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1、10申请公布号CN104257741A43申请公布日20150107CN104257741A21申请号201410462600X22申请日20140912A61K36/534200601A61K9/48200601A61P1/14200601A61P1/0620060171申请人陶朱翁（天津）生物医药技术有限公司地址300384天津市滨海新区华苑产业区（环外）海泰发展二路四号3号楼301B、302B72发明人龚莉陈如柳陈奇王鹏王婧斯王莹莹王广明易佳王颖李桂龙王春龙74专利代理机构天津市杰盈专利代理有限公司12207代理人朱红星54发明名称一种复方薄荷孜然挥发油硬胶囊及其制备方法与应用57摘要本。
2、发明公开了一种治疗功能性消化不良的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊及其制备工艺。它由药液和胶囊外壳组成，其中薄荷油中薄荷脑含量大于25（W/W），孜然挥发油中枯茗醛含量大于20（W/W）。其制备工艺包含薄荷油和孜然挥发油的提取，提取药液与药学上可接受的食用油的混合，提取药液的灌装以及灌装后胶囊的封合等步骤。本发明所涉及的药物种类少，生产方便，产品安全有效稳定，具有祛风除湿，补气通络，舒筋活血，健脾温肾等保健功效，无副作用，适用人群广。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104257741ACN104257741。
3、A1/1页21一种复方薄荷孜然挥发油硬胶囊，其特征在于由薄荷油、孜然挥发油、食用油、硬胶囊和胶囊封口材料组成；其中所述的薄荷油为采用水蒸汽蒸馏法提取的天然薄荷油，其中薄荷脑含量大于25（W/W）；所述的孜然挥发油为采用水蒸汽蒸馏法提取的天然孜然挥发油，其中枯茗醛含量大于20（W/W）。2权利要求1所述复方薄荷孜然挥发油硬胶囊，其中所述的食用油包含大豆油、玉米油、花生油、葵花籽油或其他食用性植物油的一种或几种的混合物。3权利要求1所述复方薄荷孜然挥发油硬胶囊，其中所述的硬胶囊是由明胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉材料制成的胃溶或肠溶型硬胶囊壳。4权利要求1所述复方薄荷孜然挥发油硬胶囊，其中所述的胶囊封。
4、口材料是由羟丙基甲基纤维素或丙烯酸树脂或乙基纤维素与羧甲基纤维素11混合制成的。5权利要求1所述复方薄荷孜然挥发油硬胶囊的制备方法，其特征在于经过以下步骤制得（1）将新鲜薄荷的叶和茎适当干燥后，经水蒸气蒸馏、分液后得到含水挥发油，加入无水硫酸钠脱水得薄荷挥发油，其中薄荷脑含量大于25（W/W）；（2）将孜然原料去杂质后，经水蒸气蒸馏、分液后得到含水挥发油，加入无水硫酸钠脱水得孜然挥发油，其中枯茗醛含量大于20（W/W）；（3）将所得的薄荷挥发油和孜然挥发油按重量比5050的比例混合；（4）将（3）所得混合挥发油与食用油按重量比5050的比例混合；（5）将（4）所得混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊。
5、中；（6）将（5）所得装药硬胶囊的套合处涂覆环形封口材料，经机器套合后制备成液体硬胶囊。6复方薄荷孜然挥发油硬胶囊在制备治疗功能性消化不良药物中的应用。7复方薄荷孜然挥发油硬胶囊在制备治疗胃肠道痉挛药物中的应用。权利要求书CN104257741A1/5页3一种复方薄荷孜然挥发油硬胶囊及其制备方法与应用技术领域0001本发明属于中药技术领域，涉及一种用于治疗功能性消化不良的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊制剂，也涉及该中药液体胶囊的制备方法及其应用。背景技术0002功能性消化不良（FUNCTIONALDYSPEPSIA，FD）又称为非溃疡性消化不良，表现为早饱、嗳气、食欲不振、反酸、烧心、恶心、呕吐、上。
