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用于前列腺癌治疗和诊断的组合物及方法
    【技术领域】

    本发明主要涉及癌症(如前列腺癌)的治疗和诊断。本发明更具体地涉及至少含有前列腺特异性蛋白质的一部分的多肽，及编码这些多肽的多核苷酸。这些多肽和多核苷酸可在用于诊断和治疗前列腺癌的药用组合物(例如疫苗)和其它组合物中使用。发明背景

    癌症是全世界范围内的一个重要健康问题。尽管癌症的检测和治疗已经取得进展，但是当前还没有用于预防或治疗的疫苗或其它普遍成功的方法。当前的治疗一般以化学治疗或手术和放射治疗的组合为基础，证明这在许多患者中是不适合的。

    前列腺癌是男性中最常见的癌症形式，在50岁以上的男性中估计发病率为30％。绝大多数临床证据表明，人类前列腺癌具有向骨骼转移的倾向，该病似乎由雄激素依赖的状态不可避免地发展为雄激素难以控制的状态，导致患者的死亡率升高。这一普遍疾病是当前美国男性癌症死亡中居第二位的原因。

    尽管对该疾病的治疗进行了大量研究，但前列腺癌仍难以治愈。治疗通常以手术和/或放疗为基础，但是这些方法在相当比例的病例中无效。以前鉴定的两种前列腺特异性蛋白质——前列腺特异抗原(PSA)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)限制了治疗和诊断的可能。例如，PSA水平不总是与前列腺癌的发生相关，在一定比例地非前列腺癌病例(包括良性前列腺增生(BPH))中为阳性。而且，PSA量值与前列腺体积相关，不显示转移水平。

    尽管对这些及其它癌症的治疗进行了大量研究，但前列腺癌仍难以有效地诊断和治愈。因此，本领域中需要检测和治疗这些癌症的改良方法。本发明满足了这些需要，并进一步提供了其它有关优点。发明概述

    一方面，本发明提供含有选自下列的序列的多核苷酸组合物：

    (a)SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示的序列；

    (b)SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示序列的互补序列；

    (c)由SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示序列的至少20个连续残基组成的序列；

    (d)在中度严格条件下可与SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示序列杂交的序列；

    (e)与SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示序列有至少75％同一性的序列；

    (f)与SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示序列有至少90％同一性的序列；和

    (g)SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示序列的简并变体。

    在一个优选实施方案中，本发明的多核苷酸组合物在至少约20％、更优选地至少约30％、最优选地至少约50％的被检测前列腺组织样品中表达，表达水平比其它正常组织高至少约2倍，优选地至少约5倍，最优选地至少约10倍。

    另一方面，本发明提供含有上述多核苷酸序列编码的氨基酸序列的多肽组合物。

    本发明还提供含有一种氨基酸序列的多肽组合物，该序列选自：SEQID NO：112-114，172，176，178，327，329，331，336，339，376-380，383，477-483，496，504，505，519，520，522，525，527，532，534，537-551，553-568，573-586，588-590，592，627-629，632，633，635，637，638，656-671，675，683，684，710，712，714，715，717-719，723-734，736，740-750，752，754，755，766-772，777-785和789-791。

    在某些优选实施方案，本发明的多肽和/或多核苷酸是免疫原性的，即，能够引起免疫应答，特别是体液和/或细胞免疫应答，如此处进一步所述。

    本发明还提供所公开的多肽和/或多核苷酸序列的片段、变体和/或衍生物，其中该片段、变体和/或衍生物优选地具有一定水平的免疫原活性，其活性水平为SEQ ID NO：112-114，172，176，178，327，329，331，336，339，376-380，383，477-483，496，504，505，519，520，522，525，527，532，534，537-551，553-568，573-586，588-590，592，627-629，632，633，635，637，638，656-671，675，683，684，710，712，714，715，717-719，723-734，736，740-750，752，754，755，766-772，777-785和789-791所示多肽序列，或SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示多核苷酸序列编码的多肽序列的免疫原活性水平的至少约50％，优选地至少约70％，更优选地至少约90％。

    本发明还提供编码上述多肽的多核苷酸、含有这些多核苷酸的表达载体，以及用这些表达载体转化或转染的宿主细胞。

    在其它方面，本发明提供含有如上所述多肽或多核苷酸和生理学可接受的载体的药用组合物。

    在本发明的有关方面，提供用于预防或治疗的药用组合物，例如疫苗组合物。这些组合物一般含有本发明的免疫原性多肽或多核苷酸和免疫刺激剂，如佐剂，以及生理学可接受的载体。

    本发明还提供含有下列成分的药用组合物：(a)可与本发明的多肽或其片段特异结合的抗体或其抗原结合片段；和(b)生理学可接受的载体。

    在其它方面，本发明提供含有下列成分的药用组合物：(a)表达如上所述的多肽的抗原递呈细胞，和(b)药学可接受的载体或赋形剂。说明性抗原递呈细胞包括树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和B细胞。

    在相关方面，提供含有下列成分的药用组合物：(a)表达如上所述的多肽的抗原递呈细胞，和(b)免疫刺激剂。

    在其它方面，本发明还提供含有至少一种如上所述多肽的融合蛋白，以及编码这种融合蛋白的多核苷酸，它们一般是药用组合物的形式，例如疫苗组合物，含有生理学可接受的载体和/或免疫刺激剂。融合蛋白可含有如此处所述的多种免疫原性多肽或其部分/变体，还可含有一种或多种便于和/或提高多肽表达、纯化和/或免疫原性的多肽片段。

    在其它方面，本发明提供刺激患者免疫应答，优选地刺激病人的T细胞应答的方法，包括施用此处所述的药用组合物。患者可能患有前列腺癌，在这种情况中，该方法提供对疾病的治疗，或者可以预防性地治疗认为有患该病危险的患者。

    在其它方面，本发明提供抑制患者癌症发展的方法，包括对患者施用如上所述的药用组合物。患者可能患有前列腺癌，在这种情况中，该方法提供对疾病的治疗，或者可以预防性地治疗认为有患该病危险的患者。

    在其它方面，本发明还提供从生物样品中除去肿瘤细胞的方法，包括使生物样品接触可与本发明的多肽特异反应的T细胞，其中在足以从样品中去除表达该多肽的细胞的条件下和时间内进行此接触步骤。

    在有关方面，提供抑制患者癌症发展的方法，包括对患者施用如上所述处理的生物样品。

    在其它方面，还提供刺激和/或扩充对于本发明的多肽特异的T细胞的方法，包括在足以刺激和/或扩充T细胞的条件下和时间内，使T细胞接触下列成分之一或多种：(i)如上所述的多肽；(ii)编码这种多肽的多核苷酸；和(iii)表达这种多肽的抗原递呈细胞。也提供含有如上所述制备的T细胞的分离的T细胞群体。

    在其它方面，本发明提供抑制患者癌症发展的方法，包括对患者施用有效量的如上所述的T细胞群体。

    本发明还提供抑制患者癌症发展的方法，包括下列步骤：(a)将自患者分离的CD4+和/或CD8+T细胞与下列成分之一或多种一起温育：(i)含有此处公开的多肽的至少一种免疫原性部分的多肽；(ii)编码这种多肽的多核苷酸；和(iii)表达这种多肽的抗原递呈细胞；和(b)对患者施用有效量的增殖T细胞，从而抑制患者癌症的发展。在对患者施用前，增殖的细胞可以但不必须克隆。

    在其它方面，本发明提供确定患者是否患有癌症(优选地前列腺癌)的方法，包括：(a)使自患者获得的生物样品接触能与此处所述多肽结合的结合剂；(b)检测样品中可与该结合剂结合的多肽的量；和(c)将多肽的量与预定的截断值相比较，从而确定患者是否患有癌症。在优选实施方案中，结合剂是抗体，更优选地是单克隆抗体。

    在其它方面，本发明也提供监测患者癌症进展的方法。这些方法包括下列步骤：(a)使第一时间点从患者获得的生物样品接触能与上述多肽结合的结合剂；(b)检测样品中可与该结合剂结合的多肽的量；(c)使用在随后的时间点从患者获得的生物样品重复步骤(a)和(b)；和(d)比较步骤(b)和(c)中检测的多肽的量，从而监测患者癌症的进展。

    在其它方面，本发明还提供确定患者是否患有癌症的方法，包括下列步骤：(a)使从患者获得的生物样品接触能与本发明的多核苷酸杂交的寡核苷酸；(b)检测样品中可与该寡核苷酸杂交的多核苷酸(优选地mRNA)的水平；和(c)将可与该寡核苷酸杂交的多核苷酸水平与预定的截断值相比较，从而确定患者是否患有癌症。在某些实施方案中，例如使用至少一种可与本发明的多核苷酸或该多核苷酸的互补序列杂交的寡核苷酸引物，通过聚合酶链反应检测mRNA的量。在其它实施方案中，使用可与本发明的多核苷酸或该多核苷酸的互补序列杂交的寡核苷酸探针，利用杂交技术检测mRNA的量。

    在有关方面，提供监测患者癌症进展的方法，包括下列步骤：(a)使从患者获得的生物样品接触可与本发明的多核苷酸杂交的寡核苷酸；(b)检测样品中可与该寡核苷酸杂交的多核苷酸的量；(c)使用在随后的时间点从患者中获得的生物样品重复步骤(a)和(b)；(d)比较步骤(b)和(c)中检测的多核苷酸的量，从而监测患者癌症的进展。

    在其它方面，本发明提供可与上述多肽结合的抗体，如单克隆抗体，以及含有这些抗体的诊断试剂盒。也提供含有一种或多种上述寡核苷酸探针或引物的诊断试剂盒。

    在参考下列详述和附图后，本发明的这些和其它方面将是显然的。此处公开的所有参考文献在此均完整引用作为参考。附图简述与序列表

    图1显示T细胞杀伤表达典型前列腺特异性多肽P502S的成纤维细胞的能力(相对于对照成纤维细胞)。百分裂解表示为如图所示的一系列效：靶比。

    图2A和2B显示T细胞识别表达典型前列腺特异性多肽P502S的细胞的能力。在每种情况中，均对不同数量的应答细胞显示了γ-干扰素斑点(spots)的数量。在图2A中，显示用P2S-12肽脉冲(pulsed)的成纤维细胞相对于用对照E75肽脉冲的成纤维细胞的数据。在图2B中，显示表达P502S的成纤维细胞相对于表达HER-2/neu的成纤维细胞的数据。

    图3是显示来自P501S的P1S#10肽与HLA-A2结合的肽竞争结合试验。在TNF释放生物测定中，肽P1S#10抑制向CTL克隆D150M58的HLA-A2限制性地递呈fluM58肽。D150M58 CTL对于HLA-A2结合的流感介质肽fluM58特异。

    图4显示P1S#10免疫的小鼠产生的T细胞系特异性裂解P1S#10脉冲的Jurkat A2Kb靶和P501S-转导的Jurkat A2Kb靶的能力(相对于EGFP转导的Jurkat A2Kb)。百分裂解表示为如图所示的一系列效：靶比。

    图5显示T细胞克隆识别和特异性裂解表达典型前列腺特异性多肽P501S的Jurkat A2Kb细胞的能力，从而证明P1S#10肽可以是P501S多肽的自然加工的表位。

    图6A和6B是显示CD8+细胞系(3A-1)对于典型前列腺特异性抗原(P501S)的特异性的图。图6A显示51Cr释放试验的结果。百分裂解表示为如图所示的一系列效：靶比。图6B显示以所示不同效：靶比用P501S转导的自体B-LCL刺激的3A-1细胞产生干扰素-γ。

    图7是显示P501S在杆状病毒中表达的Western blot。

    图8显示对P501S的表位作图研究的结果。

    图9是P501S蛋白的示图，显示跨膜域和预测的胞内和胞外域的位置。

    图10是一张基因组图谱，显示染色体22q11.2的猫眼综合征区域内前列腺基因P775P、P704P、B305D、P712P和P774P的位置。

    图11显示用于测定抗P501S兔多克隆抗血清特异性的ELISA测定的结果。

    SEQ ID NO：1是F1-13的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：2是F1-12的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：3是F1-12的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：4是F1-16的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：5是H1-1的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：6是H1-9的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：7是H1-4的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：8是J1-17的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：9是J1-17的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：10是L1-12的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：11是L1-12的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：12是N1-1862的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：13是N1-1862的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：14是J1-13的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：15是J1-13的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：16是J1-19的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：17是J1-19的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：18是J1-25的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：19是J1-25的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：20是J1-24的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：21是J1-24的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：22是K1-58的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：23是K1-58的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：24是K1-63的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：25是K1-63的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：26是L1-4的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：27是L1-4的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：28是L1-14的测定的5’cDNA序列。

    SEQ ID NO：29是L1-14的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：30是J1-12的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：31是J1-16的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：32是J1-21的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：33是K1-48的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：34是K1-55的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：35是L1-2的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：36是L1-6的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：37是N1-1858的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：38是N1-1860的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：39是N1-1861的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：40是N1-1864的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：41是P5的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：42是P8的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：43是P9的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：44是P18的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：45是P20的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：46是P29的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：47是P30的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：48是P34的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：49是P36的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：50是P38的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：51是P39的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：52是P42的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：53是P47的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：54是P49的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：55是P50的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：56是P53的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：57是P55的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：58是P60的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：59是P64的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：60是P65的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：61是P73的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：62是P75的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：63是P76的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：64是P79的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：65是P84的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：66是P68的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：67是P80(也称作P704P)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：68是P82的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：69是U1-3064的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：70是U1-3065的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：71是V1-3692的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：72是1A-3905的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：73是V1-3686的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：74是R1-2330的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：75是1B-3976的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：76是V1-3679的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：77是1G-4736的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：78是1G-4738的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：79是1G-4741的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：80是1G-4744的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：81是1G-4734的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：82是1H-4774的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：83是1H-4781的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：84是1H-4785的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：85是1H-4787的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：86是1H-4796的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：87是1I-4807的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：88是1I-4810的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：89是1I-4811的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：90是1J-4876的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：91是1K-4884的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：92是1K-4896的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：93是1G-4761的确定cDNA序列。

    SEQ ID NO：94是1G-4762的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：95是1H-4766的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：96是1H-4770的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：97是1H-4771的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：98是1H-4772的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：99是1D-4297的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：100是1D-4309的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：101是1D.1-4278的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：102是1D-4288的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：103是1D-4283的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：104是1D-4304的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：105是1D-4296的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：106是1D-4280的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：107是F1-12(也称作P504S)的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：108是F1-12的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：109是J1-17的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：110是L1-12(也称作P501S)的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：111是N1-1862(也称作P503S)的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：112是J1-17的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：113是L1-12(也称作P501S)的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：114是N1-1862(也称作P503S)的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：115是P89的确定cDNA序列。

    SEQ ID NO：116是P90的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：117是P92的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：118是P95的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：119是P98的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：120是P102的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：121是P110的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：122是P111的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：123是P114的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：124是P115的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：125是P116的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：126是P124的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：127是P126的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：128是P130的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：129是P133的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：130是P138的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：131是P143的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：132是P151的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：133是P156的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：134是P157的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：135是P166的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：136是P176的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：137是P178的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：138是P179的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：139是P185的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：140是P192的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：141是P201的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：142是P204的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：143是P208的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：144是P211的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：145是P213的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：146是P219的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：147是P237的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：148是P239的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：149是P248的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：150是P251的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：151是P255的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：152是P256的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：153是P259的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：154是P260的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：155是P263的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：156是P264的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：157是P266的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：158是P270的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：159是P272的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：160是P278的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：161是P105的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：162是P107的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：163是P137的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：164是P194的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：165是P195的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：166是P196的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：167是P220的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：168是P234的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：169是P235的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：170是P243的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：171是P703P-DE1的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：172是P703P-DE1的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：173是P703P-DE2的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：174是P703P-DE6的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：175是P703P-DE13的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：176是P703P-DE13的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：177是P703P-DE14的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：178是P703P-DE14的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：179是1G-4736的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：180是1G-4738的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：181是1G-4741的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：182是1G-4744的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：183是1H-4774的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：184是1H-4781的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：185是1H-4785的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：186是1H-4787的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：187是1H-4796的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：188是1I-4807的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：189是1I-4810的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：190是1I-4811的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：191是1J-4876的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：192是1K-4884的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：193是1K-4896的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：194是1G-4761的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：195是1G-4762的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：196是1H-4766的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：197是1H-4770的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：198是1H-4771的测定的3’cDNA序列。

    SEQ ID NO：199是1H-4772的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：200是1D-4309的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：201是1D.1-4278的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：202是1D-4288的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ TD NO：203是1D-4283的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：204是1D-4304的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：205是1D-4296的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：206是1D-4280的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：207是10-d8fwd的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：208是10-H10con的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：209是11-C8rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：210是7.g6fwd的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：211是7.g6rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：212是8-b5fwd的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：213是8-b5rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：214是8-b6fwd的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：215是8-b6rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：216是8-d4fwd的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：217是8-d9rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：218是8-g3fwd的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：219是8-g3rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：220是8-h11rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：221是8-f12fwd的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：222是g-f3rev的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：223是P509S的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：224是P510S的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：225是P703DE5的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：226是9-A11的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：227是8-C6的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：228是8-H7的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：229是JPTPN13的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：230是JPTPN14的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：231是JPTPN23的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：232是JPTPN24的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：233是JPTPN25的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：234是JPTPN30的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：235是JPTPN34的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：236是PTPN35的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：237是JPTPN36的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：238是JPTPN38的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：239是JPTPN39的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：240是JPTPN40的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：241是JPTPN41的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：242是JPTPN42的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：243是JPTPN45的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：244是JPTPN46的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：245是JPTPN51的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：246是JPTPN56的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：247是PTPN64的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：248是JPTPN65的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：249是JPTPN67的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：250是JPTPN76的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：251是JPTPN84的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：252是JPTPN85的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：253是JPTPN86的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：254是JPTPN87的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：255是JPTPN88的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：256是JP1F1的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：257是JP1F2的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：258是JP1C2的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：259是JP1B1的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：260是JP1B2的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：261是JP1D3的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：262是JP1A4的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：263是JP1F5的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：264是JP1E6的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：265是JP1D6的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：266是JP1B5的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：267是JP1A6的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：268是JP1E8的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：269是JP1D7的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：270是JP1D9的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：271是JP1C10的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：272是JP1A9的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：273是JP1F12的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：274是JP1E12的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：275是JP1D11的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：276是JP1C11的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：277是JP1C12的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：278是JP1B12的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：279是JP1A12的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：280是JP8G2的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：281是JP8H1的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：282是JP8H2的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：283是JP8A3的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：284是JP8A4的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：285是JP8C3的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：286是JP8G4的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：287是JP8B6的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：288是JP8D6的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：289是JP8F5的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：290是JP8A8的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：291是JP8C7的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：292是JP8D7的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：293是P8D8的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：294是JP8E7的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：295是JP8F8的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：296是JP8G8的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：297是JP8B10的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：298是JP8C10的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：299是JP8E9的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：300是JP8E10的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：301是JP8F9的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：302是JP8H9的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：303是JP8C12的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：304是JP8E11的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：305是JP8E12的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：306是肽PS2#12的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：207是P711P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：208是P712P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：209是CLONE23的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：310是P774P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：311是P775P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：312是P715P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：313是P710P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：314是P767P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：315是P768P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：316-325是以前分离的基因的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：326是P703PDE5的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：327是P703PDE5的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：328是P703P6.26的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：329是P703P6.26的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：330是P703PX-23的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：331是P703PX-23的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：332是P509S的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：333是P707P(也称作11-C9)的测定的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：334是P714P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：335是P705P(也称为9-F3)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：336是P705P的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：337是肽P1S#10的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：338是肽P5的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：339是P509S的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：340是P778P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：341是P786P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：342是P789P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：343是显示与人(Homo sampiens)MM46 mRNA有同源性的克隆的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：344是显示与Homo sapiens TNF-α刺激ABC蛋白(ABC50)mRNA有同源性的克隆的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：345是显示与Homo sapiens E-钙粘着蛋白mRNA有同源性的克隆的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：346是显示与人核编码线粒体丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)有同源性的克隆的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：347是显示与Homo sapiens天然抗性相关巨噬细胞蛋白2(NRAMPP2)有同源性的克隆的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：348是显示与Homo sapiens磷酸葡糖变位酶相关蛋白(PGMRP)有同源性的克隆的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：349是显示与人蛋白体亚基p40 mRNA有同源性的克隆的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：350是P777P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：351是P779P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：352是P790P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：353是P784P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：354是P776P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：355是P780P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：356是P554S的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：357是P745S的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：358是P782P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：359是P783P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：360是未知17984的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：361是P787P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：362是P788P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：363是未知17994的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：364是P781P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：365是P785P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：366-375是B305D的剪接变体的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：376是SEQ ID NO：366序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：377是SEQ ID NO：372序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：378是SEQ ID NO：373序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：379是SEQ ID NO：374序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：380是SEQ ID NO：375序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：381是B716P的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：382是P711P的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：383是P711P的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：384是P1000C的cDNA序列。

    SEQ ID NO：385是CGI-82的cDNA序列。

    SEQ ID NO：386是23320的cDNA序列。

    SEQ ID NO：387是CGI-69的cDNA序列。

    SEQ ID NO：388是L-艾杜糖醇-2-脱氢酶的cDNA序列。

    SEQ ID NO：389是23379的cDNA序列。

    SEQ ID NO：390是23381的cDNA序列。

    SEQ ID NO：391是KIAA0122的cDNA序列。

    SEQ ID NO：392是23399的cDNA序列。

    SEQ ID NO：393是以前鉴定的一种基因的cDNA序列。

    SEQ ID NO：394是HCLBP的cDNA序列。

    SEQ ID NO：395是谷氨酰胺转移酶的cDNA序列。

    SEQ ID NO：396是以前鉴定的一种基因的cDNA序列。

    SEQ ID NO：397是PAP的cDNA序列。

    SEQ ID NO：398是Ets转录因子PDEF的cDNA序列。

    SEQ ID NO：399是hTGR的cDNA序列。

    SEQ ID NO：400是KIAA0295的cDNA序列。

    SEQ ID NO：401是22545的cDNA序列。

    SEQ ID NO：402是22547的cDNA序列。

    SEQ ID NO：403是22548的cDNA序列。

    SEQ ID NO：404是22550的cDNA序列。

    SEQ ID NO：405是22551的cDNA序列。

    SEQ ID NO：406是22552的cDNA序列。

    SEQ ID NO：407是22553(也称作P1020C)的cDNA序列。

    SEQ ID NO：408是22558的cDNA序列。

    SEQ ID NO：409是22562的cDNA序列。

    SEQ ID NO：410是22565的cDNA序列。

    SEQ ID NO：411是22567的cDNA序列。

    SEQ ID NO：412是22568的cDNA序列。

    SEQ ID NO：413是22570的cDNA序列。

    SEQ ID NO：414是22571的cDNA序列。

    SEQ ID NO：415是22572的cDNA序列。

    SEQ ID NO：416是22573的cDNA序列。

    SEQ ID NO：417是22573的cDNA序列。

    SEQ ID NO：418是22575的cDNA序列。

    SEQ ID NO：419是22580的cDNA序列。

    SEQ ID NO：420是22581的cDNA序列。

    SEQ ID NO：421是22582的cDNA序列。

    SEQ ID NO：422是22583的cDNA序列。

    SEQ ID NO：423是22584的cDNA序列。

    SEQ ID NO：424是22585的cDNA序列。

    SEQ ID NO：425是22586的cDNA序列。

    SEQ ID NO：426是22587的cDNA序列。

    SEQ ID NO：427是22588的cDNA序列。

    SEQ ID NO：428是22589的cDNA序列。

    SEQ ID NO：429是22590的cDNA序列。

    SEQ ID NO：430是22591的cDNA序列。

    SEQ ID NO：431是22592的cDNA序列。

    SEQ ID NO：432是22593的cDNA序列。

    SEQ ID NO：433是22594的cDNA序列。

    SEQ ID NO：434是22595的cDNA序列。

    SEQ ID NO：435是22596的cDNA序列。

    SEQ ID NO：436是22847的cDNA序列。

    SEQ ID NO：437是22848的cDNA序列。

    SEQ ID NO：438是22849的cDNA序列。

    SEQ ID NO：439是22851的cDNA序列。

    SEQ ID NO：440是22852的cDNA序列。

    SEQ ID NO：441是22853的cDNA序列。

    SEQ ID NO：442是22854的cDNA序列。

    SEQ ID NO：443是22855的cDNA序列。

    SEQ ID NO：444是22856的cDNA序列。

    SEQ ID NO：445是22857的cDNA序列。

    SEQ ID NO：446是23601的cDNA序列。

    SEQ ID NO：447是23602的cDNA序列。

    SEQ ID NO：448是23605的cDNA序列。

    SEQ ID NO：449是23606的cDNA序列。

    SEQ ID NO：450是23612的cDNA序列。

    SEQ ID NO：451是23614的cDNA序列。

    SEQ ID NO：452是23618的cDNA序列。

    SEQ ID NO：453是23622的cDNA序列。

    SEQ ID NO：454是叶酸水解酶的cDNA序列。

    SEQ ID NO：455是LIM蛋白的cDNA序列。

    SEQ ID NO：456是一种已知基因的cDNA序列。

    SEQ ID NO：457是一种已知基因的cDNA序列。

    SEQ ID NO：458是以前鉴定的一种基因的cDNA序列。

    SEQ ID NO：459是23045的cDNA序列。

    SEQ ID NO：460是23032的cDNA序列。

    SEQ ID NO：461是克隆23054的cDNA序列。

    SEQ ID NO：462-467是已知基因的cDNA序列。

    SEQ ID NO：468-471是P710P的cDNA序列。

    SEQ ID NO：472是P1001C的cDNA序列。

    SEQ ID NO：473是P775P的第一种剪接变体(也称作27505)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：474是P775P的第二种剪接变体(也称作19947)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：475是P775P的第三种剪接变体(也称作19941)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：476是P775P的第四种剪接变体(也称作19937)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：477是由SEQ ID NO：474序列编码的第一种预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：478是由SEQ ID NO：474序列编码的第二种预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：479是由SEQ ID NO：475序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：480是由SEQ ID NO：473序列编码的第一种预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：481是由SEQ ID NO：473序列编码的第二种预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：482是由SEQ ID NO：473序列编码的第三种预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：483是由SEQ ID NO：473序列编码的第四种预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：484是结核分枝杆菌(M.tuberculosis)抗原Ra12的前30个氨基酸。

    SEQ ID NO：485是PCR引物AW025。

    SEQ ID NO：486是PCR引物AW003。

    SEQ ID NO：487是PCR引物AW027。

    SEQ ID NO：488是PCR引物AW026。

    SEQ ID NO：489-501是表位作图研究中使用的肽。

    SEQ ID NO：502是抗-P503S单克隆抗体20D4的互补决定区的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：503是抗-P503S单克隆抗体JA1的互补决定区的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：504和505是表位作图研究中使用的肽。

    SEQ ID NO：506是抗-P703P单克隆抗体8H2的互补决定区的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：507是抗-P703P单克隆抗体7H8的互补决定区的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：508是抗-P703P单克隆抗体2D4的互补决定区的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：509-522是表位作图研究中使用的肽。

    SEQ ID NO：523是用来产生抗P703P抗体的P703P的一种成熟形式。

    SEQ ID NO：524是P703P的推断的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：525是由SEQ ID NO：524编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：526是P790P的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：527是P790P的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：528和529是PCR引物。

    SEQ ID NO：530是由SEQ ID NO：366的一种剪接变体的cDNA序列。

    SEQ ID NO：531是由SEQ ID NO：530的开放阅读框的cDNA序列。

    SEQ ID NO：532是SEQ ID NO：531序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：533是P775P的推断ORF的DNA序列。

    SEQ ID NO：534是SEQ ID NO：533编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：535是P501S的第一种全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：536是P501S的第二种全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：537是SEQ ID NO：535编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：538是SEQ ID NO：536编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：539是肽P501S-370。

    SEQ ID NO：540是肽P501S-376。

    SEQ ID NO：541-551是P501S的表位。

    SEQ ID NO：552是P712P的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：553-568是SEQ ID NO：552内预测的开放阅读框编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：569是P776P的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：570是P776P的一种剪接变体(称作contig 6)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：571是P776P的一种剪接变体(称作contig 7)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：572是P776P的一种剪接变体(称作contig 14)的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：573是SEQ ID NO：570的第一种预测ORF编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：574是SEQ ID NO：570的第二种预测ORF编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：575是SEQ ID NO：571的一种预测ORF编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：576-586是SEQ ID NO：569的预测ORF编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：587是P767P和P777P的序列的DNA共有序列。

    SEQ ID NO：588-590是SEQ ID NO：587的预测ORF编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：591是P1020C的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：592是SEQ ID NO：P1020C序列编码的预测的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：593是P775P的一种剪接变体，称作50748。

    SEQ ID NO：594是P775P的一种剪接变体，称作50717。

    SEQ ID NO：595是P775P的一种剪接变体，称作45985。

    SEQ ID NO：596是P775P的一种剪接变体，称作38769。

    SEQ ID NO：597是P775P的一种剪接变体，称作37922。

    SEQ ID NO：598是P510S的一种剪接变体，称作49274。

    SEQ ID NO：599是P510S的一种剪接变体，称作39487。

    SEQ ID NO：600是P504S的一种剪接变体，称作5167.16。

    SEQ ID NO：601是P504S的一种剪接变体，称作5167.1。

    SEQ ID NO：602是P504S的一种剪接变体，称作5163.46。

    SEQID NO：603是P504S的一种剪接变体，称作5163.42。

    SEQ ID NO：604是P504S的一种剪接变体，称作5163.34。

    SEQ ID NO：605是P504S的一种剪接变体，称作5163.17。

    SEQ ID NO：606是P501S的一种剪接变体，称作10640。

    SEQ ID NO：607-615是PCR引物的序列。

    SEQ ID NO：616是P703P与PSA的融合体的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：617是P703P与PSA的融合体的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：618是基因DD3的cDNA序列。

    SEQ ID NO：619是P714P的延伸cDNA序列。

    SEQ ID NO：620-622是P704P的剪接变体的cDNA序列。

    SEQ ID NO：623是P553S的一种剪接变体(称作P553S-14)的cDNA序列。

    SEQ ID NO：624是P553S的一种剪接变体(称作P553S-12)的cDNA序列。

    SEQ ID NO：625是P553S的一种剪接变体(称作P553S-10)的cDNA序列。

    SEQ ID NO：626是P553S的一种剪接变体(称作P553S-6)的cDNA序列。

    SEQ ID NO：627是SEQ ID NO：626编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：628是SEQ ID NO：623编码的第一种氨基酸序列。

    SEQ ID NO：629是SEQ ID NO：623编码的第二种氨基酸序列。

    SEQ ID NO：630是前列腺特异性谷氨酰胺转移酶基因(在此也称作P558S)的第一种全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：631是前列腺特异性谷氨酰胺转移酶基因的第二种全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：632是SEQ ID NO：630的序列编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：633是SEQ ID NO：631的序列编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：634是P788P的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：635是SEQ ID NO：634编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：636是P788P的一种多态变体的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：637是SEQ ID NO：636编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：638是来自P703P的肽4的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：639是编码来自P703P的肽4的cDNA序列。

    SEQ ID NO：640-655是编码P703P的表位的cDNA序列。

    SEQ ID NO：656-671是P703P的表位的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：672和673是PCR引物。

    SEQ ID NO：674是编码在大肠杆菌中表达的P788P的N端部分的cDNA序列。

    SEQ ID NO：675是在大肠杆菌中表达的P788P的N端部分的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：676是结核分枝杆菌抗原Ra12的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：677和678是PCR引物。

    SEQ ID NO：679是Ra12-P510S-C构建体的cDNA序列。

    SEQ ID NO：680是P510S-C构建体的cDNA序列。

    SEQ ID NO：681是P510S-E3构建体的cDNA序列。

    SEQ ID NO：682是Ra12-P510S-C构建体的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：683是P510S-C构建体的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：684是P510S-E3构建体的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：685-690是PCR引物。

    SEQ ID NO：691是构建体Ra12-P775P-ORF3的cDNA序列。

    SEQ ID NO：692是构建体Ra12-P775P-ORF3的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：693和694是PCR引物。

    SEQ ID NO：695是P703P His尾融合蛋白的测定的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：696是P703P His尾融合蛋白的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：697和698是PCR引物。

    SEQ ID NO：699是P705P His尾融合蛋白的测定的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：700是P705P His尾融合蛋白的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：701和702是PCR引物。

    SEQ ID NO：703是P711P His尾融合蛋白的测定的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：704是P711P His尾融合蛋白的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：705是结核分枝杆菌抗原Ra12的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：706和707是PCR引物。

    SEQ ID NO：708是构建体Ra12-P501S-E2的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：709是构建体Ra12-P501S-E2的测定的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：710是P501S的一个表位的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：711是编码SEQ ID NO：710的DNA序列。

    SEQ ID NO：712是P501S的一个表位的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：713是编码SEQ ID NO：712的DNA序列。

    SEQ ID NO：714是表位作图研究中使用的一种肽。

    SEQ ID NO：715是P501S的一个表位的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：716是编码SEQ ID NO：715的DNA序列。

    SEQ ID NO：717-719是P501S的CD4表位的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：720-722是编码SEQ ID NO：717-719的序列的DNA序列。

    SEQ ID NO：723-734是P703P的推断的CTL表位的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：735是P789P的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：736是SEQ ID NO：735编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：737是P776P的剪接变体(称作contig 6)的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：738-739是P776P的剪接变体(称作contig 7)的测定的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：740-744是SEQ ID NO：737编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：745-750是P776P的剪接变体(称作contig 7)编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：751是人跨膜蛋白酶丝氨酸2的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：752是SEQ ID NO：751编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：753是编码人跨膜蛋白酶丝氨酸2的前209个氨基酸的cDNA序列。

    SEQ ID NO：754是人跨膜蛋白酶丝氨酸2的前209个氨基酸。

    SEQ ID NO：755是P501S的肽296-322的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：756-759是PCR引物。

    SEQ ID NO：760是P501S特异性T细胞克隆4E5的T细胞受体Vb链的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：761是P501S特异性T细胞克隆4E5的T细胞受体Va链的测定的cDNA序列。

    SEQ ID NO：762是SEQ ID NO：760编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：763是SEQ ID NO：761编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：764是P768P的全长开放阅读框，包括终止密码子。

    SEQ ID NO：765是P768P的全长开放阅读框，不含终止密码子。

    SEQ ID NO：766是SEQ ID NO：765编码的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：767-772是P768P的预测的结构域的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：773是P835P的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：774是以前鉴定的克隆FLJ13581的cDNA序列。

    SEQ ID NO：775是P835P的开放阅读框的cDNA序列，包含终止密码子。

    SEQ ID NO：776是P835P的开放阅读框的cDNA序列，不含终止密码子。

    SEQ ID NO：777是P835P的全长氨基酸序列。

    SEQ ID NO：778-785是P835P的胞外和胞内域的氨基酸序列。

    SEQ ID NO：786是P1000C的全长cDNA序列。

    SEQ ID NO：787是P1000C的开放阅读框的cDNA序列，包含终止密码子。

    SEQ ID NO：788是P1000C的开放阅读框的cDNA序列，不含终止密码子。

    SEQ ID NO：789是P1000C的全长氨基酸序列。

    SEQID NO：790是SEQ ID NO：789的氨基酸1-100。

    SEQ ID NO：791是SEQ ID NO：789的氨基酸100-492。

    SEQ ID NO：792是α前原-P501S重组蛋白的氨基酸序列。发明详述

    本发明主要涉及组合物及其在癌症(特别是前列腺癌)治疗和诊断中的应用。如下进一步所述，本发明的说明性组合物包含但不限于：多肽，特别是免疫原性多肽，编码这些多肽的多核苷酸，抗体和其它结合剂，抗原递呈细胞(APC)和免疫系统细胞(例如T细胞)。

    除非特别指明与之不同，本发明的实施将使用常规病毒学、免疫学、微生物学、分子生物学方法和本领域技术内的重组DNA技术，为了说明其中许多在下面描述。这些技术在文献中有充分解释。参见，例如，Sambrook等人，《分子克隆：实验室指南》(第二版，1989)；Maniatis等人，《分子克隆：实验室指南》(1982)；《DNA克隆：使用手册》第I卷和第II卷(D.Glover编写)；寡核苷酸合成(N.Gait编写，1984)；核酸杂交(B.Hames和S.Higgins编写，1985)；《转录和翻译》(B.Hames和S.Higgins编写，1984)；《动物细胞培养》(R.Freshney编写，1986)；Perbal，《分子克隆实践指南》(1984)。

    无论在上文还是在下文引用的所有公开文本、专利和专利申请，在此均完整引用作为参考。

    在本说明书和附加权利要求书中使用时，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式，除非内容中清楚地指明。多肽组合物

    在此使用时，术语“多肽”为其普通含义，即，是一种氨基酸序列。多肽不限于特定长度的产物；因此，多肽的定义中包括肽、寡肽和蛋白质，这些术语在此可交换使用，除非另外特别指明。该术语也并非是指或排除多肽的表达后修饰，例如，糖基化、乙酰化、磷酸化等，以及本领域所知的自然发生的和非自然发生的其它修饰。多肽可以是完整的蛋白质，或其亚序列。本发明中的特定目的多肽是含有表位(即主要负责多肽的免疫原性并且能引发免疫应答的抗原决定簇)的氨基酸亚序列。

    本发明的具体说明性多肽包括下列多核苷酸序列编码的多肽：SEQ IDN0：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788之任一所示的多核苷酸序列，或者在中度严格条件下或高度严格条件下，可与SEQ IDNO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788之任一所示多核苷酸序列杂交的序列。在具体实施方案中，本发明的多肽包含SEQ IDNO：112-114，172，176，178，327，329，331，336，339，376-380，383，477-483，496，504，505，5 19，520，522，525，527，532，534，537-551，553-568，573-586，588-590，592，627-629，632，633，635，637，638，656-671，675，683，684，710，712，714，715，717-719，723-734，736，740-750，752，754，755，766-772，777-785和789-791之任一所示的氨基酸序列。

    本发明的多肽在此有时称作前列腺特异性蛋白质或前列腺特异性多肽，表示它们的鉴定至少部分基于它们在前列腺组织样品中的表达水平提高。因此，“前列腺特异性多肽”或“前列腺特异性蛋白质”一般是指本发明的多肽序列，或编码这种多肽的多核苷酸序列，它在相当比例的前列腺组织样品中表达，例如，优选地在超过约20％、更优选地超过约30％、最优选地超过约50％或更多的被检测前列腺组织样品中表达，表达水平比在其它正常组织中的表达水平至少高2倍，优选地至少高5倍，这是利用此处所述的典型试验测定的。本发明的前列腺特异性多肽，根据在肿瘤细胞中表达水平的提高，特别能作为诊断标记物和治疗靶标，如以下所述。

    在某些优选实施方案中，本发明的多肽是免疫原性的，即，它们在免疫测定(如ELISA或T细胞刺激试验)中可与抗血清和/或前列腺癌患者的T细胞可检测地反应。对免疫原性的筛查可利用本领域技术人员周知的技术进行。例如，这些筛查能利用如Harlow和Lane，《抗体：实验室手册》，冷泉港实验室，1988所述的方法进行。在一个说明性实施例中，多肽可固定于固体载体上，并与患者的血清接触，以使血清内的抗体与固定的多肽结合。然后除去未结合的血清，并利用例如125I-标记的蛋白A检测结合的抗体。

    熟练技术人员应当知道，本发明也包括此处公开的多肽的免疫原性部分。在此使用，“免疫原性部分”是本发明的免疫原性多肽的片段，其本身对可识别该多肽的B细胞和/或T细胞表面抗原受体具有免疫学反应性(即，特异性结合)。免疫原性部分一般可以用众所周知的技术鉴定，如Paul，《基础免疫学》，第3版，243-247(Raven Press，1993)和此处引用的参考文献所概述的。这些技术包括根据与抗原特异性抗体、抗血清和/或T细胞系或克隆反应的能力筛查多肽。在此使用时，如果抗血清和抗体能与抗原特异性结合(即，它们在ELISA或其它免疫测定中能与该蛋白质反应，但与无关蛋白质没有可检测到的反应)，则它们是“抗原特异性的”。这些抗血清和抗体可以如此处所述制备，和利用众所周知的技术制备。

    在一个优选实施方案中，本发明的多肽的免疫原性部分是可与抗血清和/或T细胞以基本上不低于全长多肽反应性的水平(例如在ELISA和/或T细胞反应性测定中)反应的部分。优选地，免疫原性部分的免疫原性水平为全长多肽的免疫原性的至少约50％、优选地至少约70％、最优选地超过约90％。有时，鉴定优选的免疫原性部分，它们具有高于相应全长多肽的免疫原性，例如，具有高于约100％或150％或更高的免疫原性。

    在其它某些实施方案中，说明性免疫原性部分可包括N端前导序列和/或跨膜域已经缺失的肽。其它说明性免疫原性部分相对于成熟蛋白质可含有小的N-和/或C-末端缺失(例如，1-30个氨基酸，优选地5-15个氨基酸)。

    在另一个实施方案中，本发明的多肽组合物也可以含有一种或多种可与抗本发明多肽的T细胞和/或抗体免疫学反应的多肽，特别是具有此处公开的氨基酸序列的多肽，或其免疫原性片段或变体。

    在本发明的另一个实施方案中，提供这样的多肽：它们含有一种或多种能产生可与此处所述一种或多种多肽免疫学反应的T细胞和/或抗体的多肽，或此处公开的多核苷酸序列中所含连续核酸序列编码的一种或多种多肽，或其免疫原性片段或变体，或在中度到高度严格条件下可以与一种或多种这些序列杂交的一种或多种核酸序列。

    本发明另一方面提供这样的多肽片段：它们含有此处所述多肽组合物(如SEQ ID N0：112-114，172，176，178，327，329，331，336，339，376-380，383，477-483，496，504，505，519，520，522，525，527，532，534，537-551，553-568，573-586，588-590，592，627-629，632，633，635，637，638，656-671，675，683，684，710，712，714，715，717-719，723-734，736，740-750，752，754，755，766-772，777-785和789-791所示的那些，或SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788所示多核苷酸序列编码的那些)的至少约5、10、15、20、25、50或100个连续氨基酸，或者更多，包括所有中间长度。

    另一方面，本发明提供此处所述多肽组合物的变体。本发明包括的多肽变体在全长范围内，一般与此处所述的多肽序列显示至少约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％或更高的同一性(如下所述测定)。

    在一个优选实施方案中，本发明提供的多肽片段和变体对于可与此处所述全长多肽反应的抗体和/或T细胞有免疫学反应性。

    在另一个优选实施方案中，与此处所述全长多肽序列相比，本发明提供的多肽片段和变体显示至少约50％、优选地至少约70％、最优选地至少约90％或更高的免疫原性水平。

    当在此使用该术语时，多肽“变体”是由于一个或多个置换、缺失、添加和/或插入而不同于此处公开的多肽的多肽。这些变体可以是自然存在的，或者可以是合成产生的，例如，通过修饰一种或多种本发明的上述多肽序列产生，并利用本领域众所周知的许多技术如此处所述评价其免疫原性。

    例如，本发明的多肽的某些说明性变体包括已去除一个或多个部分(如N端前导序列或跨膜域)的变体。其它说明性变体包括已从成熟蛋白质的N端和/或C端除去一小部分(例如，1-30个氨基酸，优选地5-15个氨基酸)的变体。

    在许多情况中，变体含有保守置换。“保守置换”是将一种氨基酸置换为具有类似性质的另一种氨基酸的置换，这样，肽化学领域的技术人员能预料到多肽的二级结构和亲水性基本不变。如上所述，可以对本发明的多核苷酸和多肽的结构进行修饰，而仍获得编码具有希望的特性(如免疫原性)的变体或衍生多肽的功能性分子。当希望改变多肽的氨基酸序列产生免疫原性相当乃至提高的本发明多肽的变体或部分时，本领域技术人员一般根据表1改变编码DNA序列的一个或多个密码子。

    例如，在与抗体的抗原结合区或底物分子上的结合部位等结构的相互作用结合能力没有明显丧失的蛋白质结构中，某些氨基酸可以置换为其它氨基酸。由于蛋白质的相互作用能力和性质确定了蛋白质的生物功能活性，能在蛋白质序列和(当然)其DNA编码序列中进行特定的氨基酸序列置换，而仍然获得具有类似性质的蛋白质。因此预料可以在公开的组合物的肽序列中，或在编码该肽的相应DNA序列中进行许多改变，而它们的生物用途或活性没有明显丧失。

                      表1        氨基酸            密码子丙氨酸Ala A GCA  GCC  GCG  GCU半胱氨酸Cys C UGC  UGU天冬氨酸Asp D GAC  GAU谷氨酸Glu E GAA  GAG苯丙氨酸Phe F UUC  UUU甘氨酸Gly G GGA  GGC  GGG  GGU组氨酸His H CAC  CAU异亮氨酸Ile I AUA  AUC  AUU赖氨酸Lys K AAA  AAG亮氨酸Leu L UUA  UUG  CUA  CUC  CUG  CUU甲硫氨酸Met M AUG天冬酰胺Asn N AAC  AAU脯氨酸Pro P CCA  CCC  CCG  CCU谷氨酰胺Gln Q CAA  CAG精氨酸Arg R AGA  AGG  CGA  CGC  CGG  CGU丝氨酸Ser S AGC  AGU  UCA  UCC  UCG  UCU苏氨酸Thr T ACA  ACC  ACG  ACU缬氨酸Val V GUA  GUC  GUG  GUU色氨酸Trp W UGG酪氨酸Tyr Y UAC  UAU

    在进行这些改变时，可以考虑氨基酸的亲水性指数。亲水性氨基酸指数在赋予蛋白质相互作用生物功能中的重要性在本领域中周知(Kyte和Doolittle，1982，在此引用作为参考)。公认氨基酸的相对亲水性对产生的蛋白质的二级结构有作用，这又确定了蛋白质与其它分子(如，酶、底物、受体、DNA、抗体、抗原等)的相互作用。每种氨基酸根据其疏水性和电荷特性具有一定的亲水性指数(Kyte和Doolittle，1982)。这些值是：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)和精氨酸(-4.5)。

    本领域周知，一些氨基酸可以置换为具有类似亲水性指数或得分的其它氨基酸，而仍产生具有类似生物活性的蛋白质，即仍获得生物功能相当的蛋白质。在进行这些改变时，亲水性指数在±2之内的氨基酸的置换是优选的，在±1之内是特别优选的，在±0.5之内是更加优选的。本领域也周知，能根据亲水性有效地进行类似氨基酸的置换。美国专利4,554,101(在此完整引用作为参考)说，当蛋白质的最大局部平均亲水性取决于相邻氨基酸的亲水性时，它与蛋白质的生物性质有关。

    如美国专利4,554,101详述的，分配给氨基酸残基下列亲水性值：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+3.0)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)；色氨酸(-3.4)。应当理解，一种氨基酸能置换为具有相似亲水性值的另一种氨基酸，而仍能获得生物学相当的，特别是免疫学相当的蛋白质。在这些改变中，亲水性值在±2之内的氨基酸的置换是优选的，在±1之内是特别优选的，在±0.5之内是更加优选的。

    如上所述，氨基酸置换一般是基于氨基酸侧链取代基的相对相似性，例如它们的疏水性、亲水性、电荷、大小等。考虑到上述多种特征的典型置换为本领域技术人员所周知，包括：精氨酸和赖氨酸；谷氨酸和天冬氨酸；丝氨酸和苏氨酸；谷氨酰胺和天冬酰胺；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。

    另外，还可以进一步修饰任一多核苷酸，以提高其体内稳定性。可能的修饰包括但不限于：在5’和/或3’端添加侧翼序列；在主链中使用硫代磷酸酯或2’O-甲基而不是磷酸二酯酶连接；和/或含有非传统碱基，如肌苷、queosine和wybutosine，以及腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶的乙酰基-、甲基-、硫代-及其它修饰形式。

