水溶液。
在一些实施例中，碱性水溶液为约25％到约35％的氢氧化钠水溶液。
在一些实施例中，碱性水溶液为约30％的氢氧化钠水溶液。
在一些实施例中，在浓缩步骤后式(I)化合物的纯度为约65％或更高。
在一些实施例中，在浓缩步骤后式(I)化合物的纯度为约70％或更高。
本发明的一些实施例提供制备式(I)化合物的方法，其中萃取溶剂为环己烷。
本发明的一些实施例提供制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的方法，其包含使氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵与AlCl₃在适于形成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的条件下反应一段时间，其中反应是在约125℃到约130℃下进行。
本发明的一些实施例提供制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的方法，其包含使氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵与AlCl₃在适于形成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的条件下反应一段时间，其中反应是在约128℃下进行。
本发明的一些实施例提供制备8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的方法，其包含使氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵与AlCl₃在适于形成8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的条件下反应一段时间，其中反应进行约14小时到约18小时的时间。
过程控制(In-process control；IPC)：氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的HPLC含量<1％。这个阶段描述于合成流程1.2中。
合成流程1.2

第5阶段和第6阶段-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓转化为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐。
在第5阶段中，使8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓与L-(+)-酒石酸反应，形成粗的非对映异构盐(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐。在这个阶段中，通过从丙酮/水混合物中结晶来获得(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐从工艺杂质(包括相反对映异构体(即S-对映异构体))中的拆分和纯化。经分离的滤饼通常具有大于99.0％的非手性纯度和90％对映异构过量值(enantiomeric excess；ee)的手性纯度。
在第6阶段中，使(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐粗滤饼经受从丙酮/水中的第二次结晶，得到最后中间体(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐。(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐经过测试并按规格发布，并且通常具有100.0％的非手性纯度和大于99.0％ ee的手性纯度。必要时，可在此阶段中重复(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐从丙酮/水中的再次重结晶，以增大％ee。
在WO2005/019179中所述的程序中，成盐步骤中所用的溶剂是叔丁醇。使用这种溶剂在单次重结晶半酒石酸盐后产生具有约68％-80％ee且小于约99％ee的粗半酒石酸盐结晶。需要再次重结晶来增大％ee并因此产率降低。
现已发现，在成盐步骤中使用丙酮(代替如WO2005/019179中所述的叔丁醇)消除了对再次重结晶的需要并且对改进产率也具有直接效果。相应地，使用丙酮产生约90％ee(而使用叔丁醇为约68％-80％)并且仅一次重结晶之后，半酒石酸盐就为约99％ee或更高，通常为约99.7％ ee。
本发明的一些实施例提供拆分(R)/(S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓化合物的混合物的方法，其包含使化合物的混合物与L-(+)-酒石酸接触以形成化合物的手性拆分酸式盐，其中手性拆分酸包含实质上一种立体异构体；和使化合物的手性拆分酸式盐沉淀，其中所得沉淀物富含(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓的手性拆分酸式盐。
本发明的一些实施例提供拆分式(Ia)和(Ib)的化合物的混合物的方法：