6、腹隐痛等不适症状而无确切的器质性病变。FD是临床上最常见的一种功能性胃肠病，欧美的流行病学调查表明，普通人群中有消化不良症状者占1941，年发病率在1以上，占消化门诊的50左右。随着现代生活节奏加快，FD发病率不断升高，并且患病率随年龄增长有升高趋势。0003薄荷油系从唇形科植物薄荷MENTHAHAPLOCALYXBRIQ中经水蒸气蒸馏、分液后得到含水挥发油，经过无水硫酸钠脱水后得到的无色或淡黄色的澄清液体，在食品、药品、护肤、洗发等领域被国内外广泛应用。本发明所用薄荷油所含主要成分薄荷脑含量大于25，可以用于芳香药、驱风药，具有治疗胃肠胀气、胃肠痉挛的作用。0004孜然油系从伞形科植物孜然（。
7、CUMINUMCYMINUML）中经水蒸气蒸馏、分液后得到含水挥发油，经过无水硫酸钠脱水后得到的淡黄色澄清液体。本发明所用孜然油所含主要成分枯茗醛含量大于20。中医认为，孜然气味甘甜，辛温无毒，具有温中暖脾、开胃下气、消食化积、祛寒除湿等功效。在普济方中，就有用孜然治疗消化不良和胃寒、腹痛等症状的记载。0005目前临床上针对FD尚无特效药，常见治疗药物多为抑酸药、促动力药、黏膜保护药、心理和精神调节药物等，如奥美拉唑、吗丁啉、西沙必利、阿米替林、昂丹司琼等，上述药物的治疗作用单一，且还有较明显的副作用。复方薄荷孜然挥发油硬胶囊为中药制剂，用于功能性消化不良的治疗，疗效显著，副作用低，具有有广泛。
8、的市场前景。0006将两者联合应用进行功能性消化不良的治疗尚未发现相关研究。经前期动物实验表明，将两者联合应用能够降低肠管平滑肌的收缩幅度，可针对性治疗功能性消化不良的胃肠道痉挛症状，并且两者作为药食同源材料，副作用小，适合广阔的人群使用。发明内容0007本发明提供了一种治疗功能性消化不良的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊及其制备工艺，其目的在于提供一种质量稳定，疗效可靠，制备工艺科学合理、简单实用、成本低廉、服用安全的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊。0008本发明通过以下技术方案予以实现一种复方薄荷孜然挥发油硬胶囊，其特征在于由薄荷油、孜然挥发油、食用油、硬胶囊和胶囊封口材料组成。其中所述的薄荷油为采用水。
9、蒸汽蒸馏法提取的天然薄荷油，其中薄荷脑含量大于25（W/W）；其中所述的孜然挥发油为采用水蒸汽蒸馏法提取的天然孜然挥发油，其中枯茗醛含量大于20（W/W）。说明书CN104257741A2/5页40009所述的食用油包含大豆油、玉米油、花生油、葵花籽油或其他食用性植物油的一种或几种的混合物。0010所述的硬胶囊是由明胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉材料制成的胃溶或肠溶型硬胶囊所述的胶囊封口材料是由羟丙基甲基纤维素或丙烯酸树脂或乙基纤维素与羧甲基纤维素11混合制成的。0011本发明进一步公开了复方薄荷孜然挥发油硬胶囊的制备方法，其特征在于经过以下步骤制得1）将新鲜薄荷的叶和茎适当干燥后，粉碎过筛，粉末。
10、装入挥发油提取器中，加一定比例的水，加入沸石，浸泡12小时后，用电热套加热，缓慢升温至沸腾后，保持温度提取4小时，得到浅黄色含水挥发油，加入无水硫酸钠脱水后得到薄荷挥发油，其中薄荷脑含量大于25（W/W）。00122）将孜然原料去杂质后，粉碎过筛，粉末装入挥发油提取器中，加一定比例的水，加入沸石，浸泡12小时后，用电热套加热，缓慢升温至沸腾后，保持温度提取6小时，得到黄色含水挥发油，加入无水硫酸钠脱水后得到孜然挥发油，其中枯茗醛含量大于20（W/W）；3）将所得的薄荷挥发油和孜然挥发油按重量比5050的比例混合；4）将3所得混合挥发油与食用油按重量比5050的比例混合；5）将4所得混合油经液体。
