联苯环辛二烯类木脂素的制备方法和其应用.pdf

提供一种式(I)所示联苯环辛二烯类木脂素的制备方法，及其在抗HIV-1中的应用。本发明的方法原料易得，方法简单，易操作，所得化合物具有显著的抗HIV-1活性。

1、  结构式(I)所示联苯环辛二烯类木脂素化合物的制备方法，以没食子酸为原料，经酯化，酚羟基保护，醚化，去保护，醚化，还原，卤代，亲核取代，Horner-Emmons试剂制备，Horner-Emmons反应，催化氢化，氧化偶合-系列反应得到结构式(I)所示的化合物

R₁＝OH，R₂＝OCH₃或者R₁＝OCH₃，R₂＝OH。

2、  权利要求1的制备方法，其特征是所述的酯化是没食子酸羧基的酯化，采用甲酯或乙酯或丙酯，溶剂为甲醇或乙醇或丙醇，催化用的酸为硫酸或氯化亚砜，硫酸用量为5％-10％的摩尔比，氯化亚砜用量为10％-100％的摩尔比，反应温度为室温到加热回流。

3、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的酚羟基保护，即权利要求2酯化所得产物在酸催化下与原甲酸酯反应，保护其中的两个酚羟基；反应底物和原甲酸酯的摩尔比为1∶2-10，原甲酸酯可以是原甲酸甲酯或原甲酸乙酯，采用的酸可以是对甲苯磺酸或酸性树脂或蒙脱土，优先采用酸性树脂，采用的溶剂可以是苯或甲苯或二甲苯，也可以不另加溶剂而以原甲酸酯为溶剂。

4、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的醚化，即权利要求3酚羟基保护所得产物在碱作用下，醚化剩余的第三个酚羟基；醚化试剂采用碘甲烷或硫酸二甲酯或溴苄或对甲氧基溴苄，用量相对于反应底物为1-5∶1的摩尔比，碱采用碳酸钾或碳酸钠或氢化钠或氢化钾或氢氧化钠或氢氧化钾或氨基钠，溶剂采用丙酮或醇或二甲亚砜或水，优先使用丙酮，反应温度为室温到加热回流。

5、  权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的去保护，即权利要求4醚化所得产物经酸化去保护，还原出原来的两个酚羟基；酸采用稀硫酸或稀盐酸或稀磷酸或磺酸，用量相对于反应底物为10％-100％的摩尔比，溶剂采用甲醇或乙醇或丙酮。

6、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的醚化，即权利要求5去保护所得产物在碱作用下，醚化两个酚羟基；醚化试剂采用碘甲烷或硫酸二甲酯或二碘甲烷或二溴甲烷或碘溴甲烷或氯溴甲烷，用量相对于反应底物为1-5∶1的摩尔比，碱采用碳酸钾或碳酸钠或氢化钠或氢化钾或氢氧化钠或氢氧化钾或氨基钠，溶剂采用丙酮或二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优先使用DMF，反应温度为室温-80℃。

7、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的还原，即权利要求6醚化所得产物经还原得到醇；还原剂采用氢化铝锂或二异丙基铝氢或铝氢或硼氢化钙或硼烷或硼氢化钠-四氯化钛，优先采用氢化铝锂，用量相对于反应底物为1∶1的摩尔比，溶剂使用乙醚或四氢呋喃，反应温度0℃-80℃。

8、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的卤代，即权利要求7醚化所得醇产物与卤代试剂作用得卤代物；卤代试剂采用PX₃，其中X＝I，Br，Cl或PPh₃-CX₄或NXS，其中X＝C，B，I或HX，其中X＝I，Br，Cl或X₂，其中X＝I，Br，Cl，用量相对于原料为1-3∶1的摩尔比，溶剂使用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或氯仿，室温或光照反应。

9、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的亲核取代，即权利要求8卤代所得产物在碱作用下与2-丁酮发生亲核取代反应；碱采用二异丙基氨基锂或六甲基硅基氨基锂或六甲基硅基氨基钠或六甲基硅基氨基钾或丁基锂或氢化钠或氢化钾，优先采用LDA或LiHMDS，用量和2-丁酮反应底物的摩尔比为1.5∶1.5∶1，反应温度-78℃-0℃，使用的溶剂四氢呋喃或乙醚。