    可以根据残基的极性、电荷、溶解度、疏水性、亲水性和/或两性性质的相似性进一步进行氨基酸置换。例如，带负电的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸；带正电的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸；具有类似亲水性值、含有不带电极性头基团的氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸；甘氨酸和丙氨酸；天冬酰胺和谷氨酰胺；丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。代表保守性改变的其它氨基酸类别包括：(1)ala、pro、gly、glu、asp、gln、asn、ser、thr；(2)cys、ser、tyr、thr；(3)val、ile、leu、met、ala、phe；(4)lys、arg、his；和(5)phe、tyr、trp、his。一种变体也可含有非保守性改变。在一个优选实施方案中，变体多肽由于5个或更少氨基酸的置换、缺失或添加而不同于原始序列。也可以(或另外)通过例如缺失或添加对多肽的免疫原性、二级结构和亲水性有最小影响的氨基酸修饰这些变体。

    如上所述，多肽可以在蛋白质的N端含有信号(或前导)序列，该序列在翻译时或在翻译后引导该蛋白质的转移。多肽也可以与连接体或其它序列偶联，以便于多肽(例如聚-His)的合成、纯化或鉴定，或增强该多肽与固体载体的结合。例如，多肽可以与免疫球蛋白Fc区偶联。

    当比较多肽序列时，如果在如下所述比对最大一致性时两种序列的氨基酸序列相同，则称这两种序列“相同”。两种序列的比较一般通过在比较窗口中比较序列来进行，鉴定和比较序列相似性的局部区域。在此使用时，“比较窗口”是指至少约20个，通常30至约75个，40至约50个连续位点的片段，其中可以在最佳比对两种序列后将一种序列与相同数量的连续位点的参照序列相比较。

    序列的最佳比对可以利用Lasergene生物信息学软件包(DNASTAR，Inc.，Madison，WI)中的Megalign程序进行，使用缺省参数。该程序包括下列参考文献中所述的几种比对方案：Dayhoff，M.O.(1978)“用于检测远距关系的蛋白质-基质的进化改变模型”，在Dayhoff，M.O.编写的《蛋白质序列与结构图谱》中，国家生物医学研究基金会，华盛顿，第5卷，增3，345-358；Hein J.(1990)“比对与系统发生的统一方法”，626-645，《酶学方法》，183卷，学院出版社，San Diego，CA；Higgins，D.G.和Sharp，P.M.(1989)CABIOS 5：151-153；Myers，E.W.和MullerW.(1988)CABIOS 4：11-17；Robinson，E.D.(1971)Comb.Theor.11：105；Santou，N.Nes，M.(1987)Mol.Biol.Evol.4：406-425；Sneath，P.H.A.和Sokal，R.R.(1973)《数字分类学——数字分类学原理与实践》，Freeman Press，San Francisco，CA；Wilbur，W.J.和Lipman，D.J.(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80：726-730。

    此外，序列的最佳对比也可以如下进行：利用Smith和Waterman(1981)Add.APL.Math 2：482的局部同一性算法、利用Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48：443的同一性比对算法、利用Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444的相似性检索法、通过这些算法的计算机实现方法(GAP，BESTFIT，BLAST，FASTA和TFASTA，Wisconsin遗传学软件包，遗传学计算机组(GCG)，575 ScienceDr.，Madison，WI)，或通过观察。

    适于确定百分序列同一性和序列相似性的算法的一个优选实例是BLAST和BLAST 2.0算法，分别在Altschul等人(1977)Nucl.Acids Res.25：3389-3402和Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410中描述。例如能以此处所述的参数使用BLAST和BLAST 2.0，确定本发明的多核苷酸和多肽的百分序列同一性。进行BLAST分析的软件可以通过国家生物技术信息中心公开获得。对于氨基酸序列，能用一种评分矩阵计算累积得分。在下列情况时每个方向的字段延伸停止：累积比对得分降低至获得的最大值的数值X时；由于一个或多个负分残基比对的积累，累积得分为0或更低时；或到达每个序列的末端时。BLAST算法参数W、T和X决定该算法的灵敏度和速度。

    在一个优选方法中，通过在至少20个位点的比较窗口上比较两种最佳比对的序列测定“百分序列同一性”，其中与用于最佳比对两种序列的参照序列(不含添加或缺失)相比，比较窗口中多肽序列的部分可含有20％或更低、通常5％-15％或10％-12％的添加或缺失(即缺口)。此百分数的计算方法是，测定在两种序列中存在相同氨基酸残基的位点数，得到匹配的位点数，匹配位点数除以参照序列中的位点总数(即窗口大小)，结果乘以100，得到百分序列同一性。

    在其它说明性实施方案中，多肽可以是融合多肽，其含有如此处所述的多种多肽，或者含有至少一种此处所述的多肽和一种无关序列，如已知的肿瘤蛋白。例如，融合配偶体可帮助提供T辅助表位(一种免疫融合配偶体)，优选地可被人体识别的T辅助表位，或者有助于以高于原始重组蛋白的产量表达该蛋白质(表达增强子)。某些优选的融合配偶体既是免疫性的又是增强表达的融合配偶体。可以选择其它融合配偶体，以提高多肽的溶解度，或使蛋白质能导向希望的胞内区室。其它融合配偶体包括有利于多肽纯化的亲和标签。

    融合多肽一般可以利用包括化学偶联在内的标准技术制备。优选地，融合多肽表达为一种重组多肽，使得在表达系统中的生产水平高于非融合多肽。简言之，编码多肽成分的DNA序列可以分开装配，并连接到合适的表达载体中。编码一种多肽成分的DNA序列的3’端在有或没有肽接头的情况下与编码第二多肽成分的DNA序列的5’端连接，使序列的阅读框同步。这导致翻译为保留了两种成分多肽的生物活性的一种融合多肽。

    可以使用一种肽连接序列将第一和第二多肽成分分开一段距离，以确保每种多肽折叠为二级和三级结构。利用本领域周知的标准技术将这种肽连接序列导入融合多肽中。可以根据下列因素选择合适的肽连接序列：(1)它们采取灵活延伸构象的能力；(2)它们不能采取可与第一和第二多肽上的功能表位相互作用的二级结构；和(3)缺乏可与多肽功能表位相互作用的疏水性或带电残基。优选的肽连接序列含有Gly、Asn和Ser残基。在连接序列中也可使用其它接近中性的氨基酸，如Thr和Ala。可以用作接头的氨基酸序列包括Maratea等人，Gene 40：39-46，1985；Murphy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：8258-8562，1986；美国专利号4,935,233和美国专利号4,751,180所公开的。连接序列长度一般为1个到约50个氨基酸。当第一和第二多肽含有能用来分开功能域并防止空间干扰的非必需N端氨基酸区时，不需要肽连接序列。

    连接的DNA序列与合适的转录或翻译调节元件有效连接。负责DNA表达的调节元件只位于编码第一种多肽的DNA序列的5’。类似的，末端翻译所需的终止密码子和转录终止信号只存在于编码第二种多肽的DNA序列的3’。

    融合多肽能含有如此处所述的多肽和无关免疫原性蛋白质，如一种能引发回忆反应的免疫原性蛋白质。这类蛋白质的例子包括破伤风、结核和肝炎蛋白(参见，例如，Stoute等人，New Engl.J.Med.336：86-91，1997)。

    在一个优选实施方案中，免疫融合配偶体来源于分枝杆菌属的种，如来自结核分枝杆菌的Ra12片段。美国专利申请60/158,585描述了Ra12组合物和方法提高异源多核苷酸/多肽序列的表达和/或免疫原性的用途，其公开内容在此完整引用作为参考。简言之，Ra12是指一个多核苷酸区，它是结核分枝杆菌MTB32A核酸的亚序列。MTB32A是一种分子量为32KD的丝氨酸蛋白酶，由结核分枝杆菌的毒力株和无毒力株的基因编码。MTB32A的核苷酸序列和氨基酸序列已经描述(例如，美国专利申请60/158,585；参见Skeiky等人,Infection and Immun.(1999)67：3998-4007，在此引用作为参考)。MTB32A编码序列的C端片段高水平表达，在纯化过程中保持为可溶性多肽。而且，Ra12可以提高与之融合的异源免疫原性多肽的免疫原性。一种优选的Ra12融合多肽含有对应于MTB32A的氨基酸残基192-323的14KD的C端片段。其它优选的Ra12多核苷酸一般含有编码Ra12多肽之一部分的至少约15个连续核苷酸，至少约30个核苷酸，至少约60个核苷酸，至少约100个核苷酸，至少约200个核苷酸，或至少约300个核苷酸。Ra12多核苷酸可以含有一种原始序列(即，编码一种Ra12多肽或其部分的内源序列)，或者可以含有该序列的一种变体。Ra12多核苷酸变体可以含有一个或多个置换、添加、缺失和/或插入，使得编码的融合多肽的生物活性基本上不低于含有原始Ra12多肽的融合多肽。这些变体优选地显示与编码原始Ra12多肽或其部分的多核苷酸序列有至少约70％的同一性，更优选地至少约80％的同一性，最优选地至少约90％的同一性。

    在其它优选实施方案中，免疫融合配偶体来源于蛋白D——革兰氏阴性菌B(Haemophilus influenza)型流感嗜血菌的一种表面蛋白(WO91/18926)。优选地，一种蛋白D衍生物含有该蛋白质的大约前三分之一(例如，N端前100-110个氨基酸)，蛋白D衍生物可以脂化。在某些优选实施方案中，在N端含有脂蛋白D融合配偶体的前109个残基，以产生含有其它外源T细胞表位的多肽，并提高在大肠杆菌中的表达水平(从而作为表达增强子)。脂质尾确保抗原向抗原递呈细胞最佳递呈。其它融合配偶体包括来源于流感病毒的非结构蛋白NS1(血凝素)。一般使用N端81个氨基酸，但也可使用含有T辅助表位的不同片段。

    在另一个实施方案中，免疫融合配偶体是被称作LYTA的蛋白质或其部分(优选地C端部分)。LYTA来源于肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)，该菌合成一种N-乙酰-L-丙氨酸酰胺酶，被称作酰胺酶LYTA(由LytA基因编码；Gene 43：265-292，1986)。LYTA是一种自溶素，可特异性降解肽聚糖主链中的某些键。LYTA蛋白的C端域负责与胆碱或某些胆碱类似物(如DEAE)的亲和力。这种性质已用于发展用于融合蛋白表达的大肠杆菌C-LYTA表达质粒。在氨基端含C-LYTA片段的杂种蛋白的纯化已有描述(参见，Biotechnology 10：795-798，1992)。在一个优选实施方案中，LYTA的重复部分可以掺入融合蛋白中。在C端区中发现一个开始于残基178的重复部分。一个特别优选的重复部分含有残基188-305。

    另一个说明性实施方案涉及融合多肽，和编码它们的多核苷酸，其中融合配偶体含有能将多肽导向内体/溶酶体区室的导向信号，如美国专利号5,633,234所述。本发明的免疫原性多肽当与这种导向信号融合时，将更有效地与MHC II类分子结合，从而使该多肽特异的CD4+T细胞的体内刺激增强。

    本发明的多肽利用本领域周知的多种合成和/或重组技术制备，后者在下面有进一步的描述。一般少于约150个氨基酸的多肽、部分和其它变体能利用本领域技术人员周知的技术通过合成法产生。在一个说明性实施例中，利用可商品获得的固相技术，如Merrifield固相合成法合成这些多肽，其中向延长的氨基酸链中连续添加氨基酸。参见Merrifield，J.Am.Chem.Soc.85：2149-2146，1963。多肽自动合成装置可购自供应商，如Perkin Elmer/Applied BioSystems Division(Foster City，CA)，可以按照使用说明书操作。

    本发明的多肽组合物(包括融合多肽)通常是分离的。“分离的”多肽是从其原始环境中分离出的多肽。例如，如果将一种自然存在的蛋白质与自然系统中的一些或全部共存物质分开，则该蛋白质是分离的。优选地，这些多肽也是纯化的，例如，纯度至少约90％，更优选地至少约95％，最优选地至少约99％。多核苷酸组合物

    在其它方面，本发明提供多核苷酸组合物。术语“DNA”和“多核苷酸”在此基本上可交换使用，是指已经分离不含特定物种的总基因组DNA的DNA分子。“分离的”在此使用时是指多核苷酸基本上不含其它编码序列，而且DNA分子不含无关编码DNA的较大部分(如大染色体片段或其它功能基因或多肽编码区)。当然，是指最初分离的DNA分子，不排除后来人工加到该片段中的基因或编码区。

    本领域技术人员应当理解，本发明的多核苷酸组合物能包含基因组序列、基因组外和质粒编码的序列，和较小的工程基因片段，它们表达或者可能适合表达蛋白质、多肽、肽等。这些片段可以是自然分离的，或是人工合成修饰的。

    熟练技术人员也应当认识到，本发明的多核苷酸可以是单链(编码链或反义链)或双链的，可以是DNA(基因组DNA、cDNA或合成DNA)或RNA分子。RNA分子可包括含有内含子并一一对应于DNA分子的HnRNA分子，和不含内含子的mRNA分子。本发明的多核苷酸中可以但不必须存在其它编码或非编码序列，多核苷酸可以但不必须与其它分子和/或支持材料连接。

    多核苷酸可以含有原始序列(即，编码本发明的多肽/蛋白质或其部分的内源序列)，或可以含有编码该序列的变体或衍生物(优选地是一种免疫原性变体或衍生物)的序列。

    因此，根据本发明的另一方面，提供含有一些或全部下列多核苷酸序列的多核苷酸组合物：SEQ ID N0：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788之任一所示的多核苷酸序列，SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788之任一所示多核苷酸序列的互补序列，SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788之任一所示多核苷酸序列的简并变体。在某些优选实施方案中，此处所述的多核苷酸序列编码如上所述的免疫原性多肽。

    在其它有关实施方案中，本发明提供与SEQ ID NO：1-111，115-171，173-175，177，179-305，307-315，326，328，330，332-335，340-375，381，382和384-476，524，526，530，531，533，535，536，552，569-572，587，591，593-606，618-626，630，631，634，636，639-655，674，680，681，711，713，716，720-722，735，737-739，751，753，764，765，773-776和786-788公开的序列基本相同的多核苷酸变体，例如，通过用此处所述的方法(例如使用标准参数的BLAST分析，如下所述)与本发明的多核苷酸序列比较，具有至少70％的序列同一性，优选地至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更高的序列同一性的那些。本领域技术人员将认识到，这些值能够适当调节，以便在考虑密码子简并性、氨基酸相似性、阅读框定位等之后，确定两种核苷酸序列编码的蛋白质的相应同一性。

    多核苷酸变体一般含有一个或多个置换、添加、缺失和/或插入，优选地使变体多核苷酸编码的多肽的免疫原性基本上不低于此处所述的多核苷酸序列编码的多肽。术语“变体”应当也包括异种来源的同源基因。

    在其它实施方案中，本发明提供含有以下序列不同长度的连续序列段的多核苷酸片段，该序列与此处公开的一种或多种序列相同或互补。例如，本发明提供这样的多核苷酸：它们含有此处公开的一种或多种序列的至少约10、15、20、30、40、50、75、100、150、200、300、400、500或1000个或更多连续核苷酸，以及所有中间长度。应当理解，“中间长度”在本文中是指介于所述值之间的任何长度，如16、17、18、19等；21、22、23等；30、31、32等；50、51、52、53等；100、101、102、103等；150、151、152、153等；包括200-500、500-1000等等之间的所有整数。

    在本发明的另一个实施方案中，提供在中度到高度严格条件下能与此处所述多核苷酸序列或其片段或其互补序列杂交的多核苷酸组合物。杂交技术在分子生物学领域众所周知。为便于说明，用于检测本发明的多核苷酸与其它多核苷酸杂交的合适的中度严格条件包括：用5×SSC、0.5％SDS、1.0mM EDTA(pH8.0)溶液预洗；在50-65℃下在5×SSC中杂交过夜；随后用含0.1％SDS的2×、0.5×和0.2×SSC在65℃下各洗涤两次20分钟。本领域技术人员应当理解，能容易地操作杂交严格性，如改变杂交溶液的含盐量和/或杂交温度。例如，在另一个实施方案中，合适的高度严格杂交条件包括上述条件，不同之处在于杂交温度升高到例如60-65℃或65-70℃。

    在某些优选实施方案中，上述多核苷酸，如多核苷酸变体、片段和杂交序列，编码与此处所述多肽序列有免疫学交叉反应性的多肽。在其它优选实施方案中，这些多核苷酸编码免疫原性水平为此处所述多肽序列的至少约50％、优选地至少约70％、更优选地至少约90％的多肽。

    本发明的多核苷酸或其片段，无论编码序列本身的长度如何，都可以与其它DNA序列(如启动子、聚腺苷酸化信号、其它限制酶位点、多克隆位点、其它编码片段等)结合，使其总长度可能大大改变。因此预期可以使用几乎任何长度的核酸片段，总长度优选地受限于制备的容易程度和在预期重组DNA方案中的应用。例如，总长度为约10000、约5000、约3000、约2000、约1000、约500、约200、约100、约50个碱基对的说明性多核苷酸片段预计可用于实现本发明。

    当比较多核苷酸序列时，如果在如下所述比对最大一致性时两种序列的核苷酸序列相同，则称这两种序列“相同”。两种序列的比较一般通过在比较窗口中比较序列进行，鉴定和比较序列相似性的局部区域。在此使用时，“比较窗口”是指至少约20个，通常30至约75个，优选地40至约50个连续位点的片段，其中可以在最佳比对两种序列后将一种序列与连续位点数量相同的参照序列相比较。

    序列的最佳比对可以利用Lasergene生物信息学软件包(DNASTAR，Inc.，Madison，WI)中的Megalign程序进行，使用缺省参数。该程序包括下列参考文献中所述的几种比对方案：Dayhoff，MO(1978)“用于检测远距关系的蛋白质-基质的进化改变模型”，在Dayhoff，M.O.编写的《蛋白质序列与结构图谱》中，国家生物医学研究基金会，华盛顿，第5卷，增3，345-358；Hein J.(1990)“比对与系统发生的统一方法”，626-645，《酶学方法》，183卷，学院出版社，San Diego，CA；Higgins，D.G.和Sharp，P.M.(1989)CABIOS 5：151-153；Myers，E.W.和MullerW.(1988)CABIOS 4：11-17；Robinson，E.D.(1971)Comb.Theor.11：105；Santou，N.Nes，M.(1987)Mol.Biol.Evol.4：406-425；Sneath，P.H.A.和Sokal，R.R.(1973)《数字分类学——数字分类学原理与实践》，Freeman Press，San Francisco，CA；Wilbur，W.J.和Lipman，D.J.(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80：726-730。

    或者，序列的最佳对比也可以如下进行：利用Smith和Waterman(1981)Add.APL.Math 2：482的局部同一性算法、利用Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48：443的同一性比对算法、利用Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444的相似性检索法、通过这些算法的计算机实现方法(GAP，BESTFIT，BLAST，FASTA和TFASTA，Wisconsin遗传学软件包，遗传学计算机组(GCG)，575 ScienceDr.，Madison，WI)，或通过观察。

    适于确定百分序列同一性和序列相似性的算法的一个优选实例是BLAST和BLAST 2.0算法，分别在Altschul等人(1977)Nucl.Acids Res.25：3389-3402和Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410描述。例如能以此处所述的参数使用BLAST和BLAST 2.0，确定本发明的多核苷酸的百分序列同一性。进行BLAST分析的软件可以通过国家生物技术信息中心公开获得。在一个说明性实施例中，对于核苷酸序列，能用参数M(一对匹配残基的奖分＞0)和N(错配残基的罚分；总是＜0)计算累积得分。在下列情况时每个方向的字段延伸停止：累积比对得分降低至获得的最大值的数值X时；由于一个或多个负分残基比对的积累，累积得分为0或更低时；或到达每个序列的末端时。BLAST算法参数W、T和X决定该算法的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)默认使用11的字长(W)、10的预期(E)，BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915)比对，(B)为50，预期(E)为10，M＝5，N＝-4，比较两条链。

    优选地，通过在至少20个位点的比较窗口上比较两种最佳比对的序列测定“百分序列同一性”，其中与用于最佳比对两种序列的参照序列(不含添加或缺失)相比，比较窗口中多核苷酸序列的部分可含有20％或更低、通常5％-15％或10％-12％的添加或缺失(即缺口)。此百分数的计算方法是：测定在两种序列中存在相同核酸碱基的位点数，得到匹配的位点数，匹配位点数除以参照序列中的位点总数(即窗口大小)，结果乘以100，得到百分序列同一性。

    本领域技术人员应当理解，由于遗传密码的简并性，存在许多编码此处所述的多肽的核苷酸序列。其中一些与任一天然基因的核苷酸序列有最小同源性。但是，本发明特别涉及由于密码子使用的差异而不同的多核苷酸。另外，含有此处所述多核苷酸序列的等位基因也在本发明的范围之内。等位基因是由于核苷酸的一个或多个突变(如核苷酸的缺失、添加或置换)而改变的内源基因。得到的mRNA和蛋白质可能，但不必须具有改变的结构或功能。等位基因可用标准技术(如杂交、扩增和/或数据库序列比较)鉴定。

    因此，在本发明的另一个实施方案中，利用一种诱变法(如位点特异性诱变)制备此处所述多肽的免疫原性变体和/或衍生物。使用该方法，能通过诱变编码多肽的多核苷酸进行多肽序列的特异修饰。这些技术提供制备和检测序列变体的直接方法，例如，通过向多核苷酸中引入一个或多个核苷酸序列改变，掺入前述一个或多个考虑。

    位点特异性诱变可产生突变体，这是通过使用编码希望突变的DNA序列的特异性寡核苷酸序列，以及足够量的相邻核苷酸，提供足够大小的引物序列和序列复杂性，在横穿的缺失连接处两侧形成稳定的双链。可以在选择的多核苷酸序列中应用突变，以提高、改变、降低、修饰或以其它方式改变多核苷酸本身的性质，和/或改变编码的多肽的性质、活性、组成、稳定性或一级序列。

    在本发明的某些实施方案中，发明者想利用诱变公开的多核苷酸序列改变编码的多肽的一种或多种性质，如多肽疫苗的免疫原性。位点特异性诱变技术在本领域中众所周知，广泛用于产生多肽和多核苷酸的变体。例如，位点特异性诱变通常用于改变DNA分子的特定部分。在这些实施方案中，使用一般含有大约14-25个核苷酸的引物，待改变序列连接处两侧有约5-10个残基。

    本领域技术人员应当理解，位点特异性诱变技术通常使用存在单链和双链形式的噬菌体载体。在位点特异性诱变中有用的典型载体包括载体，如M13噬菌体。这些噬菌体易于购得，它们的使用为本领域技术人员所周知。在定点诱变中也通常使用双链质粒，这省去了从质粒向噬菌体转移目的基因的步骤。

    此处所述的定点诱变通常如下进行：首先获得单链载体，或者解开双链载体的两条链，在载体的序列中包含编码希望的多肽的DNA序列。制备(通常合成)含有希望的突变序列的寡核苷酸引物。该引物然后与单链载体退火，DNA聚合酶(如大肠杆菌聚合酶I Klenow片段)反应，以完成含突变链的合成。于是形成异源双链，其中一条链编码原始的未突变序列，第二条链含有希望的突变。然后用该异源双链载体转化合适的细胞，如大肠杆菌细胞，选择包含具有突变序列排列的重组载体的克隆。

    利用定点诱变制备选择的肽编码DNA片段的序列变体提供了一种产生可能有用的种类的方法，并非意在限制，因为存在获得肽的序列变体和编码它们的DNA序列的其它方法。例如，可以用诱变剂(如羟胺)处理编码希望的肽序列的重组载体，获得序列变体。关于这些方法和方案的具体细节见Maloy等人，1994；Segal，1976；Prokop和Bajpai，1991；Kuby，1994；Maniatis等人，1982所述，在此均引用作为参考。

    在此使用时，术语“寡核苷酸指导的诱变法”是指模板依赖的方法和载体介导的繁殖，它导致特异核酸分子的浓度比最初的浓度提高，或者可检测信号的浓度提高(如扩增)。在此使用时，术语“寡核苷酸指导的诱变法”是指包括引物分子依赖模板延长的方法。术语依赖模板的方法是指RNA或DNA分子的核酸合成，其中新合成的核酸链的序列按照众所周知的互补碱基配对原则规定(参见，例如，Watson，1987)。载体介导的方法一般包括向DNA或RNA载体中导入核酸片段，载体的克隆扩增，扩增的核酸片段的回收。美国专利号4,237,224中给出了这些方法的实例，在此完整引用作为参考。

    在制备本发明的多肽变体的另一种方法中，如美国专利号5,837,458所述，可以使用循环序列重组(recursive sequence recombination)。在该方法中，进行重组和筛选或选择的重复循环，以“进化”本发明的多核苷酸变体，它们具有例如提高的免疫原性。

    在本发明的其它实施方案中，此处所述的多核苷酸序列能方便地用作核酸杂交的探针或引物。因而，含有至少约15个连续核苷酸的序列区(与此处公开的15个核苷酸长的连续序列有相同序列或与之互补)的核酸片段预计将特别有用。更长的相同或互补的连续序列，例如约20、30、40、50、100、200、500、1000(包括所有中间长度)、甚至可达全长的序列，在某些实施方案中也是有用的。

    这些核酸探针与目的序列特异性杂交的能力将使它们能用于检测特定样品中互补序列的存在。然而，也可设想有其它用途，如序列信息的应用，用于制备突变种引物，或用于制备其它遗传构建体的引物。

    序列区由与此处公开的多核苷酸序列相同或互补的大约10-14、15-20、30、50乃至100-200个核苷酸的连续核苷酸段(也包括中间长度)组成的多核苷酸分子特别可用作杂交探针，例如用于Southern和Northern印迹。这将能分析基因产物或其片段，无论是在不同细胞类型中还是在不同细菌细胞中。片段的总大小以及互补延伸片段的大小最终取决于特定核酸片段的预期用途。较小的片段一般用于杂交实施方案，其中连续互补区的长度可能不同，如约15-100个核苷酸，但是也可以根据希望检测的互补序列的长度，使用较大的相邻互补延伸片段。

    利用长度约为15-25个核苷酸的杂交探针能形成即稳定又具选择性的双链分子。通常优选在长度超过15个碱基的延伸片段上含有连续互补序列的分子，以提高杂合体的稳定性和选择性，从而提高获得的特异杂种分子的质量和程度。通常优选设计含有15-25个连续核苷酸乃至更长(希望时)的基因互补延伸区段的核酸分子。

    杂交探针可以选自此处公开的任一序列的任一部分。所需要的只是检查此处所述的序列，或者这些序列的连续部分，长度从约15-25个核苷酸到包括全长序列，希望用作探针或引物。探针和引物序列的选择可取决于多种因素。例如，可能希望使用朝向总序列末端的引物。

    例如可以通过化学法直接合成片段，容易地制备小的多核苷酸片段，通常应用自动寡核苷酸合成仪。也可通过应用核酸增殖技术，如美国专利4,683,202(在此引用作为参考)的PCRTM技术，通过向用于重组生产的重组载体中导入选择的序列，通过分子生物学领域技术人员公知的其它重组DNA技术，获得这些片段。

    可以根据与完整基因或目的基因片段的互补片段选择性形成双链分子的能力，使用本发明的核苷酸序列。根据目的用途，一般希望使用相对严格的条件形成杂合体，例如，选择相对低盐和/或高温的条件，如约0.02M-约0.15M的盐浓度和约50℃-约70℃的温度。这种选择性条件允许极少的(如果有的话)探针与模板或靶链之间的错配，特别适用于分离有关序列。

    当然，对于某些用途，例如，在希望利用可与模板杂交的突变引物链制备突变体时，一般需要较低的严格(严格性降低)杂交条件形成异源双链。在这些情况中，可能希望使用0.15M-约0.9M的盐浓度和约20℃-约55℃的温度。从而能把交叉杂交种容易地确定为相对于对照杂交的阳性杂交信号。在任何情况下，一般认为，通过添加含量提高的甲酰胺——用来以与温度升高相同的方式使杂合双链去稳定，能使条件更加严格。因此，杂交条件能容易地操作，一般是根据希望的结果选择的方法。

    根据本发明的另一个实施方案，提供含有反义寡核苷酸的多核苷酸组合物。反义寡核苷酸已经证明是蛋白质合成的有效和针对性的抑制剂，因此提供了一种治疗方法，可通过抑制引起疾病的蛋白质的合成治疗疾病。反义寡核苷酸抑制蛋白质合成的效能十分明确。例如，针对各自mRNA序列的反义寡核苷酸抑制多聚半乳糖醛酸酶和蕈毒碱2型乙酰胆碱受体的合成(美国专利5,739,119和美国专利5,759,829)。此外，利用核蛋白细胞周期蛋白、多药抗药基因(MDGI)、ICAM-1、E-选择素、STK-1、纹状GABAA受体和人EGF(Jaskulski等人，Science 1988 Jun 10；240(4858)：1544-6；Vasanthakumar和Ahmed，Cancer Commun.1989；1(4)：225-32；Peris等人，Brain Res Mol Brain Res.1998 Jun 15；57(2)：310-20；美国专利5,801,154；美国专利5,789,573；美国专利5,718,709和美国专利5,610,288)已经证明了反义抑制的实例。已经描述了抑制并能用来治疗多种异常细胞增殖(例如癌症)的反义构建体(美国专利5,747,470；美国专利5,591,317和美国专利5,783,683)。

    因此，在某些实施方案中，本发明提供这样的寡核苷酸序列：它们含有能与此处所述多核苷酸序列或其互补序列特异性结合的任一序列的全部或一部分。在一个实施方案中，反义寡核苷酸含有DNA或其衍生物。在另一个实施方案中，寡核苷酸含有RNA或其衍生物。在第三个实施方案中，寡核苷酸是修饰的DNA，含有硫代磷酸酯化的修饰主链。在第四个实施方案中，寡核苷酸序列含有肽核酸或其衍生物。在每种情况中，优选的组合物均含有一个序列区，该区与此处公开的多核苷酸的一个或多个部分互补，更优选地基本上互补，再更优选地完全互补。特定基因序列特异的反义组合物的选择基于对所选靶序列的分析和二级结构、Tm、结合能量和相对稳定性的确定。可以根据不能形成二聚体、发夹或其它二级结构(它们将降低或阻止与宿主细胞中靶mRNA的特异结合)的相对能力选择反义组合物。特别优选的mRNA靶区是位于或接近AUG翻译起始密码子的序列，和与mRNA的5’区基本上互补的序列。这些二级结构的分析和靶位点的选择能利用OLIGO引物分析软件v.4和/或BLASTN 2.0.5算法软件(Altschul等人，Nucleic Acids Res.1997 Sep 1；25(17)：3389-402)进行。

    也涉及利用短肽载体(称为MPG(27个残基))的反义输送方法的用途。MPG肽含有一个来自HIV gp41的融合序列的疏水域，和一个来自SV40T-抗原的核定位序列的亲水域(Morris等人，Nucleic Acids Res.1997Jul 15；25(14)：2730-6)。已经证明MPG肽的几种分子包被反义寡核苷酸，并且能在不到1小时的时间内相对高效(90％)地输送到培养的哺乳动物细胞中。此外，与MPG的相互作用强烈提高寡核苷酸对抗核酶的稳定性和穿过质膜的能力。

    根据本发明的另一个实施方案，此处所述的多核苷酸组合物用于设计和制备核酶分子，用来抑制肿瘤多肽和本发明的蛋白质在肿瘤细胞中的表达。核酶是可以位点特异的方式切割核酸的RNA-蛋白质复合物。核酶含有具有内切核酸酶活性的特异催化域(Kim和Cech，Proc Natl AcadSci USA 1987 Dec；84(24)：8788-92；Forster和Symons，Cell.1987Apr 24；49(2)：211-20)。例如，许多核酶可高度特异性地加速磷酯转移反应，通常只切割寡核苷酸底物中几种磷酯之一(Cech等人，Cell.1981Dec；27(3pt 2)：487-96；Michel和Westof，J Mol Biol.1990 Dec5；216(3)：585-610；Reinhold-Hurek和Shub，Nature.1992 May14；357(6374)：173-6)。这种特异性归因于在化学反应之前底物需要通过特异碱基配对作用与核酶的内部引导序列(“IGS”)结合。

    目前已知自然存在的酶性RNA有6种基本变体。每种都能在生理条件下催化RNA磷酸二酯键的反式水解(因而能切割其它RNA分子)。酶核酸通常通过首先与靶RNA结合起作用。这种结合通过酶核酸的靶结合部分发生，该部分紧邻该分子用来切割靶RNA的酶部分。因此，酶核酸首先识别然后通过互补碱基配对结合靶RNA，一旦与正确位点结合，即酶促切割靶RNA。这种靶RNA的切割将破坏它指导编码的蛋白质合成的能力。在酶性核酸结合并切割RNA靶后，它从该RNA上释放，寻找另一个靶标，能重复结合和切割新的靶标。

    核酶的酶性质优于许多技术，如反义技术(其中核酸分子简单地结合核酸靶，阻断其翻译)，因为实现治疗所需的核酶浓度低于反义寡核苷酸。这一优点反映了核酶酶促作用的能力。因此，一个核酶分子能够切割多个靶RNA分子。另外，核酶是高特异性的抑制剂，抑制特异性不仅取决于与靶RNA结合的碱基配对机制，而且取决于靶RNA的切割机制。接近切割位点的一个错配或碱基置换能完全消除核酶的催化活性。反义分子中类似的错配不阻止它们的作用(Woolf等人，Proc Natl Acad SciUSA.1992 Aug 15；89(16)：7305-9)。因此，核酶作用的特异性高于可结合同一RNA位点的反义寡核苷酸的特异性。

    酶核酸分子可以形成锤头、发夹、肝炎δ病毒、I组内含子或RNasePRNA(与RNA引导序列结合)或脉孢菌VS RNA基序。Rossi等人，NucleicAcids Res.1992 Sep 11；20(17)：4559-65叙述了锤头基序的例子。Hampel等人(欧洲专利申请公开号EP 0360257)；Hampel和Tritz，Biochemistry1989 Jun 13；28(12)：4929-33；Hampel等人，Nucleic Acids Res.1990Jan 25；18(2)：299-304和美国专利5,631,359叙述了发夹基序的例子。Perrotta和Been，Biochemistry.1992 Dec 1；31(47)：11483-52叙述了肝炎δ病毒基序的一个例子；Guerrier-Takada等人，Cell.1983 Dec；35(3Pt 2)：849-57叙述了RNaseP基序的一个例子；Collins(Saville和Collins，Cell.1990 May 18；61(4)：685-96；Saville和Collins，ProcNatl Acad Sci USA.1991 Oct 1；88(19)：8826-30；Collins和Olive，Biochemistry 1993 Mar 23；32(11)：2795-9)叙述了脉孢菌VS RNA核酶基序；美国专利4,987,071叙述了I组内含子的一个例子。本发明的酶核酸分子中重要的是它具有与一个或多个靶基因RNA区互补的特异性底物结合位点，且它在底物结合位点内或周围具有赋予该分子RNA切割活性的核苷酸序列。因而核酶结构不必限于此处所述的具体基序。

    可以如国际专利申请公开号WO 93/23569和国际专利申请公开号WO94/02595(均在此引用作为参考)所述设计核酶，并如述合成，将在体外和体内检测。也能为输送优化这些核酶。虽然提供了具体实例，但本领域技术人员应当认识到，必要时能使用其它种的相当的RNA靶。

    核酶活性能如下优化：改变核酶结合臂的长度，或化学合成具有防止其被血清核糖核酸酶降解修饰的核酶(参见，例如，国际专利申请公开号WO 92/07065；国际专利申请公开号WO 93/15187；国际专利申请公开号WO 91/03162；欧洲专利申请公开号92110298.4；美国专利5,334,711；国际专利申请公开号WO 94/13688，它们描述了对酶RNA分子的糖部分进行的多种化学修饰)，提高其在细胞中效能的修饰，除去茎II碱基以缩短RNA合成时间并减少化学要求。

    Sullivan等人(国际专利申请公开号WO 94/02595)描述了输送酶性RNA分子的普通方法。可以利用本领域技术人员熟知的多种方法向细胞施用核酶，包括但不限于：包封于脂质体中，离子电渗，或掺入其它载体中，如水凝胶、环糊精、可生物降解纳米胶囊和生物附着性小球体。有时，可以在有或没有上述载体的情况下直接向细胞或组织离体输送核酶。此外，也可以通过直接吸入、直接注射或使用导管、输液泵或支架(stent)局部输送RNA/载体组合。其它输送途径包括但不限于：血管内、肌肉内、皮下或关节注射、气雾吸入、经口(片剂或丸剂形式)、局部、全身、眼部、腹膜内和/或鞘内输送。关于核酶输送和施用的更详细描述见国际专利申请公开号WO 94/02595和国际专利申请公开号WO93/23569，在此均引用作为参考。

    在细胞内积累高浓度核酶的另一种方法是将核酶编码序列掺入DNA表达载体中。核酶序列的转录由真核RNA聚合酶I(Pol I)、RNA聚合酶II(Pol II)或RNA聚合酶III(Pol III)的启动子驱动。由Pol II和Pol III启动子起始的转录物将在所有细胞中高水平表达；特定细胞类型中特定Pol II启动子的水平取决于附近存在的基因调节序列的性质(增强子、沉默子等)。也可以使用原核RNA聚合酶启动子，只要原核RNA聚合酶在合适的细胞中表达。由这些启动子表达的核酶已经显示在哺乳动物细胞中起作用。这些转录单位能掺入多种载体，用于导入哺乳动物细胞中，包括但不限于：质粒DNA载体、病毒DNA载体(如腺病毒或腺伴随载体)或病毒RNA载体(如逆转录病毒、塞姆利基森林病毒、辛德毕斯病毒载体)。

    在本发明的另一个实施方案中，提供了肽核酸(PNA)组合物。PNA是一种DNA模拟物，其中核碱基附着于假肽(pseudopeptide)主链(Good和Nielsen，Antisense Nucleic Acid Drug Dev.1997 7(4)431-37)。PNA能够在传统上使用RNA或DNA的许多方法中使用。PNA序列在这些方法中通常比相应的RNA或DNA序列表现更佳，并且具有RNA或DNA所没有的用途。Corey(Trends Biotechnol 1997 Jun；15(6)：224-9)描述了关于PNA的综述，包括制备、表征方法和使用方法。这样，在某些实施方案中，可以制备与ACE mRNA序列的一个或多个部分互补的PNA序列，这些PNA组合物可用来调节、改变、降低或减少ACE特异的mRNA的翻译，从而改变ACE在施用了这些PNA组合物的宿主细胞中的活性水平。

    PNA用2-氨乙基-甘氨酸键代替DNA的正常的磷酸二酯主链(Nielsen等人，Science 1991 Dec 6；254(5037)：1497-500；Hanvey等人，Science.1992 Nov 27；258(5087)：1481-5；Hyrup和Nielsen，Bioorg Med Chem.1996 Jan；4(1)：5-23)。这种化学结构有3个重要的结果：第一，与DNA或硫代磷酸酯寡核苷酸不同，PNA是中性分子；第二，PNA是非手性的，不需要发展立体选择性合成；第三，PNA合成使用固相肽合成的标准Boc或Fmoc方案，尽管也可用其它方法，包括改良Merrifield法。

    PNA单体或现成的寡聚体可购自PerSeptive Biosystems(Framingham，MA)。利用Boc或Fmoc方案的PNA合成直接使用手工或自动方法(Norton等人，Bioorg Med Chem.1995 Apr；3(4)：437-45)。手工方法可生产化学修饰的PNA或同时合成紧密相关的PNA家族。

    如同肽合成一样，特定PNA合成的成功取决于所选序列的性质。例如，理论上PNA能掺入任意组合的核苷酸碱基，而相邻嘌呤的存在能使产物中缺失一个或多个残基。由于这种困难，提示在生产含有相邻嘌呤的PNA过程中，应当重复偶联有可能无效加入的残基。如果产物的产量和纯度类似于肽合成过程中所发现的，随后应当通过反相高压液相层析纯化PNA。

    特定用途的PNA的修饰可以通过在固相合成中偶联氨基酸或将含有羧酸基团的化合物与暴露的N端胺结合而实现。此外，也能在修饰后通过与导入的赖氨酸或半胱氨酸偶联修饰PNA。PNA易于修饰将有利于为了更好的溶解度或特殊功能的需要优化。合成后，可通过质谱法证实PNA及其衍生物的身份。几种研究已经进行并利用PNA的修饰(例如，Norton等人，Bioorg Med Chem.1995 Apr；3(4)：437-45；Petersen等人，J PeptSci.1995 May-Jun；1(3)：175-183；Orum等人，Biotechniques.1995Sep；19(3)：472-80；Footer等人，Biochemistry.1996 Aug20；35(33)：10673-9；Griffith等人，Nucleic Acids Res.1995 Aug11；23(15)：3003-8；Pardridge等人，Proc Natl Acad Sci USA.1995 Jun6；92(12)：5592-6；Boffa等人，Proc Natl Acad Sci USA.1995 Mar14；92(6)：1901-5；Gambacorti-Passerini等人，Blood.1996 Aug15；88(4)：141 1-7；Armitage等人，Proc Natl Acad Sci USA.1997 Nov11；94(23)：12320-5；Seeger等人，Biotechniques.1997Sep；23(3)：512-7)。美国专利号5,700,922讨论了PNA-DNA-PNA嵌合分子及其在诊断、调节生物中的蛋白质和治疗对此治疗剂易感的病症中的应用。

    Rose(Anal Chem.1993 Dec 15；65(24)：3545-9)和Jensen等人(Biochemistry.1997 Apr 22；36(16)：5072-7)讨论了表征PNA的反义结合性质的方法。Rose利用毛细管凝胶电泳检测了PNA与其互补寡核苷酸的结合，测量了相对结合动力学和化学计量学。Jensen等人利用BIAcoreTM技术进行了类似的测量。

    已经描述并且本领域技术人员所知的PNA的其它用途包括：用于DNA链侵入、反义抑制、突变分析、转录增强子、核酸纯化、转录活性基因的分离、转录因子结合的阻断、基因组切割、生物传感器、原位杂交等。多核苷酸的鉴定、表征和表达

    可以利用多种确定的技术鉴定、制备和/或操作本发明的多核苷酸组合物(参见，Sambrook等人，《分子克隆：实验室指南》，冷泉港实验室，冷泉港，NY，1989，及其它参考文献)。例如，如下详述，通过筛查cDNA微阵列的肿瘤相关表达(即，用此处所述典型测定法测定，在肿瘤中的表达比在正常组织中至少高2倍)，可鉴定多核苷酸。例如，这些筛查可以使用Affymetrix，Inc.的微阵列技术(Santa Clara，CA)按照使用说明书进行(基本如Schena等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：10614-10619，1996和Heller等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：2150-2155，1997所述)。或者，也可由用表达此处所述蛋白质的细胞(如肿瘤细胞)制备的cDNA扩增多核苷酸。

    许多依赖模板的方法可用来扩增样品中存在的靶序列。最著名的扩增方法之一是聚合酶链反应(PCRTM)，在美国专利号4,683,195、4,683,202、4,800,159中有详细描述，均在此引用作为参考。简言之，在PCRTM中，制备两条与靶序列相对互补链上的区域互补的引物序列。向反应混合物中加入过量的脱氧核苷三磷酸以及DNA聚合酶(例如Taq聚合酶)。如果样品中存在靶序列，引物将与靶序列结合，聚合酶将通过加入核苷酸使引物沿靶序列延伸。提高和降低反应混合物的温度，延伸的引物就可从靶序列上分离下来，形成反应产物，过量的引物将与靶序列和反应产物结合，该过程重复进行。为了确定扩增的mRNA的量，优选地可以进行反转录和PCRTM扩增过程。聚合酶链反应方法在本领域众所周知。

    其它许多依赖模板的方法在本领域已知并可使用，其中许多是PCRTM扩增技术的变型。例如，这些方法包括：连接酶链反应(称为LCR)，如欧洲专利申请公开号320,308和美国专利号4,883,750所述；Q β复制酶，如PCT国际专利申请公开号PCT/US87/00880所述；链置换扩增(SDA)和修复链反应(RCR)。英国专利申请号2 202 328和PCT国际专利申请公开号PCT/US89/01025还描述了其它扩增方法。其它核酸扩增方法包括基于转录的扩增系统(TAS)(PCT国际专利申请公开号WO 88/10315)，包括基于核酸序列的扩增(NASBA)和3SR。欧洲专利申请公开号329,822描述了一种核酸扩增方法，它包括循环合成单链RNA(“ssRNA”)、ssDNA和双链DNA(dsDNA)。PCT国际专利申请公开号WO 89/06700描述了一种核酸序列扩增方法，它是基于启动子/引物序列与单链靶DNA(“ssRNA”)杂交，随后该序列的许多RNA拷贝转录。其它扩增方法如“RACE”(Frohman，1990)和“单向PCR”(Ohara，1989)也为本领域技术人员所周知。

    本发明的多核苷酸的扩增部分可用来利用众所周知的技术从适当的文库(例如肿瘤cDNA文库)中分离全长基因。在这些技术中，用一种或多种多核苷酸探针或适于扩增的引物筛查文库(cDNA或基因组文库)。优选地，按大小选择文库，使之包含较大的分子。为了鉴定基因的5’和上游区，也优选随机引物文库。为了获得内含子和延伸的5’序列，优选基因组文库。

    对于杂交技术，部分序列可以用众所周知的技术标记(例如通过切口平移或用32P末端标记)。通过用标记探针与含有变性菌落(或含有噬斑的菌苔)的滤纸杂交，筛查细菌或噬菌体文库(参见，Sambrook等人，《分子克隆：实验室指南》，冷泉港实验室，冷泉港，NY，1989)。筛选并扩增杂交菌落或噬斑，分离DNA进一步分析。例如，可以使用来自部分序列的引物或来自载体的引物进行PCR，分析cDNA克隆，确定其它序列的含量。可产生限制酶切图谱和部分序列，鉴定一种或多种重叠克隆。然后可利用标准技术确定完整序列，这可能包括产生一系列缺失克隆。然后将产生的重叠序列装配为一个连续序列。利用众所周知的技术，通过连接合适的片段，产生全长cDNA分子。

    或者，还能利用如上所述的扩增技术由部分cDNA序列获得全长编码序列。一种这样的扩增技术是反向PCR(参见，Triglia等人，Nucl.Acids Res.16：8186，1988)，它使用限制酶产生已知基因区中的一条片段。然后通过分子内连接环化该片段，在使用来源于已知区的趋异引物的PCR中用作模板。在一种备选方法中，通过利用连接序列的引物和对已知区域特异的引物扩增，可得到与部分序列相邻的序列。通常利用相同的接头引物和已知区域特异的第二条引物，对扩增的序列进行第二轮扩增。WO 96/38591描述了该方法的一种变型，它使用两条引物，起始从已知序列以相反方向延伸。另一种这样的技术被称为“快速cDNA末端扩增”或RACE。该技术包括利用可与polyA区或载体序列杂交的内部引物和外部引物鉴定位于已知序列5’和3’的序列。其它技术包括捕获PCR(Lagerstrom等人，PCR Methods Applic.1：111-19，1991)和步移PCR(Parker等人，Nucl.Acids Res.19：3055-60，1991)。也可利用其它扩增方法获得全长cDNA序列。

    在某些情况中，通过分析已表达序列标签(EST)数据库(如GenBank数据库)中提供的序列能获得全长cDNA序列。对重叠EST的检索一般可用众所周知的程序(例如，NCBI BLAST检索)进行，可利用这些EST产生连续的全长序列。也可通过基因组片段分析获得全长DNA序列。

    在本发明的其它实施方案中，可以在重组DNA分子中使用编码本发明的多肽或融合蛋白或其功能相当物的多核苷酸序列或其片段，指导该多肽在适当宿主细胞中表达。由于遗传密码固有的简并性，可能产生编码基本上相同或功能相当的氨基酸序列的其它DNA序列，这些序列可用来克隆和表达特定多肽。

    本领域技术人员应当理解，在某些情况下产生含有非自然存在的密码子的多肽编码核苷酸序列是有利的。例如，能选择根据特定原核或真核宿主优选的密码子，来提高蛋白质表达的速度，或产生具有希望的特性(如半衰期长于由自然存在的序列产生的转录物)的重组RNA转录物。

    此外，也能利用本领域周知的方法构建本发明的多核苷酸序列，以期为了多种原因改变多肽编码序列，包括但不限于：基因产物克隆、加工和/或表达的改变。例如，可以利用随机破碎的DNA改组、基因片段和合成寡核苷酸的PCR再装配构建核苷酸序列。另外，也可利用定点诱变插入新的限制位点，改变糖基化模式，改变密码子偏倚性，产生剪接变体或引入突变，等等。

