一种3取代吡咯烷衍生物的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN200710011673.7	申请日：	2007.06.12
公开号：	CN101323583A	公开日：	2008.12.17
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 207/24公开日:20081217\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 207/24申请日:20070612\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D207/24; C07D207/14; C07D207/12	主分类号：	C07D207/24
申请人：	沈阳感光化工研究院; 宜兴市新宇化学品厂
发明人：	刘翰昌; 袁顺福
地址：	110015辽宁省沈阳市沈河区万柳塘路44号
优先权：
专利代理机构：	沈阳科苑专利商标代理有限公司	代理人：	马驰
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

本发明提供了一种3-取代-吡咯烷衍生物的合成方法，苄胺先与氯乙酸乙酯缩合，再与丙烯酸乙酯缩合、经与醇钠反应、闭环、脱羧一步法得到N-苄基-3-吡咯烷酮；N-苄基-3-吡咯烷酮再经肟化、胺基化、乙酰化、脱苄制得3-乙酰胺基吡咯烷；N-苄基-3-吡咯烷酮经还原、脱苄，获得3-羟基吡咯烷。本发明设计了合成N-苄基-3-吡咯烷酮，3-乙酰胺基吡咯烷和3-羟基吡咯烷的新工艺，降低了生产成本-避免使用价格昂贵的氢化铝锂(LiAlH4)和溴乙酸乙酯；更适合工业化生产-避免使用易燃易爆原料氢化钠(NaH)，将苄胺基取代、闭环、脱羧三步反应连续进行，减少了蒸馏脱溶、减压蒸馏二个操作单元程序，缩短了反应周期，减少了工艺的复杂性和危险性，节省了能源；使该发明达到国际先进水平。

权利要求书

1.  一种3-取代-吡咯烷衍生物的合成方法，其特征在于：
1)苄胺先与氯乙酸缩合，与乙醇酯化，再与丙烯酸乙酯缩合、经与醇钠反应、闭环、脱羧一步法得到目的产物之一，N-苄基-3-吡咯烷酮；
2)a.N-苄基-3-吡咯烷酮，再经肟化、胺基化、乙酰化、脱苄制得目的产物之二，3-乙酰胺基吡咯烷；
b.N-苄基-3-吡咯烷酮经还原、脱苄，获得目的产物之三，3-羟基吡咯烷。

2.  按照权利要求1所述合成方法，其特征在于：
所述步骤1)中N-苄基-3-吡咯烷酮的具体合成过程为，
在0-10℃，将45-58g氯乙酸搅拌加入35-40g苄胺，在10-20℃滴加20-40g重量浓度25-35％碳酸钾水溶液，控制温度不能超过20℃，在搅拌30-50MIN过滤，水洗，真空干燥，得产物A；
将A 80-100g加入乙醇100-140ml，加入浓硫酸5-10ml，回流反应10-14h，得产物B；
将产物B 80-120g，用120-180ml无水乙醇溶解，搅拌，降温至0-15℃，缓慢滴加丙烯酸乙酯60-80g，加热回流，保温8-14h，降温冷却至0-15℃，减压蒸除乙醇，水洗2-5次，加入冰水中，析出固体，过滤，干燥得产物C；
于80-100g C中加入200-350ml乙醇，加入20-40g乙醇纳，在50-70℃搅拌2-5h，蒸出乙醇，溶于水200-300ml中，加热至40-60℃，搅拌溶液，冷却降温，用200-400ml乙醚提取2-5次，合并有机层，减压蒸除乙醇，得产物D；
将产物D 40-80g加入40-80ml 20％-30％的HCl，回流反应5-12h，得到产物E，即N-苄基-3-吡咯烷酮。