10、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的Horner-Emmons试剂制备，即权利要求9亲核取代所得产物与亚磷酸脂反应得到Horner-Emmons试剂；亚磷酸脂采用亚磷酸甲酯或亚磷酸乙酯，用量相对于反应底物为1.5-5∶1的摩尔比，不需要另加溶剂，反应温度120℃-150℃，直至没有低沸点液体蒸出为止。

11、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的Horner-Emmons反应，即权利要求9亲核取代所得产物与权利要求10Horner-Emmons试剂制备所得产物在碱作用下发生Horner-Emmons反应；权利要求9所得产物与权利要求10所得产物的摩尔比为1∶1-10，碱采用氢化钠或氢化钾或叔丁醇钾或丁基锂，溶剂使用四氢呋喃或苯或甲苯或二甲苯，优先采用叔丁醇钾为碱，甲苯为溶剂，反应温度为80℃-120℃。

12、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的催化氢化，即权利要求11所得产物以过渡金属或贵金属为催化剂，室温通氢气，催化氢化；氢化反应优先采用的催化剂为镍，钯或铑，用量相对于反应底物重量比为0.1％-100％，溶剂采用醇或酯或醚，优先采用甲醇或乙醇或乙酸乙酯及其混合物为溶剂。

13、  权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的氧化偶合，即权利要求12催化氢化所得产物在氧化剂作用下氧化偶合得到结构式为(I)的化合物；氧化剂采用2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌或高氯酸铁，相应的溶剂为三氟乙酸或三氟乙酸-二氯甲烷的混合溶剂，或五氯化钼，或二氯甲烷；优先采用五氯化钼为氧化剂，用量相对于反应底物为5-1∶1，二氯甲烷为溶剂，反应温度为40℃-60℃。

14、  权利要求1所述的具有结构式(I)的化合物在制备抗艾滋病HIV-1药物中的应用。

联苯环辛二烯类木脂素的制备方法和其应用
技术领域
本发明涉及结构式(I)所示的化合物联苯环辛二烯类木脂素的制备方法，及其在制备抗艾滋病(HIV-1)药物中的应用。

R₁＝OH，R₂＝OCH₃或者R₁＝OCH₃，R₂＝OH
背景技术
自从1981年首例艾滋病报告以来，其流行迅速蔓延至世界各国。卫生部通报显示：截止2006年10月31日，全国历年累计报告艾滋病183733例，其中艾滋病病人40667例；死亡12464例，流行态势较为严重，进一步蔓延的可能性依然存在。2006年2月国务院颁布的“国家中长期科学和技术发展规划纲要”已将“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”作为16个重大专项之一，明确为我国科技发展中的重中之重。目前临床使用的抗HIV药物大多为生物制剂，这些药物存在治疗价格昂贵、毒副作用大、服药繁琐、不能清除体内病毒和耐药病毒株的产生等缺陷。因此，发展一种可替代这些生物制剂或与其互补的药物是非常必要的。
近年来，天然产物在艾滋病治疗中已经显示出了很有希望的结果。至今发现有超过100种的天然产物具有很好的抗HIV活性，如：甘草甜素，金丝桃素，姜黄素，大豆皂甙，喜树碱，香菇多糖，天花蛋白等。同时，这些天然产物可以作为先导化合物，用作设计具有更强生物活性新药的模板。而联苯环辛二烯类木质素这类化合物对HIV整合酶有极强的抑制作用，能够抑制HIV-1的逆转录过程。同时由于这类化合物源于天然植物，绝大多数的木脂素对人体细胞无毒副作用，具有被开发成为治疗艾滋病药物的可能性，因此对这类化合物的合成显得非常有必要。
迄今，现有技术中未见有联苯环辛二烯类木质素类化合物合成方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种联苯环辛二烯类木质素类化合物的制备方法，另一目的是提供上述化合物在抗HIV-1中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：
结构式(I)所示联苯环辛二烯类木脂素化合物的制备方法，以没食子酸为原料，经酯化，酚羟基保护，醚化，去保护，醚化，还原，卤代，亲核取代，Horner-Emmons试剂制备，Horner-Emmons反应，催化氢化，氧化偶合一系列反应得到结构式(I)所示的化合物