    在本发明的另一个实施方案中，天然、修饰或重组的核酸序列可以与异源序列连接，使之编码一种融合蛋白。例如，为了多肽活性的抑制剂筛查肽库，可有利地编码能被购得的抗体识别的嵌合蛋白。也可构建一种融合蛋白，使之在多肽编码序列与异源蛋白质序列之间含有一个酶切位点，以便将该多肽从异源部分上切下并纯化。

    可以利用本领域众所周知的化学方法整个或部分地合成编码希望的多肽的序列(参见，Caruthers，M.H.等人，(1980)Nucl.Acids Res.Symp.Ser.215-223，Horn，T.等人，(1980)Nucl.Acids Res.Symp.Ser.225-232)。或者，利用化学方法合成多肽的氨基酸序列或其一部分也可产生蛋白质本身。例如，肽合成能用多种固相技术进行(Roberge，J.Y.等人(1995)Science 269：202-204)，自动合成例如可用ABI 43A肽合成仪(Perkin Elmer，Palo Alto，CA)完成。

    一种新合成的肽可以用制备型高效液相层析(例如Creighton，T.(1983)《蛋白质，结构和分子原理》WH Freeman与同事，纽约，N.Y.)或本领域使用的其它类似技术充分纯化。合成肽的组成可通过氨基酸分析或测序(例如Edman降解法)证实。此外，在直接合成过程中也可改变多肽的氨基酸序列或其任一部分，和/或利用化学方法与其它蛋白质的序列或其任一部分组合，产生一种变异多肽。

    为了表达希望的多肽，编码多肽或功能相当物的核苷酸序列可以插入适当的表达载体中，即，含有插入编码序列转录和翻译所需元件的载体。可以利用本领域技术人员周知的方法构建含有编码目的多肽的序列和适当转录和翻译控制元件的表达载体。这些方法包括体外重组DNA技术、合成技术和体内遗传重组。例如，Sambrook，J.等人，(1989)《分子克隆：实验室指南》，冷泉港实验室，Plainview，NY，和Ausubel，F.M.等人(1989)《现代分子生物学方法》，John Wiley & Sons，纽约，N.Y.描述了这些技术。

    可利用大量表达载体/宿主系统含有和表达多核苷酸序列。这些包括但不限于：微生物，如用重组噬菌体、质粒或粘粒DNA表达载体转化的细菌；用酵母表达载体转化的酵母；用病毒表达载体(例如杆状病毒)转化的昆虫细胞；用病毒表达载体(例如花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)或细菌表达载体(例如Ti或pBR322质粒)转化的植物细胞系统；或动物细胞系统。

    表达载体中存在的“控制元件”或“调节序列”是载体的非翻译区——增强子、启动子、5’和3’非翻译区——它们与宿主细胞蛋白质相互作用，实现转录和翻译。这些元件的强度和特异性可能不同。根据所用的载体系统和宿主，可以使用任何数量的适当转录和翻译元件，包括组成型和诱导型启动子。例如，当克隆于细菌系统中时，可以使用诱导型启动子，如PBLUESCRIPT噬粒(Stratagene，La Jolla，Calif.)或PSPORT1质粒(Gibco BRI，Gaithersburg，MD)等的杂合lacZ启动子。在哺乳动物细胞系统中，通常优选来自哺乳动物基因或哺乳动物病毒的启动子。如果必须产生含有多个拷贝的多肽编码序列的细胞系，可以方便地使用含有适当选择性标记、基于SV40或EBV的载体。

    在细菌系统中，可以根据表达的多肽的目的用途选择许多表达载体。例如，当需要大量时，例如为了诱生抗体，可以使用指导易于纯化的融合蛋白高水平表达的载体。这些载体包括但不限于：多功能大肠杆菌克隆和表达载体，如BLUESCRIPT(Stratagene)，其中编码目的多肽的序列可以与氨基端Met的序列和随后的β-半乳糖苷酶的7个残基连接于载体中，产生杂种蛋白；pIN载体(van Heeke，G和S.M.Schuster(1989)J.Biol.Chem.264：5503-5509)；等等。也可以利用pGEX载体(Promega，Madison，Wis.)表达外源多肽，作为与谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白。这些融合蛋白通常是可溶的，通过吸附于谷胱甘肽-琼脂糖珠，随后在谷胱甘肽存在下洗脱，易于从裂解的细胞中纯化。这些系统产生的蛋白质可设计为包含肝素、凝血酶或因子XA蛋白酶切位点，以便能随意从GST部分释放克隆的目的多肽。

    对于酵母，酿酒酵母，可以使用许多含有组成型或诱导型启动子(如α因子、乙醇氧化酶和PGH)的载体。综述见Ausubel等人(见上文)和Grant等人(1987)Methods Enzymol.153：516-544。

    在使用植物表达载体时，编码多肽的序列的表达可以由大量启动子中的任一种驱动。例如，可以单独使用病毒启动子，如CaMV的35S和19S启动子，或与TMV的ω前导序列组合使用(Takamatsu，N.(1987)EMBO J.6：307-311)。或者，也可使用植物启动子，如RUBISCO或热休克启动子的小亚基(Coruzzi，G.等人(1984)EMBO J.3：1671-1680；Broglie，R.等人(1984)Science 224：838-843；Winter，J.等人(1991)Results Probl.Cell Differ.17：85-105)。这些构建体能通过直接DNA转化或病原体介导的转染导入植物细胞中。这些技术在大量综述中有描述(参见，例如，Hobbs，S.或Murry，L.E.《McGraw Hill科学技术年鉴》(1992)McGrawHill，纽约，N.Y.；191-196页)。

    也可以利用昆虫系统表达目的多肽。例如，在这样一种系统中，用苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)核多角体病毒(AcNPV)作为载体在草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞或夜蛾(Trichoplusia)幼虫中表达外源基因。编码该多肽的序列可以克隆到病毒的非必需区，如多角体蛋白基因，并置于多角体蛋白启动子控制下。多肽编码序列的成功插入将使多角体蛋白基因失活，产生缺乏外壳蛋白的重组病毒。然后可用该重组蛋白感染如草地夜蛾细胞或夜蛾幼虫，其中可以表达目的多肽(Engelhard，E.K.等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.91：3224-3227)。

    在哺乳动物宿主细胞中，通常可以使用多种基于病毒的表达系统。例如，在使用腺病毒作为表达载体时，编码目的多肽的序列可以连接到由晚期启动子和三联前导序列组成的腺病毒/转录翻译复合物中。在非必需E1或E3区中插入病毒基因组可以用来获得能在感染的宿主细胞中表达该多肽的活病毒(Logan，J.和Shenk，T.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.81：3655-3659)。另外，也可利用转录增强子如劳斯肉瘤病毒(RSV)增强子增强在哺乳动物宿主细胞中的表达。

    也可用特异起始信号实现编码目的多肽的序列的更有效翻译。这些信号包括ATG起始密码子和相邻序列。在编码多肽的序列、其起始密码子和上游序列插入适当表达载体中时，可不需要其它转录或翻译控制信号。然而，在只插入编码序列或其部分时，应当使用外源翻译控制信号，包括ATG起始密码子。此外，起始密码子应当在正确的阅读框内，以确保整个插入片段的翻译。外源翻译元件和起始密码子可以是不同来源的，是自然的和合成的。含有适于所用特定细胞系统的增强子，如文献中所述的增强子(Scharf，D.等人(1994)Results Probl.Cell Differ.20：125-162)，可提高表达效率。

    另外，也可以根据调节插入序列表达或以希望的方式加工表达蛋白的能力，选择宿主细胞株。多肽的这类修饰包括但不限于：乙酰化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化和酰化。也可以利用切割蛋白质的“前原”形式的翻译后加工促进正确的插入、折叠和/或功能。可以选择不同的宿主细胞，如CHO、COS、HeLa、MDCK、HEK293和WI38，它们具有翻译后活性的特殊细胞机器和特有机制，来确保外源蛋白质的正确修饰和加工。

    为了长期、高产量地生产重组蛋白，通常优选稳定的表达。例如，可以用在同一或不同载体上含有病毒来源的复制和/或内源表达元件和选择性标记基因的表达载体转化稳定表达目的多核苷酸的细胞系。在载体导入后，细胞在富集培养基中培养1-2天，然后转移到选择性培养基中。选择性标记的目的在于提供对选择的抗性，它的存在允许培养和回收成功表达导入序列的细胞。稳定转化的细胞的抗性克隆可以用适于该细胞型的组织培养技术增殖。

    许多筛选系统可用来回收转化的细胞系。包括但不限于单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler，M.等人(1977)Cell 11：223-32)和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Wowy，I.等人(1990)Cell 22：817-23)基因，它们分别能在tk.sup-或aprt.sup.-细胞中使用。抗代谢物、抗生素或除草剂抗性能用作选择根据；例如，赋予氨甲喋呤抗性的dhfr(Wigler，M.等人(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.77：3567-70)；赋予氨基糖苷类、新霉素和G-418抗性的npt(Colbere-Garapin，F.等人(1981)J.Mol.Biol.150：1-4)；和分别赋予chlorsulfuron和膦丝菌素乙酰转移酶抗性的als或pat(Murry，同上文)。也描述了其它选择性基因，例如trpB，它使细胞利用吲哚代替色氨酸，或hisD，它使细胞利用组氨醇代替组氨酸(Hartman，S.C.和R.C.Mulligan(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85：8047-51)。应用可见标记获得具有如花色素苷、β-葡糖苷酸酶及其底物GUS、萤光素酶及其底物萤光素的群体，它们不仅广泛用于鉴定转化子，而且用于定量由特定载体系统引起的瞬时或稳定蛋白质表达的量(Rhodes，C.A.等人(1995)Methods Mol.Biol.55：121-131)。

    尽管标记基因表达的存在/不存在提示也存在目的基因，但是它的存在和表达可能需要证实。例如，如果在标记基因序列中插入编码多肽的序列，能根据标记基因功能的缺乏鉴定含有这些序列的重组细胞。或者，标记基因也能与多肽编码序列串联置于一个启动子控制下。由诱导或选择引起的标记基因的表达通常也表明串联基因的表达。

    或者，含有并表达希望的多核苷酸序列的宿主细胞可用本领域技术人员周知的多种方法鉴定。这些方法包括但不限于：DNA-DNA或DNA-RNA杂交和蛋白质生物测定或免疫测定技术，包括如基于膜、溶液或芯片的技术，用于核酸或蛋白质的检测和/或定量。

    利用产物特异的多克隆或单克隆抗体检测和测定多核苷酸编码产物的多种方法在本领域周知。例子包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)和荧光激活细胞分选(FACS)。利用与特定多肽上两个不干扰表位有反应性的单克隆抗体、基于单克隆的双向免疫测定法对于某些用途可能是优选的，但是也可使用竞争结合测定。Hampton，R.等人(1990；《血清学方法，实验室手册》，APS出版社，St Paul.Minn.)和Maddox，D.E.等人(1983；J.Exp.Med.158：1211-1216)描述了这些及其它测定法。

    许多标记和结合技术为本领域技术人员所知，可以在多种核酸和氨基酸测定中使用。为检测多核苷酸相关序列产生标记的杂交或PCR探针的方法包括寡聚物标记、切口平移、末端标记或使用标记核苷酸的PCR扩增。此外，这些序列或其任一部分也可克隆到一个载体中，用于产生mRNA探针。这些载体在本领域周知，可商品获得，并且可以用来通过加入适当RNA聚合酶(如T7、T3或SP6)和标记的核苷酸在体外合成RNA探针。这些方法可以用多种商品试剂盒进行。可以应用的合适的报道分子或标记物包括：放射性核素、酶、荧光、化学发光或发色剂，以及底物、辅因子、抑制剂、磁性颗粒等。

    用目的多核苷酸序列转化的宿主细胞可以在适于从细胞培养物中表达和回收蛋白质的条件下培养。根据序列和/或所用的载体，重组细胞产生的蛋白质可以分泌或包含于细胞内。本领域技术人员应当理解，含有本发明的多核苷酸的表达载体可以设计为含有信号序列，该信号序列引导编码的多肽通过原核或真核细胞膜分泌。其它重组构建可用来将编码目的多肽的序列与编码多肽域的核苷酸序列连接，这有助于可溶性蛋白质的纯化。这些便于纯化的结构域包括但不限于：金属螯合肽，如允许在固定金属上纯化的组氨酸-色氨酸分子，允许在固定免疫球蛋白上纯化的蛋白A域，在FLAGS延伸/亲和纯化系统(Immunex Corp.，Seattle，Wash.)中使用的域。在纯化域与编码的多肽之间含有可切割的连接序列(如因子XA或肠激酶(Invitrogen.San Diego，Calif.)特异序列)有利于纯化。一种这样的表达载体用于表达在硫氧还蛋白或肠激酶酶切位点之前含有目的多肽和编码6组氨酸残基的核酸的融合蛋白。组氨酸残基有利于在如Porath，J.等人(1992，Prot.Exp.Purif.3：263-281)所述的IMIAC(固定金属离子亲和层析)上纯化，而肠激酶酶切位点提供了从融合蛋白中纯化希望的多肽的方法。Kroll，D.J.等人(1993；DNACell Biol.12：441-453)描述了含有融合蛋白的载体。

    除了重组生产方法外，还可以利用固相技术通过直接肽合成产生本发明的多肽及其片段(Merrifield J.(1963)J.Am.Chem.Soc.85：2149-2154)。蛋白质合成可以利用手工技术或自动进行。自动合成可以用例如Applied Biosystems 431A肽合成仪(Perkin Elmer)实现。此外，也可以利用化学法分别化学合成不同片段，然后组合，产生全长的分子。抗体组合物、其片段及其它结合剂

    根据另一方面，本发明还提供结合剂，如抗体及其抗原结合片段，它们显示与此处公开的肿瘤多肽或与其部分、变体或衍生物免疫学结合。如果一种抗体或其抗原结合片段与本发明的多肽以可检测的水平反应(例如ELISA测定)，而在类似条件下不与无关多肽可检测地反应，则称其可与该多肽“特异结合”、“免疫学结合”和/或是“免疫反应性的”。

    在此使用时，免疫结合通常是指在免疫球蛋白分子与免疫球蛋白特异的抗原之间发生的非共价作用。免疫结合作用的强度和亲和力能根据相互作用的解离常数(Kd)表示，其中较小的Kd表示较大的亲和力。选择的多肽的免疫结合性质能用本领域周知的方法定量。一种这样的方法需要测定抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率，其中这些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力和在两个方向同样影响该速率的几何参数。因此，通过计算浓度及结合和解离的实际速率能确定“形成速率常数(on rate constant)”(Kon)“解离速率常数(off rateconstant)”(Koff)。Koff/Kon之比能消除与亲和力无关的所有参数，因而等同于解离常数Kd。参见Davies等人(1990)Annual Rev.Biochem.59：439-473。

    抗体的“抗原结合位点”或“结合部分”是指免疫球蛋白分子参与抗原结合的部分。抗原结合位点由重链(“H”)和轻链(“L”)N端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。重链和轻链V区内的三个非常不同的区段被称为“超变区”，它们介于被称为“构架区”或“FR”的多个保守侧翼区段之间。因此术语“FR”是指在免疫球蛋白超变区之间和与之相邻处自然发现的氨基酸序列。在抗体分子中，轻链的三个超变区和重链的三个超变区在三维空间上彼此相对排列，形成一个抗原结合表面。该抗原结合表面互补于结合抗原的三维表面，每个重链和轻链的三个超变区被称为“互补决定区”或“CDR”。

    利用此处所述的典型测定法，结合剂还能区分患有或未患癌症(如前列腺癌)的患者。例如，可与肿瘤蛋白结合的抗体或其它结合剂优选地在至少约20％的疾病患者中，更优选地在至少约30％的患者中产生表明存在癌症的信号。或者，该抗体将在至少约90％的无癌症个体中产生表明未患病的阴性信号。为了确定一种结合剂是否满足这一要求，可以如此处所述测定患有或未患癌症的患者(用标准临床试验确定)的生物样品(例如血液、血清、痰、尿和/或肿瘤活检)中是否存在能与该结合剂结合的多肽。优选地，应当测定统计学显著数量的患有或未患疾病的样品。每种结合剂都应满足以上标准；然而，本领域技术人员应当认识到，为了提高灵敏度，可组合使用结合剂。

    满足以上要求的任何试剂都可以是结合剂。例如，结合剂可以是含或不含肽成分的核糖体，RNA分子或多肽。在一个优选实施方案中，结合剂是一种抗体或其抗原结合片段。抗体可用本领域技术人员所知的多种技术制备。参见，例如，Harlow和Lane，《抗体：实验室手册》，冷泉港实验室，1988。通常能用细胞培养技术产生抗体，包括此处所述的单克隆抗体的产生方法，或通过抗体基因转染合适的细菌和哺乳动物细胞宿主，产生重组抗体。在一种技术中，首先用含多肽的免疫原注射任一种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、绵羊或山羊)中。在该步骤中，本发明的多肽可作为未加修饰的免疫原。或者，特别是对于相对较短的多肽，如果多肽与一种载体蛋白(如牛血清白蛋白或匙孔戚血蓝蛋白)连接，可引发较强的免疫应答。优选地按照包括一次或多次加强免疫的预定方案，对动物宿主注射免疫原，并且定期对动物采血。然后利用与适当固体载体偶联的多肽，通过亲和层析法，从这些抗血清中纯化该多肽特异的多克隆抗体。

    目的抗原性多肽特异的单克隆抗体可用Kohler和Milstein，Eur，J.Immunol.6：511-519，1976的技术及其改进方法制备。简言之，这些方法包括制备能产生具有希望特异性(即与目的多肽的反应性)的抗体的无限增殖化细胞系。例如，可以用从如上所述免疫的动物中获得的脾细胞产生这些细胞系。然后通过例如与骨髓瘤细胞融合配偶体融合，优选地与免疫动物同源的骨髓瘤细胞融合配偶体融合，使脾细胞无限增殖化。可以使用多种融合技术。例如，脾细胞和骨髓瘤细胞可以与非离子型去污剂结合几分钟，然后以低密度接种于支持杂种细胞生长但不支持骨髓瘤细胞生长的选择性培养基中。一种优选的筛选技术使用HAT(次黄嘌呤、氨喋呤、胸苷)筛选。经足够的时间后，通常1至2周，观察到杂种集落。选择单集落，检测其培养上清液对多肽的结合活性。优选具有高反应性和特异性的杂交瘤。

    可从生长的杂交瘤集落的上清液中分离单克隆抗体。另外，也可以利用多种技术提高产量，如向合适的脊椎动物宿主(如小鼠)的腹膜腔中注射杂交瘤细胞系。然后从腹水或血液中收集单克隆抗体。可以利用常规技术，如层析、凝胶过滤、沉淀和抽提，从抗体中除去污染物。本发明的多肽可在纯化方法(如亲和层析步骤)中使用。

    许多治疗上有用的分子在本领域已知，它们含有能显示抗体分子的免疫结合性质的抗原结合位点。蛋白水解酶木瓜蛋白酶优先切割IgG分子，产生几个片段，其中两个(“F(ab)”片段)均含有一个含有完整抗原结合位点的共价异二聚体。胃蛋白酶能切割IgG分子，产生几个片段，包括含有两个抗原结合位点的“F(ab’)2”片段。“Fv”片段能通过优先蛋白切割IgM、在极少数情况中切割IgG或IgA免疫球蛋白分子产生。然而，Fv片段更常见地是利用本领域周知的重组技术产生。Fv片段包含非共价VH：VL异二聚体，它含有一个抗原结合位点，保留原始抗体分子的许多抗原识别和结合能力。Inbar等人(1972)Proc.Natl.Acad.Sci.USA69：2659-2662；Hochman等人(1976)Biochem 15：2706-2710；Ehrlich等人(1980)Biochem 19：4091-4096。

    单链Fv(“sFv”)多肽是一种共价连接的VH：：VL异二聚体，它由含有以肽编码接头连接的VH-和VL-编码基因的基因融合体表达。Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85(16)：5879-5883。曾经描述了大量辨别化学结构的方法，用于将自然聚集的——但化学上分开的——多肽轻链和重链由抗体V区转变为sFv分子，它将折叠为基本上类似于抗原结合位点结构的三维结构。参见，例如，授予Huston等人的美国专利号5,091,513和5,132,405和授予Ladner等人的美国专利号4,946,778。

    上述每一种分子都含有重链和轻链CDR组，分别插入重链与轻链FR组之间，提供对CDRS的支持，并确定CDR相对于彼此的空间联系。在此使用时，术语“CDR组”是指重链或轻链V区的三个超变区。这些区域来自重链或轻链的N端，分别被称为“CDR1”、“CDR2”和“CDR3”。因此，抗原结合位点包含6个CDR，含有来自每个重链和轻链V区的CDR组。含有一个CDR(例如CDR1、CDR2或CDR3)的多肽在此被称为“分子识别单位”。对大量抗原-抗体复合物的结晶分析证明，CDR的氨基酸残基形成与结合抗原的广泛接触，其中最广泛的抗原接触是与重链CDR3。因此，分子识别单位主要负责抗原结合位点的特异性。

    在此使用时，术语“FR组”是指4种侧翼氨基酸序列，它们构成重链或轻链V区的CDR组的CDR。某些FR残基可接触结合抗原；然而，FR主要负责将V区折叠为抗原结合位点，特别是直接与CDRS相邻的FR残基。在FR内，某些氨基酸残基和某些结构特征非常保守。在这点上，所有V区序列都含有一个约90个氨基酸残基的内部二硫环。当V区折叠为结合位点时，CDR表现为凸出的环形基序，形成抗原结合表面。一般认为它们是保守的FR结构区，影响CDR环折叠为某些“典型”结构，而无论精确的CDR氨基酸序列如何。另外，已知某些FR残基参与非共价域间接触，这稳定了抗体重链和轻链的相互作用。

    已经描述了含有来自非人类免疫球蛋白的抗原结合位点的大量“人源化”抗体分子，包括嵌合抗体，其含有与人类恒定域融合的啮齿动物V区和相关CDR(Winter等人(1991)Nature 349：293-299；Lobuglio等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：4220-4224；Shaw等人(1987)J Immunol.138：4534-4538；Brown等人(1987)Cancer Res.47：3577-3583)，在与适当人类抗体恒定域融合之前移植到人支持FR中的啮齿动物CDR(Riechmann等人(1988)Nature 332：323-327；Verhoeyen等人(1988)Science 239：1534-1536；Jones等人(1986)Nature321：522-525)和重组镶饰啮齿动物FR支持的啮齿动物CDR(1992年12月23日公布的欧洲专利申请号519,596)。这些“人源化”分子设计为使对啮齿动物抗人抗体分子的不希望的免疫应答降至最低，这种应答限制这些部分在人类受体中的治疗用途的持续时间和有效性。

    在此使用时，术语“镶饰FR(veneered FRs)”和“重组镶饰FR”是指将例如啮齿动物重链或轻链V区的FR残基选择性置换为人类FR，以期产生含有抗原结合位点、基本上保留全部天然FR多肽折叠结构的异种分子。镶饰(veneering)技术基于这一认识：抗原结合位点的配体结合特征主要由抗原结合表面内重链和轻链CDR组的结构和相对位置决定。Davies等人(1990)Annual Rev.Biochem.59：439-473。因此，抗原结合特异性只能保持在人源化抗体中，其中谨慎保留CDR结构、彼此之间的相互作用和与其余V区结构域的相互作用。利用镶饰技术将免疫系统容易遇到的外部(例如溶剂可达的)FR残基选择性替换为人类残基，产生含有弱免疫原性或基本上无免疫原性的镶饰表面的杂种分子。

    镶饰方法利用可获得的人类抗体可变域的序列数据库(Kabat等人汇编，《具有免疫学意义的蛋白质的序列》第4版(美国卫生与人类部，美国政府印刷所，1987))，Kabat数据库的更新版和其它可获得的美国和国外数据库(核酸和蛋白质数据库)。V区氨基酸的溶剂可及性能由人和鼠抗体片段的已知三维结构推断。镶饰鼠抗原结合位点一般包括两个步骤。首先，将目的抗体分子可变域的FR与由上述来源获得的人可变域的相应FR序列相比较。然后将大多数同源人类V区与相应的鼠氨基酸逐个残基地比较。利用本领域周知的重组技术将鼠FR中不同于人类相应残基的残基替换为人类部分中存在的残基。只对至少部分暴露(溶剂可及)的部分进行残基变换，在替换对V区结构域的三级结构可能有明显影响的氨基酸残基(如脯氨酸、甘氨酸和带电氨基酸)时加以注意。

    这样，产生的“镶饰”鼠抗原结合位点保留鼠CDR残基，与CDR基本相邻的残基，确定为掩盖或大部分掩盖(溶剂不可及)的残基，认为参与重链与轻链域非共价(例如静电和疏水)接触的残基，被认为影响CDR环“典型”三级结构的FR保守结构区的残基。这些设计标准用来制备重组核苷酸序列，将鼠抗原结合位点的重链和轻链的CDR组成类似人类的CDR，它能用来转染哺乳动物细胞，用于表达显示鼠抗体分子的抗原特异性的重组人类抗体。

    在本发明的另一个实施方案中，本发明的单克隆抗体可与一种或多种治疗剂偶联。就此而言，合适的治疗剂包括放射性核素、分化诱导剂、药物、毒素及其衍生物。优选的放射性核素包括90Y、123I、125I、131I、186Re、188Re、211At和212Bi。优选的药物包括氨甲喋呤和嘧啶和嘌呤类似物。优选的分化诱导剂包括佛波醇酯和丁酸。优选的毒素包括篦麻毒素、相思豆毒素、白喉毒素、霍乱毒素、gelonin、假单胞菌内毒素、志贺氏毒素和美洲商陆抗病毒蛋白。

    治疗剂可与合适的单克隆抗体直接或间接(例如通过连接基团)偶联(例如共价键合)。当治疗剂和抗体均含有能彼此反应的取代基时，它们的直接反应是可能的。例如，一种亲核基团，如氨基或巯基，能与一种含羰基基团(如酐或酰基卤)反应，或与含有容易离去基团(如卤化物)的烷基反应。

    或者，希望通过连接基团偶联治疗剂与抗体。连接基团能作为间隔区使抗体远离治疗剂，以避免对结合能力的干扰。连接基团也能用来提高治疗剂或抗体上取代基的化学反应性，从而提高偶联效率。化学反应性的提高也可促进治疗剂或治疗剂官能团的应用，否则这是不可能的。

    本领域技术人员应当明白，许多相同及不同功能的双功能或多功能试剂(如Pirece Chemical Co.，Rockford，IL目录所述)可用作连接基团。例如，通过氨基、羧基、巯基或氧化的碳水化合物残基可实现偶联。有大量参考文献描述了这些方法，如授予Rodwell等人的美国专利号4,671,958。

    当不含本发明的免疫偶联物的抗体部分时，治疗剂更加有效，此时希望使用一种在细胞内化期间或之后能被切割的连接基团。曾经描述了大量不同的可切割连接基团。从这些连接基团胞内释放治疗剂的机制包括：通过二硫键还原(例如，授予Spitler的美国专利号4,489,710)、通过照射光不稳定键(例如，授予Senter等人的美国专利号4,625,014)、通过衍生的氨基酸侧链的水解(例如，授予Kohn等人的美国专利号4,638,045)、通过血清补体介导的水解(例如，授予Rodwell等人的美国专利号4,671,958)和酸催化的水解(参见，授予Blattler等人的美国专利号4,569,789)切割。

    将一种以上的试剂与一种抗体偶联可能是希望的。在一个实施方案中，一种试剂的多个分子与一个抗体分子偶联。在另一个实施方案中，一种以上的试剂与一个抗体偶联。无论特定实施方案如何，可用多种方法制备含一个以上试剂的免疫偶联物。例如，一个以上的试剂可直接与抗体分子偶联，或者能使用提供多个连接位点的接头。此外也能使用载体。

    载体可能以多种方式携带试剂，包括直接或通过连接基团共价键合。合适的载体包括蛋白质如白蛋白(例如，授予Kato等人的美国专利号4,507,234)、肽和多糖如氨基葡聚糖(例如，授予Shih等人的美国专利号4,699,784)。载体也可通过非共价结合或通过包封于如脂质体囊中携带试剂(例如，美国专利号4,429,008和4,873,088)。放射性核素试剂特异的载体包括放射性卤化小分子和螯合剂。例如，美国专利号4,735,792公开了代表性的放射性卤化小分子及其合成。放射性核素螯合物可由螯合剂形成，包括含有氮及硫原子作为供体原子的螯合剂，用于结合金属或金属氧化物、放射性核素。例如，授予Davison等人的美国专利号4,673,562公开了代表性螯合剂及其合成。T细胞组合物

    另一方面，本发明提供对于此处公开的肿瘤多肽或其变体或衍生物特异的T细胞。这些细胞一般可用标准方法在体外或离体制备。例如，可用购得的细胞分离系统，如可购自Nexell Therapeutics，Inc.的IsolexTM系统(Irvine，CA；参见美国专利号5,240,856；美国专利号5,215,926；WO 89/06280；WO 91/16116和WO 92/07243)，从患者的骨髓、外周血或骨髓或外周血级分中分离T细胞。或者，也可由有关和无关的人、非人类哺乳动物、细胞系或培养物产生T细胞。

    可以用多肽、编码多肽的多核苷酸和/或表达这种多肽的抗原递呈细胞(APC)刺激T细胞。这种刺激在足以产生目的多肽特异的T细胞的条件下和时间内进行。优选地，本发明的肿瘤多肽或多核苷酸存在于输送载体(如小球体)中，以促进特异性T细胞的产生。

    如果T细胞特异增殖、分泌细胞因子或杀伤由多肽包被的或表达编码该多肽的基因的靶细胞，则认为这种T细胞对于本发明的多肽是特异的。T细胞特异性可以用多种标准技术评价。例如，在铬释放测定或增殖测定中，裂解和/或增殖比阴性对照提高两倍以上的刺激指数表明T细胞特异性。这些测定可如Chen等人，Cancer Res.54：1065-1070，1994所述进行。或者，对T细胞增殖的检测也可利用多种已知技术进行。例如，通过测定DNA合成率的提高(例如，通过用氚化胸苷脉冲标记T细胞培养物，并测定掺入DNA中的氚化胸苷的量)，能检测T细胞的增殖。与肿瘤多肽(100ng/ml-100μg/ml，优选地200ng/ml-25μg/ml)接触3-7天一般将导致T细胞增殖至少提高2倍。如上所述接触2-3小时将导致T细胞激活，如用标准细胞因子测定所测，其中细胞因子释放(例如TNF或IFN-γ)水平提高2倍表明T细胞激活(参见Coligan等人，《现代免疫学方法》，第一卷，Wiley Interscience(Greene 1998))。由肿瘤多肽、多核苷酸或表达多肽的APC激活的T细胞可以是CD4+和/或CD8+。肿瘤多肽特异的T细胞可用标准技术扩充。在优选实施方案中，T细胞来自患者、有关或无关供体，在刺激和扩充后对患者施用。

    为了治疗目的，响应肿瘤多肽、多核苷酸或APC增殖的CD4+或CD8+T细胞能在体外或体内大量扩充。这些T细胞的体外增殖可用多种方法实现。例如，可使T细胞重复暴露于肿瘤多肽，或对应于这种多肽免疫原性部分的短肽，加入或不加T细胞生长因子，如白介素-2，和/或可合成肿瘤多肽的刺激细胞。或者，也能通过克隆大量扩增在肿瘤多肽存在下增殖的一种或多种T细胞。克隆细胞的方法在本领域众所周知，包括有限稀释法。药用组合物

    在其它实施方案中，本发明涉及此处公开的一种或多种多核苷酸、多肽、T细胞和/或抗体组合物在药学可接受的载体中的制剂，用于单独或与一种或多种其它治疗形式组合对细胞或动物施用。

    应当理解，希望时，此处公开的组合物也可以与其它试剂(如其它蛋白质或多肽或不同的药学活性剂)组合施用。实际上，假定其它试剂在接触靶细胞或宿主组织后不引起明显的负面影响，则对可能包含的其它成分没有限制。因此在特殊情况需要时，这些组合物可与其它不同的试剂一起施用。这些组合物可从宿主细胞或其它生物来源纯化，或者也可如此处所述化学合成。这些组合物也可能进一步包括取代的或衍生的RNA或DNA组合物。

    因此，本发明另一方面提供药用组合物，其含有一种或多种此处所述的多核苷酸、多肽、抗体和/或T细胞组合物，以及生理学可接受的载体。在某些优选实施方案中，本发明的药用组合物含有本发明的免疫原性多核苷酸和/或多肽组合物，用于预防和治疗疫苗用途。疫苗的制备如M.F.Powell和M.J.Newman编著的《疫苗设计(亚基和佐剂方法)》，Plenum出版社(NY，1995)所概述。这些组合物通常含有一种或多种本发明的免疫原性多核苷酸和/或多肽组合物以及一种或多种免疫刺激剂。

    显然此处所述的任何药用组合物可含有本发明的多核苷酸和多肽的药学可接受的盐。这些盐能由药学可接受的无毒成分制备，包括有机成分(例如伯胺、肿胺和叔胺和碱性氨基酸的盐)和无机成分(例如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐)。

    在另一个实施方案中，本发明的说明性免疫原性组合物(如疫苗组合物)含有编码一种或多种上述多肽的DNA，使得多肽原位产生。如上所述，该多核苷酸可以在本领域技术人员周知的任一种输送系统内施用。的确，大量基因输送技术在本领域众所周知，如Rolland，Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Systems 15：143-198，1998和此处引用的参考文献所述。合适的多核苷酸表达系统当然含有在患者中表达所必需的DNA调节序列(如合适的启动子和终止信号)。或者，细菌输送系统还包括施用在细胞表面表达多肽免疫原性部分或分泌这种表位的细菌(如卡介苗)。

    因此，在某些实施方案中，利用周知的多种基于病毒的系统之一，将编码此处所述免疫原性多肽的多核苷酸导入适当哺乳动物宿主细胞中表达。在一个说明性实施方案中，逆转录病毒提供了一种方便、有效的基因输送系统平台。能利用本领域周知的技术将选择的编码本发明的多肽的核苷酸序列插入载体并包装于逆转录病毒颗粒中。然后能分离重组病毒并对患者施用。曾经描述了大量说明性逆转录病毒系统(例如美国专利号5,219,740；Miller和Rosman(1989)BioTechniques 7：980-990；Miller，A.D.(1990)Human Gene Therapy 1：5-14；Scarpa等人(1991)Virology 180：849-852；Burns等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：8033-8037；Boris-Lawrie和Temin(1993)Cur.opin.Genet.Develop.3：102-109)。

    另外也描述了许多基于腺病毒的说明性系统。与整合到宿主基因组中的逆转录病毒不同，腺病毒存在于染色体外，从而使得与插入诱变有关的危险最小(Haj-Ahmad和Graham(1986)J.Virol.57：267-274；Bett等人(1993)J.Virol.67：5911-5921；Mittereder等人(1994)Human Gene Therapy 5：717-729；Seth等人(1993)J.Virol.68：933-940；Barr等人(1994)Gene Therapy 1：51-58；Berkner，K.L.(1998)BioTechniques 6：616-629；Rich等人(1993)Human Gene Therapy4：461-476)。

    也发展了用于多核苷酸输送的多种腺伴随病毒(AAV)载体系统。AAV载体能用本领域众所周知的技术容易地构建。参见，例如，美国专利号5,173,414和5,139,941；国际公开号WO 92/01070和WO 93/03769；Lebkowski等人(1988)Molec.Cell.Biol.8：3988-3996；Vincent等人(1990)Vaccines 90(冷泉港实验室出版社)；Carter，B.J.(1992)Current Opinion in Biotechnology 3：533-539；Muzyczka，N.(1992)Current Topics in Microbiol.and Immunol.158：97-129；Kotin，R.M.(1994)Human Gene Therapy 5：793-801；Shelling和Smith(1994)GeneTherapy 1：165-169；Zhou等人(1994)J.Exp.Med.179：1867-1875。

    可用于通过基因转移输送编码本发明的多肽的多核苷酸的其它病毒载体包括来自痘病毒家族的载体，如痘苗病毒和禽痘病毒。例如，表达新分子的痘苗病毒重组体能如下构建。首先将编码一种多肽的DNA插入适当载体中，使它与痘苗启动子和侧翼痘苗DNA序列(如编码胸苷激酶(TK)的序列)相邻。然后用该载体转染同时用痘苗感染的细胞。利用同源重组向病毒基因组中插入痘苗启动子加编码目的多肽的基因。通过在5-溴脱氧尿苷存在下培养细胞并挑取对它有抗性的病毒噬斑，筛选产生的TK.sup.(-)重组体。

    以痘苗为基础的感染/转染系统能方便地用于引起此处所述的一种或多种多肽在生物宿主细胞中诱导型瞬时表达或共表达。在这种特定系统中，首先用编码噬菌体T7 RNA聚合酶的痘苗病毒重组体体外感染细胞。该聚合酶显示强烈的特异性，因为它只转录含有T7启动子的模板。在感染后，用T7启动子驱动的目的多核苷酸转染细胞。在痘苗病毒重组体的细胞质中表达的聚合酶把转染的DNA转录为RNA，然后由宿主翻译机器翻译为多肽。该方法导致大量RNA及其翻译产物的高水平、瞬时、细胞质产生。参见，例如，Elroy-Stein和Moss，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：6743-6747；Fuerst等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1986)83：8122-8126。

    或者，也能利用禽痘病毒(如禽痘和金丝雀痘病毒)输送目的编码序列。表达哺乳动物病原体的免疫原的重组禽痘病毒据认为在对非禽类物种施用时可引起保护性免疫。在人和其它哺乳动物种中使用禽痘病毒载体是特别希望的，因为禽痘属的膜只能在易感禽类种中生产性复制，因此不感染哺乳动物细胞。产生重组禽痘病毒的方法在本领域周知，使用遗传重组，如上对于痘苗病毒的产生所述。参见，例如，WO 91/12882；WO 89/03429；WO 92/03545。

    许多甲病毒也能用于输送本发明的多核苷酸组合物，如美国专利号5,843,723；6,015,686；6,008,035和6,015,694所述的载体。也能使用某些基于委内瑞拉马脑炎(VEE)的载体，其说明性例子见美国专利号5,505,947和5,643,576。

    此外，分子偶联载体，如Michael等人，J.Biol.Chem.(1993)268：6866-6869和Wanger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1992)89：6099-6103所述的腺病毒嵌合载体也能用于本发明的基因输送。

    关于这些和其它基于病毒的已知输送系统的其它说明性信息可见于，例如：Fisher-Hoch等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：317-321，1989；Flexner等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.569：86-103，1989；Flexner等人，Vaccine 8：17-21，1990；美国专利号4,603,112、4,769,330和5,017,487；WO 89/01973；美国专利号4,777,127；GB 2,200,651；EP0,345,242；WO 91/02805；Berkner，Biotechniques 6：616-627，1988；Rosenfeld等人，Science 252：431-434，1991；Kolls等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：215-219，1994；Kass-Eisler等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：11498-11502，1993；Guzman等人，Circulation88：2838-2848，1993；Guzman等人，Cir.Res.73：1202-1207，1993。

    在某些实施方案中，多核苷酸可以整合到靶细胞的基因组中。这种整合可以以特定位置和方向同源重组(基因置换)，或者可以非特定位置地随机整合(基因扩增)。在其它实施方案中，多核苷酸在细胞中可稳定保持为分开的附加型DNA片段。这些多核苷酸片段或“附加体”编码足以不依赖于宿主细胞周期或与之同步保持和复制的序列。向细胞输送表达构建体和细胞中多核苷酸保持的方式取决于所使用的表达构建体的类型。

    在本发明的另一个实施方案中，如Ulmer等人，Science259：1745-1749，1993所述，如Cohen，Science 259：1691-1692.1993所综述，多核苷酸也可以作为“裸露的”DNA施用/输送。将DNA包被于可生物降解的珠上可提高裸露DNA的摄取，它能被有效地输送到细胞内。

    在另一实施方案中，本发明的组合物能通过粒子轰击法输送，其中许多已经描述。在一个说明性实例中，能用如PowderjectPharmaceuticals PLC(Oxford，UK)和Powderject Vaccines Inc.(Madison，WI)制造的装置实现气体驱动的粒子加速，美国专利号5,846,796；6,010,478；5,865,796；5,584,807；欧洲专利号0500 799描述了其中一些实例。该方法提出一种无针输送法，其中用手持式装置产生的氦气气流将显微颗粒(如多核苷酸或多肽颗粒)的干粉制剂加速到高速，推动颗粒进入靶组织。

    在有关实施方案中，可用于气体驱动无针注射本发明的组合物的其它装置和方法包括Bioject，Inc.(Portland，OR)所提供的，美国专利号4,790,824；5,064,413；5,312,335；5,383,851；5,399,163；5,520,639和5,993,412中描述了其中一些实例。

    根据另一个实施方案，此处所述的药用组合物除本发明的免疫原性多核苷酸、多肽、抗体、T细胞和/或APC组合物外还含有一种或多种免疫刺激剂。免疫刺激剂是指增强对外源抗原的免疫应答(抗体和/或细胞介导的)的基本上所有的物质。一种优选的免疫刺激剂含有一种佐剂。许多佐剂含有用来保护抗原免于快速分解代谢的物质，如氢氧化铝或矿物油，和免疫应答的刺激物，如脂质A、Bortadella pertussis或结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)衍生的蛋白质。某些佐剂可以购得，如弗氏不完全佐剂和完全佐剂(Difco Laboratories，Dtroit，MI)；Merck佐剂65(Merck Company，Inc.，Rahway，NJ)；AS-2(SmithKlineBeecham，Philadelphia，PA)；铝盐，如氢氧化铝胶体(明矾)或磷酸铝；钙、铁或锌盐；酰化酪氨酸的不可溶悬液；酰化糖；阳离子或阴离子衍生的多糖；聚磷腈；可生物降解的小球体；单磷酰脂类A和quil A。细胞因子如GM-CSF或白介素-2、-7或-12也可用作佐剂。

    在本发明的某些实施方案中，佐剂组合物优选地诱导以Th1型为主的免疫应答。高水平的Th1型细胞因子(例如IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-12)倾向于诱导针对施用抗原的细胞介导的免疫应答。相反，高水平的Th2型细胞因子(例如，IL-4、IL-5、IL-6和IL-10)倾向于诱导体液免疫应答。在施用此处所述的疫苗后，患者将支持包括Th1型和Th2型应答的免疫应答。在一个优选实施方案中，其中应答主要是Th1型，Th1型细胞因子的水平将增加到比Th2型细胞因子水平更高的程度。这些细胞因子的水平可用标准测定法评价。关于细胞因子家族的综述参见Mosmann和Coffman，Ann.Rev.Immunol.7：145-173，1989。

    用于引发以Th1型为主的应答的某些优选佐剂包括，例如，单磷酰脂类A优选地3-de-O-酰化单磷酰脂类A与铝盐的组合。MPL_佐剂可从Corixa公司(Seattle，WA)获得(参见，例如，美国专利号4,436,727；4,877,611；4,866,034和4,912,094)。含CpG的寡核苷酸(其中CpG二核苷酸未甲基化)也诱导以Th1为主的应答。这些寡核苷酸众所周知，例如在WO 96/02555、WO 99/33488和美国专利号6,008,200和5,856,462中描述。例如，Sato等人，Science 273：352，1996也描述了免疫刺激DNA序列。另一种优选佐剂含有皂角苷，如Quil A或其衍生物，包括QS21和QS7(Aquila Biopharmaceuticals Inc.，Framingham，MA)、七叶皂苷、毛地黄皂苷或Gypsophila或Chenopodium quinoa皂角苷。其它优选的制剂包括在本发明的佐剂组合中的一种以上的皂角苷，例如至少QS21、QS7、Quil A、β-七叶皂苷或毛地黄皂苷中的两种的组合。

    或者，皂角苷制剂也可与疫苗载体组合，这些载体包含壳聚糖或其它聚阳离子聚合物、聚交酯和聚交酯-共-乙交酯颗粒、基于聚-N-乙酰葡糖胺的聚合基质、由多糖或化学修饰的多糖组成的颗粒、基于脂质体和脂类的颗粒、由甘油单酯组成的颗粒等。皂角苷也可在胆固醇存在下配制，以形成颗粒结构如脂质体或ISCOM。此外，皂角苷也可与聚氧乙烯醚或酯在非颗粒溶液或悬液中配制，或为颗粒结构如少层(paucilamelar)脂质体或ISCOM。皂角苷也可与赋形剂(如CarbopolR)配制以提高粘度，或者可以以干粉形式与粉末赋形剂(如乳糖)配制。

    在一个优选实施方案中，佐剂系统包括单磷酰脂类A和皂角苷衍生物的组合，如QS21和3D-MPL_佐剂的组合，如WO 96/00153所述，或用胆固醇灭活QS21的低反应性组合物，如WO 96/33739所述。其它优选制剂含有水包油乳剂和生育酚。在WO 95/17210中描述了在水包油乳剂中应用QS21、3D-MPL_佐剂和生育酚的一种特别优选的佐剂制剂。

    另一种增强的佐剂系统包括含CpG寡核苷酸与皂角苷衍生物的组合，特别是WO 00/09159中公开的CpG与QS21的组合。优选地，该制剂还含有水包油乳剂和生育酚。

    用于本发明的药用组合物的其它说明性佐剂包括Montanide ISA720(Seppic，法国)、SAF(Chiron，加利福尼亚，美国)、ISCOMS(CSL)、MF-59(Chiron)、SBAS系列佐剂(例如SBAS-2或SBAS-4，可获自SmithKline Beecham，Rixensart，比利时)、Detox(Enhanzyn_；Corixa，Hamilton，MT)、RC-529(Corixa，Hamilton，MT)和其它氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸(AGP)，如未决的美国专利申请系列号08/853,826和09/074,720所述，其公开内容在此引用作为参考，和如WO 99/52549A1所述的聚氧乙烯醚佐剂。

    其它优选佐剂包括通式(I)：HO(CH2CH2O)n-A-R的佐剂分子，其中n是1-50，A是一个键或-C(O)-，R是C1-50烷基或苯基C1-50烷基。

    本发明的一个实施方案包括含有通式(I)的聚氧乙烯醚的疫苗制剂，其中n是1-50，优选地是4-24，最优选地是9；R成分是C1-50，优选地是C4-C20烷基，最优选地是C12烷基，A是一个键。聚氧乙烯醚的浓度应当为0.1-20％，优选地0.1-10％，最优选地0.1-1％。优选的聚氧乙烯醚选自：聚氧乙烯-9-月桂醚、聚氧乙烯-9-硬脂醚、聚氧乙烯-8-硬脂醚、聚氧乙烯-4-硬脂醚、聚氧乙烯-35-硬脂醚和聚氧乙烯-23-月桂醚。Merck目录(第12版：条目7717)描述了聚氧乙烯醚，如聚氧乙烯月桂醚。WO99/52549中描述了这些佐剂分子。根据通式(I)的聚氧乙烯醚希望时可与另一种佐剂组合。例如，优选的佐剂组合是优选地与如未决的英国专利申请GB 9820956.2所述的CpG组合。

    根据本发明的另一个实施方案，通过抗原递呈细胞(APC)向宿主输送此处所述的免疫原性组合物，APC如树突细胞、巨噬细胞、B细胞、单核细胞和可构建为有效APC的其它细胞。这些细胞可以但不是必须遗传修饰来提高递呈抗原的能力，促进T细胞应答的激活和/或保持，本身具有抗肿瘤作用，和/或与受体免疫学相容(即匹配的HLA单体型)。APC一般可从多种生物液体和器官(包括肿瘤和肿瘤周围组织)中分离，可以是自体、异体、同源或异种的细胞。