3.  按照权利要求1所述合成方法，其特征在于：
所述步骤2)中3-乙酰胺基吡咯烷的具体合成过程为，
将实施例1得到的N-苄基-3-吡咯烷酮30-50g，加入200-300ml水，冷却至0-10℃，加入20-30g盐酸羟胺，10-45min后，滴加20-40ml重量浓度20-30％的KOH溶液，保温反应4-8h，析出固体，滤出物用水洗，得到产物F；
将40-60g F、15-30g冰醋酸、20-35g醋酸酐、1-4ml浓硫酸混合，加热回流4-8h，蒸馏除去乙酸，冷却至室温，将反应物加入到冰水中，析出固体，过滤，干燥，用乙醇重结晶得到产物G；
将40-60g G、200-400ml无水乙醇、15-25ml乙酸、4-8g Pd重量含量5％Pd/C，加入反应器中，60-80℃搅拌，通入氢气，6-12h后，降温冷却，滤出催化剂，加入重量含量20-35％NaOH5-10g，减压蒸出乙醇，用60-100ml二氯甲烷提取2-5次，减压蒸出二氯甲烷，得到产物H，即3-乙酰胺基吡咯烷。

4.  按照权利要求1所述合成方法，其特征在于：
所述步骤2)中3-羟基吡咯烷的具体合成过程为，
将40-60g N-苄基-3-吡咯烷酮即产物E、200-400ml无水乙醇、15-25g乙酸、4-8g Pd重量含量5％Pd/C，加入反应器中，60-80℃搅拌，通入氢气，6-12h后，降温冷却，滤出催化剂，加入重量含量20-35％NaOH5-10g，减压蒸出乙醇，用60-100ml二氯甲烷提取2-5次，减压蒸出二氯甲烷，得到产物I，即3-羟基吡咯烷。