其包含：
在存在包含丙酮的溶剂的情况下使化合物的混合物与L-(+)-酒石酸接触，形成所述化合物的L-(+)-酒石酸盐；
使所述化合物的L-(+)-酒石酸盐沉淀，其中所得沉淀物富含式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐；
将沉淀物溶解于包含丙酮和水的溶液中，形成含有所溶解沉淀物的溶液；
将含有所溶解沉淀物的溶液冷却；和
使含有式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐的第二沉淀物沉淀。
本发明的一些实施例提供拆分式(Ia)和(Ib)的化合物的混合物的方法：
其包含：
在存在包含丙酮的溶剂的情况下使化合物的混合物与L-(+)-酒石酸接触，形成所述化合物的L-(+)-酒石酸盐；
使所述化合物的L-(+)-酒石酸盐沉淀，其中所得沉淀物富含式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐；
在约45℃到约60℃的温度下将沉淀物溶解于包含丙酮和水的溶液中，形成含有所溶解沉淀物的溶液；
将含有所溶解沉淀物的溶液冷却到约-5℃到约10℃的温度；和
使含有式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐的第二沉淀物沉淀，对映异构过量值为约98％或更高。
在一些实施例中，将沉淀物溶解于包含丙酮和水的溶液中是在约45℃到约60℃的温度下进行以形成含有所溶解沉淀物的溶液。
在一些实施例中，将含有所溶解沉淀物的溶液冷却是在约-5℃到约10℃的温度下进行。
在一些实施例中，本发明的方法包括在约55℃到约60℃的温度下将沉淀物溶解于包含丙酮和水的溶液中以形成含有沉淀物的溶液。
在一些实施例中，本发明的方法包括将含有沉淀物的溶液冷却到约0℃到约5℃的温度。
在一些实施例中，含有式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐的第二沉淀物具有约98％或更高的对映异构过量值。
在一些实施例中，含有式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐的第二沉淀物具有约98.5％或更高的对映异构过量值。
在一些实施例中，含有式(Ia)化合物的L-(+)-酒石酸盐的第二沉淀物具有约99％或更高的对映异构过量值。
在一些实施例中，在存在包含丙酮的溶剂的情况下使化合物的混合物与L-(+)-酒石酸接触是在约40℃到约55℃下进行。
在一些实施例中，在存在包含丙酮的溶剂的情况下使化合物的混合物与L-(+)-酒石酸接触是在约47℃到约52℃下进行。
IPC：8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓含量的定量；IPC：湿产物的手性HPLC。这个阶段描述于合成流程1.3中。
合成流程1.3

IPC：湿产物的手性HPLC>98％ee。这个阶段描述于合成流程1.4中。
合成流程1.4

第7阶段-(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐转化为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。
在第7阶段中，以涉及形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓游离碱和最后(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的另两个化学反应，将来自第6阶段的对映异构纯(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐转化为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物随后通过从乙酸乙酯中结晶来进行最后纯化。分离出呈结晶固体形式的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物并且通常具有约100.0％的非手性纯度和约99.0％ ee或更高的手性纯度。在一些实施例中，非手性纯度为约98％或更高而手性纯度为约98％ ee或更高。
在PCT专利公开案WO2006/069363和WO2005/019179中分别报导了(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物和无水(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的制备工艺。(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物是在氮气气氛下在存在异丙醇、水和环己烷的情况下使用无水(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐所制备。
现已发现(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐可在不分离游离碱并且不形成无水(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的情况下，直接转化为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。
一般来说，制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物包含以下步骤：
1)中和(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐，形成游离碱(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；
2)在存在水的情况下使游离碱(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓与HCl接触，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐；和
3)使(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐结晶，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。
尤其适用于中和半酒石酸盐的一种碱是碳酸钾水溶液。与之相比，发现当使用NaOH水溶液来中和(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐时，会产生难以分离的乳液。然而，可使用碳酸钾水溶液，它在中和后萃取游离碱(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓时，基本上不含任何乳液。另外，也发现乙酸乙酯尤其适用于中和、接触和结晶的步骤中以得到(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。也发现乙酸乙酯尤其适于溶解适于结晶(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的水的浓缩物。
本发明的一些实施例提供制备式(II)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的方法：

其包含以下步骤：
在存在水和乙酸乙酯的情况下用碳酸钾中和下式的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓半酒石酸盐：

形成基本上由水相和包含式(Ia)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的乙酸乙酯相组成的两相液体混合物：