R₁＝OH，R₂＝OCH₃或者R₁＝OCH₃，R₂＝OH
所述的酯化是没食子酸羧基的酯化，采用甲酯或乙酯或丙酯，溶剂为甲醇或乙醇或丙醇，催化用的酸为硫酸或氯化亚砜，硫酸用量为5％-10％的摩尔比，氯化亚砜用量为10％-100％的摩尔比，反应温度为室温到加热回流。
所述的酚羟基保护，即上一步酯化所得产物在酸催化下与原甲酸酯反应，保护其中的两个酚羟基；反应底物和原甲酸酯的摩尔比为1∶2-10，原甲酸酯可以是原甲酸甲酯或原甲酸乙酯，采用的酸可以是对甲苯磺酸或酸性树脂(Amberlyst)或蒙脱土(Montrollinite)，优先采用酸性树脂(Amberlyst)，采用的溶剂可以是苯或甲苯或二甲苯，也可以不另加溶剂而以原甲酸酯为溶剂。
所述的醚化，即上一步酚羟基保护所得产物在碱作用下，醚化剩余的第三个酚羟基；醚化试剂采用碘甲烷或硫酸二甲酯或溴苄(BnBr)或对甲氧基溴苄(p-MeOBnBr)，用量相对于反应底物为1-5∶1的摩尔比，碱采用碳酸钾或碳酸钠或氢化钠或氢化钾或氢氧化钠或氢氧化钾或氨基钠，溶剂采用丙酮或醇或二甲亚砜或水，优先使用丙酮，反应温度为室温到加热回流。
所述的去保护，即上一步醚化所得产物经酸化去保护，还原出原来的两个酚羟基；酸采用稀硫酸或稀盐酸或稀磷酸或磺酸，用量相对于反应底物为10％-100％的摩尔比，溶剂采用甲醇或乙醇或丙酮。
所述的醚化，即上一步去保护所得产物在碱作用下，醚化两个酚羟基；醚化试剂采用碘甲烷或硫酸二甲酯或二碘甲烷或二溴甲烷或碘溴甲烷或氯溴甲烷，用量相对于反应底物为1-5∶1的摩尔比，碱采用碳酸钾或碳酸钠或氢化钠或氢化钾或氢氧化钠或氢氧化钾或氨基钠，溶剂采用丙酮或二甲亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，优先使用DMF，反应温度为室温-80℃。
所述的还原，即上一步醚化所得产物经还原得到醇；还原剂采用氢化铝锂(LiAlH₄)或二异丙基铝氢(Dibal-H)或铝氢(AlH₃)或硼氢化钙(CaBH₄)或硼烷(BH₃)或硼氢化钠-四氯化钛(NaBH₄-TiCl₄)，优先采用氢化铝锂(LiAlH₄)，用量相对于反应底物为1∶1的摩尔比，溶剂使用乙醚或四氢呋喃，反应温度0℃-80℃。
所述的卤代，即上一步醚化所得醇产物与卤代试剂作用得卤代物；卤代试剂采用PX₃(X＝I，Br，Cl)或PPh₃-CX₄或NXS(X＝C，B，I)或HX(X＝I，Br，Cl)或X₂(X＝I，Br，Cl)，用量相对于原料为1-3∶1的摩尔比，溶剂使用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或氯仿，室温或光照反应。
所述的亲核取代，即上一步卤代所得产物在碱作用下与2-丁酮发生亲核取代反应；碱采用二异丙基氨基锂(LDA)或六甲基硅基氨基锂(LiHMDS)或六甲基硅基氨基钠(NaHMDS)或六甲基硅基氨基钾(KHMDS)或丁基锂或氢化钠或氢化钾，优先采用LDA或LiHMDS，用量和2-丁酮反应底物的摩尔比为1.5∶1.5∶1，反应温度-78℃-0℃，使用的溶剂四氢呋喃或乙醚。
所述的Horner-Emmons试剂制备，即上一步亲核取代所得产物与亚磷酸脂反应得到Horner-Emmons试剂；亚磷酸脂采用亚磷酸甲酯或亚磷酸乙酯，用量相对于反应底物为1.5-5∶1的摩尔比，不需要另加溶剂，反应温度120℃-150℃，直至没有低沸点液体蒸出为止。
所述的Horner-Emmons反应，即上两步亲核取代所得产物与Horner-Emmons试剂制备所得产物在碱作用下发生Horner-Emmons反应；权利要求9所得产物与权利要求10所得产物的摩尔比为1∶1-10，碱采用氢化钠(NaH)或氢化钾(KH)或叔丁醇钾(KO^tBu)或丁基锂，溶剂使用四氢呋喃或苯或甲苯或二甲苯，优先采用叔丁醇钾(KO^tBu)为碱，甲苯为溶剂，反应温度为80℃-120℃。
所述的催化氢化，即上一步所得产物以过渡金属或贵金属为催化剂，室温通氢气，催化氢化；氢化反应优先采用的催化剂为镍，钯或铑，用量相对于反应底物重量比为0.1％-100％，溶剂采用醇或酯或醚，优先采用甲醇或乙醇或乙酸乙酯及其混合物为溶剂。
所述的氧化偶合，即上一步催化氢化所得产物在氧化剂作用下氧化偶合得到结构式为(I)的化合物；氧化剂采用2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)或高氯酸铁(Fe(ClO₄)₃)，相应的溶剂为三氟乙酸或三氟乙酸-二氯甲烷的混合溶剂，或五氯化钼(MoCl₅)，或二氯甲烷；优先采用五氯化钼(MoCl₅)为氧化剂，用量相对于反应底物为5-1∶1，二氯甲烷为溶剂，反应温度为40℃-60℃。
具有结构式(I)的化合物在制备抗艾滋病HIV-1药物中的应用。
本发明是通过以下步骤来实现结构式(I)的化合物的合成：
步骤1