    本发明的某些优选实施方案使用树突细胞或其祖细胞作为抗原递呈细胞。树突细胞是十分有效的APC(Banchereau和Steinman，Nature392：245-251，1998)，作为生理佐剂可有效地引发预防或治疗性抗肿瘤免疫(参见Timmerman和Levy，Ann.Rev.Med.50：507-529.1999)。通常可根据典型形状(原位星形，在体外可见的明显的胞质加工(树突))、高效吸收、加工和递呈抗原的能力及其激活幼稚T细胞应答的能力鉴定树突细胞。当然可以改构树突细胞，使之表达在体内或离体的树突细胞上不常见到的特异性细胞表面受体或配体，本发明涉及这些修饰的树突细胞。作为树突细胞的一个备选，在疫苗中可使用分泌的载有囊泡抗原的树突细胞(称为外来体)(参见Zitvogel等人，Nature Med.4：594-600，1998)。

    树突细胞及其祖细胞可从外周血、骨髓、肿瘤浸润细胞、肿瘤周围组织浸润细胞、淋巴结、脾脏、皮肤、脐带血或其它任何合适的组织或液体中获得。例如，通过向从外周血中收集的单核细胞的培养物中加入细胞因子，如GM-CSF、IL-4、IL-13和/或TNFα的组合，树突细胞可以离体分化。此外，通过向培养基中加入GM-CSF、IL-3、TNFα、CD40配体、LPS、flt3配体和/或可诱导树突细胞分化、成熟和增殖的其它化合物的组合，从外周血、脐带血或骨髓中收集的CD34阳性细胞也可分化为树突细胞。

    树突细胞常规分类为“未成熟”和“成熟”的细胞，这是区别两种明确表征的表型的一种简单方法。然而，这种命名法不应被视为排除分化中所有可能的中间阶段。未成熟树突细胞被表征为具有高抗原摄取和加工能力的APC，这与Fcγ受体和甘露糖受体的高表达有关。成熟表型的特征一般在于这些标记的表达较低，但负责T细胞激活的细胞表面分子如I类和II类MHC、粘附分子(例如，CD54和CD11)和共刺激分子(例如CD40、CD80、CD86和4-1BB)高表达。

    通常可以用本发明的多核苷酸(或其部分或其它变体)转染APC，使得编码的多肽或其免疫原性部分在细胞表面表达。如此处所述，这种转染可以离体发生，含有这些转染细胞的药用组合物可用于治疗目的。此外，也可以向患者施用导向树突或其它抗原递呈细胞的基因输送载体，引发在体内发生的转染。例如，树突细胞的体内和离体转染通常可用本领域周知的任何方法进行，如WO 97/24447所述的方法，或Mahvi等人，Immunology and Cell Biology 75：456-460，1997所述的基因枪法。树突细胞负载抗原可如下实现：将树突细胞或祖细胞与肿瘤多肽、(裸露的或质粒载体内的)DNA或RNA或与表达抗原的重组细菌或病毒(例如，痘苗、禽痘、腺病毒或慢病毒载体)温育。在负载前，多肽可与提供T细胞帮助的免疫配偶体(例如载体分子)共价结合。此外，树突细胞也可以单独用未结合的免疫配偶体脉冲或在多肽存在下脉冲。

    尽管在本发明的药用组合物中可以使用本领域技术人员所知的任何适当载体，但载体的类型一般因施用方式而不同。可为了任何合适的施用方式配制本发明的组合物，包括，例如，局部、口服、鼻、粘膜、静脉内、颅骨内、腹膜内、皮下和肌内施用。

    这些药用组合物中使用的载体是生物相容的，也可以是可生物降解的。在某些实施方案中，该制剂优选地引起相对恒定水平的活性成分释放。然而在其它实施方案中，施用后更快的释放速度可能是希望的。这些组合物的配制为本领域技术人员所熟知。在这方面有用的说明性载体包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、乳胶、淀粉、纤维素、葡聚糖等的微粒。其它说明性缓释载体包括超分子生物载体，它含有非脂亲水性核心(例如交联的多糖或寡糖)，和任选地一个含有两亲性化合物(如磷脂)的外层(参见，例如，美国专利号5,151,254和PCT申请WO94/20078、WO 94/23701和WO 96/06638)。缓释制剂中所含的活性成分的量取决于植入部位、释放速度和预期的持续时间和将要治疗或预防的病情。

    在另一个说明性实施方案中，用可生物降解的小球体(例如polylactate polyglycolate)作为本发明的组合物的载体。例如，美国专利号4,897,268；5,075,109；5,928,647；5,811,128；5,820,883；5,853,763；5,814,344；5,407,609和5,942,252中公开了合适的可生物降解的小球体。修饰的乙型肝炎核心蛋白载体系统，如WO 99/40934和此处引用的参考文献所述，也可用于多种用途。另一种说明性载体/输送系统使用一种含有颗粒-蛋白质复合物的载体，如美国专利号5,928,647所述，它能在宿主中诱发I类限制的细胞毒性T淋巴细胞应答。

    本发明的药用组合物通常还含有一种或多种缓冲液(例如，中性缓冲盐水或磷酸缓冲盐溶液)、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸(如甘氨酸)、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂(如EDTA)或谷胱甘肽、佐剂(如氢氧化铝)、使制剂相对于受体血液等渗、低渗或弱高渗的溶质、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂。此外，本发明的组合物也可配制为冻干品。

    此处所述的药用组合物可存在于单剂量或多剂量的容器中，如密封的安瓿或小瓶中。这些容器一般密封，以在使用前保持制剂的无菌和稳定性。制剂通常可贮存为油状或水状载体中的悬液、溶液或乳液。此外，药用组合物也可在冻干条件下贮存，在使用前只需加入无菌液体载体。

    为了在多种治疗方案中使用此处所述的特定组合物，发展适当给药和治疗方案，包括例如：口服、肠胃外、静脉内、鼻内和肌内施用和配制，为本领域众所周知，为便于说明，其中一些在下面简要描述。

    在某些用途中，可以通过口服向动物施用此处公开的药用组合物。这样，这些组合物可以用惰性稀释剂或可吸收的食用载体配制，或者可以包封于硬壳或软壳的明胶胶囊中，或者可以压制成片剂，或者可以直接掺入食物中。

    活性化合物中甚至可以掺入赋形剂，并以可摄入的片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆、薄膜等的形式使用(参见，例如，Mathiowitz等人，Nature 1997 Mar 27；386(6623)：410-4；Hwang等人，Crit Rev TherDrug Carrier Syst 1998；15(3)：243-84；美国专利5,641,515；美国专利5,580,579；美国专利5,792,451)。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有多种其它成分，例如，粘合剂，如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如可以加入蔗糖、乳糖或糖精，或增香剂，如薄荷、冬青油或樱桃香料。当单位剂型是胶囊时，除上述材料之外还可含有液体载体。其它不同材料可以是包被或另外修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用紫胶、糖或其两者包被。当然，在制备任何单位剂型中使用的任何材料都应当是药物纯的，并且所使用的量基本上无毒。另外，也可以向缓释制剂中掺入活性化合物。

    这些制剂一般含有至少约0.1％的活性化合物或更多，尽管活性成分的百分数肯定会变化，通常为总制剂重量或体积的约1或2％到约60％或70％或更多。一般按照在给定单位剂量的化合物中获得适当剂量，准备每种治疗上有用的组合物中活性化合物的量。制备这些药用制剂的技术人员应当考虑溶解度、生物利用性、生物半衰期、施用途径、产品保存期及其它药理学因素，因此，多种剂量和治疗方案可能是希望的。

    对于经口施用，本发明的组合物还可以与一种或多种赋形剂结合，为漱口药、洁齿剂、颊含片、喷口剂或舌下经口施用制剂的形式。此外，活性成分也可以掺入口服溶液(如含有硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的溶液)中，或分散于洁齿剂中，或以治疗有效的量加入可含有水、粘合剂、研磨剂、增香剂、发泡剂和湿润剂的组合物中。此外，组合物也可制成可置于舌下或溶解于口中的片剂或溶液形式。

    在某些情况下，希望经肠胃外、静脉内、肌内乃至腹膜内施用此处公开的药用组合物。这些方法为本领域技术人员所周知，其中一些例如在美国专利5,543,158；美国专利5,641,515和美国专利5,399,363中进一步描述。在某些实施方案中，活性化合物作为游离成分或药理学可接受的盐的溶液可以在与表面活性剂(如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备分散液。在普通贮存和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂防止微生物生长。

    适于注射用的说明性药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末(例如，参见美国专利5,466,468)。在所有情况中，该形式必须是无菌的，必须是易注射的液体。在生产和贮存条件下必须稳定，必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散基质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的适当混合液和/或植物油。例如，利用包被，如卵磷脂，在分散时保持需要的颗粒大小，和/或利用表面活性剂，可以保持适当的流动性。利用不同抗细菌剂和抗真菌剂，例如paraben、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，有利于防止微生物的作用。在许多情况中，优选地含有等渗剂，如糖或氯化钠。在组合物中使用延缓吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶，能使注射组合物的吸收延长。

    在一个实施方案中，对于水溶液的肠胃外施用，必要时溶液应当适当地缓冲，首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。就此而言，根据本公开内容，本领域技术人员可了解能够使用的无菌水介质。例如，一剂量可溶解于1ml等渗NaCl溶液中，并加入1000ml皮下灌输液中或在所述注射部位注射(参见，例如，《Remington药物学》第15版，1035-1038和1570-1580页)。根据治疗的患者病情，必须进行剂量上的某些改变。此外，对于人体施用，制品必须优选地满足FDA生物标准所需的无菌、致热性和一般安全性和纯度标准。

    在本发明的另一个实施方案中，此处公开的组合物可配制为中性或盐形式。药学可接受的盐包括酸性盐(与蛋白质的游离氨基形成)，以及与无机酸(如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的盐。与游离羧基形成的盐也能来自于无机碱，如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁，和有机碱，如异丙胺、三甲胺、组胺、普鲁卡因等。在配制后，以与剂量制剂相容的方式并以治疗有效的量施用该溶液。

    载体还能含有任一种和所有溶剂、分散介质、载体、包衣、稀释剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、缓冲液、载体溶液、悬液、胶体等。这些介质和试剂用于药学活性物质的应用在本领域众所周知。除了任何常规介质和试剂与活性成分不相容的情况下，考虑它在治疗组合物中的使用。补充的活性成分也能加入组合物中。术语“药学可接受的”是指在对人体施用时不引起过敏或类似的不利反应的分子体和组合物。

    在某些实施方案中，可以通过鼻内喷雾、吸入和/或其它气溶胶输送载体施用药用组合物。例如，美国专利5,756,353和美国专利5,804,212中描述了通过经鼻喷雾直接向肺输送基因、核酸和肽组合物的方法。利用鼻内微粒树脂(Takenaga等人，J Controlled Release 1998Mar 2；52(1-2)：81-7)和溶血磷脂酰甘油(美国专利5,725,871)输送药物在制药领域也是众所周知的。美国专利5,780,045也描述了聚四氟乙烯支持基质形式的说明性穿粘膜药物输送。

    在某些实施方案中，利用脂质体、纳米胶囊、微粒、液体颗粒、囊泡等向合适的宿主细胞/生物导入本发明的组合物。特别是，为了输送可以配制包封于液体颗粒、脂质体、囊泡、纳米球或纳米颗粒等中的本发明的组合物。此外，本发明的组合物也能与载体表面共价或非共价结合。

    脂质体和脂质体样制品的形成及作为可能的药物载体的应用为本领域技术人员所周知(参见，例如，Lasic，Trends Biotechnol 1998Jul；16(7)：307-21；Takakura，Nippon Rinsho 1998 Mar；56(3)：691-5；Chandran等人，Indian J Exp Biol.1997 Aug；35(8)：801-9；Margalit，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.1995；12(2-3)：233-61；美国专利5,567,434；美国专利5,552,157；美国专利5,565,213；美国专利5,738,868和美国专利5,795,587，均在此引用作为参考)。

    脂质体已经成功地用于通常难以用其它方法转染的大量细胞类型，包括T细胞悬液、原代肝细胞培养物和PC 12细胞(Renneisen等人，J BiolChem.1990 Sep 25；265(27)：16337-42；Muller等人，DNA Cell Biol.1990Apr；9(3)：221-9)。另外，脂质体没有基于病毒的输送系统所具有的DNA长度限制。脂质体已经有效地用于向多种培养细胞系和动物中导入基因、不同药物、放疗剂、酶、病毒、转录因子、变构效应物等。此外，脂质体的应用似乎与全身施用后的自身免疫反应或无法接受的毒性无关。

    在某些实施方案中，由分散于水介质中的磷脂形成脂质体，并且自发形成多层同心双层泡囊(也称为多层泡囊(MLV))。

    另外，在其它实施方案中，本发明提供本发明的组合物的药学可接受的纳米胶囊制剂。纳米胶囊通常能以稳定和可重复的方式包封化合物(参见，例如，Quintanar-Guerrero等人，Drug Dev Ind Pharm.1998Dec；24(12)：1113-28)。为了避免胞内聚合过载引起的副作用，可以利用能在体内降解的聚合物设计这些超细颗粒(大小约为0.1μm)。能如Couvreur等人，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.1988；5(1)：1-20；zur Muhlen等人，Eur J Pharm Biopharm.1998 Mar；45(2)：149-55；Zambaux等人，J Controlled Release 1998 Jan 2；50(1-3)：31-40；和美国专利5,145,684所述制备这种颗粒。癌症治疗方法

    在本发明的其它方面，此处所述的药用组合物可用于癌症的治疗，特别是前列腺癌的免疫治疗。在这些方法中，对患者，一般是温血动物，优选地是人，施用此处所述的药用组合物。患者可患有或未患癌症。因此，上述药用组合物可用于防止癌症的发展或治疗癌症患者。药用组合物和疫苗可在手术切除原发肿瘤和/或治疗(如施以放疗或常规化疗药物)之前或之后施用。如上所述，药用组合物可以通过静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鼻内、真皮内、肛门、阴道、局部和口服途径施用。

    在某些实施方案中，免疫治疗可以是主动免疫治疗，其中治疗依赖于施用免疫应答调节剂(如此处所述的多肽和多核苷酸)体内刺激内源宿主免疫系统，使之对肿瘤反应。

    在其它实施方案中，免疫治疗也可以是被动免疫治疗，其中治疗包括施用具有明确的肿瘤免疫反应性的试剂(如效应细胞或抗体)，它们能直接或间接地介导抗肿瘤作用，而不必依赖完整的宿主免疫系统。效应细胞的例子包括如上所述的T细胞、T淋巴细胞(例如CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+T辅助肿瘤浸润淋巴细胞)、杀伤细胞(如自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞)、B细胞或和表达此处所述的多肽的抗原递呈细胞(如树突细胞和巨噬细胞)。可以克隆、表达对于此处所述多肽特异的T细胞受体和抗体受体，并转移到其它载体或效应细胞中，进行过继免疫治疗。也可以利用此处所述的多肽产生抗体或抗独特型抗体(如美国专利号4,918,164所述)进行被动免疫治疗。

    如此处所述，通过在体外生长，一般能获得足以进行过继免疫治疗的效应细胞。使单个抗原特异性效应细胞扩充为几十亿个而保留体内抗原识别能力的培养条件在本领域中周知。这些体外培养条件一般在细胞因子(如IL-2)和不分裂的饲养细胞存在下用抗原断续刺激。如上所述，此处所述的免疫反应性多肽可用来快速扩充抗原特异性T细胞培养物，以产生足以进行免疫治疗的细胞。特别是，抗原递呈细胞，如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和/或B细胞，可以利用本领域周知的多种标准技术，用免疫反应性多肽脉冲，或用一种或多种多核苷酸转染。例如，抗原递呈细胞可用一种多核苷酸转染，该多核苷酸含有适于增强在重组病毒或其它表达系统中表达的启动子。在治疗中使用的培养的效应细胞必须能够生长且广泛分布，并能在体内长期存活。研究表明，通过用补充有IL-2的抗原重复刺激，能诱导培养的T细胞在体内生长，并且能大量地长期存活(参见，例如，Cheever，M.等人，ImmunologicalReViews 157：177，1997)。

    此外，也可将表达此处所述多肽的载体导入取自患者的抗原递呈细胞中，并离体无性繁殖，用于移植回同一患者。可以利用本领域周知的任何方法将转染细胞重新导入患者中，优选地以无菌形式通过静脉内、腔内、腹腔内或肿瘤内施用。

    此处所述的治疗组合物的施用途径和频率以及剂量因个体而异，可用标准技术确定。药用组合物和疫苗通常通过注射(例如，皮内、肌内、静脉内或皮下)、鼻内(例如吸入)或经口施用。优选地，可在52周内施用1-10次。优选地，以1个月的间隔施用6次，之后可定期进行加强接种。备选方法可能适于个体患者。一种合适的剂量是，当如上所述施用时，能增强抗肿瘤免疫应答，并且比基础(即未处理)水平至少高10-50％的化合物的量。这种应答可如下监测：测量患者中的抗肿瘤抗体，或能在体外杀伤患者肿瘤细胞的溶细胞效应细胞的疫苗依赖的产生。这些疫苗应该也能引起免疫应答，致使接种患者的临床后果比未接种患者改善(例如，更频繁的缓解，完全或部分或更长的无病存活)。通常，对于含有一种或多种多肽的药用组合物和疫苗，剂量中所含的每种多肽的量约为每kg宿主约25μg至5mg。合适的剂量大小因患者体重而异，但一般为约0.1mL至约5mL。

    合适的剂量和治疗方案一般提供足以提供治疗和/或预防益处的量的活性化合物。通过确定治疗患者比未治疗患者改善的临床后果(例如，更频繁的缓解，完全或部分或更长的无病存活)，能监测这种反应。预先存在的对肿瘤蛋白免疫应答的增强一般与改善的临床结果有关。这些免疫应答一般可用标准增殖、细胞毒性或细胞因子测定法评价，这些方法可用治疗前和治疗后从患者中获得的样品进行。癌症检测和诊断组合物、方法和试剂盒

    通常可根据在患者的生物样品(例如血液、血清、痰、尿和/或肿瘤活检)中存在一种或多种前列腺肿瘤蛋白和/或编码这些蛋白质的多核苷酸，检测患者的癌症。换言之，这些蛋白质可用作标记物，表明癌症(如前列腺癌)的存在与否。另外，这些蛋白质也可用于检测其它癌症。此处所述的结合剂一般允许检测生物样品中可与试剂结合的抗原水平。可以利用多核苷酸引物和探针检测编码肿瘤蛋白的mRNA水平，这也表明癌症的存在与否。前列肿瘤序列在肿瘤组织中的水平一般比正常组织中至少高3倍。

    本领域技术人员已知多种测定法，利用结合剂检测样品中的多肽标记物。参见，例如，Harlow和Lane，《抗体：实验室手册》，冷泉港实验室，1988。患者中癌症的存在与否通常如下确定：(a)将从患者中获得的生物样品与结合剂接触；(b)检测样品中可与该结合剂结合的多肽的水平；(c)将多肽水平与预定的截断值相比较。

    在一个优选实施方案中，该测定法包括用固定于固体载体上的结合剂结合并从剩余的样品中除去多肽。然后可用一种含有报道基团并可与结合剂/多肽复合物特异结合的检测试剂检测结合的多肽。这些检测试剂可包括，例如，可与该多肽特异结合的结合剂，或可与该结合剂特异结合的抗体或其它试剂，如抗免疫球蛋白、蛋白G、蛋白A或凝集素。或者，也可使用竞争测定法，其中多肽用一种报道基团标记，并在结合剂与样品温育后使之与固定的结合剂结合。样品成分抑制标记多肽与结合剂结合的程度表明样品对固定的结合剂的反应性。在这些测定法中使用的合适的多肽包括全长前列腺肿瘤蛋白，和如上所述可与结合剂结合的多肽部分。

    固体载体可以是本领域技术人员所知的、肿瘤抗原可以附着的任何材料。例如，固体载体可以是微量板中的检测孔，或硝酸纤维素或其它合适的膜。此外，载体也可以是珠或盘，如玻璃、玻璃纤维、乳胶或塑料材料，如聚苯乙烯或聚氯乙烯。载体也可以是磁粉或光纤传感器，如美国专利号5,359,681所公开的。可以利用专利和科学文献中详述的、本领域技术人员周知的多种技术将结合剂固定于固体载体上。在本发明中，术语“固定”是指非共价结合如吸附和共价结合(可以是试剂与载体上功能基团之间的直接连接，或者可以是通过交联剂的连接)。通过吸附固定于微量板孔或膜上是优选的。在这些情况中，可通过使适当缓冲液中的结合剂与固体载体接触适当时间实现这种吸附。接触时间因温度而异，但一般为约1小时至约1天。塑料微量板孔(如聚苯乙烯或聚氯乙烯)与约10ng至约10μg、优选地约100ng至约1μg的结合剂接触通常足以固定足量的结合剂。

    结合剂与固体载体共价结合一般可如下实现：首先使载体与可与载体和结合剂的功能基团(如羟基或氨基)反应的双功能试剂反应。例如，用苯醌包被适当的聚合物，或通过载体上的醛基与结合配偶体上的氨和活性氢缩合，结合剂可与载体共价结合(参见，例如，Pierce免疫技术目录和手册，1991，A12-A13)。

    在某些实施方案中，测定法是双抗体夹心测定。这种测定法可如下进行：首先使固定于固体载体(通常是微量板孔)上的抗体与样品接触，使样品中的多肽与固定的抗体结合。然后从固定的多肽-抗体复合物中除去未结合的样品，加入含有报道基团的检测试剂(优选地是能与该多肽上不同部位结合的第二抗体)。然后利用适于特定报道基团的方法测定结合于固体载体上的检测试剂的量。

    更具体而言，一旦抗体固定于如上所述的载体上，一般就封闭载体上其余的蛋白质结合位点。可使用本领域技术人员周知的任何合适的封闭剂，如牛血清白蛋白或吐温20TM(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。然后使固定的抗体与样品一起温育，使多肽与抗体结合。在温育前样品可用合适的稀释剂如磷酸缓冲液(PBS)稀释。适当的接触时间(即温育时间)一般为足以检测到取自前列腺癌患者的样品中存在多肽的时间。优选地，接触时间足以实现一定水平的结合，至少为结合与未结合多肽之间平衡时所达到的95％。本领域技术人员应认识到，通过测定一段时间中发生的结合水平可轻易地确定达到平衡所需的时间。在室温下，约30分钟的温育时间一般足够。

    然后可利用合适的缓冲液(如含有0.1％吐温20TM的PBS)洗涤固体载体，去除未结合的样品。然后向固体载体上加入含有报道基团的第二抗体。优选的报道基团包括以上所述的基团。

    然后将检测试剂与固定的抗体-多肽复合物温育，持续足以检测到结合多肽的一段时间。适当的时间长度一般可通过测定一段时间中发生的结合水平确定。然后去除未结合的检测试剂，并用报道基团检测结合的检测试剂。用于检测报道基团的方法取决于报道基团的性质。对于放射性基团，闪烁计数或放射自显影法一般是合适的。分光法可用来检测染料、发光基团和荧光基团。生物素可以用与不同报道基团(通常是放射性或荧光基团或酶)偶联的亲和素检测。酶报道基团一般可通过加入底物(一般经过特定的一段时间)，随后对反应产物进行分光或其它分析来检测。

    为了确定癌症(如前列腺癌)的存在与否，通常将仍与固体载体结合的报道基团的检测信号与对应于预定的截断值的信号相比较。在一个优选实施方案中，检测癌症的截断值是当固定抗体与来自非癌症患者的样品温育后获得的平均信号。通常，产生的信号比预定截断值高三个标准差的样品被认为是癌症阳性。在另一个优选实施方案中，按照Sackett等人，《临床流行病学：临床医学基础科学》，Little Brown and Co.，1985，106-107的方法，用接收工作曲线确定截断值。简言之，在该实施方案中，根据对应于诊断检查结果的每一可能截断值的一对真阳性率(即敏感度)和假阳性率(100％特异性)的图，可确定截断值。图上最接近左上角的截断值(即，包围最大面积的值)是最精确的截断值，产生的信号高于用该方法所确定的截断值的样品被认为是阳性。此外，截断值也可沿曲线转移到左侧，使假阳性率最低，或移到右侧，使假阴性率最低。产生的信号高于用该方法确定的截断值的样品通常被认为是癌症阳性。

    在一个相关实施方案中，以流通或条形试验形式进行测定，其中结合剂固定于膜(如硝酸纤维素)上。在流通试验中，当样品通过膜时，样品中的多肽与固定的结合剂结合。然后当含有第二结合剂的溶液流经该膜时，标记的第二结合剂与结合剂-多肽复合物结合。然后可如上所述对结合的第二结合剂进行检测。在条形试验中，与结合剂结合的膜的一端浸于含有样品的溶液中。样品沿膜迁移，通过含有第二结合剂的区域到达固定的结合剂区。固定抗体区域中第二结合剂的浓度表明癌症的存在。一般而言，该部位中第二结合剂的浓度产生一种可目测的模式，如一条线。没有这种模式表明为阴性结果。一般选择固定于膜上的结合剂的含量，使得当生物样品含有足以在上述形式的双抗体夹心测定中产生阳性信号的多肽水平时，能产生可目视辨别的模式。在这些测定中使用的优选结合剂是抗体及其抗原结合片段。优选地，固定于膜上的抗体的量约25ng至约1μg，更优选地约50ng至约500ng。这些试验一般可用极少量的生物样品进行。

    当然，存在大量其它测定方法适用本发明的肿瘤蛋白或结合剂。以上叙述只是旨在举例。例如，本领域技术人员应当明白，可容易地修改上述方法，利用肿瘤多肽检测生物样品中可与这些多肽结合的抗体。这些肿瘤蛋白特异性抗体的检测可能与癌症的存在有关。

    也可或作为替代方案根据生物样品中存在与肿瘤蛋白特异反应的T细胞检测癌症。在某些方法中，从患者中分离的含有CD4+和/或CD8+T细胞的生物样品与肿瘤多肽、编码该多肽的多核苷酸和/或表达该多肽的至少一种免疫原性部分的APC温育，检测是否存在T细胞的特异激活。合适的生物样品包括但不限于分离的T细胞。例如，可用常规技术(如Ficoll/Hypaque密度梯度离心外周血淋巴细胞)从患者中分离T细胞。T细胞可在37℃下与多肽(例如5-25μg/ml)体外温育2-9天(一般4天)。在不含肿瘤多肽的情况下温育另一等份T细胞样品，作为对照。对于CD4+T细胞，优选地通过评价T细胞增殖检测其激活。对于CD8+T细胞，优选地通过评价溶细胞活性检测其激活。增殖水平比无病患者至少高2倍和/或溶细胞活性至少高20％表明患者患有癌症。

    如上所述，也可根据生物样品中编码肿瘤蛋白的mRNA水平检测癌症。例如，在基于聚合酶链反应(PCR)的测定中可利用至少两条寡核苷酸引物扩增来源于生物样品的肿瘤cDNA的一部分，其中至少一条寡核酸引物对于编码肿瘤蛋白的多核苷酸特异(即，可与之杂交)。然后用本领域周知的技术(如凝胶电泳)分离并检测扩增的cDNA。类似地，在杂交测定中可以利用可与编码肿瘤蛋白的多核苷酸特异杂交的寡核苷酸探针检测生物样品中是否存在编码该肿瘤蛋白的多核苷酸。

    为了可在测定条件下杂交，寡核苷酸引物和探针应当含有一种寡核苷酸序列，该序列与编码本发明的肿瘤蛋白的多核苷酸的一部分(长度至少为10个核苷酸，优选地至少20个核苷酸)有至少约60％、优选地至少约75％、更优选地至少约90％的同一性。优选地，在如上所述的中度严格条件下，寡核苷酸引物和/或探针可与编码此处所述多肽的多核苷酸杂交。在此处所述的诊断方法中有用的寡核苷酸引物和/或探针长度优选地为至少10-40个核苷酸。在一个优选实施方案中，寡核苷酸引物含有具有此处公开序列的DNA分子的至少10个连续核苷酸，更优选地至少15个连续核苷酸。基于PCR的测定和杂交测定技术在本领域周知(参见，例如Mullis等人，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51：263，1987；Erlich编写，《PCR技术》，Stockton出版社，NY，1989)。

    一种优选的测定使用RT-PCR，其中PCR与反转录联合使用。一般从生物样品(如活检组织)中提取RNA，并反转录产生cDNA分子。应用至少一条特异引物的PCR扩增产生一种cDNA分子，它可利用如凝胶电泳分离并显示。可以对来自受试患者和未患癌症的患者的生物样品进行扩增。可以对横跨两个数量级的几个稀释度的cDNA进行扩增反应。受试患者样品的几个稀释度中的表达比非癌样品相同稀释度中的表达高两倍或以上一般认为是阳性。

    在另一个实施方案中，此处所述的组合物可用作癌症进展的标志。在该实施方案中，如上所述用于癌症诊断的测定可以在一段时间内进行，并评价反应性多肽或多核苷酸水平的改变。例如，可以在6个月到1年时间内，每24-72小时进行测定，之后在需要时进行。在检测到多肽或多核苷酸水平随时间提高的患者中，癌症通常发展。相反，当反应性多肽或多核苷酸水平经一段时间仍恒定或降低时，癌症未发展。

    可直接对肿瘤进行某些体内诊断测定。一种这样的测定包括使肿瘤细胞接触一种结合剂。然后可通过报道基团直接或间接检测结合的结合剂。这类结合剂也可用于组织学用途。此外，在这些用途中也可使用多核苷酸探针。

    如上所述，为了提高灵敏度，可以测定一种给定样品中的多种肿瘤蛋白标记物。显然，在一种测定中可以组合使用对于此处所述不同蛋白质特异的多种结合剂。而且，可以同时使用多种引物或探针。肿瘤蛋白标记物的选择可基于确定产生最佳灵敏度的组合的常规实验。另外，测定此处所述的肿瘤蛋白可与测定其它已知肿瘤抗原相结合。

    本发明还提供可在上述任何诊断方法中使用的试剂盒。这些试剂盒一般含有两种或多种进行诊断测定所必需的成分。这些成分可以是化合物、试剂、容器和/或装置。例如，试剂盒中的一个容器可含有一种可与肿瘤蛋白特异结合的单克隆抗体或其片段。这些抗体或片段可以与如上所述的支持材料结合。另外一个或多个容器可包封将在测定中使用的成分，如试剂或缓冲液。这些试剂盒也可含有如上所述的检测试剂，该试剂含有适于直接或间接检测抗体结合的报道基团。

    或者，一种试剂盒可用来检测生物样品中编码肿瘤蛋白的mRNA的水平。这些试剂盒一般含有至少一种如上所述的寡核苷酸探针或引物，它可与编码肿瘤蛋白的多核苷酸杂交。这种寡核苷酸例如可在PCR或杂交测定中使用。这些试剂盒内可能含有的其它成分包括第二种寡核苷酸和/或诊断试剂或容器，以利于检测编码肿瘤蛋白的多核苷酸。

    下列实施例只是为了说明，绝非意在限制。

                           实施例

                           实施例1

                 前列腺特异性多肽的分离和表征

    该实施例描述从前列腺肿瘤cDNA文库中分离某些前列腺特异的多肽。

    利用cDNA合成和质粒克隆试剂盒(BRL Life Technologies，Gaithersburg，MD 20897)的Superscript质粒系统，按照使用说明，由前列腺肿瘤polyA+RNA构建人前列腺肿瘤cDNA表达文库。具体而言，用polytron(Kinematica，瑞士)匀浆前列腺肿瘤组织，并用Trizol试剂(Gibco BRL Life Technologies)按照使用说明提取总RNA。然后用Qiagen oligotex离心柱mRNA纯化试剂盒(Qiagen，Santa Clarita，CA 91355)按照使用说明纯化polyA+RNA。第一链cDNA用NotI/Oligo-dT18引物合成。合成双链cDNA，用EcoRI/BAXI连接体(Invitrogen，San Diego，CA)连接，并用NotI消化。在用Chroma Spin-100柱(Clontech，PaloAlto，CA)大小分级分离后，将cDNA连接于pCDNA3.1(Invitrogen)的EcoRI/NotI位点，通过电穿孔转化ElectroMax大肠杆菌DH10B细胞(BRLLife Technologies)。

    利用同样的方法，由一组6个组织标本(Clontech)制备正常人胰cDNA表达文库。通过测量独立集落的数量、携带插入片段的克隆的百分数、平均插入片段大小和序列分析，表征该cDNA文库。前列腺肿瘤文库含有1.64×107个独立集落，70％的克隆含有插入片段，平均插入片段大小为1745碱基对。正常胰cDNA文库含有3.3×106个独立集落，69％的克隆含有插入片段，平均插入片段大小为1120碱基对。对这两种文库的序列分析显示，大多数克隆含有全长cDNA序列，并由mRNA合成，rRNA和线粒体DNA污染最小。

    如Hara等人(Blood，84：189-199，1994)所述，略加修改，利用上述前列腺肿瘤和正常胰cDNA文库进行cDNA文库扣除。具体而言，前列腺肿瘤特异的扣除cDNA文库如下产生。用EcoRI、NotI和SfuI消化正常胰cDNA文库(70μg)，随后用DNA聚合酶Klenow片段进行补平反应。酚-氯仿抽提和乙醇沉淀后，将DNA溶解于100μl H2O中，加热变性，与100μl(100μg)光探针生物素(Vector Laboratories，Burlingame，CA)混合。按厂商推荐，用270W日光灯在冰上照射产生的混合物20分钟。加入其它光探针生物素(5μl)，重复生物素化反应。用丁醇抽提5次后，乙醇沉淀DNA，溶解于23μl H2O中，形成驱动DNA。

    为了形成示踪DNA，用BamHI和XhoI消化10μg前列腺肿瘤cDNA文库，酚/氯仿抽提，过Chroma Spin-400柱(Clontech)。乙醇沉淀后，示踪DNA溶于5μl水。示踪DNA与15μl驱动DNA和20μl 2×杂交缓冲液(1.5M NaCl/10mM EDTA/50mM HEPES pH7.5/0.2％十二烷基硫酸钠)混合，覆盖矿物油、充分加热变性。样品立即转移到68℃水浴中温育20小时(长杂交[LH])。对反应混合物进行链霉亲和素处理，随后进行酚/氯仿抽提。该方法重复3次以上。沉淀扣除的DNA，溶解于12μl H2O中，与8μl驱动DNA和20μl 2×杂交缓冲液混合，在68℃下杂交2小时(短杂交[SH])。去除生物素化的双链DNA后，将扣除的cDNA连接于氯霉素抗性pBCSK+(Strategene，La Jolla，CA 92037)的BamHI/XhoI位点，通过电穿孔转化ElectroMax大肠杆菌DH10B细胞，产生前列腺肿瘤特异的扣除cDNA文库(称为“前列腺扣除1”)。

    为了分析扣除cDNA文库，由扣除的前列腺肿瘤特异文库中随机挑取的100个独立克隆制备质粒DNA，根据插入片段大小分组。通过用PerkinElmer/Applied Biosystems Division 373A型自动测序仪(Foster City，CA)进行DNA测序，进一步表征代表性cDNA克隆。有6个cDNA克隆，以下称为F1-13、F1-12、F1-16、H1-1、H1-9和H1-4，显示在扣除的前列腺特异cDNA文库中富含。SEQ ID NO：2和3分别列出了F1-12的测定的3’和5’cDNA序列，SEQ ID NO：1和4-7分别列出了测定的F1-13、F1-16、H1-1、H1-9和H1-4的测定的3’cDNA序列。

    利用EMBL和GenBank数据库(96版)将分离的克隆的cDNA序列与基因库中的已知序列相比较。确定有4个前列腺肿瘤cDNA克隆(F1-13、F1-16、H1-1和H1-4)编码以前确定的下列蛋白质：前列腺特异性抗原(PSA)、人腺激肽释放酶、人肿瘤表达增强基因和线粒体细胞色素C氧化酶亚基II。发现H1-9与以前鉴定的人自主复制序列相同。未发现与F1-12的cDNA序列有明显的同源性。

    随后的研究分离了F1-12(也称为P504S)的全长cDNA序列。SEQ IDNO：107列出了该序列，SEQ ID NO：108列出了相应的预测氨基酸序列。SEQ ID NO：600-605列出了P504S的cDNA剪接变体。

    为了克隆不丰富的前列腺肿瘤特异性基因，如下进行cDNA文库扣除：用正常胰cDNA文库和在以前的扣除前列腺肿瘤特异cDNA文库中最丰富的三种基因(人腺激肽释放酶、前列腺特异性抗原(PSA)和线粒体细胞色素C氧化酶亚基II)扣除上述前列腺肿瘤cDNA文库。具体而言，向驱动DNA中加入在pCDNA3.1中的各1μg的人腺激肽释放酶、PSA和线粒体细胞色素C氧化酶亚基II cDNA，如上所述进行扣除，产生第二种扣除cDNA文库，以下称为“增敏的扣除前列腺肿瘤特异cDNA文库”。

    从增敏的扣除前列腺肿瘤特异cDNA文库中分离22个cDNA克隆。SEQID N0：8-9、10-11、12-13、14-15、16-17、18-19、20-21、22-23、24-25、26-27和28-29分别列出了被称为J1-17、L1-12、N1-1862、J1-13、J1-19、J1-25、J1-24、K1-58、K1-63、L1-4和L1-14的克隆的测定的3’和5’cDNA序列。SEQ ID NO：30-40分别列出了被称为J1-12、J1-16、J1-21、K1-48、K1-55、L1-2、L1-6、N1-1858、N1-1860、N1-1861、N1-1864的克隆的测定的3’cDNA序列。这些序列与上述基因库中序列的比较显示与5种最丰富的DNA种中的3种(分别为J1-17、L1-12和N1-1862；SEQ ID NO：8-9、10-11和12-13)没有显著同源性。在其它两种最丰富的种类中，发现一种(J1-12；SEQ ID NO：30)与以前鉴定的人肺表面活性剂相关蛋白相同，而另一种(K1-48；SEQ ID NO：33)确定与褐家鼠(R.norvegicus)的2-芳基丙酰-CoA表异构酶有一定同源性。从增敏的扣除前列腺肿瘤特异cDNA文库中分离的17种不丰富的cDNA克隆中，发现有4种(分别为J1-16、K1-55、L1-6和N1-1864；SEQ ID NO：31、34、36和40)与以前鉴定的序列相同，有2种(分别为J1-21和N1-1860；SEQ ID NO：32和38)显示与非人类序列有一定同源性，有2种(分别为L1-2和N1-1861；SEQ ID NO：35和39)显示与已知的人序列有一定同源性。发现多肽J1-13、J1-19、J1-24、J1-25、K1-58、K1-63、L1-4、L1-14(分别为SEQ ID NO：14-15、16-17、20-21、18-19、22-23、24-25、26-27、28-29)没有明显的同源性。

    随后的研究分离了J1-17、L1-12和N1-1862的全长cDNA序列(分别为SEQ ID NO：109-11 1)。SEQ ID NO：112-114列出了相应的预测氨基酸序列。L1-12也被称为P501S。SEQ ID NO：606列出了P501S的一种cDNA剪接变体。

    在另一个实验中，通过用由一组3个正常前列腺po1yA+RNA制备的正常前列腺cDNA扣除前列腺肿瘤cDNA文库(称为“前列腺扣除2”)鉴定另外4个克隆。SEQ ID NO：69-72分别列出了这些克隆的测定的cDNA序列，这些克隆以下称为U1-3064、U1-3065、V1-3692和1A-3905。测定的序列与基因库中的序列比较，显示与U1-3065没有明显的同源性。

    增敏的第二种扣除(称为“前列腺扣除刺突2”)如下进行：用正常胰cDNA文库扣除增敏的前列腺肿瘤特异cDNA文库，进一步用PSA、J1-17、肺表面活性剂相关蛋白、线粒体DNA、细胞色素C氧化酶亚基II、N1-1862、自主复制序列、L1-12和肿瘤表达增强基因增敏。分离了另外4个克隆，以下称为V1-3686、R1-2330、1B-3976和V1-3679。SEQ ID NO：73-76分别列出了这些克隆的测定的cDNA序列。这些序列与基因库中的序列比较，显示与V1-3686和R1-2330没有明显的同源性。

    对上述3种前列腺扣除(前列腺扣除2、增敏的扣除前列腺肿瘤特异cDNA文库和前列腺扣除增敏2)进一步分析，鉴定出另外16个克隆，称为1G-4736、1G-4738、1G-4741、1G-4744、1G-4734、1H-4774、1H-4781、1H-4785、1H-4787、1H-4796、1I-4810、1I-4811、1J-4876、1K-4884和1K-4896。SEQ ID NO：77-92分别列出了这些克隆的测定的cDNA序列。这些序列与上述基因库中的序列比较，显示与1G-4741、1G-4734、1I-4807、1J-4876和1K-4896(分别为SEQ ID NO：79、81、87、90和92)没有明显的同源性。对这些分离克隆的进一步分析确定了1G-4736、1G-4738、1G-4741、1G-4744、1H-4774、1H-4781、1H-4785、1H-4787、1H-4796、1I-4807、1J-4876、1K-4884和1K-4896的延伸cDNA序列，分别在SEQ ID NO：179-188和191-193中列出，并且确定了1I-4810和1I-4811的其它部分cDNA序列，分别在SEQ ID NO：189和190中列出。

    对前列腺扣除增敏2的其它研究分离出3个克隆。它们的序列如上所述测定，并与最新的GeneBank比较。发现全部3个克隆与已知基因(富含半胱氨酸的蛋白质、KIAA0242和KIAA0280(分别为SEQ ID NO：317、319和320))有同源性。利用Synteni微阵列(Palo Alto，CA)对这些克隆的进一步分析证实，全部3个克隆在大多数前列腺肿瘤和前列腺BPH以及所测试的大多数前列腺组织中均过量表达，但在其它所有正常组织中只低水平表达。

    通过用正常胰cDNA扣除正常前列腺cDNA文库进行另一次扣除(称为“前列腺扣除3”)。这鉴定了另外6个克隆，称为1G-4761、1G-4762、1H-4766、1H-4770、1H-4771和1H-4772(SEQ ID NO：93-98)。这些序列与基因库中的序列比较，显示与1G-4761和1H-4771(分别为SEQ ID NO：93和97)没有明显的同源性。对这些分离克隆的进一步分析确定了1G-4761、1G-4762、1H-4766和1H-4772的延伸cDNA序列，分别在SEQ ID NO：194-196和199中列出，并且确定了1H-4770和1H-4771的其它部分cDNA序列，分别在SEQ ID NO：197和198中列出。

    用正常胰cDNA文库扣除由来自3名前列腺癌患者的一组polyA+RNA制备的前列腺肿瘤cDNA文库(称为“前列腺扣除4”)，鉴定出8个克隆，称为1D-4297、1D-4309、1D.1-4278、1D-4288、1D-4283、1D-4304、1D-4296和1D-4280(SEQ ID NO：99-107)。这些序列与上述基因库中的序列比较。未发现与1D-4283和1D-4304(分别为SEQ ID NO：103和104)没有明显的同源性。对这些分离克隆的进一步分析确定了1D-4309、1D.1-4278、1D-4288、1D-4283、1D-4304、1D-4296和1D-4280的延伸cDNA序列，分别在SEQ ID NO：200-206中列出。

    菌落PCR扩增从上述前列腺扣除1和前列腺扣除2中分离的cDNA克隆，利用微阵列技术(Synteni，Palo Alto，CA)测定它们的mRNA在前列腺肿瘤、正常前列腺和不同其它正常组织中的表达水平。简言之，将PCR扩增产物点样到阵列形式的玻片上，每一种产物占据阵列中的一个位置。从待测组织样品中提取mRNA，反转录，产生荧光标记的cDNA探针。用标记的cDNA探针探查微阵列，扫描玻片，测量荧光强度。该强度与杂交强度有关。发现两个克隆(称为P509S和P510S)在前列腺肿瘤、正常前列腺中过量表达，在其它所有待测正常组织(肝、胰、皮肤、骨髓、脑、乳腺、肾上腺、膀胱、睾丸、唾液腺、大肠、肾、卵巢、肺、脊髓、骨骼肌和结肠)中低水平表达。SEQ ID NO：223和224分别列出了P509S和P510S的测定的cDNA序列。这些序列与上述基因库中的序列比较，显示与以前鉴定的EST有一些同源性。

    另外，研究分离了P509S的全长cDNA序列。该序列在SEQ ID NO：332中列出，相应的预测氨基酸序列在SEQ ID NO：339中列出。P510S的两个变异全长cDNA序列在SEQ ID NO：535和536中列出，相应的预测氨基酸序列分别在SEQ ID NO：537和538中列出。SEQ ID NO：598和599列出了P510S的其它剪接变体。

                           实施例2

              前列腺特异性多肽的组织特异性的确定

    利用基因特异引物，通过RT-PCR检测多种正常和肿瘤组织中代表性前列腺特异性多肽F1-16、H1-1、J1-17(也称为P502S)、L1-12(也称为P501S)、F1-12(也称为P504S)和N1-1862(也称为P503S)的mRNA表达水平。

    简言之，利用如上所述的Trizol试剂从多种正常和肿瘤组织中提取总RNA。第一链合成用SuperScript II反转录酶(BRL Life Technologies)用1-2μg总RNA在42℃下进行1小时。然后利用基因特异引物PCR扩增cDNA。为了确保RT-PCR的半定量性质，用β-肌动蛋白作为检测的每种组织的内部对照。首先，制备系列稀释的第一链cDNA，利用β-肌动蛋白特异引物进行RT-PCR试验。然后选择一个能线性扩增β-肌动蛋白模板，并且能足够敏感地反映初始拷贝数中差异的稀释度。利用这些条件，确定每种组织每次反转录反应的β-肌动蛋白水平。用DNase处理使DNA污染最小，并且在使用不加反转录酶制备的第一链cDNA时确保阴性PCR结果。

    检查不同类型肿瘤组织(2名患者的前列腺，3名患者的乳腺癌，结肠癌，肺癌)和16种不同的正常组织中的mRNA表达水平，包括前列腺、结肠、肾、肝脏、肺、卵巢、胰、骨骼肌、皮肤、胃、睾丸、骨髓和脑。发现F1-16在前列腺肿瘤组织、结肠肿瘤和正常前列腺中高水平表达，在正常肝脏、皮肤和睾丸中低水平表达，在检测的其它组织中检测不到表达。发现H1-1在前列腺肿瘤、肺癌、乳腺癌、正常前列腺、正常结肠和正常脑中高水平表达，在正常肺、胰、骨骼肌、皮肤、小肠、骨髓中极低水平表达，在检测的其它组织中检测不到表达。J1-17(P502S)和L1-12(P501S)似乎在前列腺中特异地过量表达，两种基因在前列腺肿瘤和正常前列腺中都高水平表达，但在检测的其它所有组织中低水平表达或检测不到。发现N1-1862(P503S)在60％的前列腺肿瘤中过量表达，在正常结肠和肾脏中可检测到表达。RT-PCR结果表明，F1-16、H1-1、J1-17(P502S)、N1-1862(P503S)和L1-12(P501S)是或者前列腺特异的，或者在前列腺中以明显升高的水平表达。

    进一步的RT-PCR结果显示，F1-12(P504S)在60％的前列腺肿瘤中过量表达，在正常肾脏中可检测到表达，但在检测的其它所有组织中检测不到表达。类似的，R1-2330在40％的前列腺肿瘤中过量表达，在正常肾脏和肝脏中可检测到表达，但在检测的其它所有组织中检测不到表达。发现U1-3064在60％的前列腺肿瘤中过量表达，在乳腺和结肠肿瘤中也表达，但在正常组织中检测不到表达。

    RT-PCR表征R1-2330、U1-3064和1D-4279显示，这三种抗原在前列腺和/或前列腺肿瘤中过量表达。

    对4种前列腺肿瘤、2种正常前列腺样品、2种BPH前列腺和正常结肠、肾脏、肝脏、肺、胰、骨骼肌、脑、胃、睾丸、小肠和骨髓的Northern分析显示，L1-12(P501S)在前列腺肿瘤和正常前列腺中过量表达，而在检测的其它正常组织中检测不到表达。J1-17(P502S)在两种前列腺肿瘤中检测到，在检测的其它组织中检测不到。发现N1-1862(P503S)在3种前列腺肿瘤中过量表达，在正常前列腺、结肠和肾脏中表达，但在检测的其它组织中不表达。发现F1-12(P504S)在2种前列腺肿瘤中高度表达，在检测的其它所有组织中检测不到。