说明书

一种3-取代-吡咯烷衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及3-取代-吡咯烷衍生物，具体地说是一种3-取代-吡咯烷衍生物的合成方法。
背景技术
3-取代-吡咯烷衍生物是新型氟喹诺酮类抗菌药物的中间体，氟喹诺酮类抗菌素是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药物。由于用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素使用多年，已产生某些抗药性，且部分人群对青霉素过敏而不能使用，而氟喹诺酮类抗菌素由于杀菌谱较广、毒副作用小、价格适中，该类药物成为抗感染药物中开发最活跃领域之一，是国内外竞相开发与应用的热点药物。目前国际市场上氟喹诺酮类药物占抗感染药物市场的份额约为15％，2000年世界氟喹诺酮类药物销售额达到80亿美元以上。业内人士预计未来几年全球氟喹诺酮类药物销售额仍将保持年均5％～8％的速度增长，成为21世纪抗感染药物的主要品种。
中国氟喹诺酮类药物开发与生产起步于20世纪80年代，目前中国已开发并投入批量生产的氟喹诺酮类药物主要品种约有十余种。
目前国内外正进行深入研究的新型氟喹诺酮类药物达到数十种，其中前景乐观的有近十种，其中大部分都是用3-取代-吡咯烷作为中间体；
现有技术中3-取代-吡咯烷衍生物：N-苄基-3-吡咯烷酮、3-羟基吡咯烷和3-乙酰胺基吡咯烷的合成方法如下：
1)苄胺先与丙烯酸乙酯缩合，再与溴乙酸乙酯缩合，经与醇钠反应，闭环、脱羧得到N-苄基-3-吡咯烷酮，再经肟化、胺基化、乙酰化、脱苄制得3-乙酰胺基吡咯烷。
2)由苄胺与羟基丁二酸缩合，得1-苄基-3-羟基-2.5-二氧代吡咯，经氢化锂铝(LiAlH₄)还原、钯/碳触媒(Pd/C)催化脱苄，制得3-羟基吡咯烷。
发明内容
本发明提供了N-苄基-3-吡咯烷酮，3-乙酰胺基吡咯烷和3-羟基吡咯烷的新工艺，降低了生产成本-避免使用价格昂贵的氢化铝锂(LiAlH₄)和溴乙酸乙酯；更适合工业化生产-避免使用易燃易爆原料氢化钠(NaH)，将苄胺基取代、闭环、脱羧三步反应连续进行，减少了蒸馏脱溶、减压蒸馏二个操作单元程序，缩短了反应周期，减少了工艺的复杂性和危险性，节省了能源。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种3-取代-吡咯烷衍生物的合成方法，
1)苄胺先与氯乙酸缩合，与乙醇酯化，再与丙烯酸乙酯缩合、经与醇钠反应、闭环、脱羧一步法得到目的产物之一，N-苄基-3-吡咯烷酮；
2)a.N-苄基-3-吡咯烷酮，再经肟化、胺基化、乙酰化、脱苄制得目的产物之二，3-乙酰胺基吡咯烷；
b.N-苄基-3-吡咯烷酮经还原、脱苄，获得目的产物之三，3-羟基吡咯烷。
所述步骤1)中N-苄基-3-吡咯烷酮的具体合成过程为，
在0-10℃，将45-58g氯乙酸搅拌加入35-40g苄胺，在10-20℃滴加20-40g重量浓度25-35％碳酸钾水溶液，控制温度不能超过20℃，在搅拌30-50MIN过滤，水洗，真空干燥，得产物A；
将A 80-100g加入乙醇100-140ml，加入浓硫酸5-10ml，回流反应10-14h，得产物B；
将产物B 80-120g，用120-180ml无水乙醇溶解，搅拌，降温至0-15℃，缓慢滴加丙烯酸乙酯60-80g，加热回流，保温8-14h，降温冷却至0-15℃，减压蒸除乙醇，水洗2-5次，加入冰水中，析出固体，过滤，干燥得产物C；
于80-100g C中加入200-350ml乙醇，加入20-40g乙醇纳，在50-70℃搅拌2-5h，蒸出乙醇，溶于水200-300ml中，加热至40-60℃，搅拌溶液，冷却降温，用200-400ml乙醚提取2-5次，合并有机层，减压蒸除乙醇，得产物D；
将产物D 40-80g加入40-80ml 20％-30％的HCl，回流反应5-12h，得到产物E，即N-苄基-3-吡咯烷酮。
所述步骤2)中3-乙酰胺基吡咯烷的具体合成过程为，
将实施例1得到的N-苄基-3-吡咯烷酮30-50g，加入200-300ml水，冷却至0-10℃，加入20-30g盐酸羟胺，10-45min后，滴加20-40ml重量浓度20-30％的KOH溶液，保温反应4-8h，析出固体，滤出物用水洗，得到产物F；
将40-60g F、15-30g冰醋酸、20-35g醋酸酐、1-4ml浓硫酸混合，加热回流4-8h，蒸馏除去乙酸，冷却至室温，将反应物加入到冰水中，析出固体，过滤，干燥，用乙醇重结晶得到产物G；
将40-60g G、200-400ml无水乙醇、15-25ml乙酸、4-8g Pd重量含量5％Pd/C，加入反应器中，60-80℃搅拌，通入氢气，6-12h后，降温冷却，滤出催化剂，加入重量含量20-35％NaOH5-10g，减压蒸出乙醇，用60-100ml二氯甲烷提取2-5次，减压蒸出二氯甲烷，得到产物H，即3-乙酰胺基吡咯烷。
所述步骤2)中3-羟基吡咯烷的具体合成过程为，
将40-60g N-苄基-3-吡咯烷酮即产物E、200-400ml无水乙醇、15-25g乙酸、4-8g Pd重量含量5％Pd/C，加入反应器中，60-80℃搅拌，通入氢气，6-12h后，降温冷却，滤出催化剂，加入重量含量20-35％NaOH5-10g，减压蒸出乙醇，用60-100ml二氯甲烷提取2-5次，减压蒸出二氯甲烷，得到产物I，即3-羟基吡咯烷。
本发明设计了合成N-苄基-3-吡咯烷酮，3-乙酰胺基吡咯烷和3-羟基吡咯烷的新工艺，降低了生产成本-避免使用价格昂贵的氢化铝锂(LiAlH₄)和溴乙酸乙酯；更适合工业化生产-避免使用易燃易爆原料氢化钠(NaH)，将苄胺基取代、闭环、脱羧三步反应连续进行，减少了蒸馏脱溶、减压蒸馏二个操作单元程序，缩短了反应周期，减少了工艺的复杂性和危险性，节省了能源。
具体实施方式
实施例1：3-羟基吡咯烷的合成
合成路线：苄胺先与氯乙酸缩合，与乙醇酯化，再与丙烯酸乙酯缩合、经与醇钠反应、闭环、脱羧一步法得到N-苄基-3-吡咯烷酮，再经肟化、胺基化、乙酰化、脱苄制得3-乙酰胺基吡咯烷。
具体操作过程：
40g(0.373mol)苄胺，冰水冷却降温至10℃，搅拌加入38.7g(0.448mol)氯乙酸，在20℃加入20g碳酸钾水溶液，控制滴加速度，温度不能超过20℃，在搅拌30MIN过滤，水洗，真空干燥，得52.3g A，收率85％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：