将两相液体混合物的乙酸乙酯相与两相液体混合物的水相分离；
在存在水的情况下使乙酸乙酯相与HCl接触，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的盐酸盐，其中水与(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的比率为至少1:2；和
使(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的盐酸盐结晶，形成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。
在一些实施例中，使(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的盐酸盐结晶，形成充分纯的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。
本发明的一些实施例提供制备式(II)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的方法，其中在接触步骤中水充分溶解于乙酸乙酯相中。
在一些实施例中，乙酸乙酯相中的水是以约0.2重量％到约2重量％的量存在。
在一些实施例中，乙酸乙酯相中的水是以约0.2重量％到约1重量％的量存在。
在一些实施例中，乙酸乙酯相中的水是以约0.4重量％到约0.8重量％的量存在。
在一些实施例中，乙酸乙酯相中的水是以约0.6重量％的量存在。
本发明的一些实施例提供制备式(II)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的方法，其中两相液体混合物实质上不含乳液。
本发明的一些实施例提供制备式(II)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的方法，其中接触步骤是在约0℃到约25℃的温度下进行。
本发明的一些实施例提供制备式(II)的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物的方法，其中接触步骤中的HCl呈气体形式。
在一些实施例中，分离出非手性纯度为约99％或更高的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。
在一些实施例中，分离出手性纯度为约99％或更高的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物。
IPC：乙酸乙酯层的水含量<0.8％。这个阶段描述于合成流程1.5中。
合成流程1.5

总的来说，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物工艺涉及四个化学反应和四个纯化操作。在第4阶段中，使用氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵来形成分子的主结构，产生含有35％-40％的所需对映异构体(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(游离碱)的粗产物。在第5和第6阶段期间，酒石酸拆分和连续纯化操作(其涉及半酒石酸盐的两次结晶)得到高纯的最后中间体(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐。在第7阶段中，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐转化为更高纯度。使用L-(+)-酒石酸的高选择性拆分和连续结晶是得到高纯度的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的关键步骤。
将借助于具体实例更详细地描述本发明。下列实例仅出于说明性目的提供，而并非打算以任何方式限制本发明。所属领域的技术人员将易于认识到多种非关键参数，其可经改变或更改而产生基本上相同的结果。
实例
实例1：2-(4′-氯苯基)乙醇转化为2-(4′-氯苯基)乙基溴化物。

原材料和产率
1.00Kg     6.39摩尔       2-(4′-氯苯基)乙醇(起始物质)
0.869Kg    3.21摩尔       三溴化磷
0.599Kg                   纯水
1.33Kg     6.06摩尔       2-(4′-氯苯基)乙基溴化物(产物，经校正后
           94.9％         产率用于分析)
容积效率
容积效率为每千克2-(4′-氯苯基)乙醇起始物质1.76L或每升758g 2-(4′-氯苯基)乙基溴化物产物(经校正后用于分析)。
工艺描述
向反应器(附有通往捕获在反应期间可能逸出的HBr气体的碱洗气器的排气口)中加入2-(4′-氯苯基)乙醇(1.00Kg，6.39摩尔，1.00当量)。将反应器内含物冷却到0℃。用环己烷(0.019Kg)冲洗进料泵和管线，并将冲洗物导向废物处理。在搅拌反应器内含物保持在0℃-10℃下的情况下向冷却溶液中加入三溴化磷(0.869Kg，3.21摩尔，0.503当量)。所得反应是高度放热的并且通过加料速率来控制，夹套温度为-5℃到-10℃。用环己烷(0.019Kg)冲洗进料泵和管线，并将冲洗物导向废物处理。将所得反应混合物加热到25℃(20℃到30℃)，并在此温度下持续搅拌2小时(1小时到3小时)。此后，经60分钟(45分钟到75分钟)将反应混合物缓慢加热到80℃(75℃到85℃)，并在此温度下持续搅拌3小时(2小时到4小时)。加热后形成微混浊乳液。将反应器内含物冷却到22℃并且随后对反应混合物的样品分析反应是否完成(根据HPLC峰面积，>99％)。反应混合物为浓稠、但易于搅拌的乳液。向对碱洗气器排气的接收器中装入纯水(0.514Kg)。将接收器内含物冷却到5℃-20℃。以极缓慢以保持搅拌接收器内含物为约15℃的速率将反应混合物从反应器转移到接收器中。将接收器内含物升温到35℃-40℃并通过抛光过滤器过滤。再用纯水(0.085Kg)洗涤反应器，并使洗涤物穿过过滤器进入水性产物混合物中。在35℃-40℃下使相分离。从上相排出下相。下相重约1.39Kg，为约96％纯的2-(4′-氯苯基)乙基溴化物，因此其是约94.9％的产率(经校正后用于分析)获得。
实例2：2-(4′-氯苯基)乙基溴化物转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。