将没食子酸(gallic acid)溶于适量醇中，加酸催化，反应温度在室温-100℃。反应时间数小时到数十小时。反应完全后蒸去剩余的醇，洗涤，浓缩，重结晶即可得到目标产物。所述的醇是甲醇，乙醇，丙醇等，酸是浓硫酸，氯化亚砜(SOCl₂)等。当所用醇为甲醇时得到的产物是化合物1。
步骤2

在有机溶剂中，上述的化合物1与原甲酸酯，在加热条件下，经酸催化，反应2-18小时。原甲酸酯可以是甲酯，乙酯等。当所用的是原甲酸乙酯时，得到化合物2。其中化合物1和原甲酸酯的摩尔比是1∶2-10，有机溶剂是苯，甲苯，二甲苯等，也可以不要有机溶剂对反应没有影响。所述的酸是酸性树脂(Ameberlyst)，蒙脱土(Montmorillonite)等。
步骤3

在极性溶剂中和室温-70℃下，化合物2，碱与卤代烃反应2-18小时，得到目标产物。R可以是甲基(CH₃)，苄基(Bn)等，当R＝CH₃时，产物是化合物3，当R＝Bn时，产物是化合物4。所述的极性溶剂是丙酮，甲醇，乙醇，二甲亚砜(DMSO)等，碱是碳酸钾(K₂CO₃)，碳酸钠(NaCO₃)，氢氧化钠(NaOH)，氢氧化钾(KOH)，氢化钠(NaH)等。
步骤4

在醇中和室温下，上述化合物3酸化10分钟-2小时，得到化合物5。所述的醇是甲醇，乙醇，异丙醇等，酸是稀盐酸，稀硫酸，稀磷酸等。
步骤5

在醇或丙酮中和室温下，上述化合物4酸化10分钟-2小时，得到化合物6。所述的醇是甲醇，乙醇，异丙醇等，酸是稀盐酸，稀硫酸，稀磷酸，磺酸等。
步骤6

在干燥极性溶剂中和50℃-100℃下，化合物5，碱，与二卤代甲烷反应，得到化合物7。所述极性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)等，碱是碳酸钾(K₂CO₃)，碳酸钠(NaCO₃)，氢化钠(NaH)等，二卤代烃是二碘甲烷，二溴甲烷，1，1’-碘溴甲烷，1，1’-氯溴甲烷等。
步骤7