苄胺(g) 氯乙酸 (g) 碳酸钾浓度(％) 碳酸钾 (g) 反应时间 (min) 反应温度 (℃) 产物A 收率(％) 35 45 25 20 30 10 80 35 50 30 30 40 15 85 40 55 35 40 50 20 83 40 58 35 40 50 20 82

将产物A 80g加入乙醇40ml，加入浓硫酸5ml，回流反应10-14h，得产物B，82.3g，收率88％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
A(g) 无水乙醇(ml) 浓硫酸 (ml) 反应时间(h) 产物B 收率(％) 80 100 5 10 82 90 120 8 10 82 100 140 8 12 84 100 140 10 14 88

将产物B 120g(0.622mol)加入反应器中，用180ml无水乙醇溶解，搅拌，降温，缓慢滴加丙烯酸乙酯74.6g(0.746mol)，加热，回流，保温14h，降温，冷却，减压蒸除乙醇，水洗3次，加入冰水中，析出固体，过滤，干燥得C 149.4g，收率82％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
B(g) 无水乙醇(ml) 丙烯酸乙酯(g) 反应时间(h) 反应温度(℃) 产物C 收率(％) 100 120 25％ 8 0 80 100 150 30％ 10 10 82 120 180 35％ 12 15 83 120 180 35％ 14 15 80

C 100g(0.342mol)加入反应器中，加入200ml乙醇，加入30g(0.441mol)乙醇纳，在140℃搅拌18h，蒸出乙醇，溶于水300ml中，加热至50℃，搅拌溶液，冷却降温，用100ml乙醚提取3次，合并有机层，减压蒸除乙醇，得D 51.6g，收率65％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
C(g) 乙醇(ml) 乙醇纳(g) 水(ml) 反应时间 (h) 反应温度 (℃) 产物D 收率(％) 80 200 20 200 2 50 65 90 300 30 250 3 60 63 100 350 35 300 4 70 60 100 350 40 300 5 70 58

将50g(0.215mol)D加入反应器中，HCl 40ml回流反应8h，减压蒸出盐酸，得31.9g E，收率85％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
D(g) HCL(ml) HCL(％) 反应时间(h) 产物E 收率(％) 40 40 20 5 85 60 60 20 10 82 60 80 30 12 83 80 80 30 12 80

将E 50g(0.286mol)200ml无水乙醇，20g(0.333)乙酸，8g 5％Pd/C，加入反应器中，70℃搅拌，通入氢气，7h后，降温冷却，滤出催化剂，加入25％NaOH 8g，减压蒸出乙醇，用70ml二氯甲烷提取3次，减压蒸出二氯甲烷，得到产物I 17.6g，收率71％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
E(g) 无水乙醇(ml) 乙酸 (g) Pd/C(g) NaOH浓度(％) NaOH (ml) 二氯甲烷 (ml) 反应温度 (℃) 反应时间 (h) 产物1 收率(％) 40 200 15 4 20 5 60 60 6 71 50 300 20 6 30 8 80 60 8 60 60 350 25 6 20 10 100 70 10 66 60 400 25 8 30 10 100 80 12 65