反应2

原材料和产率
1.71Kg  22.8摩尔      1-氨基-2-丙醇
                    2-(4′-氯苯基)乙基溴化物(起始物质，未经校正用于
1.00Kg   4.56摩尔
                    分析)
8.40Kg              甲苯
1.16Kg              纯水
0.119Kg  1.37摩尔   N，N-二甲基乙酰胺(DMA)
0.690Kg  5.80摩尔   亚硫酰氯
3.31Kg              异丙醇
0.865Kg  3.22摩尔   氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵
         70.7％产率 (产物，未经校正用于分析)
容积效率
容积效率为每千克2-(4′-氯苯基)乙基溴化物起始物质(未经校正用于分析)6.5L或每升133g氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵产物(未经校正用于分析)。
工艺描述
反应1：2-(4′-氯苯基)乙基溴化物转化为1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇。
向反应器中装入1-氨基-2-丙醇(1.71Kg，22.8摩尔，5.00当量)。将反应器内含物加热至85℃-90℃。用甲苯(0.50Kg)冲洗进料泵和管线，并将冲洗物导向废物处理。在将搅拌反应器内含物保持在≤100℃下的情况下经45分钟向反应器中加入2-(4′-氯苯基)乙基溴化物(1.00Kg，4.56摩尔，1.00当量，未经校正用于分析)。用甲苯(0.50Kg)冲洗进料泵和管线，并将冲洗物导向废物处理。将反应混合物在85℃-100℃下搅拌90分钟并且随后冷却到50℃。移出反应混合物的样品以根据HPLC来证实反应完成(>98％)。在将搅拌反应器内含物保持在70℃-75℃的情况下加入纯水(1.0Kg)。当搅拌反应器内含物继续保持在70℃-75℃下时，加入甲苯(1.8Kg)。在此温度下保持搅拌20分钟并且随后停止搅拌以使各层分离达15分钟。在70℃-75℃下排出下水层并用额外甲苯萃取；可使用1.6Kg的一份或0.52Kg的两份。通过在40℃-60℃和80毫巴-100毫巴下真空蒸馏而从合并有机相去除甲苯(1.0Kg)。根据卡尔费休分析(Karl Fischer analysis)证实蒸馏残余物的水含量<0.15％。如果并非如此，那么再将更多甲苯加入产物混合物中，并继续进行真空蒸馏，直到卡尔费休分析<0.15％为止。
反应2：1-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-丙-2-醇转化为氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵。
在42℃下向搅拌反应器内含物中加入N，N-二甲基乙酰胺(DMA，0.119Kg，1.37摩尔，0.30当量)，接着加入甲苯(1.6Kg)。将反应器排气口与碱洗气器连接以捕获在随后步骤期间形成的二氧化硫和HCl气体。将反应器内含物加热到55℃并且随后以极缓慢以将搅拌反应器内含物保持在50℃-60℃下的速率加入亚硫酰氯(0.690Kg，5.80摩尔，1.273当量)。在加料期间，形成悬浮液并且逐渐变稠，但仍可搅拌。用甲苯(1.0Kg)冲洗进料管线，并进入反应器中。此时工艺容积达到峰值6.5L。将浓稠反应浆料在60℃-65℃下搅拌2-3小时并且随后冷却到17℃。获得反应混合物的样品以根据HPLC测定反应是否完成。(根据HPLC峰面积转化率通常>99％。)将悬浮液过滤。用甲苯(2.4Kg)洗涤反应器和滤出的固体产物。使所得棕色粗固体产物在异丙醇(1.47Kg)与纯水(0.157Kg)的混合物中再成浆状。将搅拌浆料加热回流(80℃-85℃)达0.5小时-1.0小时。经1.5小时将所得澄清棕色溶液冷却到12℃并在此温度下再持续搅拌1.5小时。经1.5小时将所得浆料进一步冷却到2℃并在此温度下再持续搅拌1.5小时。在2℃下用过滤器或离心机分离产物。用数份异丙醇(至多五份，总共1.84Kg)洗涤反应器和湿滤饼。在70℃和30毫巴下真空干燥灰白色-浅米色湿产物。在叠生过程(telescopedprocess)中来自2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵的分离产量为0.865Kg(70.7％，未经校正用于分析)。
反应1和2的变化形式
在70℃-75℃下用额外甲苯(1.60Kg)第二次萃取来自反应1的水相后，在40℃-60℃和80毫巴-100毫巴下从合并有机相中蒸馏出甲苯(1.80kg)。将补充甲苯(1.80kg)加入蒸馏残余物中，并根据卡尔费休分析证实所得溶液的水含量<0.15％。如果水含量为≥0.15％，那么将重复甲苯(1.8kg)的蒸馏去除和新鲜甲苯(1.8kg)的加入，直到其<0.15％为止。随后在不另外加入任何甲苯的情况下实施反应2。在已根据HPLC峰面积确定反应转化率>99％后，将反应混合物冷却到0℃-5℃。随后极缓慢地加入2-丙醇(1.06kg)以保持搅拌反应器内含物为0℃-5℃。加料起初为吸热的，但在两分钟内，亚硫酰氯的反应变为强烈放热(191W/kg)。将所得混合物在0℃-5℃下再搅拌1.5小时-2.5小时以完成产物沉淀并淬灭过量亚硫酰氯。随后通过过滤分离固体产物。用三份1.00kg/份的冷2-丙醇彻底洗涤反应器和随后产物滤饼。在80℃-85℃和30毫巴下将经洗涤的产物滤饼真空干燥，得到无色-米色的氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵(0.916Kg，来自2-(4′-氯苯基)乙基溴化物的产率为74.9％，未经校正用于分析)。
实例3：氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵转化为8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐。

