一种制备33羟基苯基1甲基6H氮杂卓2酮的方法.pdf

本发明涉及一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮(式I化合物)的方法，包括将1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮发生还原反应，该化合物是制备盐酸美普他酚(式II化合物)的重要中间体。

1.  一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮(式I化合物)的方法，

其特征在于包括将1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮(式III化合物)发生还原反应后得到式I化合物的步骤。

2.  根据权利要求1所述的方法，1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮的化学纯度为大于80％。

3.  根据权利要求1所述的方法，反应过程中用到的试剂为溴素。

4.  根据权利要求1所述的方法，反应的温度为20-50℃。

5.  根据权利要求1所述的方法，反应的溶剂为卤代物。

一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法
技术领域
本发明涉及一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法。
背景技术
盐酸美普他酚(式II化合物)具有重要价值的药理学和治疗性能，盐酸美普他酚为新一代镇痛药，适用于急慢性疼痛，如创伤，术后，产科和癌痛等，特别用于分娩镇痛安全有效，又不影响新生儿健康，1983年上市，已于1998年为英国药典所收载。

盐酸美普他酚的制备以及治疗用途已公开在专利说明书US3729465和ES8606652中。
3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮(式I化合物)是合成盐酸美普他酚的重要中间体，US 3729465中公开了一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法，以间羟基苯乙氰的衍生物和1-卤代丙酸盐为起始原料，经过对接，成环，还原等步骤制备此化合物，在制备该化合物的过程中不涉及1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮。
ES8606652中公开了一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法，采用了溴化铜和溴化锂为试剂制备，反应的收率很低，后处理较麻烦，成本较高。
基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济高效地制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法，包括将1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮(式III化合物)发生还原反应。

本发明的进一步提供一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法，所采用的1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮III的化学纯度大于80％，还原后得到的I化合物收率高。
本发明的进一步提供一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法，采用溴素作为反应过程中的试剂，反应时间约1小时，反应收率约90％，产品易于纯化。
本发明的进一步提供一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法，反应的温度为20-50℃，在工业化的大型生产过程中易于实现。
本发明的进一步提供一种制备3-(3-羟基苯基)-1-甲基-6H-氮杂卓-2-酮的方法，反应的溶剂为卤代物。
本发明的特征是，方法简单具有可操作性、收率高、成本较低、有利于工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
向3L单口瓶中加入227g 1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮和850mL二氯甲烷，向上述反应液中滴加165g液溴和150mL二氯甲烷，滴加完毕，在25℃反应1小时，反应完毕，加入700mL水，分液，有机相用400mL10％氢氧化钠溶液洗涤3次，合并水相，水相用3M HCl溶液调节pH至2-3，有大量固体析出。抽滤，用水洗固体，烘干，得到了209g产品，收率为93％。
实施例2
向2L单口瓶中加入150g 1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮和600mL二氯甲烷，向上述反应液中滴加110g液溴和100mL二氯甲烷，滴加完毕，在35℃反应1小时，反应完毕，加入500mL水，分液，有机相用250mL 10％氢氧化钠溶液洗涤3次，合并水相，水相用3M HCl溶液调节pH至2-3，有大量固体析出。抽滤，用水洗固体，烘干，得到了134g产品，收率为90％。
实施例3
向3L单口瓶中加入200g 1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮和800mL二氯甲烷，向上述反应液中滴加145g液溴和140mL二氯甲烷，滴加完毕，在45℃反应1小时，反应完毕，加入650mL水，分液，有机相用350mL 10％氢氧化钠溶液洗涤3次，合并水相，水相用3M HCl溶液调节pH至2-3，有大量固体析出。抽滤，用水洗固体，烘干，得到了172g产品，收率为87％。
实施例4
向2L单口瓶中加入160g 1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮和550mL三氯甲烷，向上述反应液中滴加120g液溴和120mL二氯甲烷，滴加完毕，在25℃反应1小时，反应完毕，加入450mL水，分液，有机相用250mL 10％氢氧化钠溶液洗涤3次，合并水相，水相用3M HCl溶液调节pH至2-3，有大量固体析出。抽滤，用水洗固体，烘干，得到了144g产品，收率为91％。
实施例5
向3L单口瓶中加入220g 1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮和750mL三氯甲烷，向上述反应液中滴加160g液溴和150mL二氯甲烷，滴加完毕，在35℃反应1小时，反应完毕，加入600mL水，分液，有机相用300mL 10％氢氧化钠溶液洗涤3次，合并水相，水相用3M HCl溶液调节pH至2-3，有大量固体析出。抽滤，用水洗固体，烘干，得到了192g产品，收率为88％。
实施例6
向2L单口瓶中加入150g 1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮和550mL三氯甲烷，向上述反应液中滴加109g液溴和120mL二氯甲烷，滴加完毕，在45℃反应1小时，反应完毕，加入500mL水，分液，有机相用250mL 10％氢氧化钠溶液洗涤3次，合并水相，水相用3M HCl溶液调节pH至2-3，有大量固体析出。抽滤，用水洗固体，烘干，得到了126g产品，收率为85％。