11、灌装机灌装于硬胶囊中；6）将5所得装药硬胶囊的套合处涂覆环形封口材料，经机器套合后制备成液体硬胶囊。0013本发明所述的硬胶囊壳根据材料不同可以是明胶胶囊壳、羟丙甲基纤维素胶囊壳或淀粉胶囊壳等制成的胃溶或肠溶型胶囊。0014本发明所述的封口材料可以是明胶、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、环糊精、羟丙基环糊精、乙基纤维素、改性淀粉、醋酸纤维素、PVA、PVP、羧甲基纤维素及其盐类如羧甲基纤维素钠等高分子材料单独或混合应用。胶囊封口后可隔绝空气和水分，防止内容物的氧化、降解、吸潮等，提高贮藏稳定性，还可有效防止内容物泄漏挥发。0015本发明制备的液体硬胶囊可掩盖胶囊内容物窜透性不良气味的溢。
12、出，让患者易于接受，并使药物整洁、美观、易于吞服；剂量分散准确，保证疗效质量；崩解即释放，呈效迅速，生物利用度高。0016本发明进一步公开了复方薄荷孜然挥发油硬胶囊在制备治疗功能性消化不良药物中的应用。特别是复方薄荷孜然挥发油硬胶囊在制备治疗胃肠道痉挛药物中的应用。本发明的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊具有祛风除湿，补气通络，舒筋活血，健脾温肾等保健功效，无副作用，适用人群广。0017本发明的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊中，含有薄荷油和孜然油的重量比为5050，常用剂量为薄荷油50MG和孜然油50MG。0018本发明更加详细的制备方法如下（1）将薄荷油和孜然油按5050的比例混合；（2）将1所得混合挥发。
13、油与食用油按重量比5050的比例混合；（3）将上述混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳中，并予以套合；说明书CN104257741A3/5页5（4）在装有混合油硬胶囊的套合处包涂上环形封口材料，制备成封口的硬胶囊。0019根据产品不同需求及不同囊壳的大小，可以在胶囊中填充适量的无药理活性的食用油作为灌装硬胶囊时的填充剂，该填充用油可以是豆油，芝麻油，花生油，橄榄油等。0020本发明的薄荷油中主要成分薄荷脑含量大于25，孜然油主要成分枯茗醛含量大于20，其主要制备方法如下（1）薄荷油，国内上市产品，主成分采用气相色谱法测定，主要成分薄荷脑含量大于25。0021（2）孜然油，采用新疆产伞形花科孜然芹的。
14、成熟干燥果实，粉碎后进行水蒸气蒸馏提取，收集含水挥发油部分，经无水硫酸钠脱水，过滤即得，主成分枯茗醛采用气相色谱法测定，其含量大于20。0022本发明药物的药效通过下面的动物药效学试验证明健康大耳白兔，体重25KG35KG，雌雄兼用。采用兔离体空肠平滑肌模型，研究本品对肠平滑肌的收缩作用。实验前动物禁食不禁水24H，击脑后部至昏，迅速打开腹腔在距幽门20CM处取长约1CM空肠一段，置于盛有冷TYRODES液的平皿中，平皿置于冰块上，并通以95O25CO2混合气体，小心去除肠系膜及脂肪组织，并将肠内容物冲洗干净。将肠管两端对角穿线结扎，下端引线连于离体器官恒温浴槽通气侧管的弯钩上，标本上端与肌张。
15、力转换器相连，将肠管完全浸于10MLTYRODES液（37）并通入95O25CO2混合气体，气流量6080个气泡/MIN。打开生物机能实验系统，选择通道，并选择“张力”信号，设置控制参数增益G100，时间TDC（默认值），滤波F30HZ，扫描速度800S/DIV。待标本稳定后开始给药。0023以离体空肠平滑肌收缩幅度为指标，采用区间测量法比较给药前后3MIN内肠管收缩幅度的差异有无显著性。药物收缩肠管活性采用收缩幅度的变化表征，收缩幅度变化（给药后收缩幅度给药前收缩幅度）/给药前收缩幅度100。说明书CN104257741A4/5页60024（V/V）剂量的不同比例混合油对兔离体空肠平滑肌收缩。