原材料和产率
1.00Kg          3.72mol        氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵
                               (起始物质)
0.745Kg         5.58mol        氯化铝
4.04Kg          30.3mol        30％NaOH溶液
0.122Kg         0.815mol       L-酒石酸
0.160Kg                        硅胶60，63μm-200μm
5.63Kg                         纯水
2.88Kg                         1，2-二氯苯
1.10Kg                         环己烷
5.49Kg                         丙酮
                               8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐
0.80g
                               晶种
0.273Kg     0.504mol¹       8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐
                            (产物，经校正后用于分析)
            27.1％产率^2
1以结合两个8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓铵阳离子的分子量541.46的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐分子式计。
²以一摩尔氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵起始物质(分子量268.61)能够产生理论最大值1/2摩尔的分子量541.46的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐产物计。
容积效率
容积效率为每千克氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵起始物质(未经校正用于分析)5.68L或每升46.7g8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐产物(经校正后用于分析)。
工艺描述
氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵转化为8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓。
依次向装备有顶置式搅拌、夹套温度控制、氮气入口和碱洗气器排气口的反应器中装入氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵(1.00Kg，3.72mol，1.00当量)、氯化铝(0.745Kg，5.58mol，1.50当量)和1，2-二氯苯(2.88Kg)。将搅拌反应器内含物加热到125℃-130℃，并在此温度下继续搅拌14小时-18小时。在60℃-70℃下，获得深色溶液。在证实反应完成(根据HPLC峰面积起始物质<1.0％)后，将搅拌反应器内含物冷却到30℃-35℃。向对碱洗气器排气的第二反应器中装入纯水(1.60L)和硅胶(0.160Kg)。极缓慢地将傅-克(Friedel Crafts)反应混合物从第一反应器转移到第二反应器中以保持第二反应器的搅拌内含物<60℃。在转移完成后，可不经任何保持期就实施下一个步骤。在55℃-60℃下用粗糙过滤元件的介质过滤硅胶，并且随后用预热到50℃-60℃的纯水(800mL)洗涤滤出固体。在强烈搅拌下将合并母液和洗涤液滤液冷却到20℃-25℃。随后停止搅拌，并在20℃-25℃下使各相分离。(此时工艺容积峰值为5.68L)。在静置1小时-2小时后，三相分离。将最下层排放到废物处理。此深色层主要由pH值为3-4的1，2-二氯苯(1.64Kg，1.33L)组成。此层损失约1％的产物。在不进行搅拌的情况下使剩余两相再静置2小时-4小时。将下层排出并保存(层A)。此浅色相(2.64Kg，2.00L，pH2-3)含有约90％的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓。上层(2.24Kg混浊水相，pH值为0-1)含有约1％-4％的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓并且留在反应器中进行反萃取。向反应器中装入环己烷(1.10Kg)并随后装入30％ NaOH水溶液(2.44Kg，18.3mol，4.91当量)。在室温下将所得混合物(5.60L)强烈搅拌30分钟。停止搅拌，并使各相分离达25分钟-40分钟。如果下(水)相的pH值≥13，那么将其排放到废物处理。否则，再加入30％ NaOH水溶液，并重复此萃取。在pH值为14时，水相含有<0.1％的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓游离碱。将来自反应器的剩余上(有机)相排出并保存(层B)。依次用纯水和合适有机溶剂冲洗反应器以去除残余盐。将浅色产物下相(原来三相的中部，层A)和上相(有机，层B)返回反应器中。向搅拌反应器内含物中加入30％ NaOH水溶液(1.60Kg，12.0mol，3.23当量)。将反应器内含物强烈搅拌0.5小时。停止搅拌并经15分钟-30分钟使各相分离。将下(水)层排放到废物处理。向留在反应器中的上(有机)相中加入纯水(2.40Kg)。在60℃-65℃下将反应器内含物强烈搅拌0.5小时。停止搅拌，并在60℃-65℃下经1.5小时-2小时使各相分离。将下(水)层排放到废物处理。利用55℃-60℃的反应器夹套温度，在起始于115托-152托并降到40托的压力下通过真空蒸馏去除上(有机)层的溶剂。获得呈黄-棕色油状蒸馏残余物形式的粗产物，呈游离碱形式的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓。
8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓拆分为8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐。
将蒸馏残余物(粗的呈游离碱形式的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓)溶解于丙酮(0.400Kg)中。将所得溶液排出并称重，以根据HPLC来分析8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓含量。使用分析结果来计算丙酮、L-酒石酸和水的装入量。下文所示的量对于实现目标8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓:丙酮:L-酒石酸:水在加入晶种之前1.00:9.6:0.25:3.6的摩尔比是典型的。再向反应器中加入丙酮(1.415Kg)并将搅拌反应器内含物加热到47℃-52℃。经5分钟-15分钟以稳定速率向所得溶液中加入L-酒石酸(0.1223Kg，0.815mol，0.219当量)于纯水(0.211Kg)中的溶液。在加料期间形成稀悬浮液，但随后在混合物温度恢复到50℃时重新溶解。向50℃溶液中加入半酒石酸盐晶种(0.80g)达到混浊并引起成核。在47℃-52℃下伴随搅拌使成核持续2小时-3小时。在搅拌反应器内含物保持在50℃下时，将丙酮(0.473Kg)加入反应器中。经3小时-5小时将所得悬浮液缓慢冷却到0℃-5℃。在0℃下再持续搅拌1小时-3小时。用精细过滤元件的介质收集所得白色沉淀物并随后用丙酮(0.900Kg)和纯水(0.054Kg)的混合物洗涤。测定湿滤饼的对映异构过量值(ee)。
如果ee<98％，那么将湿滤饼转移回反应器中并在55℃-60℃下在丙酮(1.90Kg)和纯水(0.400Kg)的混合物中再成浆0.5小时-1小时。如果在一小时后尚未达到溶解，那么加入水(约0.160Kg)，直到达到澄清溶液为止。随后经2小时-3小时将所得混合物缓慢冷却到0℃-5℃。在0℃下再继续搅拌3小时-5小时。用精细过滤元件的介质收集所得白色沉淀物并随后在0℃-4℃下用丙酮(0.400Kg)洗涤。
在60℃-65℃下在完全真空下将经洗涤的固体产物(296g，湿)干燥15小时-20小时。8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐(具有约99.7％ee和7.5重量％水含量)的产量为295g(27.1％，以外消旋氯化[2-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-氯-丙基)-铵计，并且关于产物水含量进行校正)。
实例4：8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐转化为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物。