3-羟基吡咯烷新工艺：

对比例1
将THF 200ml，羟基丁二酸80g(0.597mol)加入到反应器中，加入10g醋酸，缓慢加入苄胺76g，室温下反应6h，降温，有固体析出，过滤，固体用乙醇重结晶，得90.5g N-苄基-3-羟基丁二酰亚胺，收率74％，
在5L三口瓶中加入二氧六环750ml，搅拌，加入氢化铝锂142g(3.737mol)，冰水冷却，滴加由300g(1.463mol)N-苄基-3-羟基丁二酰亚胺和1500ml二氧六环配成的溶液，控制反应温度40-70℃，3-4小时内滴完，滴加完毕后再于40-50℃保温2小时，冷却至20-30℃，滴加400ml水，过滤，除去不溶物，滤液减压蒸馏，残留物为N-苄基-3-羟基-吡咯烷粗品240g，收率92.7％
在5L三口瓶中加入85g(0.48mol)N-苄基-3-羟基-吡咯烷，1000ml无水乙醇，30ml乙酸，10g 5％Pd/C，搅拌，控制温度60-70℃，通氢气，4-6h，冷却至20-30℃，滤去催化剂，用40％NaOH溶液将PH调至9以上，蒸馏除去乙醇，残留物加入200ml二氯甲烷，100ml水，分出二氯甲烷层，蒸馏除去二氯甲烷，残余物减压蒸馏得到3-羟基-吡咯烷37.9g，收率90.8％
实施例2：N-苄基-3-吡咯烷酮的合成
合成路线：N-苄基-3-吡咯烷酮合成采用苄胺先与氯乙酸缩合，与乙醇酯化，再与丙烯酸乙酯缩合、丙酰化、闭环、脱羧三步反应一步法进行，经对原工艺的改进避免使用价格昂贵的溴乙酸乙酯和易燃易爆的氢化钠，可降低化工原料成本和工艺的复杂性、危险性；将丙酰化、闭环、脱羧三步反应一步进行完成，简化工艺，减少反应周期。
具体操作过程：与实施例1的新路线中，E的合成相同。

N-苄基-3-吡咯烷酮新工艺：

对比例2
与对比例3中N-苄基-3-吡咯烷酮的合成相同
实施例3：3-乙酰胺基吡咯烷的合成
合成路线：苄胺先与氯乙酸缩合，与乙醇酯化，再与丙烯酸乙酯缩合、经与醇钠反应、闭环、脱羧一步法得到N-苄基-3-吡咯烷酮，再经肟化、胺基化、乙酰化、脱苄制得3-乙酰胺基吡咯烷。
具体操作过程：
将实施例1得到的E 50(0.286mol)g，加入300ml水，冷却至0℃，加入30g(0.432mol)盐酸羟胺，15min后，滴加40g 25％的KOH溶液，保温反应8h，析出固体，滤出物用水洗，得到F 43.9g 81％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
E(g) 水(ml) 盐酸羟胺(g) 冷却温度(℃) 冷却时间 (min) KOH浓度(％) KOH (ml) 反应时间(h) 产物F 收率(％) 30 200 20 0 10 20 20 4 80 40 250 25 5 20 30 30 6 81 50 300 30 5 30 20 30 8 75 50 300 30 10 45 30 40 8 77