    上述微阵列技术用于测定此处所述的代表性抗原在前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和下列正常组织中的表达水平：前列腺、肝脏、胰、皮肤、骨髓、脑、乳房、肾上腺、膀胱、睾丸、唾液腺、大肠、肾脏、卵巢、肺、脊髓、骨骼肌和结肠。发现L1-12(P501S)在正常前列腺和前列腺肿瘤中过量表达，在正常骨骼肌中检测到一定的表达。发现J1-12和F1-12(P504S)在前列腺肿瘤中过量表达，在检测的其它所有组织中检测到较低的表达或检测不到。发现N1-1862(P503S)在前列腺肿瘤和正常前列腺中高水平表达，在正常大肠和正常结肠中低水平表达，在检测的其它所有组织中检测不到表达。发现R1-2330在前列腺肿瘤和正常前列腺中过量表达，在检测的其它所有组织中低水平表达。发现1D-4279在前列腺肿瘤和正常前列腺中过量表达，在正常脊髓中低水平表达，在检测的其它所有组织中检测不到。

    特异确定P501S(SEQ ID NO：110)在乳腺肿瘤中表达程度的进一步的微阵列分析显示，不仅在乳腺肿瘤中而且在转移的乳腺肿瘤(2/31)中有中度的过量表达，在正常组织中表达低得可以忽略。这些数据表明，P501S在不同乳腺肿瘤以及前列腺肿瘤中可能过量表达。

    利用如上所述的微阵列技术检测了Vasmatzis等人(Proc.Natal.Acad.Sci.USA 95：300-304，1998)所述的32个EST(表达序列标签)在不同肿瘤和正常组织中的表达水平。发现这些克隆中有2个(称为P1000C和P1001C)在前列腺肿瘤和正常前列腺中过量表达，而在检测的其它所有组织(正常主动脉、胸腺、静止和激活的PBMC、上皮细胞、脊髓、肾上腺、胎组织、皮肤、唾液腺、大肠、骨髓、肝脏、肺、树突细胞、胃、淋巴结、脑、心脏、小肠、骨骼肌、结肠和肾脏)中低水平表达或检测不到。P1000C和P1001C的测定的cDNA序列分别在SEQ ID NO：384和472中列出。发现P1001C的序列与以前分离的人JM27蛋白的mRNA有一定的同源性。随后将SEQ ID NO：384的序列与公开数据库中的序列比较，确定了P1000C的全长cDNA序列(SEQ ID NO：786)，它编码492个氨基酸的序列。利用PSORT II程序分析该氨基酸序列，确定了一个推断的氨基酸84-100的跨膜域。SEQ ID NO：787中列出了P1000C的开放阅读框的cDNA序列，包括终止密码子，不含终止密码子的开放阅读框的序列在SEQ ID NO：788中列出。SEQ ID NO：789列出了P1000C的全长氨基酸序列，SEQ ID NO：790和791分别是P1000C的氨基酸1-100和100-492。

    通过免疫组化分析研究了由F1-12的全长cDNA序列(也称为P504S；SEQ ID NO：108)编码的多肽的表达。利用标准技术产生针对全长P504S蛋白的兔抗P504S多克隆抗体。随后对这些多克隆抗体的分离和表征也用本领域周知的技术进行。免疫组化分析表明，P504S多肽在所检测的100％的前列腺癌样品(n＝5)中表达。

    兔抗P504S多克隆抗体似乎不能以相同的胞质颗粒染色标记良性前列腺细胞，仅有轻微核染色。对正常组织的分析显示，编码的多肽在一些但不是所有的正常人组织中表达。在正常人肾脏、肝脏、脑、结肠和肺相关的巨噬细胞中观察到应用兔抗P504S多克隆抗体的阳性胞质染色，而心脏和骨髓为阴性。

    这些数据表明，P504S多肽存在于前列腺癌组织中，良性前列腺增生组织和前列腺癌组织之间染色有性质和数量上的差异，提示该多肽在前列腺肿瘤中可以选择性检测，因此能用于前列腺癌的诊断。

                        实施例3

    通过基于PCR的扣除对前列腺特异性多肽的分离和表征

    一种扣除文库购自Clontech，它含有来自正常前列腺的cDNA，用10种其它正常组织的cDNA(脑、心脏、肾脏、肝脏、卵巢、胎盘、骨骼肌、脾和胸腺)扣除，然后进行第一轮PCR扩增。按照说明书对该文库进行第二轮PCR扩增。将得到的cDNA片段亚克隆到载体pT7 Blue T-载体(Novagen，Madison，WI)中，转化XL-1 Blue MRF’大肠杆菌(Stratagene)。从独立克隆中分离DNA，利用Perkin/Elmer/AppliedBiosystems Division 373A型自动测序仪测序。

    对59个阳性克隆测序。如上所述将这些克隆的DNA序列与基因库中的序列对比，显示与这些克隆中的25个没有显著同源性，这些克隆以下称为P5、P8、P9、P18、P20、P30、P34、P36、P38、P39、P42、P49、P50、P53、P55、P60、P64、P65、P73、P75、P76、P79和P84。SEQ ID NO：41-45、47-52和54-65中分别列出了这些克隆的测定的cDNA序列。发现P29、P47、P68、P80和P82(分别为SEQ ID NO：46、53和66-68)与以前鉴定的DNA序列显示一定程度的同源性。根据发明者了解，以前未显示前列腺中存在这些序列。

    在标准全长克隆方法中用SEQ ID NO：67的序列作为探针的进一步研究分离出3种似乎是P80的剪接变体(也称为P704P)的cDNA序列。这些序列在SEQ ID NO：620-622中列出。

    应用上述基于PCR的方法的进一步研究分离出180个以上的其它克隆，其中23个克隆显示与已知序列无显著同源性。这些克隆的测定的cDNA序列在SEQ ID NO：115-123、127、131、137、145、147-151、153、156-158和160中列出。发现23个克隆(SEQ ID NO：124-126、128-130、132-136、138-144、146、152、154、155和159)与以前鉴定的EST显示一定的同源性。其它10个克隆(SEQ ID NO：161-170)与已知基因有一定程度的同源性。含有P20序列的较大cDNA克隆是称为P703P的基因剪接变体。称为DE1、DE13和DE14的变体的测定的DNA序列分别在SEQ IDNO：171、175和177中列出，其相应的预测氨基酸序列分别在SEQ IDNO：172、176和178中列出。P703的一种延伸剪接形式的测定的cDNA序列在SEQ ID NO：225中列出。称为DE2和DE6的剪接变体的DNA序列分别在SEQ ID NO：173和174中列出。

    如上所述通过RT-PCR测定代表性克隆在肿瘤组织(前列腺(n＝5)、乳房(n＝2)、结肠和肺)、正常组织(前列腺(n＝5)、结肠、肝脏、肺(n＝2)、卵巢(n＝2)、骨骼肌、皮肤、胃、小肠和脑)和激活和未激活的PBMC中的mRNA表达水平。除非另外指明，每种组织类型测定一个样品中的表达。

    发现相对于检测的所有正常组织(除显示相当的表达的正常结肠外)，P9在正常前列腺和前列腺肿瘤中高度表达。相对于检测的12种正常组织，P20(P703P基因有一部分)在正常前列腺和前列腺肿瘤中高度表达。相对于除肺(1/2)以外的所有正常组织，在乳腺癌(n＝2)、结肠癌和肺癌中观察到P20的表达适度增强。相对于除肺和胃之外的其它正常组织，在正常前列腺、前列腺肿瘤和乳腺肿瘤中发现P18的表达增强。相对于大多数其它正常组织，在正常前列腺中观察到P5表达适度增强。然而，在正常肺和PBMC中观察到一定升高的表达。在前列腺肿瘤(2/5)、乳腺肿瘤和一个肺癌样品中观察到P5的表达增强。对于P30，与检测的12种其它正常组织中的6种相比，在正常前列腺和前列腺肿瘤中观察到类似的表达水平。在乳腺癌、一个肺癌样品和一个结肠癌样品中以及在正常PBMC中发现表达增强。与大多数正常组织相比，在前列腺肿瘤(5/5)和正常前列腺(5/5)中发现P29过量表达。然而，在正常结肠和正常肺(2/2)中也观察到P29的实质性表达。与检测的其它所有正常组织相比，在前列腺肿瘤(5/5)和正常前列腺(5/5)中发现P80过量表达，在结肠癌中也发现表达增强。

    进一步的研究分离出另外12个克隆，下文中称为10-d8、10-h10、11-c8、7-g6、8-b5、8-b6、8-d4、8-d9、8-g3、8-h11、9-f12和9-f3。10-d8、10-h10、11-c8、8-d4、8-d9、8-h11、9-f12和9-f3的测定的DNA序列分别在SEQ ID NO：207、208、209、216、217、220、221和222中列出。测定的7-g6、8-b5、8-b6和8-g3的正向和反向DNA序列分别在SEQ ID NO：210和211；212和213；214和215；218和219中列出。将这些序列与基因库中的序列比较，显示与9-f3的序列无显著同源性。克隆10-d8、11-c8和8-h11显示与以前分离的EST有一定同源性，而10-h10、8-b5、8-b6、8-d4、8-d9、8-g3和9-f12显示与以前鉴定的基因有一定的同源性。对7-G6和8-G3的进一步表征显示分别与已知的基因PAP和PSA有同一性。

    利用上述微阵列技术测定这些克隆的mRNA表达水平。发现克隆7-G6、8-G3、8-B5、8-B6、8-D4、8-D9、9-F3、9-F12、F-H3、10-A2、10-A4、11-C9和11-F2在前列腺肿瘤和正常前列腺中过量表达，在检测的其它组织中低水平表达或检测不到。在前列腺肿瘤和正常前列腺、膀胱、骨骼肌和结肠中发现8-F11的表达增强。在前列腺肿瘤和正常前列腺、膀胱、肺、结肠、脑和大肠中发现10-H10的表达增强。在前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和正常前列腺、唾液腺、大肠和皮肤中发现9-B1的表达增强，在前列腺肿瘤和正常前列腺和大肠中发现11-C8的表达增强。

    通过微阵列技术和RT-PCR，发现由上述基于PCR的正常前列腺扣除产生的另一种cDNA片段是前列腺特异的。该克隆(称为9-A11)的测定的cDNA序列在SEQ ID NO：226中列出。该序列与公开数据库中序列的比较显示与已知基因HOXB13有99％的同一性。

    进一步的研究分离出克隆8-C6和8-H7。这些克隆的测定的cDNA序列分别在SEQ ID NO：227和228中列出。发现这些序列与以前分离的EST显示一定的同源性。

    利用基于PCR和杂交的方法获得克隆P20(也称为P703P)的较长cDNA序列，产生逐渐延长该基因5’端的另外3种cDNA片段。这些片段称为P703PDE5、P703P6.26和P703PX-23(SEQ ID NO：326、328和330，其预测的相应氨基酸序列分别在SEQ ID NO：327、329和331中列出)，含有另外的5’序列。通过用P703P的一部分作为探针筛查cDNA文库(#141-26)获得P703PDE5。从三种前列腺肿瘤cDNA的混合物中获得P703P6.26，从cDNA文库(#438-48)中获得P703PX-23。其它序列包括含有部分推断信号序列的所有推断的成熟丝氨酸蛋白酶。P703P的全长cDNA序列在SEQ ID NO：524中列出，相应的氨基酸序列在SEQ ID NO：525中列出。

    利用计算机算法，预测P703P的下列区代替可能的HLA A2-结合CTL表位：SEQ ID NO：525的氨基酸164-172(SEQ ID NO：723)；SEQ ID NO：525的氨基酸160-168(SEQ ID NO：724)；SEQ ID NO：525的氨基酸239-247(SEQ ID NO：725)；SEQ ID NO：525的氨基酸118-126(SEQ ID NO：726)；SEQ ID NO：525的氨基酸112-120(SEQ ID NO：727)；SEQ ID NO：525的氨基酸155-164(SEQ ID NO：728)；SEQ ID NO：525的氨基酸117-126(SEQID NO：729)；SEQ ID NO：525的氨基酸164-173(SEQ ID NO：730)；SEQ IDNO：525的氨基酸154-163(SEQ ID NO：731)；SEQ ID NO：525的氨基酸163-172(SEQ ID NO：732)；SEQ ID NO：525的氨基酸58-66(SEQ ID NO：733)；SEQ ID NO：525的氨基酸59-67(SEQ ID NO：734)。

    发现P703P与以前鉴定的蛋白酶(如凝血酶)显示一定的同源性。显示凝血酶受体优先在高度转移的乳腺癌细胞和乳腺癌活检样品中表达。凝血酶受体反义cDNA的导入可抑制培养中的转移乳腺癌细胞的入侵。抗凝血酶受体的抗体抑制凝血酶受体激活和凝血酶诱导的血小板活化。而且，类似于该受体的粘连(tethered)配体域的肽抑制凝血酶引起的血小板凝集。P703P可能通过癌细胞或基质细胞上的蛋白酶激活的受体在前列腺癌中起作用。P703P的可能的胰蛋白酶样蛋白酶活性可激活癌细胞膜上蛋白酶激活的受体，促进肿瘤形成，或激活相邻细胞(如基质细胞)上的蛋白质酶激活的受体，分泌能促进肿瘤形成、侵入和转移的生长因子和/或蛋白酶(如基质金属蛋白酶)。因此P703P通过蛋白酶激活的受体的激活能促进肿瘤进展和/或转移。阻断P703P-受体相互作用的多肽和抗体因此可用于前列腺癌的治疗。

    为了确定P703P表达是否随Gleason分级(肿瘤阶段一种指示)程度的提高而提高，对Gleason得分为5到＞8的前列腺肿瘤样品进行定量PCR分析。P703P表达的平均水平随Gleason得分的提高而提高，表明P703P表达可能与疾病严重程度的升高有关。

    利用基于PCR的扣除文库，对用一系列正常组织扣除的前列腺肿瘤库的进一步研究(称为JP：PCR扣除)分离出另外13个克隆，其中7个与已知的GeneBank序列没有任何显著同源性。这7个克隆(P711P、P712P、新23、P774P、P775P、P710P和P768P)的测定的cDNA序列分别在SEQ IDNO：307-311、313和315中列出。其余6个克隆(SEQ ID NO：316和321-325)与已知基因有一定的同源性。通过微阵列分析，所有13个克隆在前列腺组织(包括前列腺肿瘤、BPH和正常前列腺)中比在正常非前列腺组织中显示3倍或更高的过量表达。克隆P711P、P712P、新23和P768P在检测的大多数前列腺肿瘤和BPH组织(n＝29)中和大多数正常前列腺组织(n＝4)中显示过量表达，但在所有正常组织中显示背景至低表达水平。克隆P774P、P775P和P710P在少数前列腺肿瘤和BPH样品中显示相对较低的表达，在正常前列腺中为阴性至低表达。

    进一步的研究分离出P712P的延伸cDNA序列(SEQ ID NO：552)。SEQID NO：552序列所含的16个预测的开放阅读框编码的氨基酸序列在SEQID NO：553-568中列出。

    利用SEQ ID NO：307的部分序列筛查前列腺cDNA文库，获得P711P的全长cDNA。具体而言，定向克隆的前列腺cDNA文库利用标准技术制备。将该文库的一百万个菌落接种于LB/Amp平板上。用尼龙滤膜粘取这些菌落，利用紫外线将由这些滤膜挑取的cDNA变性并与滤膜交联。放射标记SEQ ID NO：307的P711P cDNA片段，用于与这些滤膜杂交。筛选阳性克隆，制备cDNA，并用Perkin Elmer/Applied Biosystems测序仪测序。SEQ ID NO：382列出了测定的P711P的全长序列，其相应的预测的氨基酸序列在SEQ ID NO：383中列出。

    利用基于PCR和杂交的方法，得到上述2个克隆(11-C9和9-F3，下文分别称为P707P和P714P，SEQ ID NO：333和334)的其它cDNA序列信息。与最新的GenBank比较后，发现P707P是已知基因HoxB13的一个剪接变体。相反，未发现与P714P的显著同源性。在标准全长克隆方法中应用SEQ ID NO：334序列作为探针的进一步研究得到P714P的延伸cDNA序列。该序列在SEQ ID NO：619中列出。发现该序列与编码人核糖体L23A蛋白的基因显示一定的同源性。

    发现克隆8-B3、P89、P98、P130和P201(如1998年2月9日申请的美国专利申请号09/020,956所公开的)包含于一个连续序列中，称为P705P(SEQ ID NO：335，预测的氨基酸序列在SEQ ID NO：336中列出)，确定它是已知基因NKX 3.1的一个剪接变体。

    对P775P的进一步研究分离出另外4个序列(SEQ ID NO：473-476)，它们全都是P775P基因的剪接变体。SEQ ID NO：474的序列含有两个开放阅读框(ORF)。这些ORF编码的预测的氨基酸序列在SEQ ID NO：477和478中列出。SEQ ID NO：475的cDNA序列含有一个编码SEQ ID NO：479的氨基酸序列的ORF。发现SEQ ID NO：473的cDNA序列含有4个ORF。这些ORF编码的预测的氨基酸序列在SEQ ID NO：480-483中列出。SEQ IDNO：593-597显示了P775P的其它剪接变体。

    随后的研究鉴定了位于染色体22q11.2上的一个基因组区，称为猫眼综合征区，它含有5个前列腺基因P704P、P712P、P774P、P775P和B305D。图10显示了该基因组区内这5个基因每一个的相对位置。该区因此可能与恶性肿瘤有关，其它可能的肿瘤基因可能包含于该区内。这些研究也鉴定了P775P的一个可能的开放阅读框(ORF)(SEQ ID NO：533中列出)，它编码SEQ ID NO：534的氨基酸序列。

    将SEQ ID NO：325的克隆(称为P558S)与GenBank和GeneSeq DNA数据库中的序列比较，显示P558S与前列腺特异的谷氨酰胺转移酶基因相同，已知它具有两种形式。这两种形式的全长序列在SEQ ID NO：630和631中列出，相应的氨基酸序列分别在SEQ ID NO：632和633中列出。SEQ ID NO：631的cDNA序列含有15个碱基对的插入片段，导致在相应的氨基酸序列(SEQ ID NO：633)中插入5个氨基酸。SEQ ID NO：630的序列中不含该插入片段。

    对P768P(SEQ ID NO：315)的进一步研究确定了推断的全长开放阅读框(ORF)。含终止密码子的该ORF的cDNA序列在SEQ ID NO：764中列出。不含终止密码子的该ORF的cDNA序列在SEQ ID NO：765中列出，相应的氨基酸序列在SEQ ID NO：766中列出。发现该序列与大鼠钙输送蛋白显示86％的同一性，表明P768P可能是一种人钙输送蛋白。P768P内跨膜域的位置用PSORT II计算机算法预测。预测在氨基酸位点118-134、172-188、211-227、230-246、282-298和348-364处有6个跨膜域。SEQID NO：767-772的氨基酸序列分别代表P768P的氨基酸1-134、135-188、189-227、228-246、247-298和299-511。

                           实施例4

                          多肽的合成

    可使用Perkin Elmer/Applied Biosystems Division 430A肽合成仪，利用用FMOC化学及HPTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸)活化，合成多肽。Gly-Cys-Gly序列可与该肽的氨基端连接，从而提供了一种偶联、与固定表面结合或标记肽的方法。从固体载体上切下肽可用下列切割混合物进行：三氟乙酸∶乙烷双硫醇∶茴香硫醚∶水∶酚(40∶1∶2∶2∶3)。切割2小时后，可在冷甲基叔丁醚中沉淀肽。然后将肽沉淀溶解于含0.1％三氟乙酸(TFA)的水中并冻干，之后用C18反相HPLC纯化。利用0-60％乙腈(含0.1％ TFA)水(含0.1％ TFA)溶液的梯度洗脱该肽。待纯级分冻干后，可用电喷射或其它类型的质谱法和氨基酸分析法表征这些肽。

                          实施例5

    通过基于PCR的扣除对前列腺特异性多肽的进一步分离和表征

    如上所述用来自正常前列腺的cDNA扣除由前列腺原发肿瘤mRNA制备的cDNA文库。这种扣除用基于PCR的方法(Clontech)进行，对其进行修改以产生较大的片段。在该方法中，用识别6核苷酸限制位点的5种限制酶(MluI、MscI、PvuII、SalI和StuI)分开消化检测(tester)和驱动DNA双链cDNA。这种消化产生600bp的平均cDNA大小，而不是按照Clontech方案用RsaI消化产生的300bp的平均大小。然后产生含有不同连接体的两种检测群体，驱动文库不含连接体。

    然后用过量的驱动cDNA杂交检测和驱动文库。在第一个杂交步骤中，两种检测cDNA群体中的每一种分别与驱动文库杂交。这产生以下群体：(a)未杂交的检测cDNA，(b)与其它检测cDNA杂交的检测cDNA，(c)与驱动cDNA杂交的检测cDNA，(d)未杂交的驱动cDNA。然后将两种分开的杂交反应结合，在另一种变性驱动cDNA存在下再次杂交。在第二次杂交后，除了群体(a)-(d)之外，还产生第5个群体(e)，其中含有一个连接体的与含有第二连接体的检测cDNA杂交。因此，第二个杂交步骤导致差异表达的序列的富集，该序列能在应用连接体特异引物的PCR扩增中用作模板。

    然后补平末端，利用连接体特异的引物进行PCR扩增。只有群体(e)指数扩增，该群体含有不与驱动cDNA杂交的检测cDNA。然后进行第二个PCR扩增步骤，降低背景并进一步富集差异表达的序列。

    这种基于PCR的扣除技术将差异表达的cDNA标准化，使得在前列腺肿瘤组织中过量表达的稀有转录物能够回收。这些转录物用传统扣除方法难以回收。

    除了已知在前列腺肿瘤中过量表达的基因外，还鉴定了另外77个克隆。这些部分cDNA的序列在SEQ ID NO：29-305中列出。这些克隆中的大多数与数据库序列没有显著同源性。例外的是JPTPN23(SEQ IDNO：231；类似于猪的含valosin蛋白)、JPTPN30(SEQ ID NO：234；类似于大鼠蛋白体亚基的mRNA)、JPTPN45(SEQ ID NO：243；类似于大鼠norvegicus细胞溶胶NADP依赖的异柠檬酸脱氢酶)、JPTPN46(SEQ IDNO：244；类似于人亚克隆H8 4 d4 DNA序列)、JP1D6(SEQ ID NO：265；类似于G.gallus动力蛋白轻链A)、JP8D6(SEQ ID NO：288；类似于人BAC克隆RG016J04)、JP8F5(SEQ ID NO：289；类似于人亚克隆H8 3 b5 DNA序列)和JP8E9(SEQ ID NO：299；类似于人Alu序列)。

    一种基于PCR的扣除文库包含用正常前列腺集合扣除的前列腺肿瘤集合(称为PT-PN PCR扣除)，利用该文库的其它研究产生了另外3个克隆。将这些克隆的cDNA序列与最新版本的GenBank比较，显示与称为P715P和P767P的两个克隆(SEQ ID NO：312和314)没有显著同源性。其余克隆与已知基因KIAA0056(SEQ ID NO：318)显示一定的同源性。利用微阵列分析测定不同组织中的mRNA表达水平，发现所有3个克隆在前列腺肿瘤和BPH组织中都过量表达。具体而言，克隆P715P在大多数前列腺肿瘤和BPH组织中过量表达3倍或更多，在大多数正常前列腺样品和胎组织中观察到表达升高，但在其它所有正常组织中为阴性至低水平表达。克隆P767P在几种前列腺肿瘤和BPH组织中过量表达，在半数正常前列腺样品中为中度表达水平，在检测的其它所有正常组织中为背景至低水平表达。

    利用如上所述的微阵列进一步分析PT-PN PCR扣除文库和用一组正常组织cDNA扣除的、含有前列腺肿瘤cDNA的扣除文库，分离了另外27个克隆(SEQ ID NO：340-365和381)，确定它们在前列腺肿瘤中过量表达。发现SEQ ID NO：341、342、345、347、348、349、351、355-359、361、362和264的克隆也在正常前列腺中表达。所有26个克隆在多种正常组织中的表达是低水平或不可检测的，一个例外是P544S(SEQ IDNO：356)，发现它在小肠中表达。在这26个克隆中，发现11个(SEQ IDNO：340-349和362)与以前鉴定的序列显示一定的同源性。发现SEQ IDNO：350、351、353-361和363-365的克隆没有显著同源性。

    将SEQ ID NO：362的序列与GenBank和GeneSeq DNA数据库中的序列比较，显示该克隆(称为P788P)与GeneSeq保藏号X27262相同，后者编码GeneSeq蛋白保藏号Y00931中的一种蛋白质。P788P的全长cDNA序列在SEQ ID NO：634中列出，相应的预测氨基酸序列在SEQ ID NO：635中列出。随后，通过PCR扩增由3名个体的几种RNA模板制备的cDNA，数次克隆具有SEQ ID NO：634序列所不具有的多态性的P788P的全长cDNA序列。P788P的这种多态性变体的测定的全长cDNA序列在SEQ ID NO：636中列出，相应的氨基酸序列在SEQ ID NO：637中列出。SEQ ID NO：637的序列与SEQ ID NO：635的序列有6个氨基酸残基不同。P788P蛋白在C端部分有7个可能的跨膜区，预测是一种具有胞外N端区的质膜蛋白。

    对SEQ ID NO：352(称为P790P)的进一步研究分离了SEQ ID NO：526的全长cDNA序列。相应的预测的氨基酸在SEQ ID NO：527中列出。两种定量PCR实验的数据表明，P790P在11/15的检测前列腺肿瘤样品中过量表达，在脊髓中低水平表达，在检测的其它所有组织中未见表达。进一步的PCR实验和微阵列实验的数据显示在正常前列腺和前列腺肿瘤中过量表达，在检测的其它组织中少量表达或不表达。随后发现P790P与以前鉴定的与G蛋白偶联的前列腺组织受体显示显著同源性。

    对SEQ ID NO：354克隆(称为P776P)的其它研究分离了延伸cDNA序列，在SEQ ID NO：569中列出。P776P的另外3个剪接变体的测定的cDNA序列在SEQ ID NO：570-572中列出。SEQ ID NO：573-586中分别列出了SEQ ID NO：570所含2个预测的开放阅读框(ORF)编码的氨基酸序列，一个预测的ORF包含于SEQ ID NO：571中，11个预测的ORF包含于SEQ ID NO：569中。进一步的研究分离了SEQ ID NO：570克隆的全长序列(在SEQ ID NO：737中列出)。对SEQ ID NO：571克隆的全长克隆尝试分离出两种序列(在SEQ ID NO：738和739中列出)，代表一个克隆，它们除了位点1293处的多态性插入/缺失外相同。具体而言，SEQ ID NO：739的克隆(称为克隆F1)在位点1293处有一个C。SEQ ID NO：738的克隆(称为F2)在位点1293处有一个碱基对的缺失。由位于SEQ ID NO：737中的5个开放阅读框编码的预测的氨基酸序列在SEQ ID NO：740-744中列出，由SEQ ID NO：738和739克隆编码的预测的氨基酸序列在SEQ IDNO：745-750中列出。

    将克隆P767P(SEQ ID NO：314)和P777P(SEQ ID NO：350)的cDNA序列与GenBank人EST数据库中的序列比较，显示这两个克隆共有许多EST序列，提示P767P和P777P可能代表同一种基因。比对P767P、P777P和多种EST克隆的DNA序列获得的DNA共有序列在SEQ ID NO：587中列出。位于SEQ ID NO：587中的3个推断ORF编码的氨基酸序列在SEQ IDNO：588-590中列出。

    发现SEQ ID NO：342的克隆(称为P789P)与以前鉴定的基因有同源性。P789P的全长cDNA序列和相应的氨基酸序列分别在SEQ ID NO：735和736中列出。

                          实施例6

            小鼠的肽致敏(priming)和CTL系的增殖6.1该实施例说明了对于表达P502S基因的细胞特异的CTL细胞系的制备。

    表达人HLA A2Kb(L.Sherman博士提供，The Scripps ResearchInstitute，La Jolla，CA)转基因的小鼠用来源于P502S基因(在此也称为J1-17，SEQ ID NO：8)的P2S#12肽(VLGWVAEL；SEQ ID NO：306)免疫，如Theobald等人，Proc.Natl.Acad.Sic.USA 92：11993-11997，1995所述，具有下列修改。用不完全弗氏佐剂乳化的100μg P2S#12和120μg来自乙肝病毒蛋白的I-Ab结合肽免疫小鼠。三周后处死小鼠，用尼龙网制备单细胞悬液。将细胞以6×106细胞/ml浓度重悬浮于含有10％FCS、2mM谷氨酰胺(Gibco BRL)、丙酮酸钠(Gibco BRL)、非必需氨基酸(Gibco BRL)、2×10-5M 2-巯基乙醇、50U/ml青霉素和链霉素的完全培养基(RPMI-1640；Gibco BRL Life Technologies，MD)中，在照射(3000拉德)的P2S#12脉冲的(5mg/ml P2S#12和10mg/ml β2-微球蛋白)LPS未成熟细胞(blast)(在7μg/ml硫酸葡聚糖和25μg/ml LPS存在下培养3天的A2转基因脾细胞)存在下培养。6天后，细胞(5×105/ml)用2.5×106/ml肽脉冲的照射(20000拉德)EL4A2Kb细胞(Sherman等人，Science 258：815-818，1992)和3×106/ml A2转基因脾饲养细胞再次刺激。细胞在20U/ml IL-2存在下培养。继续如上所述每周重复刺激细胞，以备克隆该细胞系。

    利用肽脉冲的EL4 A2Kb肿瘤细胞(1×104细胞/孔)作为刺激细胞，以A2转基因脾细胞作为饲养细胞(5×105细胞/孔)在30U/ml IL-2存在下生长，通过有限稀释分析克隆P2S#12系。第21天时，分离生长的克隆并培养保持。证实这些克隆中有几个对P502S转导的人成纤维细胞(表达HLA A2Kb的)的反应性(裂解)显著高于对照成纤维细胞。图1显示了一个实例。

    这些数据表明，P2S#12是人HLA A2Kb分子环境中表达的P502S蛋白的一个自然加工的表位。6.2该实施例说明鼠CTL系和对于表达P501S基因的细胞特异的CTL克隆的制备

    进行类似于上述的一系列实验。用P1S#10肽(SEQ ID NO：337)免疫小鼠，该肽来源于P501S基因(在此也称为L1-12，SEQ ID NO：110)。通过分析预测的P501S的多肽序列，获得P1S#10肽的可能的HLA-A2结合序列，如公布的HLA-A2结合基序(Parker，KC等人，J.Immunol.152：163，1994)所述。P1S#10肽如实施例4所述合成，并利用基于T细胞的竞争试验根据经验检测HLA-A2结合。检测预测的A2结合肽竞争向HLA-A2限制性CTL克隆(D150M58)递呈HLA-A2特异肽的能力，该克隆对于HLA-A2结合的流感基质肽fluM58是特异的。D150M58 CTL响应肽fluM58的自我递呈分泌TNF。在竞争性试验中，以向D150M58 CTL培养物中加入100-200μg/ml的测试肽，以结合CTL上的HLA-A2。30分钟后，用标准TNF生物测定检测与测试肽或对照肽培养的CTL对fluM58肽的抗原剂量应答。如图3所示，肽P1S#10竞争fluM58的HLA-A2限制性递呈，证实肽P1S#10结合HLA-A2。

    表达人HLA A2Kb转基因的小鼠如Theobald等人(Proc.Natl.Acad.Sic.USA 92：11993-11997，1995)所述免疫，具有下列修改。用不完全弗氏佐剂乳化的62.5μg P1S#10和120μg来自乙肝病毒蛋白的I-Ab结合肽免疫小鼠。三周后处死小鼠，用尼龙网制备单细胞悬液。将细胞以6×106细胞/ml浓度悬浮于完全培养基(如上所述)中，在照射(3000拉德)的P1S#10脉冲的(2μg/ml P1S#10和10mg/ml β2-微球蛋白)LPS未成熟细胞(在7μg/ml硫酸葡聚糖和25μg/ml LPS存在下培养3天的A2转基因脾细胞)存在下培养。6天后，细胞(5×105/ml)用2.5×106/ml肽脉冲的照射(20000拉德)的EL4A2Kb细胞(如上所述)和3×106/ml A2转基因脾饲养细胞再次刺激。细胞在20U/ml IL-2存在下培养。每周重复刺激细胞，以备克隆。经三轮体外刺激后，产生一种可识别P1S#10脉冲的Jurkat A2Kb靶和P501S-转导的Jurkat靶的系，如图4所示。

    利用肽脉冲的EL4 A2Kb肿瘤细胞(1×104细胞/孔)作为刺激细胞，以A2转基因脾细胞作为饲养细胞(5×105细胞/孔)在30U/ml IL-2存在下生长，通过有限稀释分析克隆P1S#10特异的CTL系，如前所述再次刺激该细胞。第21天时，分离活的克隆并培养保持。如图5所示，证实这些克隆中的5个具有对P501S转导的Jurkat A2Kb靶的特异溶细胞反应性。这些数据表明，P1S#10是人HLA-A2.1分子环境中表达的P501S蛋白的一个自然加工的表位。

                           实施例7

           通过前列腺抗原的裸DNA免疫，体外致敏CTL

    如上所述的前列腺特异性抗原L1-12也称为P501S。用载体VR1012中的100μg P501S肌肉内或真皮内免疫HLA A2Kb Tg小鼠(L.Sherman博士提供，The Scripps Research Institute，La Jolla，CA)。小鼠以2周的免疫间隔免疫三次。最后一次免疫2周后，免疫脾细胞与JurkatA2Kb-P501S转导的刺激细胞一起培养。每周刺激CTL系。体外刺激2周后，估计对P501S转导的靶标的CTL活性。8只小鼠中的2只发生强烈的抗-P501S CTL应答。这些结果证实，P501S含有至少一种自然加工的HLA-A2-限制性CTL表位。

                         实施例8

             人T细胞识别前列腺特异性多肽的能力

    本实施例说明了前列腺肿瘤多肽特异的T细胞识别人肿瘤的能力。

    按照Tsai等人(Critical Reviews in Immunology 18：65-75，1998)的方案，利用树突细胞使人CD8+T细胞体外接触来源于P502S(也称为J1-17)的P2S-12肽(SEQ ID NO：306)。用γ-干扰素ELISPOT试验(参见Lalvani等人，J.Exp.Med.186：859-865，1997)检测产生的CD8+T细胞小量培养物识别由自体成纤维细胞或转导后表达P502S基因的成纤维细胞递呈的P2S-12肽的能力。简言之，在3μg/ml人β2-微球蛋白和1μg/ml P2S-12肽或对照E75肽存在下，一式两份测定104个成纤维细胞上T细胞的滴定量。另外，同时在P502S基因转导的自体成纤维细胞上或HER-2/neu转导的成纤维细胞(作为对照)上测定T细胞。在测定之前，成纤维细胞用10ng/ml γ-干扰素处理48小时，以上调I类MHC表达。证实一种小量培养物(#5)在γ-干扰素ELISPOT试验中强烈识别肽脉冲的成纤维细胞以及转导的成纤维细胞。图2A证实，γ-干扰素斑点数随P2S-12肽(实心条)而不是对照E75肽(空心条)脉冲的成纤维细胞上的T细胞数量的增长而增多。这显示了这些T细胞特异识别P2S-12肽的能力。如图2B所示，这种小量培养也证实，γ-干扰素斑点数随转导后表达P502S基因的成纤维细胞上的T细胞数量的增长而增多，但不随表达HER-2/neu基因的成纤维细胞上的T细胞数量的增长而增多。这些结果另外确切证实了P2S-12肽是P502S蛋白的一个自然加工的表位。此外，也证实在人T细胞库中存在能识别该表位的高亲和力T细胞。这些T细胞也能识别表达P502S基因的人类肿瘤。

                          实施例9

          人类血液中前列腺抗原特异性CTL应答的引发

    本实施例说明前列腺抗原特异性抗原在正常人血液中引发CTL应答的能力。

    来自正常供体PBMC的单核细胞培养物，在含有10％人血清、50ng/mlGM-CSF和30ng/ml IL-4的RPMI培养基中生长5天，分化为自体树突细胞(DC)。培养后，用表达重组P501S的痘苗病毒以M.O.I.＝5感染DC过夜，并加入2μg/ml CD40配体成熟8小时。通过紫外线照射灭活病毒，利用磁珠经正选择分离CD8+T细胞，并在24孔培养板中起始致敏(priming)培养。用逆转录病毒转导后表达P501S和CD80的自体成纤维细胞刺激5个循环后，鉴定在以自体P501S转导的成纤维细胞刺激时特异产生γ-干扰素的CD8+系。对P501S转导的自体B-LCL进行更多刺激循环后，细胞系3A-1的P501S特异活性保持。以细胞毒性测定(51Cr)和γ-干扰素(γ-干扰素Elispot；见上，及Lalvani等人，J.Exp.Med.186：859-865，1997)显示3A-1系可特异识别转导后表达P501S的自体B-LCL，但不特异识别EGFP转导的自体B-LCL。这些试验的结果显示于图6A和6B中。

                        实施例10

    前列腺特异性抗原P703P内所含自然加工CTL表位的鉴定

    9-mer肽p5(SEQ ID NO：338)来源于P703P抗原(也称为P20)。p5肽在人HLA-A2供体中是免疫原性的，是一种自然加工的表位。在用p5肽脉冲的单核细胞重复体外刺激后，能致敏抗原特异性人CD8+T细胞。在ELISPOT(如上所述)和铬释放试验中，这些CTL特异识别p5脉冲的和P703P转导的靶细胞。另外，用p5免疫HLA-A2Kb转基因小鼠产生了可识别HLA-A2Kb或HLA-A2转导的、表达P703P的多种靶细胞的CTL系。

    最初证实p5是一种自然加工表位的研究用HLA-A2Kb转基因小鼠进行。用不完全弗氏佐剂中的100μg p5肽以及140μg乙肝病毒核心肽(Th肽)足垫皮下免疫HLA-A2Kb转基因小鼠。免疫3周后，用肽脉冲的LPS流体外刺激来自免疫小鼠的脾细胞。第一次体外刺激5天后利用铬释放试验估计CTL活性。逆转录病毒转导的表达对照抗原P703P和HLA-A2Kb的细胞用作靶标。鉴定特异识别p5脉冲的靶标以及表达P703P的靶标的CTL系。

    人体外致敏实验证实，p5肽在人类中具有免疫原性。由来自正常人类供体PBMC的单核细胞培养物，通过在含有10％人血清、50ng/ml人GM-CSF和30ng/ml人IL-4的RPMI培养基中培养5天，分化为自体树突细胞(DC)。培养后，用1μg/ml p5肽脉冲DC，与富含CD8+T细胞的PBMC一起培养。每周用p5脉冲的单核细胞重复刺激CTL系。开始CTL培养5-6周后，证实CTL识别p5脉冲的靶细胞。还显示CTL可识别转导后表达P703P的人类细胞，证实p5是一种自然加工的表位。

    如下进行研究，鉴定来源于前列腺肿瘤特异的抗原P703P的另一种肽表位(称为肽4)，该表位能被细胞表面的CD4 T细胞的HLA II类分子识别。肽4的氨基酸序列在SEQ ID NO：638中列出，相应的cDNA序列在SEQ ID NO：639中列出。

    用标准方法产生20个10氨基酸重叠并来源于P703P羧基端片段的15-mer肽。利用GM-CSF和IL-4以标准方法由正常雌性供体的PBMC产生树突细胞(DC)。利用MACS珠和负选择由DC的同一供体产生CD4 T细胞。DC用15-mer肽的集合体脉冲过夜，每种肽的终浓度为0.25μg/ml。洗涤脉冲的DC，以1×104细胞/孔的浓度接种于96孔V底培养板中，以1×105/孔的浓度加入纯化的CD4 T细胞。培养物中补加60ng/ml IL-6和10ng/mlIL-12，在37℃下温育。利用如上产生和脉冲的DC作为抗原递呈细胞，补充5ng/ml IL-7和10U/ml IL-2，如上所述每周重复刺激该培养物。在4个体外刺激循环后，检测96个系(每个系对应于一个孔)由刺激集合体引起的特异增殖和细胞因子产生，用来自mammaglobin的无关肽集合作为对照。

    从集合体#1中鉴定出一个系(称为1-F9)，证实P70P肽的集合体#1可引起它的特异增殖(经3H增殖试验测定)和细胞因子产生(经γ-干扰素ELISA试验测定)。进一步检测了该系对肽集合体的特异识别，对集合体中各种肽的特异识别，并用HLA错配分析确定了相关的限制等位基因。发现系1-F9响应肽集合体#1也响应肽4(SEQ ID NO：638)特异增殖并产生干扰素-γ。肽4对应于SEQ ID NO：327的氨基酸126-140。进行肽滴定实验，估计系1-F9对特异肽的敏感度。发现该系对浓度低至0.25ng/ml的肽4特异应答，表明该T细胞极其敏感，因此可能具有对该表位的高亲和力。

    为了确定P703P应答的HLA限制，产生了与用于产生T细胞的供体部分匹配的一系列抗原递呈细胞(APC)。APC用肽脉冲，并与系1-F9一起用于增殖和细胞因子测定。与供体在HLA-DRB0701和HLA-DQB02处匹配的APC能向T细胞递呈该肽，表明P703P特异的应答受限于这些等位基因之一。

    利用抗体阻断试验确定限制性等位基因是HLA-DR0701还是HLA-DQ02。将抗-HLA-DR阻断抗体L243或无关同种型匹配的IgG2a加入用250ng/ml肽RMPTVLQCVNVSVVS(SEQ ID NO：638)脉冲的T细胞和APC培养物中。进行标准干扰素-γ和增殖测定。而对照抗体对T细胞识别肽脉冲的APC的能力没有影响，在两种试验中，抗-HLA-DR抗体完全阻断T细胞特异识别肽脉冲的APC的能力。

    为了确定肽表位RMPTVLQCVNVSVVS(SEQ ID NO：638)是否是自然加工的，检测系1-F9识别重组P703P蛋白脉冲的APC的能力。这些实验使用大量重组P703P来源；大肠杆菌衍生的P703，毕赤酵母衍生的P703P和杆状病毒衍生的P703P。使用的无关蛋白对照是大肠杆菌衍生的L3E(一种肺特异的抗原)和杆状病毒衍生的mammaglobin。在干扰素-γ ELISA试验中，系1-F9能有效识别大肠杆菌形式的P703P以及毕赤酵母衍生的重组P703P，而杆状病毒衍生的P703P识别效率较低。随后的Western blot分析显示，大肠杆菌和毕赤酵母P703P蛋白制品是完整的，而杆状病毒P703P制品约75％降解。因此，来源于P703P的RMPTVLQCVNVSVVS(SEQ IDNO：638)是一种自然加工的肽表位，来源于P703P，向T细胞的HLA-DRB-0701递呈。

    在进一步的研究中，用标准方法产生10个氨基酸重叠并来源于P703P的N端片段的24个15-mer肽(对应于SEQ ID NO：525的氨基酸27-154)，基本如上所述确定它们被CD4细胞识别的能力。DC用肽集合体脉冲过夜，其中每种肽的终浓度为10μg/ml。大量个体CD4 T细胞系(65/480)证实响应P703P肽集合体有明显的增殖和细胞因子释放(IFN-γ)，但对照肽集合体则没有。证实有特异活性的CD4 T细胞系用P703P肽的适当集合体重新刺激，用IFN-γ释放试验和增殖试验重新测定每一集合体的各个肽以及肽集合体的肽剂量滴度。

    来自检测的全套肽抗原的T细胞识别16个免疫原性肽。这些肽的氨基酸序列在SEQ ID N0：656-671中列出，相应的cDNA序列分别在SEQ IDNO：640-655中列出。有时能为单个肽作图T细胞系的肽反应性，然而有时能对每个集合体中1个以上的肽作图。从具有合理亲和力的每个肽集合体中选择显示典型识别模式的CD4 T细胞系进一步分析(1-1A，-6A；II-4C，-5E；III-6E，IV-4B，-3F，-9B，-10F，V-5B，-4D，-10F)。用适当的个别肽再次刺激这些CD4 T细胞系，对用下列蛋白质脉冲的自体树突细胞重新测定：在大肠杆菌中产生的截短形式的重组P703P蛋白(SEQID NO：525的氨基酸96-254)，在杆状病毒表达系统中产生的全长P703P，流感病毒NS1与在大肠杆菌中生产的P703P的融合体。在检测的T细胞系中，系I-1A特异识别P703P的截短形式(大肠杆菌)，但不识别P703P的其它重组形式。该系也识别用来诱生T细胞的肽。系2-4C识别P703P的截短形式(大肠杆菌)和在杆状病毒中生产的P703P的全长形式以及肽。所检测的其它T细胞系或者只是肽特异性的(II-5E，II-6F，IV-4B，IV-3F，IV-9B，IV-10F，V-5B，V-4D)或者对所检测的任何抗原都没有反应性(V-10F)。这些结果证实，T细胞系I-1A识别的肽序列RPLLANDLMLIKLDE(SEQ ID NO：671；对应于SEQ ID NO：525的氨基酸110-124)，T细胞系II-4C识别的肽序列SVSESDTIRSISIAS(SEQ IDNO：668；对应于SEQ ID NO：525的氨基酸125-139)和ISIASQCPTAGNSCL(SEQ ID NO：667；对应于SEQ ID NO：525的氨基酸135-149)可能是P703P蛋白的自然加工的表位。

                         实施例11

             乳腺肿瘤衍生的抗原在前列腺中的表达

    1996年8月20日申请的美国专利申请号08/700,014描述了利用差异显示从乳腺肿瘤中分离抗原B305D。分离出该抗原的几种不同剪接形式。这些剪接形式的测定的cDNA序列在SEQ ID NO：366-375中列出，对应于SEQ ID NO：292、298和301-303的预测的氨基酸序列分别在SEQ IDNO：299-306中列出。在进一步的研究中，分离SEQ ID NO：366的cDNA序列的剪接变体，发现它在位点884处含有另一个鸟嘌呤残基(SEQ IDNO：530)，导致开放阅读框移码。该ORF的测定的DNA序列在SEQ ID NO：531中列出。这种移码产生有293个氨基酸的蛋白质序列(在SEQ ID NO：532中列出)，它含有与其它B305D同种型共有的C端域，但N端区不同。

    B305D在多种肿瘤和正常组织中的表达水平通过实时PCR和Northern分析检测。结果表明，B305D在乳腺肿瘤、正常前列腺和正常睾丸中高度表达，在检测的其它所有组织(结肠癌、肺癌、卵巢癌和正常骨髓、结肠、肾、肝、肺、卵巢、皮肤、小肠、胃)中表达较低或不可检测。利用对一系列前列腺肿瘤的实时PCR，B305D在前列腺肿瘤中的表达显示随Gleason分级的升高而增强，证实当前列腺癌进展时B305D的表达增强。

                         实施例12使用前列腺特异性抗原P501S利用全基因致敏和刺激技术体外产生人

                             CTL

    利用P501S-痘苗感染的DC的体外全基因致敏(参见，例如，Yee等人，The Journal of Immunology，157(9)：4079-86，1996)，产生可特异识别P501S(也称为L1-12)转导的自体成纤维细胞的人CTL系，如上所述的干扰素-γELISPOT分析确定了这一点。利用一系列P501S转导的HLA-错配的B-LCL系，这些CTL系显示可能受限于HLAB I类等位基因。具体而言，由来自正常供体PBMC的单核细胞培养物，通过在含有10％人血清、50ng/ml人GM-CSF和30ng/ml人IL-4的RPMI培养基中生长5天，分化为树突细胞(DC)。培养后，用重组P501S痘苗病毒以5的感染复数(M.O.I.)感染DC过夜，加入3μg/ml CD40配体成熟过夜。通过紫外线照射灭活病毒。利用磁珠系统分离CD8+T细胞，并用标准培养技术起始致敏(priming)培养。每7-10天，用P501S和CD80逆转录病毒转导的自体初级成纤维细胞刺激培养物。在4个刺激循环后，鉴定在用P501S和CD80转导的自体成纤维细胞刺激时特异产生γ-干扰素的CD8+T细胞系。产生了一系列P501S转导的HLA-错配的B-LCL系，用于确定应答的限制等位基因。通过在ELISPOT试验中测定干扰素-γ，显示P501S特异的应答可能受限于HLA B等位基因。这些结果证实能够引发对P501S的CD8+CTL应答。