16、幅度的影响（，N4）5050混合油剂量对兔离体空肠平滑肌收缩幅度的影响（，N4）结果表明，孜然油、薄荷油浓度（001020,V/V）时降低肠管平滑肌的收缩幅度，且随药液浓度的增加，肠管收缩幅度降低也增大，当孜然油浓度为010时，收缩幅度降低与给药前相比达到最大值；当薄荷油浓度为002时，收缩幅度降低与给药前相比达到最大值；孜然油、薄荷油混合比例为5050，且混合油浓度为012时，肠管收缩幅度降低最大。0025本发明药物的安全性通过下面的动物药理试验证明健康ICR小鼠20只,雌雄各半，SPF级，体重1822G，适应性喂养三天后空腹灌胃一次，灌胃体积02ML/10G，灌胃剂量167G/KG（相当于。
17、本发明推荐剂量的500倍），观察一周，记录动物情况，结果见表小鼠急性毒性试验结果研究结果表明，动物活动正常，毛色光泽，未发现不良症状，并无死亡小鼠。具体实施方式0026下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下以较佳的实施例作详细说明如下。其中（1）薄荷油，国内市售品，主成分采用气相色谱法测定，主要成分薄荷脑含量大于25。0027（2）孜然油，采用新疆产伞形花科孜然芹的成熟干燥果实，粉碎后进行水蒸气蒸馏说明书CN104257741A5/5页7提取，收集含水挥发油部分，经无水硫酸钠脱水，过滤即得，主成分枯茗醛采用气相色谱法测定，其含量大于。
18、20。实施例1取薄荷油50G、孜然油50G，大豆油100G，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于0号明胶胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形明胶封口材料即得治疗功能性消化不良的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊1000粒。其中薄荷油、孜然油的提取如下1）将新鲜薄荷的叶和茎适当干燥后，粉碎过筛，粉末装入挥发油提取器中，加一定比例的水，加入沸石，浸泡12小时后，用电热套加热，缓慢升温至沸腾后，保持温度提取4小时，得到浅黄色含水挥发油，加入无水硫酸钠脱水后得到薄荷挥发油，其中薄荷脑含量大于25（W/W）。00282）将孜然原料去杂质后，粉碎过筛，粉末装入挥发油提取器中，加一定比例的水，加入沸石，浸泡12小。
19、时后，用电热套加热，缓慢升温至沸腾后，保持温度提取6小时，得到黄色含水挥发油，加入无水硫酸钠脱水后得到孜然挥发油，其中枯茗醛含量大于20（W/W）以下相同。0029实施例2取薄荷50G、孜然油50G，花生油100G，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于2号羟丙甲基纤维素胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形明胶封口材料即得治疗功能性消化不良的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊1000粒。0030实施例3取薄荷油50G、孜然油50G，玉米油100G，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于2号淀粉胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形丙烯酸树脂封口材料即得治疗功能性消化不良的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊1000粒。0031实施例4取薄荷油50G、孜然油50G，橄榄油100G，混合均匀，用液体硬胶囊填充机灌装于4号明胶胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形乙基纤维素与羧甲基纤维素11的混合物，即得治疗功能性消化不良的复方薄荷孜然挥发油硬胶囊1000粒。说明书CN104257741A。