在极性溶剂中和室温-70℃下，化合物6，碱与甲基化试剂反应2-18小时，得到化合物8。所述的极性溶剂是丙酮，甲醇，乙醇，二甲亚砜(DMSO)等，碱是碳酸钾(K₂CO₃)，碳酸钠(NaCO₃)，氢氧化钠(NaOH)，氢氧化钾(KOH)，氢化钠(NaH)等，甲基化试剂是碘甲烷(CH₃I)，硫酸二甲酯((CH₃)₂SO₄)等。
步骤8

在醚类溶液中，化合物7与还原剂作用得到化合物9。所述醚类溶液是乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环等，还原剂是四氢锂铝(LiAlH₄)，二异丙基铝氢(Dibal-H)，铝氢(AlH₃)，硼氢化钙(CaBH₄)，硼烷(BH₃)，硼氢化钠-四氯化钛(NaBH₄-TiCl₄)等。
步骤9

在醚类溶液中，化合物8与还原剂作用得到化合物10。所述醚类溶液是乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环等，还原剂是四氢锂铝(LiAlH₄)，二异丙基铝氢(Dibal-H)，铝氢(AlH₃)，硼氢化钙(CaBH₄)，硼烷(BH₃)，硼氢化钠-四氯化钛(NaBH₄-TiCl₄)等。
步骤10

在极性溶剂中，化合物9与卤代试剂作用得目标产物。X可以是I，Br，Cl。当X＝Br时，产物是化合物11。所述卤代试剂可以是PX₃(X＝I，Br，Cl)，PPh₃-CX₄，NXS(X＝C，B，I)，HX(X＝I，Br，Cl)，X₂(X＝I，Br，Cl)等，极性溶剂可以是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等。
步骤11

在极性溶剂中，化合物10与卤代试剂作用得目标产物。X可以是I，Br，Cl。当X＝Br时，产物是化合物12。所述卤代试剂可以是PX₃(X＝I，Br，Cl)，PPh₃-CX₄，NXS(X＝C，B，I)，HX(X＝I，Br，Cl)，X₂(X＝I，Br，Cl)等，极性溶剂可以是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等。
步骤12

在非质子溶剂中，-78℃-100℃，化合物11与2-丁酮，碱作用得到化合物13。所述非质子溶剂可以是四氢呋喃(THF)，乙醚，二氧六环，苯，甲苯等，碱可以是二异丙基氨基锂(LDA)，六甲基硅基氨基锂(LiHMDS)，六甲基硅基氨基钠(NaHMDS)，六甲基硅基氨基钾(KHMDS)，丁基锂，氢化钠，氢化钾等。
步骤13

在非质子溶剂中，-78℃-100℃，化合物12与2-丁酮，碱作用得到化合物14。所述非质子溶剂可以是四氢呋喃(THF)，乙醚，二氧六环，苯，甲苯等，碱可以是二异丙基氨基锂(LDA)，六甲基硅基氨基锂(LiHMDS)，六甲基硅基氨基钠(NaHMDS)，六甲基硅基氨基钾(KHMDS)，丁基锂，氢化钠，氢化钾等。
步骤14

装有Dean-Stark装置，在大于120℃温度条件下，化合物12与亚磷酸脂反应直至没有低沸点液体生成，即得到目标产物。所述亚磷酸脂可以是亚磷酸三甲酯，亚磷酸三乙酯。当所用亚磷酸脂为亚磷酸三乙酯时，R＝C₂H₅，生成产物是化合物16。
步骤15

装有Dean-Stark装置，在大于120℃温度条件下，化合物11与亚磷酸脂反应直至没有低沸点液体生成，即得到目标产物。所述亚磷酸脂可以是亚磷酸三甲酯，亚磷酸三乙酯。当所用亚磷酸脂为亚磷酸三乙酯时，R＝C₂H₅，生成产物是化合物18。
步骤16