将50g F(0.263mol)，26g(o.433mol)冰醋酸，29.5g(0.289mol)醋酸酐，1ml浓硫酸混合，加热回流6h，蒸馏除去乙酸，冷却，将反应物加入到冰水中，析出固体，过滤，干燥，用乙醇重结晶得到41.3g G，收率72％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
F(g) 冰醋酸(g) 醋酸酐 (g) 浓硫酸 (ml) 反应时间 (h) 产物G 收率(％) 40 15 25 1 4 70 40 25 30 2 6 65 50 30 20 3 8 72 60 30 35 4 8 66

将50g(0.229mol)G，300ml无水乙醇，20g(0.333mol)乙酸，6g 5％Pd/C，加入反应器中，80℃搅拌，通入氢气，8h后，降温冷却，滤出催化剂，加入35％NaOH 10g，减压蒸出乙醇，用80ml二氯甲烷提取3次，减压蒸出二氯甲烷，得到产物H，19.9g 68％；
当采用不同操作条件时，产物收率如下表所示：
G(g) 无水乙醇(ml) 乙酸 (g) Pd/C(g) NaOH浓度(％) NaOH (ml) 二氯甲烷 (ml) 反应温度 (℃) 反应时间 (min) 产物H 收率(％) 40 200 15 4 20 5 60 60 6 66 50 300 20 6 30 8 80 60 8 60 60 350 25 6 20 10 100 70 10 58 60 400 25 8 30 10 100 80 12 68

3-乙酰胺基吡咯烷原工艺：

3-乙酰胺基吡咯烷新工艺：

对比例3
原合成路线苄胺先与丙烯酸乙酯缩合，再与溴乙酸乙酯缩合，经与氢化钠(NaH)反应，闭环、脱羧得到N-苄基-3-吡咯烷酮，再经肟化、胺基化、乙酰化、脱苄制得3-乙酰胺基吡咯烷。
具体为：
苄胺50g(0.467mol)加入反应器中，加入180ml无水乙醇，搅拌，降温，缓慢滴加丙烯酸乙酯56g(0.56mol)，加热，回流，保温16h，降温，冷却，减压蒸除乙醇，水洗3次，加入冰水中，析出固体，过滤，干燥得H77.3g，收率80％；
将50g(0.242mol)H，冰水冷却降温至10℃，搅拌加入48.4g(0.289mol)溴乙酸乙酯，在15℃加入碳酸钠水溶液，控制滴加速度，温度不能超过15℃，在搅拌30MIN过滤，水洗，真空干燥，得60.1g C，收率85％；
将5g(0.208mol)NaH溶于50mlDMF中，将50g B溶于150ml DMF中，搅拌，降温至0-5℃，缓慢滴加NaH的DMF溶液中，TLC检测反应，8h后，反应完全，用100ml二氯甲烷萃取两次，减压蒸除溶剂，干燥得到20g C，收率67％；
将C 50g(0.286mol)加入反应器中，加入300ml水，冷却至0℃，加入30g(0.432mol)盐酸羟胺，15min后，滴加40g 25％的KOH溶液，保温反应8h，析出固体，滤出物用水洗，得到D 43.9g 81％
将50g D(0.263mol)，26g(o.433mol)冰醋酸，29.5g(0.289mol)醋酸酐，1ml浓硫酸混合，加热回流6h，蒸馏除去乙酸，冷却，将反应物加入到冰水中，析出固体，过滤，干燥，用乙醇重结晶得到41.3g E，收率72％；
将20％的KOH溶液用冰水冷却，用甲醇稀释至200ml，滴加E80g(0.367mol)，再加入20％的KOH 10g，1h后，有固体析出，加入热水100ml。30min后，降温至0-5℃，过滤，真空干燥得50.3g F，收率78％；
将50g(0.284mol)F 300ml无水乙醇，20g(0.333mol)乙酸，6g 5％Pd/C，加入反应器中，80℃搅拌，通入氢气，8h后，降温冷却，滤出催化剂，加入35％NaOH 10g，减压蒸出乙醇，用80ml二氯甲烷提取3次，减压蒸出二氯甲烷，得到产物G，24.7g 68％。