    为了确定被识别的表位，通过限制性消化破碎编码P501S的cDNA，亚克隆到逆转录病毒表达载体pBIB-KS中。通过转染辅助包装系Phoenix-Ampho产生逆转录病毒的上清液。然后用上清液转导Jurkat/A2Kb细胞用于CTL筛选。利用IFN-γELISPOT试验筛查针对P501S片段“文库”转导的A2Kb靶的CTL。对最初的阳性片段P501S/H3和P501S/F2测序，发现其分别编码SEQ ID NO：113的氨基酸106-553和136-547。制备编码SEQ ID NO：113的氨基酸106-351的截短的H3，它不能刺激CTL，因此该表位定位于氨基酸残基351-547。也构建了编码氨基酸1-472(片段A)和氨基酸1-351(片段B)的其它片段。片段A能刺激CTL而片段B不能，因此该表位定位于氨基酸残基351-472。在IFN-γ试验中通过脉冲Jurkat/A2Kb细胞与CTL，检测代表该区的重叠20-mer和18-mer肽。只有肽P501S-369(20)和P501S-369(18)刺激CTL。合成并类似地检测代表该区的9-mer和10-mer肽。肽P501S-370(SEQ IDNO：539)是产生强烈应答的最小9-mer。肽P501S-376(SEQ ID NO：540)也产生弱的应答，提示它可能是一个交叉反应性表位。

    在随后的研究中，检测了P501S转导的初级人B细胞致敏MHC I类限制的、P501S特异的、自体CD8 T细胞的能力。初级B细胞通过与CD40配体和IL-4培养由纯合HLA-A2供体的PBMC产生，用载体pBIB中的重组P501S高频转导，用杀稻瘟素-S筛选。为进行体外致敏，纯化的CD8+T细胞系与自体CD40配体+IL-4衍生的、P501S转导的B细胞以96孔微量培养的形式培养。用P501S转导的B细胞重新刺激这些CTL微量培养物，然后测定其特异性。在初次筛选后，将信号显著高于背景的微量培养物克隆于自体EBV转化的B细胞(BLCL)上，其也用P501S转导。利用IFN-γELISPOT检测，发现这些CD8 T细胞克隆中的几个是P501S特异的，对BLCL/P501S而非对照抗原转导的BLCL的反应性证实了这一点。进一步证实，抗-P501S CD8 T细胞特异性是HLA-A2限制的。首先，利用抗-HLA-A、B、C单克隆抗体(W6.32)、抗-HLA-B、C单克隆抗体(B1.23.2)和对照单克隆抗体的抗体阻断实验显示，只有抗-HLA-A、B、C抗体阻断表达P501S的自体BLCL的识别。其次，抗-P501S CTL也识别P501S转导的HLA-A2匹配的异体BLCL，但不识别相应的EGFP转导的对照BLCL。

    P501S的自然加工的、CD8、I类限制的肽表位如下鉴定。树突细胞(DC)用Percol梯度及随后的差异粘附分离，在含有1％人血清、50ng/mlGM-CSF和30ng/ml IL-4的RPMI培养基存在下培养5天。培养后，用表达P501S的腺病毒以MOI＝10感染DC 24小时，加入2μg/ml CD40配体再成熟24小时。通过用磁珠从PBMC中扣除CD4+、CD14+和CD16+群体，富集CD8细胞。利用含有10％人血清、5ng/ml IL-12和10ng/ml IL-6的RPMI，在96孔V底培养板中建立致敏培养物，每孔含有10000个表达P501S的DC和100000个CD8+T细胞。每7天用逆转录病毒转导后表达P501S和CD80的自体成纤维细胞刺激培养物，用IFN-γ处理48-72小时，以上调MHC I类表达。在刺激时和刺激后的第2天和第5天加入10U/mlIL-2。经4个刺激循环后，鉴定了一个P501S特异的CD8+T细胞系(称为2A2)，在IFN-γElispot试验中，它响应IFN-γ处理的表达P501S/CD80的自体成纤维细胞产生IFN-γ，但不响应IFN-γ处理的表达P703P/CD80的自体成纤维细胞。在75000 PBMC/孔、10000 BLCL/孔、30ng/ml OKT3和50U/ml IL-2存在下，在0.5细胞/孔或2细胞/孔的96孔培养板中克隆2A2系。分离了12个克隆，它们响应转导的成纤维细胞显示强烈的P501S特异性。

    分别利用与PercP、FITC和PE偶联的CD3-、CD4-和CD8-特异性抗体，对P501S特异的克隆进行荧光激活细胞分选(FACS)分析。与在致敏培养物中使用CD8富集的T细胞一致，确定P5401S特异的克隆是CD3+、CD8+和CD4-的。

    为了鉴定P501S特异性CTL识别的相关P501S表位，向自体B-CTL上加载跨跃P501S的大多数氨基酸序列的18-20mer或30-mer肽的集合体，并在γ-IFN Elispot试验中测定刺激两种P501S特异性CTL克隆(称为4E5和4E7)的能力。一个集合体，由涵盖P501S的氨基酸411-486(SEQID NO：113)的5个18-20mer的肽组成，发现它能被P501S特异的克隆识别。为了鉴定这些克隆识别的特异性18-20mer肽，在γ-IFNElispot试验中个别测定构成阳性集合体的每种18-20mer肽刺激两种P501S特异性CTL克隆(4E5和4E7)的能力。4E5和4E7特异识别涵盖P501S的氨基酸453-472的一种20-mer肽(SEQ ID NO：710；cDNA序列在SEQ ID NO：711中列出)。由于CD8+T细胞识别的最小表位几乎总是一种9或10-mer的肽序列，合成涵盖SEQ ID NO：710整个序列的10-mer肽，该肽只有1个氨基酸不同。检测这些10-mer肽中的每一个刺激两种P501S特异性CTL克隆(称为1D5和1E12)的能力。确定一种10-mer肽(SEQ ID NO：712；cDNA序列在SEQ ID NO：713中列出)可特异刺激P501S特异性克隆。该表位涵盖P501S的氨基酸463-472。该序列定义了来自P501S的一个最小10-mer表位，它可以是自然加工的，并且能在正常PBMC中辨别出对它的CTL应答。因此，该表位是一种候选物，可用作疫苗部分，和作为前列腺癌的治疗剂和/或诊断试剂。

    为了确定SEQ ID NO：712的P501S衍生序列的I类限制性元件，进行HLA阻断和错配分析。在γ-IFN Elispot试验中，与25μg/ml W6/32(pan-I类阻断抗体)和B1.23.2(HLA-B/C阻断抗体)预温育阻断了克隆4A7和4E5对P501S转导的自体成纤维细胞的特异应答。这些结果证实，SEQ ID NO：712特异的应答受限于HLA-B或HLA-C等位基因。

    为进行HLA错配分析，用20μg/ml SEQ ID NO：712的肽脉冲共有HLAB51等位基因的自体B-LCL(HLA-A1，A2，B8，B51，Cw1，Cw7)和异种B-LCL(HLA-A2，A3，B18，B51，Cw5，Cw14)1小时，洗涤，在γ-IFNElispot试验中检测它刺激克隆4A7和4E5的能力。也用B.1.23.2(HLA-B/C阻断抗体)进行抗体阻断试验。用自体(D326)和异种(D107)B-LCL检测SEQ ID NO：712特异的应答，而且与25μg/ml B.1.23.2HLA-B/C阻断抗体预温育阻断了该应答。这些结果加在一起证实，对SEQID NO：712的肽的P501S特异的应答受限于HLA-B51 I类等位基因。对来自D3326的HLA-B51等位基因的分子克隆和序列分析显示，D326的HLA-B51亚型是HLA-B51011。

    根据SEQ ID NO：712的10-mer P501S衍生的表位，合成了具有SEQID NO：714和715的序列的两种9-mer，并用γ-IFN Elispot试验检测它们刺激来自2A2系的两种P501S特异性CTL克隆的能力。SEQ ID NO：712的10-mer肽，以及SEQ ID NO：715的9-mer肽，能刺激P501S特异性CTL产生IFN-γ，但SEQ ID NO：714的9-mer肽不能。这些结果证实，SEQ IDNO：715的肽是一种P501S衍生的9-mer表位，它能被P501S特异的CTL识别。编码SEQ ID NO：715的表位的DNA序列在SEQ ID NO：716中列出。

    为了鉴定SEQ ID NO：712和715特异应答的P501S衍生肽的I类限制等位基因，从用于体外致敏实验的供体中克隆HLA B和C等位基因的每一种。序列分析表明，相关等位基因是HLA-B8、HLA-B51、HLA-Cw01和HLA-Cw07。将这些等位基因的每一种亚克隆到表达载体中，并与P501S基因一起共转染VA-13细胞。然后用ELISPOT分析检测转染的VA-13细胞特异刺激P501S特异性CTL的能力。P501S和HLA-B51转染的VA-13细胞能刺激P501S特异性CTL分泌γ-IFN。单独的HLA-B51或P501S+其它HLA等位基因转染的VA-13细胞不能刺激P501S特异的CTL。这些结果证实，P501S特异应答的限制性等位基因是HLAB51等位基因。序列分析显示，相关限制性等位基因的亚型是HLA-B51011。

    为了确定P501S特异的CTL是否能识别表达P501S的前列腺肿瘤细胞，利用从产生P501S特异CTL的供体克隆的HLA-B51011等位基因，经逆转录病毒转导P501S阳性系LnCAP和CRL2422(均表达“中等”含量的P501S mRNA和蛋白质)，PC-3(表达少量的P501S mRNA和蛋白质)，加P501S阴性细胞系DU-145。HLA-B51011或EGFP转导和选择的肿瘤细胞用γ-IFN和雄激素处理(用于分别上调刺激功能和P501S)，在γ-IFNElispot试验中与P501S特异的CTL克隆4E5和4E7一起应用。未处理的细胞作为对照。

    4E5和4E7都能有效且特异地识别HLA-B51011等位基因转导的LnCAP和CRL2422细胞，但不识别EGFP转导的相同细胞系。另外，两种CTL克隆都能特异识别HLA-B51011转导的PC-3细胞，但不识别P501S阴性肿瘤细胞系DU-145。用γ-IFN或雄激素处理不能提高CTL识别肿瘤细胞的能力。这些结果证实，通过体外全基因引发致敏的P501S特异性CTL能特异且有效地识别表达P501S的前列腺肿瘤细胞系。

    P501S的一种自然加工的CD4表位如下鉴定。

    P501S特异的CD4细胞如上所述制备。合成一系列16个重叠肽，它们涵盖P501S基因氨基端部分的大约50％(SEQ ID NO：113的氨基酸1-325)。为了致敏，将肽组合为4个肽的集合体，用TNF-α以4μg/ml脉冲于树突细胞(DC)上24小时。然后洗涤DC，与负选择的CD4+T细胞在96孔U底板中混合。每周在载有肽集合体的DC上重复刺激培养物。在总共4个刺激循环后，细胞静止一周，利用γ-IFN ELISA和增殖试验检测其对肽集合体脉冲的APC的特异性。对于这些试验，载有4μg/ml相关肽集合体或μg/ml无关肽的附着单核细胞作为APC。然后检测证实有特异性细胞因子分泌或增殖的T细胞系对集合体中存在的各种肽的识别。能从集合体A和B中鉴定可识别来自这些集合体的各种肽的T细胞系。

    在集合体A中，AD9和AE10系特异识别肽1(SEQ ID NO：719)，AF5系识别肽39(SEQ ID NO：718)。在集合体B中，能鉴定BC6系，它可识别肽58(SEQ ID NO：717)。用特异的肽刺激这些系中的每一种，用滴定试验检测肽的特异识别，以及表达P501S或无关抗原的腺病毒感染HEK293细胞产生的细胞裂解物。在这些试验中，用10、1或0.1μg/ml的各种P501S肽脉冲APC附着的单核细胞，并用1∶5稀释的腺病毒感染的细胞裂解液脉冲DC过夜。AD9、AE10和AF5系甚至在0.1mg/ml时仍保留相关P501S衍生肽的显著识别。此外，也证实AD9系对腺病毒-P501S感染的细胞的裂解物有显著的(8.1倍的刺激指数)特异活性。这些结果证实，能产生针对P501S衍生的表位的高亲和力CD4 T细胞系，对于P501S衍生的SEQ ID NO：719的序列特异的这些T细胞中，至少一个亚组对于人细胞自然加工的一种表位是特异的。编码SEQ ID NO：711-719的氨基酸序列的DNA序列分别在SEQ ID NO：720-722中列出。

    为了进一步表征AD9的P501S特异的活性，利用抗-CD3克隆该系。鉴定了称为1A1、1A9和1F5的3个克隆，它们是P501S-1肽(SEQ IDNO：719)特异的。为了确定P501S特异应答的HLA限制等位基因，利用增殖和γ-干扰素试验，在II类抗体阻断和HLA错配试验中检测这些克隆中的每一种。在抗体阻断试验和利用ELISA试验测定γ-干扰素的产生中，与pan-II类阻断抗体或HLA-DR阻断抗体共温育，特异阻断了所有3个克隆识别肽脉冲的APC的能力，但与HLA-DQ或无关抗体温育不能阻断。用相同细胞同时进行的增殖测定证实了这些结果。这些数据表明，克隆的P501S特异应答受限于HLA-DR等位基因。进一步的研究证实，P501S特异应答的限制性等位基因是HLA-DRB1501。

                           实施例13

            利用微阵列分析对前列腺特异性抗原的鉴定

    该实施例描述了从前列腺肿瘤cDNA文库中分离某些前列腺特异性多肽。

    利用微阵列分析筛查如上所述的人前列腺肿瘤cDNA表达文库，鉴定在前列腺肿瘤和/或正常前列腺组织中比在非前列腺正常组织(不包括睾丸)中至少显示3倍过量表达的克隆。鉴定了372个克隆，319个成功测序。表I显示这些克隆的概况，它们如SEQ ID NO：385-400所示。在这些序列中，SEQ ID NO：386、389、390和392对应于新基因，SEQ ID NO：393和396对应于以前鉴定的序列。其它(SEQ ID NO：385、387、388、391、394、395和397-400)对应于已知的序列，如表I所示。

                            表I

                       前列腺肿瘤抗原概况               已知基因  以前鉴定的基因          新基因T细胞γ链    P504S 23379(SEQ ID NO：389)激肽释放酶    P1000C 23399(SEQ ID NO：392)载体    P501S 23320(SEQ ID NO：386)CGI-82蛋白mRNA(23319；SEQ ID NO：385)    P503S 23381(SEQ ID NO：390)PSA    P510S乙醛-6-脱氢酶(Ald.6 Dehyd.)    P784PL-艾杜糖醇-2脱氢酶(23376；SEQ IDNO：388)    P502SEts转录因子PDEF(22672；SEQ IDNO：398)    P706PhTGR(22678；SEQ ID NO：399)19142.2，bangur.seq  (22621；SEQ ID    NO：396)KIAA0295(22685；SEQ ID NO：400)5566.1 Wang(23404；  SEQ ID NO：393)前列腺酸性磷酸酶(22655；SEQ IDNO：397)    P712P谷氨酰胺转移酶(22611；SEQ ID NO：395)    P778P HDLBP(23508；SEQ ID NO：394)CGI-69蛋白(23367；SEQ ID NO：387)KIAA0122(23383；SEQ ID NO：391)TEEG

    CGI-82显示在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中4.06倍过量表达。它在43％的前列腺肿瘤、25％的正常前列腺中过量表达，在检测的其它正常组织中未检测到。L-艾杜糖醇-2脱氢酶在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示4.94倍过量表达。它在90％的前列腺肿瘤、100％的正常前列腺中过量表达，在检测的其它正常组织中未检测到。Ets转录因子PDEF在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示5.55倍过量表达。它在47％的前列腺肿瘤、25％的正常前列腺中过量表达，在检测的其它正常组织中未检测到。hTGR1在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示9.11倍过量表达。它在63％的前列腺肿瘤中过量表达，在检测的其它正常组织(包括正常前列腺)中未检测到。KIAA0295在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示5.59倍过量表达。它在47％的前列腺肿瘤中过量表达，在检测的正常组织(包括正常前列腺组织)中低表达到检测不到。前列腺酸性磷酸酶在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示9.14倍过量表达。它在67％的前列腺肿瘤、50％的正常前列腺中过量表达，在检测的其它正常组织中未检测到。谷氨酰胺转移酶在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示14.84倍过量表达。它在30％的前列腺肿瘤、50％的正常前列腺中过量表达，在检测的其它正常组织中未检测到。高密度脂蛋白结合蛋白(HDLBP)在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示28.06倍过量表达。它在97％的前列腺肿瘤、75％的正常前列腺中过量表达，在检测的其它所有正常组织中未检测到。CGI-69在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示3.56倍过量表达。它是一种低丰度基因，在90％以上的前列腺肿瘤和75％的正常前列腺组织中可检测到。该基因在正常组织中的表达极低。KIAA0122在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示4.24倍过量表达。它在57％的前列腺肿瘤中过量表达，在检测的所有正常组织(包括正常前列腺组织)中未检测到。19142.2 bangur在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示23.25倍过量表达。它在97％的前列腺肿瘤和100％的正常前列腺中过量表达，在检测的其它正常组织中未检测到。5566.1 Wang在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示3.31倍过量表达。它在97％的前列腺肿瘤、75％的正常前列腺中过量表达，在正常骨髓、胰和活化的PBMC中也过量表达。未检测到。新克隆23379(也称作P553S)在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示4.86倍过量表达。它在97％的前列腺肿瘤和75％的正常前列腺中可检测到，在检测的其它所有正常组织中未检测到。新克隆23399在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示4.09倍过量表达。它在27％的前列腺肿瘤中过量表达，在检测的所有正常组织(包括正常前列腺组织)中未检测到。新克隆23320在前列腺组织中比在检测的其它正常组织中显示3.15倍过量表达。它在所有前列腺肿瘤和50％的正常前列腺组织中可检测到，也在正常结肠和气管中表达。其它正常组织不以高水平表达这种基因。

    随后利用标准技术对P553S进行的全长克隆研究表明，该克隆是P501S的一种不完全剪接形式。SEQ ID NO：623-626列出了P553S的四种剪接变体的确定的cDNA序列。SEQ ID NO：627列出了SEQ ID NO：626编码的氨基酸序列。发现SEQ ID NO：623的cDNA序列含有两个开放阅读框(ORF)。SEQ ID NO：628和629列出了这两个ORF编码的氨基酸序列。

                          实施例14

             通过电子扣除对前列腺特异性抗原的鉴定

    该实施例描述了用电子扣除(electronic subtraction)技术鉴定前列腺特异性抗原。

    利用电子扣除(类似于Vasmatizis等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：300-304，1998所述)鉴定GenBank人类EST数据库中存在的可能的前列腺特异性基因。来自不同前列腺文库的EST克隆序列(43482)从GenBank公开人类EST数据库中获得。在BLASTN(国家生物技术信息学中心)检索人类EST数据库时用每种前列腺EST序列作为查询序列。将认为相同的所有匹配(匹配序列长度＞100碱基对，该区域内相同的匹配密度＞70％)分组(比对)到一个簇中。弃去含有200个以上EST的簇，因为它们可能是重复元件或高度表达的基因，如核糖体蛋白的基因。如果两种或两种以上的簇具有共同的EST，将这些簇分组到一个“超级簇”中，产生4345个前列腺超级簇。

    下载GenBank中关于479个人类cDNA文库的记录，生成这些cDNA文库记录的数据库。这479个cDNA文库分为三组：Plus(正常前列腺和前列腺肿瘤文库，乳腺细胞系文库，其中表达是希望的)、Minus(其它正常成人组织的文库，其中表达是不希望的)和其它(来自胎组织、婴儿组织、只在女性中存在的组织、非前列腺肿瘤和前列腺细胞系以外的细胞系的文库，其中表达被认为是无关的)。这些文库分组的概况示于表II。

                            表II

                   前列腺cDNA文库和ESTs    文库  文库数   ESTs数    Plus    25    43482    正常    11    18875    肿瘤    11    21769    细胞系    3    2838    Minus    166    其它    287

    对超级簇内的EST分析每个超级簇。注出每个EST克隆的组织来源，用于将超级簇分为4组：1型——只在Plus组文库中发现的EST克隆；在Minus或其它组文库中检测不到表达；2型——只来自Plus和其它组文库的EST克隆；在Minus组中检测不到表达；3型——来自Plus、Minus和其它组文库的EST克隆，但来自Plus组的EST数高于Minus或其它组；4型——来自Plus、Minus和其它组文库的EST克隆，但来自Plus组的数量高于来自Minus组的数量。这种分析鉴定了4345个乳腺簇(见表III)。在这些簇中，从Research Genetics，Inc.定购了3172个EST克隆，为96孔板中的冷冻甘油原液。

                         表III

                      前列腺簇概况    类型    超级簇数  定购的EST数    1    688    677    2    2899    2484    3    85    11    4    673    0    总数    4345    3172

    利用氨基连接的PCR引物PCR扩增EST克隆插入片段，用于Synteni微阵列分析。当对于一个特定克隆获得一个以上的PCR产物时，该PCR产物不用于表达分析。利用微阵列分析总共分析2528个电子扣除法产生的克隆，鉴定肿瘤mRNA水平高于正常组织mRNA水平的电子扣除乳腺克隆。根据使用说明书(基本如Schena等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：10614-10619，1996和Heller等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：2150-2155，1997所述)，利用Synteni(Palo Alto，CA)微阵列进行这种筛选。在这类分析中，克隆排列于芯片上，然后用用正常和肿瘤前列腺以及其它不同正常组织cDNA产生的荧光探针探查。扫描玻片，测量荧光强度。

    表达比大于3(即，前列腺肿瘤和正常前列腺mRNA至少3倍于其它正常组织mRNA)的克隆被确定为前列腺肿瘤特异序列(表IV)。这些克隆的序列在SEQ ID NO：401-453中列出，某些新序列在SEQ ID NO：407、413、416-419、422、426、427和450中列出。

                           表IV

                   前列腺肿瘤特异的克隆  SEQ ID NO：   序列名称          备注    401    22545    以前鉴定的P1000C    402    22547    以前鉴定的P704P    403    22548    已知    404    22550    已知    405    22551    PSA    406    22552    前列腺分泌蛋白94    407    22553    新    408    22558    以前鉴定的P509S    409    22562    腺激肽释放酶    410    22565    以前鉴定的P1000C    411    22567    PAP    412    22568    B1006C(乳腺癌抗原)    413    22570    新    414    22571    PSA    415    22572    以前鉴定的P706P    416    22573    新    417    22574    新    418    22575    新    419    22580    新    420    22581    PAP    421    22582    前列腺分泌蛋白94    422    22583    新    423    22584    前列腺分泌蛋白94    424    22585    前列腺分泌蛋白94    425    22586    已知    426    22587    新    427    22588    新    428    22589    PAP    429    22590    已知    430    22591    PSA    431    22592    已知    432    22593    以前鉴定的P777P    433    22594    T细胞受体γ链    434    22595    以前鉴定的P705P    435    22596    以前鉴定的P707P    436    22847    PAP    437    22848    已知    438    22849    前列腺分泌蛋白57    439    22851    PAP    440    22852    PAP    441    22853    PAP    442    22854    以前鉴定的P509S    443    22855    以前鉴定的P705P    444    22856    以前鉴定的P774P    445    22857    PSA    446    23601    以前鉴定的P777P    447    23602    PSA    448    23605    PSA    449    23606    PSA    450    23612    新    451    23614    PSA    452    23618    以前鉴定的Pi000C    453    23622    以前鉴定的P705P

    对SEQ ID NO：407(也称为P1020C)的进一步研究分离了SEQ IDNO：591所示的延伸cDNA。发现该延伸cDNA序列含有编码SEQ ID NO：592的预测氨基酸序列的开放阅读框。发现P1020C cDNA和氨基酸序列与人内源逆转录病毒HERV-K pol基因和蛋白质显示一定的相似性。

                            实施例15

          利用微阵列分析对前列腺特异性抗原的进一步鉴定

    本实施例描述了从前列腺肿瘤cDNA文库中分离其它前列腺特异性多肽。

    利用微阵列分析筛查如上所述的人前列腺肿瘤cDNA表达文库，鉴定在前列腺肿瘤和/或正常前列腺组织中比在非前列腺正常组织(不包括睾丸)中至少显示3倍过量表达的克隆。鉴定了142个克隆，并测序。其中一些在SEQ ID NO：454-467中列出。在这些序列中，SEQ ID NO：459-460代表新基因。其它的(SEQ ID NO：454-458和461-467)对应于已知序列。利用BLAST程序将SEQ ID NO：461的确定的cDNA序列与Genbank数据库中的序列比较，显示与以前鉴定的跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)有同源性。SEQ ID NO：751列出了该克隆的全长cDNA序列，SEQ ID NO：752列出了相应的氨基酸序列。SEQ ID NO：753列出了编码TMPRSS2的前209个氨基酸的cDNA序列，SEQ ID NO：754列出了前209个氨基酸。

    发现SEQ ID NO：462(也称为P835P)的序列对应于以前鉴定的克隆FLJ13518(保藏号AK023643；SEQ ID NO：774)，不含相关的开放阅读框(ORF)。该克隆用于检索Geneseq DNA数据库，与以前鉴定为G蛋白-偶联受体蛋白(DNA Geneseq保藏号A09351；氨基酸Geneseq保藏号Y92365)的一个克隆相匹配，其特征在于存在7个跨膜域。SEQ ID NO：778-785列出了这些域之间的片段的序列，SEQ ID NO：778、780、782和784代表胞外域，SEQ ID NO：779、781、783和785代表胞内域。SEQ ID NO：778-785分别代表P835P的氨基酸1-28、53-61、83-103、124-143、165-201、226-238、263-272和297-381。SEQ ID NO：773列出了P835P的全长cDNA序列。SEQ ID NO：775列出了P835P的开放阅读框的cDNA序列，包含终止密码子，不含终止密码子的开放阅读框在SEQ ID NO：776中列出，SEQID NO：777列出了相应的氨基酸序列。

                          实施例16

              前列腺特异性抗原P710P的进一步表征

    本实施例描述P710P的全长克隆。

    用上述P710P片段筛查上述前列腺cDNA文库。将100万个菌落接种于LB/氨苄青霉素平板上。用尼龙滤膜粘取这些菌落，然后利用紫外线使滤膜挑取的cDNA变性并与滤膜交联。放射性标记P710P片段，用来与滤膜杂交。选择阳性cDNA克隆，回收其cDNA，用自动化PerkinElmer/Applied Biosystems Division测序仪测序。获得4种序列，在SEQ ID NO：468-471中列出。这些序列似乎是P710P基因的不同剪接变体。随后将P710P的cDNA序列与Genbank中的序列比较，显示与DD3基因(Genbank保藏号AF103907和AF103908)有同源性。SEQ ID NO：618列出了DD3的cDNA序列。

                             实施例17

                  前列腺特异性抗原的蛋白质表达

    本实施例描述前列腺特异性抗原在大肠杆菌、杆状病毒、哺乳动物和酵母细胞中的表达和纯化。

    a)P501S在大肠杆菌中的表达

    首先将不含前导序列的P501S(SEQ ID NO：113的氨基酸36-553)克隆到pET17b中结核分枝杆菌抗原Ra12前30个氨基酸(SEQ ID NO：484)的下游，进行全长形式的P501S的表达。具体而言，利用引物AW025(SEQID NO：485)和引物AW003(SEQ ID NO：486)，对P501S DNA进行PCR。AW025是含有HindIII位点的有义克隆引物。AW003是含有EcoRI位点的反义克隆引物。利用5μl 10×Pfu缓冲液、1μl 20mM dNTP、各1μl 10μM浓度的PCR引物、40μl水、1μl Pfu DNA聚合酶(Stratagene，La Jolla，CA)和1μl 100ng/μl的DNA，进行DNA扩增。95℃变性30秒，随后95℃ 30秒、60℃ 1分钟和72℃ 3分钟10个循环，95℃ 30秒、65℃ 1分钟和72℃ 3分钟20个循环，最后72℃ 10分钟1个循环。利用HindIII和EcoRI将PCR产物克隆到Ra12m/pET17b中。产生的融合构建体的序列(称为Ra12-P501S-F)经DNA测序证实。

    用融合构建体转化BL21(DE3)pLysE、pLysS和CodonPlus大肠杆菌(Stratagene)，在含卡那霉素的LB培养液中培养过夜。得到的培养物与IPTG温育。将蛋白质转移到PVDF膜上，用5％脱脂牛奶(在PBS-Tween缓冲液中)封闭，洗涤3次，与小鼠抗-His尾抗体(Clontech)温育1小时。洗膜3次，用HRP-蛋白A(Zymed)探针杂交30分钟。最后，洗膜3次，用ECL(Amersham)显色。经Western blot检测不到表达。类似地，当利用CE6噬菌体(Invitrogen)在BL21CondonPlus中表达Ra12-P501S-F融合体时，经Western blot检测不到表达。

    将P501S的N端片段(SEQ ID NO：113的氨基酸36-325)如下克隆到pET17b中结核分枝杆菌抗原Ra12前30个氨基酸的下游。利用引物AW025(SEQ ID NO：485)和引物AW027(SEQ ID NO：487)，对P501S DNA进行PCR。AW027是含有EcoRI位点和终止密码子的反义克隆引物。基本如上所述进行DNA扩增。将产生的PCR产物克隆到pET17b中Ra12的HindIII和EcoRI位点。融合构建体(称为Ra12-P501S-N)经DNA测序证实。

    基本如上所述，在BL21(DE3)pLysE、pLysS和CodonPlus中表达Ra12-P501S-N融合构建体。通过Western blot分析，在36kDa的预期分子量处观察到蛋白质带。可能是由于重组蛋白聚集，还观察到一些高分子量条带。当利用CE6噬菌体在BL21CondonPlus中表达Ra12-P501S-F融合体时，经Western blot检测不到表达。

    在结核分枝杆菌抗原Ra12前30个氨基酸(SEQ ID NO：484)下游含有P501S的C端部分(SEQ ID NO：113的氨基酸257-553)的融合构建体如下制备。利用引物AW026(SEQ ID NO：488)和引物AW003(SEQ ID NO：486)，对P501S DNA进行PCR。AW026是含有HindIII位点的有义克隆引物。基本如上所述进行DNA扩增。将产生的PCR产物克隆到pET17b中Ra12的HindIII和EcoRI位点。证实融合构建体的序列(称为Ra12-P501S-C)。

    如上所述，在BL21(DE3)pLysE、pLysS和CodonPlus中表达Ra12-P501S-C融合构建体。小量蛋白质经Western blot检测，也观察到一定分子量的凝集物。当在CE6噬菌体诱导的BL21CondonPlus中表达Ra12-P501S-C融合体时，经Western blot也检测到表达。

    在结核分枝杆菌抗原Ra12(SEQ ID NO：705)下游含有P501S的一条片段(SEQ ID NO：113的氨基酸36-298)的融合构建体如下制备。利用引物AW042(SEQ ID NO：706)和引物AW053(SEQ ID NO：707)，对P501SDNA进行PCR。AW042是含有EcoRI位点的有义克隆引物。AW053是含有终止密码子和XhoI位点的反义引物。基本如上所述进行DNA扩增。将产生的PCR产物克隆到pET17b中Ra12的HindIII和XhoI位点。产生的融合构建体(称为Ra12-PS01S-E2)在TB培养基中的B834(DE3)pLys S大肠杆菌宿主细胞中室温表达2小时。通过洗涤包涵体并过Ni-NTA柱纯化表达的蛋白质。纯化的蛋白质可溶于含有20mM Tris-HCl(pH8)、100mMNaCl、10mM β-Me和5％甘油的缓冲液。SEQ ID NO：708和709分别列出了表达的融合蛋白的测定的cDNA和氨基酸序列。

    b)P501S在杆状病毒中的表达

    用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(BRL Life Technologies，Inc.)在昆虫细胞中表达P501S。PCR扩增全长P501S(SEQ ID NO：113)，克隆到供体质粒pFastBacI的XbaI位点。重组杆粒和杆状病毒按照说明书制备。重组杆状病毒在Sf9细胞中扩增，并用高效价的病毒贮存液感染HighFive细胞(Invitrogen)，产生重组蛋白。通过对重组蛋白的N端测序和Western blot分析证实全长蛋白质的身份(图7)。具体而言，60万个High Five细胞在6孔培养板中用无关对照病毒BV/ECD_PD感染(第2道)，用不同MOI的P501S的重组杆状病毒感染(第4-8道)，或者不感染(第3道)。细胞裂解液在还原条件下进行SDS-PAGE，并利用抗P501S单克隆抗体P501S-10E3-G4D3(如下所述制备)经Western blot分析。第1道是生物素化的蛋白质分子量标记(BioLabs)。

    重组P501S在昆虫细胞中的定位如下研究。将过量表达P501S的昆虫细胞分级分离为核、线粒体、膜和细胞溶胶等级分。利用抗P501S单克隆抗体，通过Western blot分析来自每一级分的等量蛋白质。根据分级分离方案，核和线粒体级分含有某些质膜成分。然而，膜级分基本上不含线粒体和核。发现P501S存在于所有含膜成分的级分中，提示P501S可能与表达重组蛋白的昆虫细胞的质膜有关。

    c)P501S在哺乳动物细胞中的表达

    将全长P501S(553个氨基酸；SEQ ID NO：113)克隆到不同哺乳动物表达载体中，包括pCEP4(Invitrogen)、pVR1012(Vical，San Diego，CA)，和修饰形式的逆转录病毒载体pBMN，称为pBIB。利用Fugene转染试剂(Boehringer Mannheim)进行P501S/pCEP4和P501S/pVR1012对HEK293成纤维细胞的转染。简言之，将2μl Fugene试剂稀释到100μl无血清培养基中，在室温下温育5-10分钟。该混合物加入1μg P501S质粒DNA中，短暂混合，在室温下温育30分钟。向细胞中加入Fugene/DNA混合物，温育24-48小时。利用抗P501S单克隆抗体，通过Western blot检测重组P501S在转染的HEK293成纤维细胞中的表达。

    利用GenePorter转染试剂(Gene Therapy Systems，San Diego，CA)进行P501S/pCEP4对CHO-K细胞(美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)的转染。简言之，15μl GenePorter用500μl无血清培养基稀释，并在室温下温育10分钟。向500μl无血清培养基稀释的2μg质粒DNA中加入GenePorter/培养基混合物，短暂混合，在室温下温育30分钟。用PBS漂洗CHO-K细胞除去血清蛋白，加入GenePorter/DNA混合物，温育5小时。然后向转染的细胞中添加等体积的2×培养基，温育24-48小时。

    对P501S瞬时感染的CHO-K细胞的FACS分析证实了P501S的表面表达。如下所述，利用抗P501S肽的兔多克隆抗血清检测表达。用FaCScan(Becton Dickinson)进行流式细胞分析，数据用Cell Quest程序分析。

    d)P501S在酿酒酵母中的表达

    在酵母中表达P501S，利用酵母α前原信号(prepro signal)序列引导到膜中。P501S的天然信号序列和第一个腔结构域缺失，以保持表达的P501S蛋白的天然定位。

    具体而言，酿酒酵母的α前原信号序列与含His尾的SEQ ID NO：113的氨基酸55-553连接，将它克隆到含有CUP1启动子的质粒pRIT15068中，转染酿酒酵母Y1790株。Y1790株为Leu+和His-。在30℃下在补加有组氨酸的基本培养基中加入500μM或250μM CuSO4诱导蛋白质表达。诱导24小时后收获细胞。使细胞在50mM柠檬酸缓冲液(pH 4.0)加补有蛋白酶抑制剂的130mM NaCl中生长到OD600＝5.0的浓度，制备裂解液。用玻璃珠破碎细胞，以15000g离心20分钟。发现重组蛋白100％沉淀结合。

    利用以下所述的抗P501S单克隆抗体10E-D4-G3，通过Western blot分析证实重组蛋白(分子量为63kD)的表达。SEQ ID NO：792列出了表达的蛋白质的氨基酸序列。

    用于在酿酒酵母(Y1790株-CUP诱导型启动子)中生产α前原-P501S-His尾重组蛋白的发酵方法如下评价。将含有2.5×108细胞/ml转化酿酒酵母Y1790的100μl原种涂布于FSC004AA固体培养基上。FSC004AA培养基的组成如下：葡萄糖10g/l；Na2MoO4·2H2O 0.0002g/l；叶酸0.000064g/l；KH2PO4 1g/l；MnSO4·H2O 0.0004g/l；肌醇0.064g/l；MgSO4·7H2O 0.5g/l；H3BO3 0.0005g/l；吡哆醇0.008g/l；CaCl2·2H2O 0.1g/l；KI 0.0001g/l；硫胺素0.008g/l；NaCl 0.1g/l；CoCl2·6H2O 0.00009g/l；烟酸0.000032g/l；FeCl3·6H2O 0.0002g/l；核黄素0.000016g/l；Panthotenate Ca 0.008g/l；CuSO4·5H2O 0.00004g/l；生物素0.000064g/l；对氨基苯甲酸0.000016g/l；ZnSO4·7H2O0.0004g/l；(NH4)2SO4 5g/l；琼脂18g/l；组氨酸0.1g/l。

    两个平板在30℃下温育26小时。在5ml液体培养基FSC007AA中收获这些固体预培养物，用0.5ml(或9.3×107细胞)该悬液接种2个液体预培养物。

    FSC007AA培养基的组成如下：葡萄糖10g/l；Na2MoO4·2H2O 0.0002g/l；叶酸0.000064g/l；KH2PO4 1g/l；MSnO4·H2O 0.0004g/l；肌醇0.064g/l；MgSO4·7H2O 0.5g/l；H3BO3 0.0005g/l；吡哆醇0.008g/l；CaCl2·2H2O 0.1g/l；KI 0.0001g/l；硫胺素0.008g/l；NaCl 0.1g/l；CoCl2·6H2O 0.00009g/l；烟酸0.000032g/l；FeCl3·6H2O 0.0002g/l；核黄素0.000016g/l；Panthotenate Ca 0.008g/l；CuSO4·5H2O 0.00004g/l；生物素0.000064g/l；对氨基苯甲酸0.000016g/l；ZnSO4·7H2O0.0004g/l；(NH4)2SO4 5g/l；组氨酸0.1g/l。

    这些预培养物在含有400ml培养基FSC007AA的2L摇瓶中培养20小时，以获得OD＝1.8。这些预培养物的其它特征如下：pH 2.8；葡萄糖2.3g/l；乙醇3.4g/l。

    用预实验确定Y1790株的液体预培养物的最佳时间。监测含有400ml培养基并用不同体积的原种(0.25，0.5，1或2ml)接种的液体预培养物，以确定最佳接种体积和时间。在培养16-23小时间确定葡萄糖、乙醇、pH、OD和细胞数(由流式细胞术确定)。在与0.5接种物温育20小时后获得葡萄糖消耗和最大生物量。这些条件适于转移预培养物发酵。

    总共使用800ml预培养物接种含有5L培养基FSC002AA的20L发酵罐。在接种前加入3ml照射防沫剂。FSC002AA培养基的组成如下：(NH4)2SO4 6.4g/l；Na2MoO4·2H2O 2.05mg/l；叶酸0.54mg/l；KH2PO4 8.25g/l；MnSO4·H2O 4.1mg/l；肌醇540mg/l；MgSO4·7H2O 4.69g/l；H3BO35.17mg/l；吡哆醇68mg/l；CaCl2·2H2O 0.92g/l；KI 1.03mg/l；硫胺素68mg/l；NaCl 0.06g/l；CoCl2·6H2O 0.92mg/l；烟酸0.27mg/l；HCl 1ml/l；FeCl3·6H2O 9.92mg/l；核黄素0.13mg/l；CuSO4·5H2O 0.41mg/l；葡萄糖0.14g/l；Panthotenate Ca 68mg/l；ZnSO4·7H2O 4.1mg/l；生物素0.54mg/l；对氨基苯甲酸0.13mg/l；组氨酸0.3g/l。

    通过流加FFB004AA培养基补充碳源(葡萄糖)。FFB004AA培养基的组成如下：葡萄糖350g/l；Na2MoO4·2H2O 5.15mg/l；叶酸1.36mg/l；KH2PO4 20.6g/l；MnSO4·H2O 10.3mg/l；肌醇1350mg/l；MgSO4·7H2O11.7g/l；H3BO3 12.9mg/l；吡哆醇170mg/l；CaCl2·2H2O 2.35g/l；KI 2.6mg/l；硫胺素170g/l；NaCl 0.15g/l；CoCl2·6H2O 2.3mg/l；烟酸0.67mg/l；HCl 2.5ml/l；FeCl3·6H2O 24.8mg/l；核黄素0.33mg/l；CuSO4·5H2O 1.03mg/l；生物素1.36mg/l；Panthotenate Ca 170mg/l；ZnSO4·7H2O 10.3mg/l；对氨基苯甲酸0.33mg/l；组氨酸5.35g/l。

    残余葡萄糖浓度保持极低(50mg/l)，以使发酵中乙醇的产生最少。这可通过利用有限的葡萄糖进料速度限制微生物的发展实现。在生长期44小时后在发酵中达到标准生物量含量(OD 80-90)。

    然后加入500μM CuSO4诱导CUP1启动子，以产生P501S抗原。加入CuSO4后为乙醇积累(可达6g/L)，然后降低葡萄糖进料速度以消耗乙醇。利用分光光度铜测定法(DETC法)检测培养上清液中的Cu离子浓度，监测微生物可利用的铜。在整个诱导阶段向发酵液中补充CuSO4，将其在上清液中的浓度保持为150-250μM。在诱导末期生物量达到OD 100。诱导8小时后收获细胞。

    制备细胞匀浆，通过SDS-PAGE和Western Blot用标准方法分析。利用抗P501S单克隆抗体，经Western Blot检测到预期分子量为62kD的一条主要蛋白带。Western Blot分析也显示，主要62kD带从诱导30分钟后逐渐产生，3小时后达到最多。在诱导3-12小时间似乎不产生更多的抗原。

    估计从细胞提取所有抗原所必需的通过French Press的次数。检测通过1、3、5次，通过Western Blot分析总细胞裂解液、细胞裂解液的上清液和沉淀。通过French Press三次足以完全提取抗原。该抗原存在于不溶性级分中。

    e)P703P在杆状病毒中的表达

    用限制性内切核酸酶XbaI和HindIII消化质粒pCDNA703，获得全长P703P-DE5的cDNA(SEQ ID NO：326)，以及几个侧翼限制酶切位点。得到的限制酶切片段(约800个碱基对)连接到用相同限制性内切酶消化的转移质粒pFastBacI中。插入片段的序列通过DNA测序证实。利用Bac-To-Bac杆状病毒表达系统(BRL Life Technologies)，用重组转移质粒pFBP703制备重组杆粒DNA和杆状病毒。如上所述用重组病毒BVP703感染High Five细胞，获得重组P703P蛋白。

    e)P788P在大肠杆菌中的表达

    与C端6×His尾融合的P788P的截短的N端部分(SEQ ID NO：777的残基1-644；称作P788P-N)如下在大肠杆菌中表达。用引物AW080和AW081(SEQ ID NO：672和673)扩增P788P cDNA。AW080是含有NdeI位点的有义克隆引物。AW081是含有XhoI位点的反义克隆引物。PCR扩增的P788P以及载体pCRX1用NdeI和XhoI消化。载体和插入片段连接并转化NovaBlue细胞。根据插入片段随机筛选菌落，然后测序。证实P788P-N克隆#6与设计的构建体相同。表达构建体P788P-N#6/pCRX1转化大肠杆菌BL21 CodonPlus-RIL感受态细胞。诱导后，大多数细胞生长良好，在3小时后OD600高于2.0。考马斯蓝染色的SDS-PAGE在约75kD处显示一条过量表达的带。应用6×His尾抗体的Western Blot分析证实该带为P788P-N。SEQ ID NO：674列出了P788P-N的测定的cDNA序列，其相应的氨基酸序列在SEQ ID NO：675中列出。

    f)P510S在大肠杆菌中的表达

    P510S蛋白具有9个可能的跨膜域，预测位于质膜中。该蛋白的C端蛋白以及P510S的预测的第三个胞外域如下在大肠杆菌中表达。

    称为Ra12-P510S-C的表达构建体设计为在N端含有6个His尾，随后是结核分枝杆菌抗原Ra12(SEQ ID NO：676)和P510S的C端部分(SEQID NO：538的氨基端残基1176-1261)。利用引物AW056和AW057(分别为SEQ ID NO：677和678)，对全长P510S PCR扩增P510S-C片段。AW056是含有EcoRI位点的有义克隆引物。AW057是含有XhoI位点的反义引物。扩增的P510S片段和Ra12/pCRX1用EcoRI和XhoI消化，然后纯化。插入片段和载体连接在一起，转化NovaBlue。为插入片段和序列随机筛选菌落。为了蛋白质表达，用表达构建体转化大肠杆菌BL21(DE3)CodonPlus-RIL感受态细胞。为优化表达条件进行最小诱导筛查。诱导后，细胞生长良好，3小时后OD 600超过2.0。考马斯蓝染色的SDS-PAGE在大约30kD处显示一条高度过量表达的带。尽管这高于预期的分子量，但Western Blot分析为阳性，表明这条带为含His尾的蛋白质。优化的培养条件如下：以25ml培养物比1升2×YT的比例，将过夜培养物/日间培养物(LB+卡那霉素+氯霉素)稀释到2×YT(含卡那霉素和氯霉素)中。使之在37℃下生长至OD600＝0.6。取出一等份作为TO样品。加入1mM IPTG，使之在30℃下生长3小时。取出一份T3样品，离心细胞，贮存于-80℃。Ra12-P510S-C构建体的测定的cDNA和氨基酸序列分别在SEQ ID NO：679和682中列出。

    表达构建体P510S-C设计为含有一个5’加入的起始密码子和一个甘氨酸(GGA)密码子，然后是P510S C端片段，之后是框内的6×his尾和来自pET28b载体的终止密码子。克隆策略类似于用于Ra12-P510S-C的策略，不同之处在于所用的PCR引物分别是SEQ ID NO：685和686所示的引物，并且应用pET28b中的NcoI/XhoI酶切。SEQ ID NO：685的引物产生一个5’NcoI位点并添加一个终止密码子。SEQ ID NO：686的反义引物在P510S C末端片段上产生一个XhoI位点。通过测序证实这些克隆。为了蛋白质表达，用表达构建体转化大肠杆菌BL21(DE3)CodonPlus-RIL感受态细胞。诱导30小时后OD 600大于2.0。考马斯蓝染色的SDS-PAGE在大约11kD处显示一条过量表达的带。Western Blot分析证实这条带为P510S-C，N端蛋白质测序也证实了这一点。优化的培养条件如下：以25ml培养物比1升2×YT的比例，将过夜培养物/日间培养物(LB+卡那霉素+氯霉素)稀释到2×YT(含卡那霉素和氯霉素)中。使之在37℃下生长至OD600约为0.5。取出一等份作为TO样品。加入1mM IPTG，使之在30℃下生长3小时。离心细胞，贮存于-80℃，直到纯化。P510S-C构建体的测定的cDNA和氨基酸序列分别在SEQ IDNO：680和683中列出。