在非质子有机溶剂中，化合物16先与碱作用10-30分钟而后在80℃-120℃温度下，加入化合物13，TLC跟踪反应原料消失。所述非质子有机溶剂可以是四氢呋喃(THF)，苯，甲苯，二甲苯等。碱可以是氢化钠(NaH)，氢化钾(KH)，叔丁醇钾(KO^tBu)，丁基锂等。
步骤17

在非质子有机溶剂中，化合物14先与碱作用10-30分钟而后在80℃-120℃温度下，加入化合物18，TLC跟踪反应原料消失。所述非质子有机溶剂可以是四氢呋喃(THF)，苯，甲苯，二甲苯等。碱可以是氢化钠(NaH)，氢化钾(KH)，叔丁醇钾(KO^tBu)，丁基锂等。
步骤18

将化合物19溶于有机溶剂中，加入一定比例的金属催化剂镍(Ni)或钯(Pd)或铑(Rh)等，室温通氢气反应，10小时后可以得到还原产物化合物21。所述使用的有机溶剂可以是甲醇，乙醇等醇类溶剂，也可以是乙酸乙酯等酯类或醚类溶剂。
步骤19

将化合物20溶于有机溶剂中，加入一定比例的金属催化剂镍(Ni)或钯(Pd)或铑(Rh)等，室温通氢气反应，10小时后可以得到还原产物化合物21。所述使用的有机溶剂可以是甲醇，乙醇等醇类溶剂，也可以是乙酸乙酯等酯类或醚类溶剂。
步骤20

R₁＝OH，R₂＝OCH₃或者R₁＝OCH₃，R₂＝OH
在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中，室温到回流的温度下，化合物21与一定比例的五氯化钼(MoCl₅)作用即可得到结构式为(I)的目标产物。
本发明同时提供了结构式(I)化合物在制备预防或治疗艾滋病HIV-1的药物中的应用。
具体实施方式：
下列实施例是本发明方法的举例说明而不是对其进行限制。对本领域技术人员显而易见的多种条件和参数的其他修改和适应性改变，包含在本发明的实质和范围内。
实施例1：

取没食子酸0.1mol溶于新蒸甲醇250mL中，缓慢滴入浓硫酸0.01mol，回流17小时。TLC检测反应完全后减压蒸去部分溶剂，倒入500mL饱和碳酸钾水溶液中，有白色固体析出。分出白色固体，水相用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得的白色固体干燥后即是化合物1。
这一反应过程的产率为97％。相关的测试数据如下：
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.82(2H)，3.87(3H).
实施例2

装有Dean-Stark装置，取实施例1所得化合物150mmol溶于200mL苯中，加入150mmol的原甲酸三乙酯和5mg/mmol的酸性树脂Amberlyst 15E，回流，TLC检测跟踪原料消失后过滤，滤液浓缩后柱层析得化合物2。
这一反应过程的产率为98％。相关的测试数据如下：
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.39(1H)，7.28(1H)，7.06(1H)，3.87(3H)，3.56(2H)，1.2(3H).
实施例3

取实施例2所得化合物240mmol溶于丙酮200mL中，加入碘甲烷或溴苄60mmol，碳酸钾60mmol，回流反应，TLC检测反应完全后过滤，浓缩，柱层析得化合物3或化合物4。
这一反应过程的产率为96％。相关的测试数据如下：
化合物3¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.28(1H)，7.25(1H)，7.10(1H)，3.89(3H)，3.86(3H)，3.62(2H)，1.34(3H).
化合物4¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.21-7.41(8H)，5.06(2H)，3.87(3H)，3.81(2H)，1.23(3H).
实施例4

取化合物3或化合物430mmol溶于适量甲醇中，加入3N的盐酸水溶液10mL，室温搅拌反应，TLC跟踪反应原料消失后蒸去溶剂，加入乙酸乙酯200mL，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩即可得到相应产物化合物5或化合物6。
这一反应过程的产率为99％。相关的测试数据如下：
化合物5¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.91-7.23(2H)，3.87(3H)，3.72(3H).
化合物6¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.20-7.41(7H)，5.01(2H)，3.87(3H).
实施例5