原材料和产率
                            8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸
1.00Kg          1.71mol¹
                            盐(起始物质)
0.508Kg         3.68mol     碳酸钾
5.40Kg                      纯水
10.2Kg                      乙酸乙酯
0.127Kg         3.47mol     氯化氢气体
                    (R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合
1.33g
                    (R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合
0.741Kg   3.07mol
                    物(产物，未经校正用于分析)
          89.9％产率^2
1以结合两个8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓铵阳离子的分子量541.46的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐分子式计。摩尔数经校正后用于分析，但重量未经校正用于分析。
²以一摩尔8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐起始物质(分子量541.46)能够产生理论最大值两摩尔的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物产物(分子量241.16)计。
容积效率
容积效率为每千克8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐起始物质(未经校正用于分析)6.91L或每升107g(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物产物(未经校正用于分析)。
工艺描述
依次向装备有顶置式搅拌和氮气入口的反应器中装入8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓半酒石酸盐(1.00Kg，含有7.5重量％水，1.71mol，0.500当量)、碳酸钾(0.508Kg，3.68摩尔，1.076当量)、乙酸乙酯(2.68Kg)和纯水(2.68Kg)。在20℃-25℃下将所得混合物搅拌30分钟-40分钟，并且随后经0.5小时-1小时使各相分离。将下(水)相排放到废物处理。向反应器中加入纯水(2.68Kg)，并将所得混合物强烈搅拌10分钟-20分钟。经1小时-1.5小时使各相分离。将下(水)相排放到废物处理。利用温度为40℃-45℃的反应器内含物，在从153托降到46托的压力下通过真空蒸馏去除溶剂。将残余物冷却到20℃-25℃。将乙酸乙酯(3.81Kg)加入反应器中，并在搅拌下将蒸馏残余物溶解。通过卡尔费休分析证实所得溶液的水含量<0.8重量％。通过抛光过滤器来过滤溶液。用先前经卡尔费休分析证实具有<0.05重量％水含量的乙酸乙酯(2.33Kg)通过过滤器来冲洗反应器。将溶液与冲洗滤液再装回反应器中。将纯水(39.9g)加入反应器中。将搅拌反应器内含物冷却到0℃-5℃，并随后在将搅拌反应器内含物保持在0℃-5℃下时加入HCl气体(19.0g，0.521mol，0.153当量)。在0℃-5℃下将(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物晶种(1.33g)加入搅拌反应器内含物中以引起成核。在将搅拌反应器内含物保持在0℃-5℃下时，经至少1.5小时-2小时以稳定速率将剩余HCl气体(107.6g，2.95mol，0.864当量)引入反应器中。在0℃-5℃下将所得悬浮液搅拌2小时。用精细过滤器元件的介质收集所得白色沉淀物。用乙酸乙酯(1.33Kg)洗涤反应器并随后洗涤滤出的固体产物。在完全真空和33℃-37℃下将湿滤饼(约867g)干燥20小时或者直到滤饼温度已稳定4小时为止(以先出现的那一种情况为准)。获得产量约741g(89.9％)的所得(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓半水合物(3.7重量％水含量，14.7％氯化物含量，<0.01％ ROI，>99.6％ee，>99％HPLC纯度以及<0.1％错误异构体含量)。
根据前述描述，所属领域的技术人员将易于认识到除本文中所述以外的对本发明的各种更改。这些更改也打算属于附随权利要求书的范围。