    P510S的预测的第3个胞外域(P510S-E3；SEQ ID NO：538的残基328-676)如下在大肠杆菌中表达。利用SEQ ID NO：687和688所示的引物PCR扩增P510S片段。SEQ ID NO：687的引物是含有用于连接至pPDM的NdeI位点的有义引物。SEQ ID NO：688的引物是含有用于连接pPDM的XhoI位点的反义引物。将产生的片段克隆到pPDM的NdeI和XhoI位点。通过测序证实这些克隆。为了蛋白质表达，用这些克隆转化大肠杆菌BL21(DE3)CodonPlus-RIL感受态细胞。诱导30小时后OD 600大于2.0。考马斯蓝染色的SDS-PAGE在大约39kD处显示一条过量表达的带，N端测序证实此N端是P510S-E3的N端。优化的培养条件如下：以25ml培养物比1升2×YT的比例，将过夜培养物/日间培养物(LB+卡那霉素+氯霉素)稀释到2×YT(含卡那霉素和氯霉素)中。使之在37℃下生长至OD600＝0.6。取出一等份作为T0样品。加入1mM IPTG，使之在30℃下生长3小时。取出一份T3样品，离心细胞，贮存于-80℃，直到纯化。P510S-E3构建体的测定的cDNA和氨基酸序列分别在SEQ ID NO：681和684中列出。

    g)P775S在大肠杆菌中的表达

    抗原P775P含有多个开放阅读框(ORF)。第三个ORF编码SEQ IDNO：483的蛋白质，具有最佳的基序得分。含有结核分枝杆菌抗原Ra12(SEQID NO：676)和含N端6×His尾的P775P-ORF3的表达融合构建体如下制备。用SEQ ID NO：689的有义PCR引物和SEQ ID NO：690的反义PCR引物扩增P775P-ORF3。P775P的PCR扩增片段和Ra12/pCRX1用限制酶EcoRI和XhoI消化。连接载体和插入片段，然后转化NovaBlue细胞。为插入片段随机筛选菌落，然后测序。用含有希望的序列的克隆转化大肠杆菌BL21(DE3)CodonPlus-RIL感受态细胞。诱导2小时后细胞密度达到高峰，OD 600约为1.8。考马斯蓝染色的SDS-PAGE在大约31kD处显示一条过量表达的带，利用6×His尾抗体的Western Blot证实，该带为Ra12-P775P-ORF3。该融合构建体的测定的cDNA和氨基酸序列分别在SEQID NO：691和692中列出。

    h)P703P His尾融合蛋白在大肠杆菌中的表达

    利用SEQ ID NO：693和694的引物PCR制备P703P编码区的cDNA。PCR产物用限制酶EcoRI消化，凝胶纯化，克隆到修饰的pET28载体中，该载体在框内含有His尾，已经用Eco72I和EcoRI限制酶消化。通过DNA序列分析证实正确的构建体，然后转化大肠杆菌BL21(DE3)pLys S表达宿主细胞。表达的重组P703P的测定的氨基酸和cDNA序列分别在SEQ IDNO：695和696中列出。

    i)P705P His尾融合蛋白在大肠杆菌中的表达

    利用SEQ ID NO：697和698的引物PCR制备P705P编码区的cDNA。PCR产物用限制酶EcoRI消化，凝胶纯化，克隆到修饰的pET28载体中，该载体在框内含有His尾，已经用Eco72I和EcoRI限制酶消化。通过DNA序列分析证实正确的构建体，然后转化大肠杆菌BL21(DE3)pLys S和BL21(DE3)CodonPlus表达宿主细胞。表达的重组P705P的测定的氨基酸和cDNA序列分别在SEQ ID NO：699和700中列出。

    j)P711P His尾融合蛋白在大肠杆菌中的表达

    利用SEQ ID NO：701和702的引物PCR制备P711P编码区的cDNA。PCR产物用限制酶EcoRI消化，凝胶纯化，克隆到修饰的pET28载体中，该载体在框内含有His尾，已经用Eco72I和EcoRI限制酶消化。通过DNA序列分析证实正确的构建体，然后转化大肠杆菌BL21(DE3)pLys S和BL21(DE3)CodonPlus表达宿主细胞。表达的重组P711P的测定的氨基酸和cDNA序列分别在SEQ ID NO：703和704中列出。

                        实施例18

            抗前列腺特异性多肽抗体的制备和表征

    a)抗P703P、P504S和P509S多克隆抗体的制备和表征

    抗P703P、P504S和P509S多克隆抗体如下制备。

    在大肠杆菌重组表达系统中表达的每种前列腺肿瘤抗原都在含有适当抗生素的LB培养液中在振荡培养箱中37℃生长过夜。次日早晨，将10ml过夜培养物加入2L锥形瓶中500ml含适当抗生素的2×YT中。当培养液的光密度(560nm)达到0.4-0.6时，用IPTG(1mM)诱导细胞。用IPTG诱导4小时后，离心收获细胞。然后用磷酸缓冲液洗涤细胞，再次离心。弃去上清液，细胞或者冻存以备以后使用或者立即处理。向细胞沉淀中加入20ml裂解缓冲液，振荡。为了破碎大肠杆菌细胞，以16000psi的压力使该混合物通过French Press。然后再次离心细胞，通过SDS-PAGE检查上清液和沉淀中重组蛋白的分配。对于位于细胞沉淀中的蛋白质，将沉淀重悬浮于10mM Tris pH8.0、1％ CHAPS中，洗涤包涵体沉淀，再次离心。该过程重复两次。洗涤的包涵体沉淀用含有10mM Tris pH8.0加10mM咪唑的8M尿素或6M胍HCl溶解。溶解的蛋白质加入5ml镍螯合的树脂(Qiagen)中，在室温下在连续搅拌下温育45分钟到1小时。温育后，树脂和蛋白质混合物过一次性柱，收集流通液。然后用10-20个柱体积的溶解缓冲液洗涤该柱。用8M尿素、10mM Tris pH8.0和300mM咪唑从柱上洗脱抗原，以3ml级分收集。进行SDS-PAGE凝胶电泳，确定要合并哪些级分进一步纯化。

    最后一个纯化步骤是，用适当的缓冲液平衡强阴离子交换树脂，如HiPrepQ(Biorad)，将合并的上述级分装到该柱上。利用逐渐增高的盐梯度从柱上洗脱每种抗原。过柱时收集级分，进行另一次SDS-PAGE凝胶确定合并哪一级分。合并的级分对10mM Tris pH8.0透析。然后在通过0.22微米滤器过滤后将蛋白质装入小瓶，冷冻该抗原，直到免疫需要时。

    各400μg前列腺抗原与100μg胞壁酰二肽(MDP)结合。每4周用与等体积不完全弗氏佐剂(IFA)混合的100μg混合物加强免疫兔子。每次加强后7天，对动物采血。在4℃下温育血液12-4小时，随后离心，产生血清。

    96孔培养板通过与50μl(一般1μg)重组蛋白在4℃下温育20小时，被抗原包被。向孔中加入250μl BSA封闭缓冲液，室温温育2小时。用PBS/0.01％ Tween洗板6次。兔血清用PBS稀释。向每孔中加入50μl稀释血清，室温温育30分钟。如上所述洗板，之后加入50μl1∶10000稀释的山羊抗兔辣根过氧化物酶(HRP)，室温温育30分钟。再次如上所述洗板，向每孔中加入100μl TMB微孔过氧化物酶底物。在室温下避光温育15分钟后，用100μl 1N H2SO4终止比色反应，立即在450nm下读数。所有多克隆抗体均显示与适当抗原有免疫反应性。

    b)抗P501S抗体的制备和表征

    抗前列腺特异性抗原P501S羧基端的鼠单克隆抗体如下制备。

    产生截短形式的P501S(SEQ ID NO：113的氨基酸355-526)，克隆到pET28b载体(Novagen)中，在大肠杆菌中表达为含组氨酸尾的硫氧还蛋白融合蛋白。trx-P501S融合蛋白经镍层析纯化，用凝血酶消化除去trx片段，通过酸沉淀及随后的反向HPLC进一步纯化。

    用截短的P501S蛋白免疫小鼠。利用纯化的P501S和trx-P501S蛋白用ELISA试验检测来自小鼠的血清的P501S特异反应性，其中可能含有抗P501S多克隆血清。然后利用Western分析根据P501S反应性筛选似乎与P501S特异反应的血清。杀死含有P501S特异性抗体成分的小鼠，用脾细胞通过标准技术产生产抗P501S抗体的杂交瘤。最初利用ELISA，随后通过对P501S转导细胞的反应性的FACS分析，检测杂交瘤上清液的P501S特异反应性。根据这些结果，选择一个被称为10E3的单克隆杂交瘤进一步亚克隆。产生大量亚克隆，利用ELISA检测对P501S的特异反应性，并分类其IgG同种型。该分析的结果显示于下面的表V中。在检测的16个亚克隆中，选择单克隆抗体10E3-G4-D3进一步研究。

                         表V

             鼠抗P501S单克隆抗体的同种型分析   杂交瘤克隆  同种型估计的上清液中的[Ig](μg/ml)    4D11    IgG1    14.6    1G1    IgG1    0.6    4F6    IgG1    72    4H5    IgG1    13.8    4H5-E12    IgG1    10.7    4H5-EH2    IgG1    9.2    4H5-H2-A10    IgG1    10    4H5-H2-A3    IgG1    12.8    4H5-H2-A10-G6    IgG1    13.6    4H5-H2-B11    IgG1    12.3    10E3    IgG2a    3.4    10E3-D4    IgG2a    3.8    10E3-D4-G3    IgG2a    9.5    10E3-D4-G6    IgG2a    10.4    10E3-E7    IgG2a    6.5    8H12    IgG2a    0.6

    通过FACS分析检查10E3-G4-D3对P501S的特异性。具体而言，固定(2％甲醛，10分钟)、透化(0.1％皂角苷，10分钟)细胞，并用0.5-1μg/ml10E3-G4-D3染色，随后与第二抗体——FITC偶联的山羊抗小鼠IgG抗体(Pharmingen，San Diego，CA)温育。然后用Excalibur荧光激活细胞分选仪分析细胞的FITC荧光。为进行转导细胞的FACS分析，用P501S逆转录病毒转导B-LCL。为分析感染的细胞，用表达P501S的痘苗载体感染B-LCL。为了用这些试验证实特异性，使用不同抗原(P703P)转导的B-LCL和未感染的B-LCL载体。10E3-G4-D3显示与P501S转导的B-LCL结合，也与P501S感染的B-LCL结合，但不与未感染的细胞或P703P转导的细胞结合。

    为了确定在细胞表面或胞内区室中是否存在可被10E3-G4-D3识别的表位，用P501S或用HLA-D8作为对照抗原转导B-LCL，如上所述固定、透化或直接用10E3-G4-D3染色并如上所述分析。发现10E3-G4-D3对P501S的特异识别需要透化，提示该抗体识别的表位在细胞内。

    如上所述透化并处理，检测10E3-G4-D3与3种前列腺肿瘤细胞系Lncap、PC-3和DU-145的反应性，已知这3种细胞系分别表达高、中、极低水平的P501S。观察到10E3-G4-D3与Lncap的反应性高于与PC-3的反应性，后者又高于DU-145。这些结果与实时PCR一致，证实该抗体可特异识别这些肿瘤细胞系中的P501S，前列腺肿瘤细胞系中识别的表位也是胞内的。

    通过Western blot分析也证实了10E3-G4-D3对P501S的特异性。产生来自前列腺肿瘤细胞系Lncap、DU-145和PC-3，来自P501S瞬时转染的HEK293细胞，和来自未转染的HEK293细胞的裂解物。用10E3-G4-D3对这些裂解物的Western blot分析显示在前列腺肿瘤细胞系Lncap、PC-3和P501S转染的HEK细胞中有-条46kDa的免疫反应性带，但在DU-145细胞或未转染的HEK293细胞中没有这条带。P501S mRNA表达与这些结果一致，因为半定量PCR分析显示P501S mRNA在Lncap中表达，在PC-3中水平较低但可检测，在DU-145细胞中根本不表达。细菌表达和纯化的重组P501S(称为P501SStr2)被10E3-G4-D3(24kDa)识别，利用表达载体VR1012或pCEP4在HEK293细胞中瞬时表达的全长P501S也被10E3-G4-D3识别。尽管预测的P501S的分子量为60.5kDa，但由于其疏水性质，转染的和“原始的”P501S以略低的迁移率泳动。

    对前列腺肿瘤和一系列正常组织切片(前列腺、肾上腺、乳腺、子宫颈、结肠、十二指肠、胆囊、回肠、肾、卵巢、胰腺、腮腺、骨骼肌、脾和睾丸)进行免疫组化分析。用甲醛溶液固定组织样品24小时，包埋于石蜡中，之后切成10微米的切片。渗透组织切片，与10E3-G4-D3抗体温育1小时。使用HRP标记的抗小鼠抗体，随后与DAB发色团温育，显示P501S的免疫反应性。发现P501S在正常前列腺和前列腺肿瘤组织中均高表达，但在检测的其它任何组织中检测不到。

    为了确定10E3-G4-D3识别的表位，进行表位作图。合成一系列13个重叠20-21-mer(5氨基酸重叠；SEQ ID NO：489-501)，它们涵盖用来产生10E3-G4-D3的P501S的片段。平底96孔微孔板用1μg/ml用于免疫小鼠的肽或P501S片段37℃包被2小时。然后吸干孔，用含1％(w/v)BSA的磷酸缓冲液室温封闭2小时，随后用含0.1％ Tween 20的PBS(PBST)洗涤。加入以PBST 2倍稀释(1000ng-16ng)的纯化抗体10E3-G4-D3，在室温下温育30分钟。随后用PBST洗涤6次，之后与1∶20000稀释的HRP-偶联的驴抗小鼠IgG(H+L)Affinipure F(ab’)片段(JacksonImmunoresearch，West Grove，PA)温育30分钟。然后洗涤平板，在四甲基联苯胺中温育15分钟。加入1N硫酸终止反应，用ELISA读板器在450nm下读取平板。如图8所示，SEQ ID NO：496的肽(对应于P501S的氨基酸439-459)和P501S片段观察到反应性，但其余肽未观察到，证实10E3-G4-D3识别的表位位于SEQ ID NO：113的氨基酸439-459。

    为了进一步估计P501S的组织特异性，对大约4700个不同的人类组织(包括所有主要正常器官以及这些组织衍生的肿瘤)进行多阵列免疫组化分析。这些人类组织样品中的65个来源于前列腺。甲醛固定并石蜡包埋直径0.6mm的组织切片。利用10mM柠檬酸缓冲液pH6.0 HIER并煮沸10分钟，预处理样品。切片用10E3-G4-D3和P501S染色，用HRP显示免疫反应性。所有65个前列腺组织样品(5个正常的、55个未处理的前列腺肿瘤、5个激素难以控制的前列腺肿瘤)均为阳性，显示不同的核周染色。检测的其它所有组织都是P501S表达阴性的。

    c)抗P503S抗体的制备和表征

    基本如上对于P501S所述从细菌中表达并纯化P503S的一个片段(SEQ ID NO：114的氨基酸113-241)，用于免疫兔和小鼠。利用如上所述的标准杂交瘤技术分离小鼠单克隆抗体。兔单克隆抗体利用ImmgenicsPharmaceuticals(Vancouver，BC，加拿大)的选择淋巴细胞抗体法(SLAM)分离。下面的表VI列出了抗P503S的单克隆抗体。

                               表VI    抗体    种    20D4    兔    JA1    兔    1A4    小鼠    1C3    小鼠    1C9    小鼠    1D12    小鼠    2A11    小鼠    2H9    小鼠    4H7    小鼠    8A8    小鼠    8D10    小鼠    9C12    小鼠    6D12    小鼠

    测定编码兔单克隆抗体20D4和JA1的互补决定区(CDR)的DNA序列，分别在SEQ ID NO：502和503中列出。

    为了更好地确定每种抗体的表位结合区，产生了涵盖SEQ ID NO：114的氨基酸109-213的一系列重叠肽。这些肽用于如下通过ELISA表位作图抗P503S单克隆抗体。用作免疫原的P503S的重组片段作为阳性对照。96孔微孔板用20ng/孔的肽或重组抗原4℃包被过夜。吸干平板，用含1％(w/v)BSA的磷酸缓冲液室温封闭2小时，随后用含0.1％ Tween 20的PBS(PBST)洗涤。向孔中加入用PBST稀释的纯化兔单克隆抗体，在室温下温育30分钟。随后用PBST洗涤6次，与1∶2000稀释的蛋白A HRP-偶联物温育30分钟。用PBST洗板6次，与四甲基联苯胺(TMB)温育15分钟。加入1N硫酸终止反应，用ELISA读板器在450nm下读板。在测定中用小鼠单克隆抗体对来自组织培养物的上清液进行ELISA。

    除阴性对照SP2上清液外，所有抗体都与重组P503S片段结合。20D4、JA1和1D12严格与肽#2101(SEQ ID NO：504)结合，对应于SEQ IDNO：114的氨基酸151-169。1C3与肽#2102(SEQ ID NO：505)结合，对应于SEQ ID NO：114的氨基酸165-184。9C12与肽#2099(SEQ ID NO：522)结合，对应于SEQ ID NO：114的氨基酸120-139。其它抗体与这些研究中无法检测到的区结合。

    在表位作图后，为了证实抗与细胞表面表位结合，对稳定表达P503S的细胞系进行FACS，检测抗体。对照质粒稳定转染的细胞用作阴性对照。不用固定剂进行活细胞染色。加入0.5μg抗-P503S单克隆抗体，细胞在冰上温育30分钟，然后洗涤2次，与FITC-标记的山羊抗兔或小鼠二级抗体温育20分钟。洗涤2次后，用Excalibur荧光激活细胞分选仪分析细胞。发现单克隆抗体1C3、1D12、9C12、20D4和JA1与P503S的细胞表面表位结合，但8D3不结合。

    为了确定哪种组织表达P503S，基本如上所述对一系列正常组织(前列腺、肾上腺、乳腺、子宫颈、结肠、十二指肠、胆囊、回肠、肾、卵巢、胰腺、腮腺、骨骼肌、脾和睾丸)进行免疫组化分析。使用HRP标记的抗小鼠抗体或抗兔抗体，随后与TMB温育，显示P503S的免疫反应性。发现P503S在前列腺组织中高表达，在子宫颈、结肠、回肠和肾中观察到较低水平表达，在肾上腺、乳腺、十二指肠、胆囊、卵巢、胰腺、腮腺、骨骼肌、脾和睾丸中未观察到表达。

    利用Western blot分析表征抗-P503S单克隆抗体的特异性。对细菌中表达和从中纯化的重组(rec)P503S并对全长P503S转染的HEK293细胞的裂解液进行SDS-PAGE。将蛋白质转移到硝酸纤维素上，然后用每种抗-P503S单克隆抗体(20D4、JA1、1D12、6D12和9C12)以1μg/ml的抗体浓度进行Western blot。利用与山羊抗小鼠单克隆抗体或蛋白A-sepharose偶联的辣根过氧化物酶(HRP)检测蛋白质。单克隆抗体20D4检测全长P503S转染的HEK293细胞裂解液中的分子量14kDa的重组P503S(氨基酸113-241)和23.5kDa的种。根据Western blot其它抗-P503S单克隆抗体显示类似的特异性。

    d)抗P703P抗体的制备和表征

    用如上所述在细胞中表达并从中纯化的截短的(P703Ptrl；SEQ IDNO：172)或全长成熟形式(P703Pfl；SEQ ID NO：523)的重组P703P蛋白免疫兔子。亲和纯化的多克隆抗体利用与固体载体结合的免疫原P703Pfl或P703Ptrl产生。用Immgenics Pharmaceuticals的SLAM技术分离兔单克隆抗体。下面的表VII列出了抗P703P的多克隆和单克隆抗体。

                        表VII             抗体    免疫原     种/型亲和纯化的P703P(截短的)；#2594    P703Ptrl    兔多克隆亲和纯化的P703P(全长的)；#9245    P703Pfl    兔多克隆2D4    P703Ptrl    兔单克隆8H2    P703Ptrl    兔单克隆7H8    P703Ptrl    兔单克隆

    测定编码兔单克隆抗体8H2、7H8和2D4的互补决定区(CDR)的DNA序列，分别在SEQ ID NO：506-508中列出。

    如上所述进行表位作图研究。发现单克隆抗体2D4和7H8分别可特异结合SEQ ID NO：509的肽(对应于SEQ ID NO：172的氨基酸145-159)和SEQ ID NO：510的肽(对应于SEQ ID NO：172的氨基酸11-25)。发现多克隆抗体2594与SEQ ID NO：511-514的肽结合，多克隆抗体9427与SEQ ID NO：515-517的肽结合。

    如下利用Western blot分析确定抗-P703P抗体的特异性。对下列成分进行SDS-PAGE：(1)细菌表达的重组抗原；(2)未转染或用表达全长P703P的质粒转染的HEK293细胞和Ltk-/-细胞的裂解液；(3)从这些细胞培养物中分离的上清液。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上，然后用抗-P703P多克隆抗体#2594以1μg/ml的抗体浓度进行Western blot。利用与抗兔抗体偶联的辣根过氧化物酶(HRP)检测蛋白质。利用重组P703P能观察到一条35kDa的免疫反应性带。重组P703P由于标记的表位以略高的分子量泳动。在全长P703P转染的细胞的裂解液和上清液中，观察到一条对应于P703P的30kDa的带。为了确保特异性，也检测了对照质粒稳定转染的HEK293细胞的裂解液，它为P703P表达阴性。其它抗-P703P抗体显示类似的结果。

    如上所述利用抗-P703P单克隆抗体进行免疫组化研究。发现P703P在正常前列腺和前列腺肿瘤中高水平表达，但在检测的其它所有组织(乳腺癌、肺癌和正常肾脏)中检测不到。

    e)抗P504S抗体的制备和表征

    基本如上对于P501S所述在细菌中表达并纯化全长P504S(SEQ IDNO：108)，利用Immgenics Pharmaceuticals(Vancouver，BC，加拿大)的选择淋巴细胞抗体法(SLAM)产生兔单克隆抗体。经Western blot显示抗-P504S单克隆抗体能结合表达的重组P504S和肿瘤细胞中原始的P504S。

    如上所述利用13H4进行免疫组化研究，估计P504S在不同前列腺组织中的表达。总共104例，包括65例前列腺癌(PC)前列腺切除术、26例前列腺活检和13例良性前列腺增生(BPH)，用抗-P504S单克隆抗体13H4染色。在64/65(98.5％)的前列腺切除PC中和26/26(100％)的前列腺活检PC中，单克隆抗体显示强烈的胞质颗粒染色。在癌症(91.2％的PC病例为4+；5.5％为3+；2.2％为2+；1.1％为1+)和高等级前列腺上皮内瘤(所有病例中均为4+)中，P504S强烈并弥散地染色。P504S的表达不随Gleason得分而改变。只有17/91(18.7％)PC的NP/BPH病例和2/13(15.4％)的BPH病例为局灶性(所有病例为1+，无2+到4+)，在大腺体中为P504S弱阳性。在活检或前列腺切除术中，萎缩的小腺体、前列腺增生、基底细胞增生和过渡型细胞化生中未发现P504S的表达。因此P504S在所有Gleason得分的前列腺癌中过量表达(98.5％-100％敏感度)，只在19/104病例(82.3％特异性)的正常大腺体中显示局灶阳性。这些发现表明，P504S可用于前列腺癌的诊断。

                          实施例19

    前列腺特异性抗原P501S的细胞表面表达的表征和染色体定位

    本实施例描述了证实前列腺特异性抗原P501S在细胞表面表达的研究，以及确定P501S的可能的染色体定位的研究。

    预测蛋白质P501S(SEQ ID NO：113)含有11个跨膜域。根据抗-P501S单克隆抗体10E3-G4-D3(如实施例17所述)识别的表位在胞内这一发现，预测可用下列跨膜测定簇预测P501S的胞外域。图9是P501S蛋白的示意图，显示预测的跨膜域和实施例17所述胞内表位的定位。下划线标出的序列代表预测的跨膜域，黑体序列代表预测的胞外域，斜体序列代表预测的胞内域。既是黑体又用下划线标出的序列代表用于产生多克隆兔血清的序列。利用如Tusnady和Simon(整合膜蛋白氨基酸比较的原则：拓扑学预测应用J.Mol.Biol.283：489-506，1998)所述的HHMTOP预测跨膜域的位置。

    根据图9，侧翼为跨膜域、对应于氨基酸274-295和323-342的P501S域预测在胞外。SEQ ID NO：518的肽对应于P501S的氨基酸306-320，位于预测的胞外域内。如上所述合成SEQ ID NO：519的肽，它除了组氨酸被替换为天冬酰胺外与SEQ ID NO：518的肽相同。向该肽的C端添加Cys-Gly，以利与载体蛋白偶联。利用下列切割混合物从固体载体上切割该肽∶三氟乙酸∶苯甲硫醚∶水∶苯酚(40∶1∶2∶2∶3)。在切割2小时后，用冷乙醚沉淀肽。然后将肽沉淀溶解于10％ v/v乙酸中，冻干，之后利用C18反向HPLC纯化。用5-60％乙腈(含0.05％TFA)水溶液(含0.05％TFA)的梯度洗脱该肽。该肽的纯度用HPLC和质谱法证实，测定＞95％。如上所述用纯化的肽产生兔多克隆抗血清。

    P501S的表面表达通过FACS分析检查。细胞用10μg/ml的多克隆抗-P501S肽血清染色，洗涤，与FITC-标记的山羊抗兔二级Ig抗体(ICN)温育，洗涤，利用Excalibur荧光激活细胞分选仪分析FITC荧光。为了对转导的细胞进行FACS分析，用P501S逆转录病毒转导B-LCL。为了在这些试验中证实特异性，用无关抗原(P703P)转导或未转导的B-LCL平行染色。为了对前列腺肿瘤细胞系进行FACS分析，应用Lncap、PC-3和DU-145。利用细胞解离培养基从组织培养板上解离前列腺肿瘤细胞系，并如上染色。所有样品在FACS分析前均用碘化丙匹西林(PI)处理，并由PI排除(即，完整且非通透性)的细胞获得数据。抗SEQ ID NO：519的肽的兔多克隆血清显示可特异识别转导后表达P501S的细胞表面，证实多克隆血清识别的表位在胞外。

    为了生物化学确定P501S是否在细胞表面表达，从Lncap细胞分离外周膜，进行Western blot分析。具体而言，用dounce匀浆器在5ml匀浆缓冲液(250mM蔗糖，10mM HEPES，1mM EDTA，pH8.0，1片完全蛋白酶抑制剂片(Boehringer Mannheim))中裂解Lncap细胞。裂解样品在4℃下以1000g离心5分钟。然后在4℃下以8000g离心上清液10分钟。回收8000g离心的上清液，在4℃下以100000g离心30分钟，回收外周膜。然后利用上述条件，通过SDS-PAGE和应用小鼠单克隆抗体10E3-G4-D3(如实施例17所述)的Western blot分离样品。纯化的重组P501S，以及用P501S转染并过量表达P501S的HEK293细胞作为P501S检测的阳性对照。LCL细胞裂解液作为阴性对照。在Lncap总细胞裂解液、8000g(内膜)级分和100000g(质膜)级分中能够检测到P501S。这些结果表明，P501S在外周膜中表达，并定位于此。

    为了证实抗SEQ ID NO：519的肽的兔多克隆抗血清特异识别该肽以及相应的SEQ ID NO：518的原始肽，进行ELISA分析。为进行此分析，用SEQ ID NO：519的肽，涵盖预测的完整胞外域的SEQ ID NO：520的较长肽，代表P501S特异性抗体10E3-G4-D3所识别表位的SEQ ID NO：521的肽，或不包含免疫肽序列的P501S片段(对应于SEQ ID NO：113的氨基酸355-526)，以1μg/ml的浓度在37℃下包被平底96孔微孔板2小时。吸干孔，用含1％(w/v)BSA的磷酸缓冲液室温封闭2小时，随后用含0.1％Tween 20的PBS(PBST)洗涤。加入以PBST2倍稀释(1000ng-125ng)的纯化抗体抗-P501S多克隆兔血清，在室温下温育30分钟。随后用PBST洗涤6次，与1∶20000稀释的HRP-偶联的山羊抗兔IgG(H+L)AffinipureF(ab’)片段温育30分钟。然后洗涤平板，在四甲基联苯胺中温育15分钟。加入1N硫酸终止反应，用ELISA读板器在450nm下读板。如图11所示，抗-P501S多克隆兔血清可特异识别免疫中应用的SEQ ID NO：519的肽，以及SEQ ID NO：520的长肽，但不识别无关的P501S衍生的肽和片段。

    在进一步的研究中，用来自P501S序列、预测在胞外或胞内的肽免疫兔子，如图9所示。如上所述分离多克隆兔血清，纯化血清中的多克隆抗体。为了测定P501S的特异反应性，使用P501S或无关抗原P703P转导的B-LCL，表达痘苗病毒的P501S感染的B-LCL，进行FACS分析。为了表面表达，从如上所述的分析中排除死亡的和不完整的细胞。为了胞内染色，如上所述固定并透化细胞。抗SEQ ID NO：548的肽的兔多克隆血清对应于P501S的氨基酸181-198，可识别P501S的表面表位。抗SEQ ID NO：551的肽的兔多克隆血清对应于P501S的氨基酸543-553，可识别可能在胞外或胞内的表位，因为在不同实验中多克隆血清可识别完整或透化的细胞。根据推断的类似的原因，SEQ ID NO：541-547、549和550的序列，分别对应于P501S的氨基酸109-122、539-553、509-520、37-54、342-359、295-323、217-274、143-160和75-88，认为是可被抗体识别的P501S的可能的表面表位。

    在进一步的研究中，产生抗P501S的氨基酸296-322的小鼠单克隆抗体，预测它在胞外域。A/J小鼠用P501S/腺病毒免疫，随后用大肠杆菌重组蛋白(称为P501N，含有P501S的氨基酸296-322)和与KLH偶联的肽296-322(SEQ ID NO：755)加强。小鼠随后用于脾B细胞融合，产生抗肽杂交瘤。产生的3个克隆称为4F4(IgG1，kappa)、4G5(IgG2a，kappa)和9B9(IgG1，kappa)，培养进行抗体生产。使上清液过蛋白A-sepharose柱，随后用0.2M甘氨酸pH2.3洗脱抗体，纯化4G5 mAb。加入1M Tris，pH8中和纯化的抗体，将缓冲液换为PBS。

    为进行ELISA分析，用P501S肽296-322(称为P501-长)、无关P775肽、P501S-N、P501TR2、P501S-长-KLH、P501S肽306-319(称为P501-短)-KLH或无关肽2073-KLH以2μg/ml的浓度包被96孔板，在37℃下温育60分钟。包被后，用PBS+0.1％Tween洗板5次，用含0.5％BSA和0.4％Tween 20的PBS在室温下封闭2小时。加入上清液或纯化的mAb后，平板在室温下温育60分钟。如上洗板，加入驴抗小鼠IgHRP-连接的二级抗体，在室温下温育30分钟，随后如上进行最后一次洗涤。加入TMB过氧化物酶底物，在室温下避光温育15分钟。加入1N H2SO4终止反应，在450nm处读取OD值。所有3个杂交克隆都分泌可识别肽296-322和重组蛋白P501N的单克隆抗体。

    为进行FACS分析，利用Fugene 6试剂以P501S/VR1012表达构建体瞬时转染HEK293细胞。培养2天后，收获并洗涤细胞，然后与纯化的4G5单克隆抗体在冰上温育30分钟。用含0.5％BSA和0.01％叠氮化物的PBS洗涤数次后，向细胞中加入山羊抗小鼠Ig-FITC，在冰上温育30分钟。洗涤细胞，重悬浮于含1％碘化丙匹西林的洗涤缓冲液中，进行FACS分析。FACS分析证实，P501S的氨基酸296-322在胞外域中，在细胞表面表达。

    利用GeneBridge 4放射杂交板(Research Genetics)确定P501S的染色体定位。按照说明书，在应用来自杂交板的DNA集合体的PCR中使用SEQ ID NO：528和529的PCR引物。扩增38循环后，用1.2％琼脂糖凝胶分离反应产物，通过Whitehead研究所/基因组研究网络服务器MIT中心(http：//www-genome.wi.mit.edu/cgi-bin/contig/rhmapper.pl)分析结果，确定可能的染色体定位。利用该方法，将P501S绘图于染色体1的长臂上q32与q42之间的WI-9641处。染色体1的该区与遗传性前列腺癌中的前列腺癌易感性相关联(Smith等人，Science274：1371-1374，1996和Berthon等人，Am.J.Hum.Genet.62：1416-1424，1998)。这些结果提示，P501S在前列腺恶性肿瘤中可能起作用。

                          实施例20

             前列腺特异性抗原P501S的表达的调节

    类固醇(雄激素)激素的调控是前列腺癌的常见治疗形式。以前曾证实大量前列腺组织特异性抗原的表达是响应雄激素的。前列腺特异性抗原P501S对雄激素治疗的敏感性在如下组织培养系统中检验。

    来自前列腺肿瘤细胞系LNCaP的细胞以1.5×106细胞/T75瓶(用于RNA分离)或3×105细胞/孔(6孔培养板)(用于FACS分析)的浓度接种，并在含有10％活性炭吸收的胎牛血清(BRL Life Technologies，Gaithersburg，MD)的RPMI 1640培养基中生长过夜。在含10％活性炭吸收的胎牛血清的RPMI培养基中继续细胞培养72小时，在不同时间点加入1nM合成雄激素甲基雄三烯醇酮(methyltrienolone)(R1881；NewEngland Nuclear)。然后在加入雄激素后0、1、2、4、8、16、24、28和72小时后收获细胞用于RNA分离和FACS分析。FACS分析应用抗-P501S抗体10E3-G4-D3和透化细胞进行。

    对于Northern分析，5-10μg总RNA在甲醛变性凝胶上电泳，转移到Hybond-N尼龙膜(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)，交联并用亚甲基蓝染色。滤膜与Church缓冲液(250mM Na2HPO4，70mM H3PO4，1mM EDTA，1％SDS，1％BSA，pH 7.2)在65℃下预杂交1小时。应用HighPrime随机引物标记试剂盒(Boehringer Mannheim)用32P标记P501SDNA。应用MicroSpin S300-HR柱(Amersham Pharmacia Biotech)除去未结合的标记物。RNA滤膜然后与含标记cDNA的新鲜Church缓冲液杂交过夜，用1×SCP(0.1M NaCl，0.03M Na2HPO4·7H2O，0.001M Na2EDTA)和1％十二烷基肌氨酸钠(n-月桂酰肌氨酸)洗涤，并暴露于X-线胶片。

    同时应用FACS和Northern分析，发现P501S信息和蛋白质水平随雄激素处理而提高。

                           实施例20

               前列腺特异性抗原的融合蛋白的制备

    该实施例描述了前列腺特异性抗原P703P的融合蛋白和已知前列腺抗原PSA的一种截短形式的制备。PSA的截短形式在活性丝氨酸位点周围有21个氨基酸缺失。融合蛋白的表达构建体在3’末端、紧接终止密码子之前也有一个限制位点，有助于添加其它抗原的cDNA。

    应用SEQ ID NO：607和608的引物，通过RT-PCR由人前列腺肿瘤组织的RNA集合体获得PSA的全长cDNA，并克隆到载体pCR-Blunt II-TOPO。用得到的cDNA作为模板，利用两套引物(SEQ ID NO：609和610；SEQ IDNO：611和612)，经PCR制备两个不同的PSA片段。具有预期大小的PCR产物作为模板，应用产生PSA(氨基酸中的delta 208-218)的引物SEQID NO：611和613，经PCR制备PSA的截短形式。利用P703P和SEQ IDNO：614和615的引物，经PCR制备在5’末端有一个6×组氨酸尾的成熟形式的P703P的cDNA。然后应用修饰的P703P cDNA和PSA cDNA的截短形式作为模板，用SEQ ID NO：614和615的引物经PCR获得P703P与截短形式的PSA的融合体(称为FOPP)的cDNA。将FOPP cDNA克隆到表达载体pCRX1的NdeI位点和XhoI位点，并通过DNA测序证实。融合构建体FOPP的测定的cDNA序列在SEQ ID NO：616中列出，氨基酸序列在SEQID NO：617中列出。

    如下所述，融合FOPP在大肠杆菌中表达为一种重组蛋白。用表达质粒pCRX1FOPP转化大肠杆菌菌株BL21-CodonPlus RIL。转化子在1mM IPTG诱导后表达FOPP蛋白。相应的表达克隆的培养物接种于25ml含50μg/ml卡那霉素和34μg/ml氯霉素的LB培养液中，在37℃下生长至OD600约为1，并在4℃下贮存过夜。将培养液稀释到1L含50μg/ml卡那霉素和34μg/ml氯霉素的TB LB中，在37℃下生长至OD600为0.4。加入IPTG至终浓度为1mM，培养液在30℃下孵育3小时。细胞以5000转/分离心8分钟沉淀。为了纯化蛋白质，细胞沉淀悬浮于25ml的10mMTris-Cl pH8.0、2mM PMSF、完全蛋白酶抑制剂和15μg溶菌酶中。细胞在4℃下裂解30分钟，超声处理几次，裂解物以10000×g离心30分钟。含包涵体的沉淀物用10mM Tris-Cl pH8.0和1％CHAPS洗涤两次。包涵体溶解于40ml的10mM Tris-Cl pH8.0、100mm磷酸钠和8M尿素中。溶液在室温下结合8ml Ni-NTA(Qiagen)1小时。将混合物倒入一个25ml的柱上，用50ml的10mM Tris-Cl pH6.3、100mM磷酸钠、0.5％ DOC和8M尿素洗涤。结合的蛋白用350mM咪唑、10mM Tris-Cl pH8.0、100mM磷酸钠和8M尿素洗脱。合并含有FOPP蛋白的级分，对10mM Tris-Cl pH4.6彻底透析，等分，并贮存于-70℃下。

                            实施例21

    前列腺癌患者外周血中前列腺特异性抗原P501S的实时PCR表征

    自正常个体及前列腺转移癌患者新鲜血液中分离循环上皮细胞，分离mRNA并利用实时PCR方法制备cDNA。实时PCR应用基因特异性引物和探针通过TaqmanTM方法进行，用于测定基因表达的水平。

    通过免疫磁珠分离法(Dynal A.S.，Oslo，挪威)由血样中富集上皮细胞。裂解分离的细胞，除去磁珠。然后用oligo(dT)25包被的磁珠处理裂解物，用于polyA+mRNA分离。用缓冲液洗涤磁珠后，磁珠/polyA+mRNA样品悬浮于10mM Tris HCl pH8.0中进行反转录。应用基因特异性引物对产生的cDNA进行实时PCR。也测定β-肌动蛋白含量，用于标准化。所含P501S拷贝超过正常样品+3个标准差的平均值的样品被认为是阳性。对血样的实时PCR利用TaqmanTM方法进行，但用P501S特异的正向和反向引物和探针延伸50个循环。在检测的8个样品中，6个为P501S和β-肌动蛋白信号阳性。其余2个样品没有可检测的β-肌动蛋白或P501S。在检测的4个正常血样中未观察到P501S信号。

                          实施例22前列腺特异性抗原P703P和P501S在SCID小鼠传代的前列腺肿瘤中的表

                            达

    当考虑抗原在治疗前列腺癌中的效能时，在雄激素消除治疗期间肿瘤中持续存在抗原是重要的。在睾酮存在下在SCID小鼠中生长的前列腺肿瘤样品中，前列腺特异性抗原P703P和P501S的存在如下评价。

    从患者中取出两份已经转移到骨骼的前列腺肿瘤，植入SCID小鼠中，在睾酮存在下生长。利用定量实时PCR与SYBR green测定法，评价肿瘤中P703P、P501S和PSA的mRNA表达。P703P和P501S在前列腺肿瘤中的表达用作阳性对照，正常肠和正常心脏中的缺乏作为阴性对照。在这两种情况中，在晚期传代的肿瘤中存在特异性mRNA。由于骨转移在睾酮存在下生长，这意味着在雄激素消除治疗期间这些基因不会丢失。

                      实施例23

           抗P503S单克隆抗体抑制肿瘤体内生长

    抗P503S单克隆抗体20D4抑制小鼠肿瘤形成的能力如下检测。

    10只SCID小鼠皮下注射表达P503S的HEK293细胞。5只小鼠在第0(肿瘤细胞注射时)、5、9天静脉注射150μg 20D4。测量肿瘤大小50天。在未接受20D4的5只动物中，有3只在大约2周后形成可检测到的肿瘤，并在整个研究过程中持续增大。相反，5只接受20D4的小鼠均未形成肿瘤。这些结果证实抗P503S单克隆抗体20D4显示强烈的体内抗肿瘤活性。

                         实施例24

         P501S特异的T细胞克隆中T细胞受体克隆的表征

    T细胞有有限的寿命。然而T细胞受体(TCR)链的克隆和随后的转移基本上使T细胞特异性无限传播。肿瘤-抗原TCR链的克隆使特异性转移入由患者中分离的、共有TCR MHC-限制性等位基因的T细胞中。此类T细胞可以继续扩增并应用于过继转移装置(settings)中，以将肿瘤抗原的特异性引入具有表达该抗原的肿瘤的患者体内。对于前列腺特异性抗原P501S特异的CD8 T细胞克隆的T细胞受体α链和β链，如下分离并测序。

    来自CTL克隆4E5(在实施例12中已描述)的2×106个细胞的总mRNA用Trizol试剂分离，合成cDNA。为了测定该克隆中的Va和Vb序列，合成一系列Va和Vb亚型特异的引物，用于使用来自每个克隆的cDNA的RT-PCR反应中。RT-PCR反应证实，所有克隆都表达一个对应于Vb7亚家族的共同Vb序列。而且，应用来自该克隆的cDNA，表达的Va序列确定为Va6。为了由克隆4E5克隆全部TCRα和β链，引物设计为涵盖起始子和终止子编码的TCR核苷酸。引物如下：TCR Vα-65’(有义)：GGATCC-GCCGCCACC-ATGTCACTTTCTAGCCTGCT(SEQ ID NO：756)BamHI位点Kozak TCRα序列TCRα3’(反义)：GTCGAC-TCAGCTGGACCACAGCCGCAG(SEQ ID NO：757)SalI位点TCR α恒定序列TCR Vβ7。5’(有义)：GGATCC-GCCGCCACC-ATGGGCTGCAGGCTGCTCT(SEQ ID NO：758)BamHI位点Kozak TCRα序列TCRβ3’(反义)：GTCGAC-TCAGAAATCCTTTCTCTTGAC(SEQ ID NO：759)SalI位点TCRβ恒定序列。利用由CTL克隆合成的cDNA和上述引物，应用校读的热稳定聚合酶PWO(Roche，Nutley，NJ)，建立标准35循环RT-PCR反应。

    产生的特异带(α约为850bp，β约为950bp)连接于PCR平端载体(Invitrogen)中，并转化大肠杆菌。鉴定用含全长α和β链的质粒转化的大肠杆菌，大规模制备相应的质粒。对含有全长TCRα和β链的质粒进行测序。测序反应证实，具有测定的分别示于SEQ ID NO：760和761中的Vb和Va链cDNA序列的全长TCRα和β链被克隆。相应的氨基酸序列分别示于SEQ ID NO：762和763中。经核苷酸序列比对，显示Va序列与Va6.2 99％相同(347/348)，Vb与Vb7 99％相同(336/338)。

    根据上述，应当理解，尽管为了说明在此描述了本发明的具体实施方案，但可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行多种修改。因此，除了附加的权利要求书之外，本发明是非限制性的。

                        序列表<110> Corixa Corporation

      Smithkline Beechan Biologicals S.A.

      Xu，Jiangchun

      Dillon，Davin C.

      Mitcham，Jennifer L.

      Harlocker，Susan L.

      Jiang，Yuqui

      Reed，Steven G.

      Kalos，Michael D.

      Fanger，Gary R.

      Retter，Marc W.

      Stolk，John A.

      Day，Craig H.

      Skeiky，Yasir A.W.