取实施例4所得化合物520mmol溶于100mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入二溴甲烷25mmol和碳酸钾50mmol，80℃温度下反应4小时，TLC检测反应完全后过滤，浓缩，柱层析得到化合物7。
这一反应过程的产率为87％。相关的测试数据如下：
化合物7¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.24(1H)，7.10(1H)，6.02(2H)，3.89(3H)，3.86(3H).
实施例6

取实施例4所得化合物620mmol溶于100mL丙酮中，加入碘甲烷50mmol和碳酸钾50mmol，室温反应直至TLC检测反应完全，过滤，浓缩，柱层析得化合物8。
这一反应过程的产率为93％。相关的测试数据如下：
化合物8¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.41-7.21(7H)，5.06(2H)，3.88(3H)，3.81(6H).
实施例7

取氢化铝锂(LiAlH₄)10mmol溶于50mL四氢呋喃中，在0℃条件下缓慢加入事先溶于50mL四氢呋喃的化合物7的体系中，TLC跟踪反应原料消失，分批小心加入碎冰块(有大量气泡溢出)，直至无气泡生成，倒入饱和氯化铵水溶液中，分出有机层，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物9。
这一反应过程的产率为94％。相关的测试数据如下：
化合物9¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.51(1H)，6.46(1H)，5.84(2H)，4.40(2H)，3.88(3H).
实施例8

取氢化铝锂(LiAlH₄)10mmol溶于50mL四氢呋喃中，在0℃条件下缓慢加入事先溶于50mL四氢呋喃的化合物8的体系中，TLC跟踪反应原料消失，分批小心加入碎冰块(有大量气泡溢出)，直至无气泡生成，倒入饱和氯化铵水溶液中，分出有机层，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物10。
这一反应过程的产率为92％。相关的测试数据如下：
化合物10¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.40-7.23(5H)，6.51(1H)，6.46(1H)，5.08(2H)，4.40(2H)，3.81(6H)，2.79(1H).
实施例9

取实施例7所得化合物95mmol溶于30mL二氯甲烷中，在0℃下滴入三溴化磷(PBr₃)5mmol，TLC跟踪反应原料消失后，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液直至无气泡产生，加入适量水，分出有机层，水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物11。
这一反应过程的产率为99％。相关的测试数据如下：
化合物11¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.51(1H)，6.46(1H)，5.84(2H)，5.10(2H)，3.88(3H).
实施例10

取实施例8所得化合物105mmol溶于30mL二氯甲烷中，在0℃下滴入三溴化磷(PBr₃)5mmol，TLC跟踪反应原料消失后，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液直至无气泡产生，加入适量水，分出有机层，水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物12。
这一反应过程的产率为97％。相关的测试数据如下：
化合物12¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.39-7.23(5H)，6.52(1H)，6.45(1H)，5.10(2H)，4.56(2H)，3.80(6H).
实施例11

取2-丁酮15mmol溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入LDA 15mmol，30分钟后加入事先溶于20mL四氢呋喃的化合物11 10mmol，TLC检测反应完全后倒入饱和氯化铵水溶液中，分出有机层，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析得化合物13。
这一反应过程的产率为86％。相关的测试数据如下：
化合物13¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.27(1H)，6.24(1H)，5.86(2H)，3.82(3H)，2.86-2.68(2H)，2.36-2.42(1H)，2.02(3H)，0.97(3H).
实施例12

取2-丁酮15mmol溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入LDA 15mmol，30分钟后加入事先溶于20mL四氢呋喃的化合物12 10mmol，TLC检测反应完全后倒入饱和氯化铵水溶液中，分出有机层，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析得化合物14。
这一反应过程的产率为88％。相关的测试数据如下：
化合物14¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.40-7.23(5H)，6.50(1H)，6.43(1H)，5.08(2H)，3.82(6H)，2.86-2.68(2H)，2.36-2.42(1H)，202(3H)，0.97(3H).
实施例13

装有Dean-Stark装置，取实施例10所得化合物1210mmol溶于20mmol的原甲酸三乙酯中，140℃直至没有液体回流起来，TLC跟踪原料消失，柱层析得化合物16。
这一反应过程的产率为90％。相关的测试数据如下：
化合物16¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.39-7.20(5H)，6.51(1H)，6.45(1H)，5.08(2H)，4.41-4.07(4H)，3.82(6H)，3.48(2H)，0.98-1.25(6H).
实施例14

装有Dean-Stark装置，取实施例9所得化合物11 10mmol溶于20mmol的原甲酸三乙酯中，140℃直至没有液体回流起来，TLC跟踪原料消失，柱层析得化合物18。
这一反应过程的产率为92％。相关的测试数据如下：
化合物18¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.27(1H)，6.24(1H)，5.87(2H)，4.41-4.07(4H)，3.87(3H)，3.46(2H)，0.98-1.28(6H).
实施例15

取实施例13所得化合物168mmol溶于20mL甲苯中，加入8mmol的叔丁醇钾，待固体溶解后加入4mmol的化合物13，加热至100℃，TLC跟踪化合物13消失后倒入冰水中，分出有机层，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析得化合物19。
这一反应过程的产率为84％。相关的测试数据如下：
化合物19¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.47-7.31(5H)，6.44-6.29(4H)，6.11(1H)，5.88(2H)，5.14(2H)，3.97-3.85(9H)，2.73-2.69(1H)，2.55-2.46(2H)，1.73(3H)，1.02(3H).
实施例16

取实施例14所得化合物18 8mmol溶于20mL甲苯中，加入8mmol的叔丁醇钾，待固体溶解后加入4mmol的化合物14，加热至100℃，TLC跟踪化合物14消失后倒入冰水中，分出有机层，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析得化合物20。
这一反应过程的产率为80％。相关的测试数据如下：
化合物20¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.47-7.31(5H)，6.44-6.29(4H)，6.11(1H)，5.88(2H)，5.14(2H)，3.97-3.85(9H)，2.73-2.69(1H)，2.55-2.46(2H)，1.73(3H)，1.02(3H).
实施例17

取实施例15所得化合物19或实施例16所得化合物205mmol溶于50mL乙酸乙酯中，加入0.1mg/mg的10％Pd/C，在室温下通氢气反应，12小时后TLC检测反应完全，过滤，浓缩，柱层析得化合物21。
这一反应过程的产率为96％。相关的测试数据如下：
化合物21¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.45-6.20(4H)，5.93(2H)，3.89-3.82(9H)，2.73-2.23(4H)，1.80-1.76(2H)，0.90-0.85(6H).
实施例18

R₁＝OH，R₂＝OCH₃或者R₁＝OCH₃，R₂＝OH
取实施例17所得化合物21 2mmol溶于10mL二氯甲烷中，加入4mmol五氯化钼(MoCl₅)，回流3小时，TLC跟踪化合物21消失后倒入冰水中，分出有机层，水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析得结构式(I)的化合物。
这一反应过程的产率为41％。相关的测试数据如下：
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.66-6.62(1H)，6.51-6.48(1H)，5.96-5.95(2H)，3.94-3.48(9H)，2.52-2.33(4H)，1.89-1.60(2H)，1.01-0.94(3H)，0.88-0.83(3H).MS(70Ev)：m/z(％)：386(100)[M]，299(15)，284(14)，219(14)，165(9).
实施例19
对具有结构式(I)的化合物进行了体外抗HIV-1活性实验，对照物为天然产物戈米辛M₂(Gomisin M₂)。结果显示人工合成的具有结构式(I)的化合物同样具有较显著的抗HIV-1作用(见表1)。
                      
gomisin M₂           R₁＝OH，R₂＝OCH₃或者R₁＝OCH₃，R₂＝OH
表1化合物体外细胞毒性和抗HIV-1活性结果

实施例20：
按实施例1-18步骤先制得联苯环辛二烯类木质素化合物(I)，按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例21：
按实施例1-18步骤先制得联苯环辛二烯类木质素化合物(I)，按常规注射液制法加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。