      Wang，Aijun

      Meagher，Medeleine Joy

      Vanderbrugge，Didier

      Dewerchin，Marianne

      Dehottay，Ph.

      de Rop，Philippe

    <120>用于前列腺癌治疗和诊断的组合物及方法

    <130>210121.42722PC

    <140>PCT

    <141>2001-01-16

    <160>792

    <170>FastSEQ for Windows Version 3.0

    <210>1

    <211>814

    <212>DNA

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    <220>

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    <222>(1)…(814)

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            20                  25                  30Arg Val Asp Arg Pro Gly Ser Arg Tyr Asp Val Ser Arg Leu Gly Arg

        35                  40                  45Gly Lys Arg Ser Leu Val Leu Asp Leu Lys Gln Pro Arg Gly Ala Ala

    50                  55                  60Val Leu Arg Arg Leu Cys Lys Arg Ser Asp Val Leu Leu Glu Pro Phe65                  70                  75                  80Arg Arg Gly Val Met Glu Lys Leu Gln Leu Gly Pro Glu Ile Leu Gln

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    370                 375                 380

    <210>109  

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    <400>109ggcacgaggc tgcgccaggg cctgagcgga ggcgggggca gcctcgccag cgggggcccc       60gggcctggcc atgcctcact gagccagcgc ctgcgcctct acctcgccga cagctggaac      120cagtgcgacc tagtggctct cacctgcttc ctcctgggcg tgggctgccg gctgaccccg      180ggtttgtacc acctgggccg cactgtcctc tgcatcgact tcatggtttt cacggtgcgg      240ctgcttcaca tcttcacggt caacaaacag ctggggccca agatcgtcat cgtgagcaag      300atgatgaagg acgtgttctt cttcctcttc ttcctcggcg tgtggctggt agcctatggc      360gtggccacgg aggggctcct gaggccacgg gacagtgact tcccaagtat cctgcgccgc      420gtcttctacc gtccctacct gcagatcttc gggcagattc cccaggagga catggacgtg      480gccctcatgg agcacagcaa ctgctcgtcg gagcccggct tctgggcaca ccctcctggg      540gcccaggcgg gcacctgcgt ctcccagtat gccaactggc tggtggtgct gctcctcgtc      600atcttcctgc tcgtggccaa catcctgctg gtcaacttgc tcattgccat gttcagttac      660acattcggca aagtacaggg caacagcgat ctctactgga aggcgcagcg ttaccgcctc      720atccgggaat tccactctcg gcccgcgctg gccccgccct ttatcgtcat ctcccacttg      780cgcctcctgc tcaggcaatt gtgcaggcga ccccggagcc cccagccgtc ctccccggcc      840ctcgagcatt tccgggttta cctttctaag gaagccgagc ggaagctgct aacgtgggaa      900tcggtgcata aggagaactt tctgctggca cgcgctaggg acaagcggga gagcgactcc      960gagcgtctga agcgcacgtc ccagaaggtg gacttggcac tgaaacagct gggacacatc     1020cgcgagtacg aacagcgcct gaaagtgctg gagcgggagg tccagcagtg tagccgcgtc     1080ctggggtggg tggccgaggc cctgagccgc tctgccttgc tgcccccagg tgggccgcca     1140ccccctgacc tgcctgggtc caaagactga gccctgctgg cggacttcaa ggagaagccc     1200ccacagggga ttttgctcct agagtaaggc tcatctgggc ctcggccccc gcacctggtg     1260gccttgtcct tgaggtgagc cccatgtcca tctgggccac tgtcaggacc acctttggga     1320gtgtcatcct tacaaaccac agcatgcccg gctcctccca gaaccagtcc cagcctggga     1380ggatcaaggc ctggatcccg ggccgttatc catctggagg ctgcagggtc cttggggtaa     1440cagggaccac agacccctca ccactcacag attcctcaca ctggggaaat aaagccattt     1500cagaggaaaa aaaaaaaaaa aaaa                                            1524

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            180                 185                 190Gly Thr Gln Glu Glu Cys Leu Phe Gly Leu Leu Thr Leu Ile Phe Leu

        195                 200                 205Thr Cys Val Ala Ala Thr Leu Leu Val Ala Glu Glu Ala Ala Leu Gly

    210                 215                 220Pro Thr Glu Pro Ala Glu Gly Leu Ser Ala Pro Ser Leu Ser Pro His225                 230                 235                 240Cys Cys Pro Cys Arg Ala Arg Leu Ala Phe Arg Asn Leu Gly Ala Leu

                245                 250                 255Leu Pro Arg Leu His Gln Leu Cys Cys Arg Met Pro Arg Thr Leu Arg

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        275                 280                 285Thr Leu Phe Tyr Thr Asp Phe Val Gly Glu Gly Leu Tyr Gln Gly Val

    290                 295                 300Pro Arg Ala Glu Pro Gly Thr Glu Ala Arg Arg His Tyr Asp Glu Gly305                 310                 315                 320Val Arg Met Gly Ser Leu Gly Leu Phe Leu Gln Cys Ala Ile Ser Leu

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    370                 375                 380Thr Gly Phe Thr Phe Ser Ala Leu Gln Ile Leu Pro Tyr Thr Leu Ala385                 390                 395                 400Ser Leu Tyr His Arg Glu Lys Gln Val Phe Leu Pro Lys Tyr Arg Gly

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    <220>

    <221>VARIANT

    <222>(1)…(159)

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    <220>

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    <222>(1)…(1265)

    <223>n＝A，T，C或G

    <400>173ggcagcccgc actcgcagcc ctggcaggcg gcactggtca tggaaaacga attgttctgc       60tcgggcgtcc tggtgcatcc gcagtgggtg ctgtcagccg cacactgttt ccagaactcc      120tacaccatcg ggctgggcct gcacagtctt gaggccgacc aagagccagg gagccagatg      180gtggaggcca gcctctccgt acggcaccca gagtacaaca gacccttgct cgctaacgac      240ctcatgctca tcaagttgga cgaatccgtg tccgagtctg acaccatccg gagcatcagc      300attgcttcgc agtgccctac cgcggggaac tcttgcctcg tttctggctg gggtctgctg      360gcgaacggtg agctcacggg tgtgtgtctg ccctcttcaa ggaggtcctc tgcccagtcg      420cgggggctga cccagagctc tgcgtcccag gcagaatgcc taccgtgctg cagtgcgtga      480acgtgtcggt ggtgtctgag gaggtctgca gtaagctcta tgacccgctg taccacccca      540gcatgttctg cgccggcgga gggcaagacc agaaggactc ctgcaacggt gactctgggg      600ggcccctgat ctgcaacggg tacttgcagg gccttgtgtc tttcggaaaa gccccgtgtg      660gccaagttgg cgtgccaggt gtctacacca acctctgcaa attcactgag tggatagaga      720aaaccgtcca ggccagttaa ctctggggac tgggaaccca tgaaattgac ccccaaatac      780atcctgcgga aggaattcag gaatatctgt tcccagcccc tcctccctca ggcccaggag      840tccaggcccc cagcccctcc tccctcaaac caagggtaca gatccccagc ccctcctccc      900tcagacccag gagtccagac cccccagccc ctcctccctc agacccagga gtccagcccc      960tcctccntca gacccaggag tccagacccc ccagcccctc ctccctcaga cccaggggtt     1020gaggccccca acccctcctc cttcagagtc agaggtccaa gcccccaacc cctcgttccc     1080cagacccaga ggtnnaggtc ccagcccctc ttccntcaga cccagnggtc caatgccacc     1140tagattttcc ctgnacacag tgcccccttg tggnangttg acccaacctt accagttggt     1200ttttcatttt tngtcccttt cccctagatc cagaaataaa gtttaagaga ngngcaaaaa     1260aaaaa                                                                 1265

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    <222>(1)…(1459)

    <223>n＝A，T，C或G

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    <213>人

    <220>

    <221>misc_feature

    <222>(1)…(1167)

    <223>n＝A，T，C或G

    <400>175gcgcagccct ggcaggcggc actggtcatg gaaaacgaat tgttctgctc gggcgtcctg       60gtgcatccgc agtgggtgct gtcagccgca cactgtttcc agaactccta caccatcggg      120ctgggcctgc acagtcttga ggccgaccaa gagccaggga gccagatggt ggaggccagc      180ctctccgtac ggcacccaga gtacaacaga ctcttgctcg ctaacgacct catgctcatc      240aagttggacg aatccgtgtc cgagtctgac accatccgga gcatcagcat tgcttcgcag      300tgccctaccg cggggaactc ttgcctcgtn tctggctggg gtctgctggc gaacggcaga      360atgcctaccg tgctgcactg cgtgaacgtg tcggtggtgt ctgaggangt ctgcagtaag      420ctctatgacc cgctgtacca ccccagcatg ttctgcgccg gcggagggca agaccagaag      480gactcctgca acggtgactc tggggggccc ctgatctgca acgggtactt gcagggcctt      540gtgtctttcg gaaaagcccc gtgtggccaa cttggcgtgc caggtgtcta caccaacctc      600tgcaaattca ctgagtggat agagaaaacc gtccagncca gttaactctg gggactggga      660acccatgaaa ttgaccccca aatacatcct gcggaangaa ttcaggaata tctgttccca      720gcccctcctc cctcaggccc aggagtccag gcccccagcc cctcctccct caaaccaagg      780gtacagatcc ccagcccctc ctccctcaga cccaggagtc cagacccccc agcccctcnt      840ccntcagacc caggagtcca gcccctcctc cntcagacgc aggagtccag accccccagc      900ccntcntccg tcagacccag gggtgcaggc ccccaacccc tcntccntca gagtcagagg      960tccaagcccc caacccctcg ttccccagac ccagaggtnc aggtcccagc ccctcctccc     1020tcagacccag cggtccaatg ccacctagan tntccctgta cacagtgccc ccttgtggca     1080ngttgaccca accttaccag ttggtttttc attttttgtc cctttcccct agatccagaa     1140ataaagtnta agagaagcgc aaaaaaa                                         1167

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    <212>PRT

    <213>人

    <220>

    <221>VARIANT

    <222>(1)…(205)

    <223>xaa＝任何氨基酸

    <400>176Met Glu Asn Glu Leu Phe Cys Ser Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp 1               5                  10                  15Val Leu Ser Ala Ala His Cys Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly Leu

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        195                 200                 205

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    <212>DNA

    <213>人

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    <212>PRT

    <213>人

    <220>

    <221>VARIANT

    <222>(1)…(164)

    <223>xaa＝任何氨基酸

    <400>178Met Glu Asn Glu Leu Phe Cys Ser Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp 1               5                  10                  15Val Leu Ser Ala AlaHis Cys Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly Leu

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    50                  55                  60Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val Ser Glu Ser65                  70                  75                  80Asp Thr Ile Arg Ser Ile Ser Ile Ala Ser Gln Cys Pro Thr Ala Gly

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    <213>人

    <400>179ctggagtgcc ttggtgtttc aagcccctgc aggaagcaga atgcaccttc tgaggcacct       60ccagctgccc ccggccgggg gatgcgaggc tcggagcacc cttgcccggc tgtgattgct      120gccaggcact gttcatctca gcttttctgt ccctttgctc ccggcaagcg cttctgctga      180aagttcatat ctggagcctg atgtcttaac gaataaaggt cccatgctcc acccgaaaaa      240aaaaaaaaaa                                                           250

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    <213>人

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    <222>(1)…(558)

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    <400>181tccytttgkt naggtttkkg agacamccck agacctwaan ctgtgtcaca gacttcyngg     60aatgtttagg cagtgctagt aatttcytcg taatgattct gttattactt tcctnattct    120ttattcctct ttcttctgaa gattaatgaa gttgaaaatt gaggtggata aatacaaaaa    180ggtagtgtga tagtataagt atctaagtgc agatgaaagt gtgttatata tatccattca    240aaattatgca agttagtaat tactcagggt taactaaatt actttaatat gctgttgaac    300ctactctgtt ccttggctag aaaaaattat aaacaggact ttgttagttt gggaagccaa    360attgataata ttctatgttc taaaagttgg gctatacata aattattaag aaatatggaw    420ttttattccc aggaatatgg kgttcatttt atgaatatta cscrggatag awgtwtgagt    480aaaaycagtt ttggtwaata ygtwaatatg tcmtaaataa acaakgcttt gacttatttc    540caaaaaaaaa aaaaaaaa                                                  558

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    <222>(1)…(479)

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    <210>184

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    <213>人

    <220>

    <221>misc_feature

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            100                 105                 110Ser Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Leu Leu Ala Asn Gly Arg Met Pro

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    <400>331Gln His Asn Gly Pro Ile Pro Ser Leu Thr Pro Pro Ser Gly Ser Leu 1               5                  10                  15Val Ser Gly Ser Cys Ser

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    <213>人

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    <212>DNA

    <213>人

    <400>375atggtggttg aggttgattc catgccggct gcctcttctg tgaagaagcc atttggtctc    60aggagcaaga tgggcaagtg gtgctgccgt tgcttcccct gctgcaggga gagcggcaag   120agcaacgtgg gcacttctgg agaccacgac gactctgcta tgaagacact caggagcaag   180atgggcaagt ggtgccgcca ctgcttcccc tgctgcaggg ggagtggcaa gagcaacgtg   240ggcgcttctg gagaccacga cgactctgct atgaagacac tcaggaacaa gatgggcaag   300tggtgctgcc actgcttccc ctgctgcagg gggagcggca agagcaaggt gggcgcttgg   360ggagactacg atgacagtgc cttcatggag cccaggtacc acgtccgtgg agaagatctg   420gacaagctcc acagagctgc ctggtggggt aaagtcccca gaaaggatct catcgtcatg   480ctcagggaca ctgacgtgaa caagaaggac aagcaaaaga ggactgctct acatctggcc   540tctgccaatg ggaattcaga agtagtaaaa ctcctgctgg acagacgatg tcaacttaat   600gtccttgaca acaaaaagag gacagctctg ataaaggccg tacaatgcca ggaagatgaa   660tgtgcgttaa tgttgctgga acatggcact gatccaaata ttccagatga gtatggaaat   720accactctgc actacgctat ctataatgaa gataaattaa tggccaaagc actgctctta   780tatggtgctg atatcgaatc aaaaaacaag catggcctca caccactgtt acttggtgta   840catgagcaaa aacagcaagt cgtgaaattt ttaatcaaga aaaaagcgaa tttaaatgca   900ctggatagat atggaaggac tgctctcata cttgctgtat gttgtggatc agcaagtata   960gtcagccttc tacttgagca aaatattgat gtatcttctc aagatctatc tggacagacg  1020gccagagagt atgctgtttc tagtcatcat catgtaattt gccagttact ttctgactac  1080aaagaaaaac agatgctaaa aatctcttct gaaaacagca atccagaaca agacttaaag  1140ctgacatcag aggaagagtc acaaaggttc aaaggcagtg aaaatagcca gccagagaaa  1200atgtctcaag aaccagaaat aaataaggat ggtgatagag aggttgaaga agaaatgaag  1260aagcatgaaa gtaataatgt gggattacta gaaaacctga ctaatggtgt cactgctggc  1320aatggtgata atggattaat tcctcaaagg aagagcagaa cacctgaaaa tcagcaattt  1380cctgacaacg aaagtgaaga gtatcacaga atttgcgaat tagtttctga ctacaaagaa  1440aaacagatgc caaaatactc ttctgaaaac agcaacccag aacaagactt aaagctgaca  1500tcagaggaag agtcacaaag gcttgagggc agtgaaaatg gccagccaga gaaaagatct  1560caagaaccag aaataaataa ggatggtgat agagagctag aaaattttat ggctatcgaa  1620gaaatgaaga agcacggaag tactcatgtc ggattcccag aaaacctgac taatggtgcc  1680actgctggca atggtgatga tggattaatt cctccaagga agagcagaac acctgaaagc  1740cagcaatttc ctgacactga gaatgaagag tatcacagtg acgaacaaaa tgatactcag  1800aagcaatttt gtgaagaaca gaacactgga atattacacg atgagattct gattcatgaa  1860gaaaagcaga tagaagtggt tgaaaaaatg aattctgagc tttctcttag ttgtaagaaa  1920gaaaaagaca tcttgcatga aaatagtacg ttgcgggaag aaattgccat gctaagactg  1980gagctagaca caatgaaaca tcagagccag ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa  2040

    <210>376

    <211>329

    <212>PRT

    <213>人

    <400>376Met Asp Ile Val Val Ser Gly Ser His Pro Leu Trp Val Asp Ser Phe 1               5                  10                  15Leu His Leu Ala Gly Ser Asp Leu Leu Ser Arg Ser Leu Met Ala Glu

            20                  25                  30Glu Tyr Thr Ile Val His Ala Ser Phe Ile Ser Cys Ile Ser Ser Ser

        35                  40                  45Leu Asp Gly Gln Gly Glu Arg Gln Glu Gln Arg Gly His Phe Trp Arg

    50                  55                  60Pro Gln Arg Leu Leu Cys Glu Asp Ala Trp Glu Gln Glu Val Gln Val65                  70                  75                  80Val Leu Pro Leu Leu Pro Leu Leu Gln Gly Ser Gly LVs Ser Asn Val

                85                  90                  95Val Ala Trp Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe Met Asp Pro Arg Tyr

            100                 105                 110His Val His Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His Arg Ala Ala Trp Trp

        115                 120                 125Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met Leu Arg Asp Thr Asp

    130                 135                 140Val Asn Lys Arg Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala Leu His Leu Ala Ser145                 150                 155                 160Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Val Leu Asp Arg Arg Cys

                165                 170                 175Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr Ala Leu Thr Lys Ala

            180                 185                 190Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met Leu Leu Glu His Gly

        195                 200                 205Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn Thr Thr Leu His Tyr

    210                 215                 220Ala Val Tyr Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu Tyr225                 230                 235                 240Gly Ala Asp Ile Glu Ser Lys Asn Lys His Gly Leu Thr Pro Leu Leu

                245                 250                 255Leu Gly Ile His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val Lys Phe Leu Ile Lys

            260                 265                 270Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr Gly Arg Thr Ala Leu

        275                 280                 285Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile Val Ser Pro Leu Leu

    290                 295                 300Glu Gln Asn Val Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu Glu Arg Arg Pro Glu305                 310                 315                 320Ser Met Leu Phe Leu Val Ile Ile Met

                325

    <210>377

    <211>148

    <212>PRT

    <213>人

    <220>

    <221>VARIANT

    <222>(1)…(148)

    <223>Xaa＝任何氨基酸

    <400>377Met Thr Xaa Pro Ser Trp Ser Pro Gly Thr Thr Ser Val Glu Lys Ile 1               5                  10                  15Trp Thr Ser Ser Thr Glu Leu Pro Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys

            20                  25                  30Asp Leu Ile Val Met Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Xaa Asp Lys

        35                  40                  45Gln Lys Arg Thr Ala Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu

    50                  55                  60Val Val Lys Leu Xaa Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp65                  70                  75                  80Asn Lys Lys Arg Thr Ala Leu Xaa Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp

                85                  90                  95Glu Cys Ala Leu Met Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro

            100                 105                 110Asp Glu Tyr Gly Asn Thr Thr Leu His Tyr Ala Xaa Tyr Asn Glu Asp

        115                 120                 125Lys Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu Ser

    130                 135                 140Lys Asn Lys Val145

    <210>378

    <211>1719

    <212>PRT

    <213>人

    <400>378Met Val Val Glu Val Asp Ser Met Pro Ala Ala Ser Ser Val Lys Lys 1               5                  10                  15Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe

            20                  25                  30Pro Cys Cys Arg Glu Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp

        35                  40                  45His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp

    50                  55                  60Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val65                  70                  75                  80Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn

                85                  90                  95Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser

            100                 105                 110Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe

        115                 120                 125Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His

    130                 135                 140Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met145                 150                 155                 160Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Lys Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala

                165                 170                 175Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Leu

            180                 185                 190Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr

        195                 200                 205Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met

    210                 215                 220Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn225                 230                 235                 240Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys

                245                 250                 255Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu Ser Lys Asn Lys His Gly

            260                 265                 270Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val

        275                 280                 285Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr

    290                 295                 300Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile305                 310                 315                 320Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn Ile Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu

                325                 330                 335Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu Tyr Ala Val Ser Ser His His His Val

            340                 345                 350Ile Cys Gln Leu Leu Ser Asp Tyr Lys Glu Lys Gln Met Leu Lys Ile

        355                 360                 365Ser Ser Glu Ash Ser Asn Pro Glu Ash Val Ser Arg Thr Arg Asn Lys

    370                 375                 380Pro Arg Thr His Met Val Val Glu Val Asp Ser Met Pro Ala Ala Ser385                 390                 395                 400Ser Val Lys Lys Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys

                405                 410                 415Cys Arg Cys Phe Pro Cys Cys Arg Glu Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly

            420                 425                 430Thr Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Ser Lys

        435                 440                 445Met Gly Lys Trp Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly

    450                 455                 460Lys Ser Asn Val Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys465                 470                 475                 480Thr Leu Arg Asn Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys His Cys Phe Pro Cys

                485                 490                 495Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp Gly Asp Tyr Asp

            500                 505                 510Asp Ser Ala Phe Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg Gly Glu Asp Leu

        515                 520                 525Asp Lys Leu His Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp

    530                 535                 540Leu Ile Val Met Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Lys Asp Lys Gln545                 550                 555                 560Lys Arg Thr Ala Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val

                565                 570                 575Val Lys Leu Leu Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn

            580                 585                 590Lys Lys Arg Thr Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu

        595                 600                 605Cys Ala Leu Met Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp

    610                 615                 620Glu Tyr Gly Asn Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr Asn Glu Asp Lys625                 630                 635                 640Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu Ser Lys

                645                 650                 655Asn Lys His Gly Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val His Glu Gln Lys

            660                 665                 670Gln Gln Val Val Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala

        675                 680                 685Leu Asp Arg Tyr Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly

    690                 695                 700Ser Ala Ser Ile Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn Ile Asp Val Ser705                 710                 715                 720Ser Gln Asp Leu Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu Tyr Ala Val Ser Ser

                725                 730                 735His His His Val Ile Cys Gln Leu Leu Ser Asp Tyr Lys Glu Lys Gln

            740                 745                 750Met Leu Lys Ile Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp Leu Lys

        755                 760                 765Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ser Gln Arg Phe Lys Gly Ser Glu Asn Ser

    770                 775                 780Gln Pro Glu Lys Met Ser Gln Glu Pro Glu Ile Asn Lys Asp Gly Asp785                 790                 795                 800Arg Glu Val Glu Glu Glu Met Lys Lys His Glu Ser Asn Asn Val Gly

                805                 810                 815Leu Leu Glu Asn Leu Thr Asn Gly Val Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asn

            820                 825                 830Gly Leu Ile Pro Gln Arg Lys Ser Arg Thr Pro Glu Asn Gln Gln Phe

        835                 840                 845Pro Asp Asn Glu Ser Glu Glu Tyr His Arg Ile Cys Glu Leu Val Ser

    850                 855                 860Asp Tyr Lys Glu Lys Gln Met Pro Lys Tyr Ser Ser Glu Asn Ser Asn865                 870                 875                 880Pro Glu Gln Asp Leu Lys Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ser Gln Arg Leu

                885                 890                 895Glu Gly Ser Glu Asn Gly Gln Pro Glu Leu Glu Asn Phe Met Ala Ile

            900                 905                 910Glu Glu Met Lys Lys His Gly Ser Thr His Val Gly Phe Pro Glu Asn

        915                 920                 925Leu Thr Asn Gly Ala Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asp Gly Leu Ile Pro

    930                 935                 940Pro Arg Lys Ser Arg Thr Pro Glu Ser Gln Gln Phe Pro Asp Thr Glu945                 950                 955                 960Asn Glu Glu Tyr His Ser Asp Glu Gln Asn Asp Thr Gln Lys Gln Phe

                965                 970                 975Cys Glu Glu Gln Asn Thr Gly Ile Leu His Asp Glu Ile Leu Ile His

            980                 985                 990Glu Glu Lys Gln Ile Glu Val Val Glu Lys Met Asn Ser Glu Leu Ser

        995                 1000                1005Leu Ser Cys Lys Lys Glu Lys Asp Ile Leu His Glu Asn Ser Thr Leu

    1010                1015                1020Arg Glu Glu Ile Ala Met Leu Arg Leu Glu Leu Asp Thr Met Lys His1025                1030                1035                1040Gln Ser Gln Leu Pro Arg Thr His Met Val Val Glu Val Asp Ser Met

                1045                1050                1055 Pro Ala Ala Sar Ser Val Lys Lys Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met

            1060                1065                1070Gly Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe Pro Cys Cys Arg Glu Ser Gly Lys

        1075                1080                1085Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr

    1090                1095                1100Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys1105                1110                1115                1120Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp

                1125                1130                1135Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys His

            1140                1145                1150Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp

        1155                1160                1165Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg

    1170                1175                1180Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val1185                1190                1195                1200Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys

                1205                1210                1215Lys Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly

            1220                1225                1230Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Leu Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn

        1235                1240                1245Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys

    1250                1255                1260Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro1265                1270                1275                1280Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr

                1285                1290                1295Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp

            1300                1305                1310Ile Glu Ser Lys Asn Lys His Gly Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val

        1315                1320                1325His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala

    1330                1335                1340Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala1345                1350                1355                1360Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn

                1365                1370                1375Ile Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu Tyr

            1380                1385                1390Ala Val Ser Ser His His His Val Ile Cys Gln Leu Leu Ser Asp Tyr

        1395                1400                1405Lys Glu Lys Gln Met Leu Lys Ile Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu

    1410                1415                1420Gln Asp Leu Lys Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ser Gln Arg Phe Lys Gly1425                1430                1435                1440Ser Glu Asn Ser Gln Pro Glu Lys Met Ser Gln Glu Pro Glu Ile Asn

                1445                1450                1455Lys Asp Gly Asp Arg Glu Val Glu Glu Glu Met Lys Lys His Glu Ser

            1460                1465                1470Asn Asn Val Gly Leu Leu Glu Asn Leu Thr Asn Gly Val Thr Ala Gly

        1475                1480                1485Asn Gly Asp Asn Gly Leu Ile Pro Gln Arg Lys Ser Arg Thr Pro Glu

    1490                1495                1500Asn Gln Gln Phe Pro Asp Asn Glu Ser Glu Glu Tyr His Arg Ile Cys1505                1510                1515                1520Glu Leu Val Ser Asp Tyr Lys Glu Lys Gln Met Pro Lys Tyr Ser Ser

                1525                1530                1535Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp Leu Lys Leu Thr Ser Glu Glu Glu

            1540                1545                1550Ser Gln Arg Leu Glu Gly Ser Glu Asn Gly Gln Pro Glu Lys Arg Ser

        1555                1560                1565Gln Glu Pro Glu Ile Asn Lys Asp Gly Asp Arg Glu Leu Glu Asn Phe

    1570                1575                1580Met Ala Ile Glu Glu Met Lys Lys His Gly Ser Thr His Val Gly Phe1585                1590                1595                1600Pro Glu Asn Leu Thr Asn Gly Ala Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asp Gly

                1605                1610                1615Leu Ile Pro Pro Arg Lys Ser Arg Thr Pro Glu Ser Gln Gln Phe Pro

            1620                1625                1630Asp Thr Glu Asn Glu Glu Tyr His Ser Asp Glu Gln Asn Asp Thr Gln 

        1635                1640                1645Lys Gln Phe Cys Glu Glu Gln Asn Thr Gly Ile Leu His Asp Glu Ile

    1650                1655                1660Leu Ile His Glu Glu Lys Gln Ile glu Val Val Glu Lys Met Asn Ser1665                1670                1675                1680Glu Leu Ser Leu Ser Cys Lys Lys Glu Lys Asp Ile Leu His Glu Asn

                1685                1690                1695Ser Thr Leu Arg Glu Glu Ile Ala Met Leu Arg Leu Glu Leu Asp Thr

            1700                1705                1710Met Lys His Gln Ser Gln Leu

        1715

    <210>379

    <211>656

    <212>PRT

    <213>人

    <400>379Met Val Val Glu Val Asp Ser Met Pro Ala Ala Ser Ser Val Lys Lys 1               5                  10                  15Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe

            20                  25                  30Pro Cys Cys Arg Glu Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp

        35                  40                  45His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp

    50                  55                  60Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val65                  70                  75                  80Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn

                85                  90                  95Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser

            100                 105                 110Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe

        115                 120                 125Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His

    130                 135                 140Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met145                 150                 155                 160Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Lys Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala

                165                 170                 175Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Leu

            180                 185                 190Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr

        195                 200                 205Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met

    210                 215                 220Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn225                 230                 235                 240Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys

                245                 250                 255Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu Ser Lys Asn Lys His Gly

            260                 265                 270Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val

        275                 280                 285Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr

    290                 295                 300Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile305                 310                 315                 320Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn Ile Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu

                325                 330                 335Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu Tyr Ala Val Ser Ser His His His Val

            340                 345                 350Ile Cys Gln Leu Leu Ser Asp Tyr Lys Glu Lys Gln Met Leu Lys Ile

        355                 360                 365Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp Leu Lys Leu Thr Ser Glu

    370                 375                 380Glu Glu Ser Gln Arg Phe Lys Gly Ser Glu Asn Ser Gln Pro Glu Lys385                 390                 395                 400Met Ser Gln Glu Pro Glu Ile Asn Lys Asp Gly Asp Arg Glu Val Glu

                405                 410                 415Glu Glu Met Lys Lys His Glu Ser Asn Asn Val Gly Leu Leu Glu Asn

            420                 425                 430Leu Thr Asn Gly Val Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asn Gly Leu Ile Pro

        435                 440                 445Gln Arg Lys Ser Arg Thr Pro Glu Asn Gln Gln Phe Pro Asp Asn Glu

    450                 455                 460Ser Glu Glu Tyr His Arg Ile Cys Glu Leu Val Ser Asp Tyr Lys Glu465                 470                 475                 480Lys Gln Met Pro Lys Tyr Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp

                485                 490                 495Leu Lys Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ser Gln Arg Leu Glu Gly Ser Glu

            500                 505                 510Asn Gly Gln Pro Glu Leu Glu Asn Phe Met Ala Ile Glu Glu Met Lys

        515                 520                 525Lys His Gly Ser Thr His Val Gly Phe Pro Glu Asn Leu Thr Asn Gly

    530                 535                 540Ala Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asp Gly Leu Ile Pro Pro Arg Lys Ser545                 550                 555                 560Arg Thr Pro Glu Ser Gln Gln Phe Pro Asp Thr Glu Asn Glu Glu Tyr

                565                 570                 575His Ser Asp Glu Gln Asn Asp Thr Gln Lys Gln Phe Cys Glu Glu Gln

            580                 585                 590Asn Thr Gly Ile Leu His Asp Glu Ile Leu Ile His Glu Glu Lys Gln

        595                 600                 605Ile Glu Val Val Glu Lys Met Asn Ser Glu Leu Ser Leu Ser Cys Lys

    610                 615                 620Lys Glu Lys Asp Ile Leu His Glu Asn Ser Thr Leu Arg Glu Glu Ile625                 630                 635                 640Ala Met Leu Arg Leu Glu Leu Asp Thr Met Lys His Gln Ser Gln Leu

                645                 650                 655

    <210>380

    <211>671

    <212>PRT

    <213>人

    <400>380Met Val Val Glu Val Asp Ser Met Pro Ala Ala Ser Ser Val Lys Lys 1               5                  10                  15Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe

            20                  25                  30Pro Cys Cys Arg Glu Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp

        35                  40                  45His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp

    50                  55                  60Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val65                  70                  75                  80Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn

                85                  90                  95Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser

            100                 105                 110Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe

        115                 120                 125Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His

    130                 135                 140Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met145                 150                 155                 160Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Lys Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala

                165                 170                 175Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Leu

            180                 185                 190Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr

        195                 200                 205Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met

    210                 215                 220Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn225                 230                 235                 240Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys

                245                 250                 255Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu Ser Lys Asn Lys His Gly

            260                 265                 270Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val

        275                 280                 285Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr

    290                 295                 300Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile305                 310                 315                 320Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn Ile Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu

                325                 330                 335Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu Tyr Ala Val Ser Ser His His His Val

            340                 345                 350Ile Cys Gln Leu Leu Ser Asp Tyr Lys Glu Lys Gln Met Leu Lys Ile

        355                 360                 365Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp Leu Lys Leu Thr Ser Glu

    370                 375                 380Glu Glu Ser Gln Arg Phe Lys Gly Ser Glu Asn Ser Gln Pro Glu Lys385                 390                 395                 400Met Ser Gln Glu Pro Glu Ile Asn Lys Asp Gly Asp Arg Glu Val Glu

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            420                 425                 430Leu Thr Asn Gly Val Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asn Gly Leu Ile Pro

        435                 440                 445Gln Arg Lys Ser Arg Thr Pro Glu Asn Gln Gln Phe Pro Asp Asn Glu

    450                 455                 460Ser Glu Glu Tyr His Arg Ile Cys Glu Leu Val Ser Asp Tyr Lys Glu465                 470                 475                 480Lys Gln Met Pro Lys Tyr Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp

                485                 490                 495 Leu Lys Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ser Gln Arg Leu Glu Gly Ser Glu

            500                 505                 510Asn Gly Gln Pro Glu Lys Arg Ser Gln Glu Pro Glu Ile Asn Lys Asp

        515                 520                 525Gly Asp Arg Glu Leu Glu Asn Phe Met Ala Ile Glu Glu Met Lys Lys

    530                 535                 540His Gly Ser Thr His Val Gly Phe Pro Glu Asn Leu Thr Asn Gly Ala545                 550                 555                 560Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asp Gly Leu Ile Pro Pro Arg Lys Ser Arg

                565                 570                 575Thr Pro Glu Ser Gln Gln Phe Pro Asp Thr Glu Asn Glu Glu Tyr His

            580                 585                 590Ser Asp Glu Gln Asn Asp Thr Gln Lys Gln Phe Cys Glu Glu Gln Asn

        595                 600                 605Thr Gly Ile Leu His Asp Glu Ile Lau Ile His Glu Glu Lys Gln Ile

    610                 615                 620Glu Val Val Glu Lys Met Asn Ser Glu Leu Ser Leu Ser Cys Lvs Lvs625                 630                 635                 640Glu Lys Asp Ile Leu His Glu Asn Ser Thr Leu Arg Glu Glu Ile Ala

                645                 650                 655Met Leu Arg Leu Glu Leu Asp Thr Met Lys His Gln Ser Gln Leu

            660                 665                 670

    <210>381

    <211>251

    <212>DNA

    <213>人

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                  5                  10                  15Gly Lys Arg Gly Pro Leu Leu Gln Gly Leu Thr Trp Ala Thr Gly Gly

             20                  25                  30His Cys Phe Ser Ser Glu Glu Ser Gly Ala Val Asp Gly Ala Gly Gln

         35                  40                  45Lys Lys Asp Arg Ala Trp Leu Arg Cys Pro Glu Ala Val Ala Gly Phe

     50                  55                  60Pro Leu Gly Ser Asp Cys Arg Glu Gly Gly Arg Gln Gly Cys Gly Gly 65                  70                  75                  80Ser Asp Asp Glu Asp Asp Leu Gly Val Ala Pro Gly Leu Ala Pro Ala

                 85                  90                  95Trp Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Gln Ser Pro Gly Pro Gln Ser Leu

            100                 105                 110Pro Ser Thr Pro Ser Ser Ile Trp Pro Gln Trp Val Ile Leu Ile Thr

        115                 120                 125Glu Leu Thr Ile Pro Ser Pro Ala His Gly Pro Pro Trp Leu Pro Asn

    130                 135                 140Ala Leu Glu Arg Gly His Leu Val Arg Glu145                 150<210>384<211>557<212>DNA<213>人<400>384ggatcctcta gagcggccgc ctactactac taaattcgcg gccgcgtcga cgaagaagag   60aaagatgtgt tttgttttgg actctctgtg gtcccttcca atgctgtggg tttccaacca   120ggggaagggt cccttttgca ttgccaagtg ccataaccat gagcactact ctaccatggt   180tctgcctcct ggccaagcag gctggtttgc aagaatgaaa tgaatgattc tacagctagg   240acttaacctt gaaatggaaa gtcttgcaat cccatttgca ggatccgtct gtgcacatgc   300ctctgtagag agcagcattc ccagggacct tggaaacagt tggcactgta aggtgcttgc   360tccccaagac acatcctaaa aggtgttgta atggtgaaaa cgtcttcctt ctttattgcc   420ccttcttatt tatgtgaaca actgtttgtc tttttttgta tcttttttaa actgtaaagt   480tcaattgtga aaatgaatat catgcaaata aattatgcga tttttttttc aaagtaaaaa   540aaaaaaaaaa aaaaaaa                                                  557<210>385<211>337<212>DNA<213>人<400>385ttcccaggtg atgtgcgagg gaagacacat ttactatcct tgatggggct gattccttta   60gtttctctag cagcagatgg gttaggagga agtgacccaa gtggttgact cctatgtgca   120tctcaaagcc atctgctgtc ttcgagtacg gacacatcat cactcctgca ttgttgatca   180aaacgtggag gtgcttttcc tcagctaaga agcccttagc aaaagctcga atagacttag   240tatcagacag gtccagtttc cgcaccaaca cctgctggtt ccctgtcgtg gtctggatct   300ctttggccac caattccccc ttttccacat cccggca                            337<210>386<211>300<212>DNA<213>人<400>386gggcccgcta ccggcccagg ccccgcctcg cgagtcctcc tccccgggtg cctgcccgca   60gcccgctcgg cccagagggt gggcgcgggg ctgcctctac cggctggcgg ctgtaactca   120gcgaccttgg cccgaaggct ctagcaagga cccaccgacc ccagccgcgg cggcggcggc   180gcggactttg cccggtgtgt ggggcggagc ggactgcgtg tccgcggacg ggcagcgaag   240atgttagcct tcgctgccag gaccgtggac cgatcccagg gctgtggtgt aacctcagcc   300<210>387<211>537<212>DNA<213>人<400>387gggccgagtc gggcaccaag ggactctttg caggcttcct tcctcggatc atcaaggctg   60ccccctcctg tgccatcatg atcagcacct atgagttcgg caaaagcttc ttccagaggc   120tgaaccagga ccggcttctg ggcggctgaa aggggcaagg aggcaaggac cccgtctctc  180ccacggatgg ggagagggca ggaggagacc cagccaagtg ccttttcctc agcactgagg  240gagggggctt gtttcccttc cctcccggcg acaagctcca gggcagggct gtccctctgg  300gcggcccagc acttcctcag acacaacttc ttcctgctgc tccagtcgtg gggatcatca  360cttacccacc ccccaagttc aagaccaaat cttccagctg cccccttcgt gtttccctgt  420gtttgctgta gctgggcatg tctccaggaa ccaagaagcc ctcagcctgg tgtagtctcc  480ctgacccttg ttaattcctt aagtctaaag atgatgaact tcaaaaaaaa aaaaaaa     537<210>388<211>520<212>DNA<213>人<400>388aggataattt ttaaaccaat caaatgaaaa aaacaaacaa acaaaaaagg aaatgtcatg  60tgaggttaaa ccagtttgca ttcccctaat gtggaaaaag taagaggact actcagcact  120gtttgaagat tgcctcttct acagcttctg agaattgtgt tatttcactt gccaagtgaa  180ggaccccctc cccaacatgc cccagcccac ccctaagcat ggtcccttgt caccaggcaa  240ccaggaaact gctacttgtg gacctcacca gagaccagga gggtttggtt agctcacagg  300acttccccca ccccagaaga ttagcatccc atactagact catactcaac tcaactaggc  360tcatactcaa ttgatggtta ttagacaatt ccatttcttt ctggttatta taaacagaaa  420atctttcctc ttctcattac cagtaaaggc tcttggtatc tttctgttgg aatgatttct  480atgaacttgt cttattttaa tggtgggttt tttttctggt                        520<210>389<211>365<212>DNA<213>人<400>389cgttgcccca gtttgacaga aggaaaggcg gagcttattc aaagtctaga gggagtggag  60gagttaaggc tggatttcag atctgcctgg ttccagccgc agtgtgccct ctgctccccc  120aacgactttc caaataatct caccagcgcc ttccagctca ggcgtcctag aagcgtcttg  180aagcctatgg ccagctgtct ttgtgttccc tctcacccgc ctgtcctcac agctgagact  240cccaggaaac cttcagacta ccttcctctg ccttcagcaa ggggcgttgc ccacattctc  300tgagggtcag tggaagaacc tagactccca ttgctagagg tagaaagggg aagggtgctg  360gggag                                                              365<210>390<211>221<212>DNA<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)…(221)<223>n＝A，T，C或G<400>390tgcctctcca tcctggcccc gacttctctg tcaggaaagt ggggatggac cccatctgca  60tacacggntt ctcatgggtg tggaacatct ctgcttgcgg tttcaggaag gcctctggct  120gctctangag tctgancnga ntcgttgccc cantntgaca naaggaaagg cggagcttat  180tcaaagtcta gagggagtgg aggagttaag gctggatttc a                      221<210>391<211>325<212>DNA<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)…(325)<223>n＝A，T，C或G<400>391tggagcaggt cccgaggcct ccctagagcc tggggccgac tctgtgncga tgcangcttt  60ctctcgcgcc cagcctggag ctgctcctgg catctaccaa caatcagncg aggcgagcag  120tagccagggc actgctgcca acagccagtc cnnataccat catgtnaccc ggtgngctct  180naanttngat ntccanagcc ctacccatcn tagttctgct ctcccaccgg ntaccagccc  240cactgcccag gaatcctaca gccagtaccc tgtcccgacg tctctaccta ccagtacgat  300gagacctccg gctactacta tgacc                                        325<210>392<211>277<212>DNA<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)…(277)<223>n＝A，T，C或G<400>392atattgttta actccttcct ttatatcttt taacattttc atggngaaag gttcacatct  60agtctcactt nggcnagngn ctcctacttg agtctcttcc ccggcctgnn ccagtngnaa  120antaccanga accgncatgn cttaanaacn ncctggtttn tgggttnntc aatgactgca  180tgcagtgcac caccctgtcc actacgtgat gctgtaggat taaagtctca cagtgggcgg  240ctgaggatac agcgccgcgt cctgtgttgc tggggaa                           277<210>393<211>566<212>DNA<213>人<400>393actagtccag tgtggtggaa ttcgcggccg cgtcgacgga caggtcagct gtctggctca  60gtgatcta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     50                  55                  60His Thr His Cys His Thr Val Thr Trp Thr His Leu His Thr Ile Thr 65                  70                  75                  80Pro Pro His Thr Leu Pro Val Asp Thr Arg Thr His Arg His Cys His

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            100                 105                 110Pro Pro Leu Trp Cys Arg Leu Asn Tyr Pro Ala Gly Gly Thr Ala Val

        115                 120                 125Ala Tyr Ser Cys Leu Ser Asp Trp Leu Ser Pro Gln

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                  5                  10                  15Ser His Gly His Thr Gly Ile Val Thr Trp Thr Asp Thr Gln Thr Tyr

             20                  25                  30Gly Glu Ile Thr Trp Thr His His His Thr Ile Thr Gly Thr Gln Thr

         35                  40                  45His Gly Asp Ile Thr Thr Trp Thr His Cys His Thr Thr Thr Gly Thr

     50                  55                  60Arg Asp Ile Thr Leu Ser His Gly His Thr Ile Thr His Met Asn Thr 65                  70                  75                  80Pro Thr His Cys His Met Asp Thr GLy Thr His Thr Ala Thr Leu Ser

                 85                  90                  95His Gly His Thr Ser Thr Pro Ser His His His Thr His Cys Leu Trp

            100                 105                 110Thr Gln Gly His Thr Asp Thr Val Thr Gln Ile His Lys Thr Leu Ser

        115                 120                 125His Gly Asp Ile Thr Met Gln Ile His His His Ser Gly Ala Val

    130                 135                 140<210>479<211>222<212>PRT<213>人<400>479Met Tyr Arg His Thr Glu Thr Leu Pro His Gly Asp Thr Val Thr Gln

                  5                  10                  15Ser His Glu His Thr Gly Ile Val Thr Trp Thr Asp Thr Gln Thr Tyr

             20                  25                  30Gly Glu Ile Thr Leu Thr His His His Thr Ile Thr Gly Thr Gln Thr

         35                  40                  45His Gly Asp Ile Thr Thr Trp Thr His Cys His Thr Thr Thr Gly Thr

     50                  55                  60Arg Asp Ile Thr Leu Ser His Gly His Thr Ile Thr His Met Asn Thr 65                  70                  75                  80Pro Thr His Cys His Met Asp Thr Ala Thr His Thr Ala Thr Leu Ser

                 85                  90                  95His Gly His Thr Ser Ile Pro Ser His His His Thr His Cys His Val

            100                 105                 110Asp Thr Arg Thr His Arg His Cys His Thr Asp Thr Gln Asn Thr Val

        115                 120                 125Thr Arg Arg His His His Ala Asp Thr Pro Pro His Gly His Ser Thr

    130                 135                 140Arg His Ser Ala Thr Gln Ile His His His Thr Glu Met Arg Thr His145                 150                 155                 160Cys His Thr Asp Thr Thr Thr Ser Leu Pro His Phe His Val Ser Ala

                165                 170                 175Gly Gly Val Gly Pro Thr Thr Leu Gly Ser Asn Arg Glu Ile Thr Trp

            180                 185                 190Thr Tyr Ser Glu Gly Lys Ile Phe Phe Tyr Phe Leu Gly Asn Gln Ala

        195                 200                 205Arg Leu Cys Leu Lys Lys Arg Lys Lys Lys Gln Tyr Thr Val

    210                 215                 220<210>480<211>144<212>PRT<213>人<400>480Met Glu Pro Tyr Arg Gly Asn Glu Gln Pro Ser Gln Glu Gln Gly Val

                  5                  10                  15Cys Cys Leu Trp Gly Leu Gln Ser Leu Pro Gln Gly Ser Tyr Val Thr

             20                  25                  30Val Gly Phe Leu Val Val Lys Arg Gln Thr Ile Gly Arg Leu Glu Arg

         35                  40                  45Asp Phe Met Phe Lys Cys Arg Lys Gln Pro Gly Leu Pro Pro Ser Gly

     50                  55                  60Leu Cys Leu Leu Trp Pro Trp Pro Asn Leu Glu Phe Gly Arg Arg Gln 65                  70                  75                  80Asp Arg Leu Thr Trp Ser Ser Val Ser Val Ala Gly Val Cys Ala Cys

                 85                  90                  95Arg Ala Arg Pro Gly Trp Leu Gly Glu Gln Pro Ala Thr Ser Ala Gly

            100                 105                 110Val Arg Leu Glu Gln Val Glu Gln Pro Pro Ala His Pro Leu Gln Glu

        115                 120                 125Ala Gly Val Ala Arg Phe Pro Arg Pro Glu Trp Val Pro Pro Asn Gly

    130                 135                 140<210>481<211>167<212>PRT<213>人<400>481Met His Gly Pro Gln Val Leu Ala Arg Cys Ser Glu Cys Ala Cys Pro

                  5                  10                  15Ala Leu Ala Ala Thr Ser Ala Gly Val Arg Leu Glu Gly Val Asp Arg

             20                  25                  30Pro Pro Thr Leu Pro Ser Gln Gly Ser Gly Trp Pro Cys Ser His Ser

         35                  40                  45Leu Ser Gly Cys His Leu Met Ala Asp Gly Ala Lys Ala Leu Gly Lys

     50                  55                  60Ala Asp Gly Pro Trp Pro Tyr Leu Phe Val Arg Arg Thr Asp Val Pro 65                  70                  75                  80Cys Pro Ala Ala Ser Glu Val Gly Gly Cys Ala Pro Ser Ser Trp Arg

                 85                  90                  95Ala Leu Ala Glu Val Thr Gly Cys Ser Leu Gly Pro Leu Gly Leu Ala

            100                 105                 110Gln His Ala Gln Ala Ser Val Leu Leu Leu Cys Tyr Lys Trp Ser His

        115                 120                 125Ile Gly Glu Thr Ser Ser His Leu Arg Ser Lys Val Tyr Ala Ala Phe

    130                 135                 140Gly Gly Ser Ser Pro Cys Leu Lys Gly Leu Met Ser Leu Trp Ala Ser145                 150                 155                 160Trp Leu Ser Arg Gly Arg Pro

                165<210>482<211>143<212>PRT<213>人<400>482Met Glu Pro Tyr Arg Gly Asn Lys Lys Gln Val Gln Glu Lys Gly Val

                  5                  10                  15Pro Cys Leu Trp Gly Ser Ser Pro Cys Leu Arg Cys His Met Ala Leu

             20                  25                  30Arg Ala Ser Trp Leu Pro Gly Gly Gly Pro Gln Ala Ile Leu Gly Arg

         35                  40                  45Thr Leu Cys Ser Ser Ala Glu Ser Ser Gln Asp Cys His Pro Gly Gly

     50                  55                  60Pro Ser Ile Ala Leu Ala Lys Pro Cys Arg Gly Val Trp Leu Leu Phe 65                  70                  75                  80Glu Pro Ala Trp Pro Pro Trp His Ala Arg Ala Pro Gly Ala Gly Thr

                 85                  90                  95Leu Leu Arg Val Cys Leu Ser Cys Leu Gly Cys His Leu Cys Gly Gly

            100                 105                 110Ala Ser Gly Gly Gly Gly Pro Ala Thr Asn Leu Thr Gln Ser Arg Lys

        115                 120                 125Trp Met Ala Met Phe Pro Gln Pro Glu Trp Leu Pro Pro Asp Gly

    130                 135                 140<210>483<211>143<212>PRT<213>人<400>483Met Glu Thr Gln Arg Gly Asn Lys Gln Arg Ala Gln Glu Gln Gly Val

                  5                  10                  15Cys Cys Leu Trp Gly Ser Ser Pro Cys Leu Gly Ser Tyr Gly Thr Ala

             20                  25                  30Gly Phe Leu Val Ala Lys Arg Arg Thr Thr Gly Leu Leu Glu Glu Asp

         35                  40                  45Phe Thr Phe Lys Cys Arg Lys Gln Pro Lys Leu Pro Ser Met Arg Leu

     50                  55                  60Ser Leu Leu Trp Pro Trp Arg Asp Leu Lys Phe Val Pro Arg Gln Asp 65                  70                  75                  80Lys Leu Thr Arg Ser Ser Val Ser Val Ala Gly Ala Tyr Ala Cys Arg

                 85                  90                  95Ala Gly Pro Gly Trp Leu Lys Glu Gln Pro Ala Thr Ser Ala Arg Val

            100                 105                 110Arg Leu Val Gln Ala Glu His Pro Pro Pro His Pro Leu Glu Glu Val

        115                 120                 125Gly Met Ala Arg Phe Pro Gln Pro Glu Cys Leu Pro Pro Tyr Cys

    130                 135                 140

    <210>484

    <211>30

    <212>PRT

    <213>人

    <400>484Thr Ala Ala Ser Asp Asn Phe Gln Leu Ser Gln Gly Gly Gln Gly Phe 1               5                  10                  15Ala Ile Pro Ile Gly Gln Ala Met Ala Ile Ala Gly Gln Ile

            20                  25                  30

    <210>485

    <211>31

    <212>DNA

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>485gggaagctta tcacctatgt gccgcctctg c                                 31

    <210>486

    <211>27

    <212>DNA

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>486gcgaattctc acgctgagta tttggcc                                      27

    <210>487

    <211>36

    <212>DNA

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>487cccgaattct tagctgccca tccgaacgcc ttcatc                            36

    <210>488

    <211>33

    <212>DNA

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>488gggaagcttc ttccccggct gcaccagctg tgc                               33

    <210>489

    <211>19

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>489Met Asp Arg Leu Val Gln Arg Phe Gly Thr Arg Ala Val Tyr Leu Ala 1               5                  10                  15Ser Val Ala

    <210>490

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>490Tyr Leu Ala Ser Val Ala Ala Phe Pro Val Ala Ala Gly Ala Thr Cys 1               5                  10                  15Leu Ser His Ser

    20

    <210>491

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>491Thr Cys Leu Ser His Ser Val Ala Val Val Thr Ala Ser Ala Ala Leu 1               5                  10                  15Thr Gly Phe Thr

            20

    <210>492

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>492Ala Leu Thr Gly Phe Thr Phe Ser Ala Leu Gln Ile Leu Pro Tyr Thr 1               5                  10                  15Leu Ala Ser Leu

            20

    <210>493

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>493Tyr Thr Leu Ala Ser Leu Tyr His Arg Glu Lys Gln Val Phe Leu Pro 1               5                  10                  15Lys Tyr Arg Gly

            20

    <210>494

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>494Leu Pro Lys Tyr Arg Gly Asp Thr Gly Gly Ala Ser Ser Glu Asp Ser 1               5                  10                  15Leu Met Ile Ser

            20

    <210>495

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>495Asp Ser Leu Met Thr Ser Phe Leu Pro Gly Pro Lys Pro Gly Ala Pro 1               5                  10                  15Phe Pro Asn Gly

            20

    <210>496

    <211>21

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>496Ala Pro Phe Pro Asn Gly His Val Gly Ala Gly Gly Ser Gly Leu Leu 1               5                  10                  15Pro Pro Pro Pro Ala

            20

    <210>497

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>497Leu Leu Pro Pro Pro Pro Ala Leu Cys Gly Ala Ser Ala Cys Asp Val 1               5                  10                  15Ser Val Arg Val

            20

    <210>498

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>498Asp Val Ser Val Arg Val Val Val Gly Glu Pro Thr Glu Ala Arg Val 1               5                  10                  15Val Pro Gly Arg

            20

    <210>499

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>499Arg Val Val Pro Gly Arg Gly Ile Cys Leu Asp Leu Ala Ile Leu Asp 1               5                  10                  15Ser Ala Phe Leu

            20

    <210>500

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>500Leu Asp Ser Ala Phe Leu Leu Ser Gln Val Ala Pro Ser Leu Phe Met 1               5                  10                  15Gly Ser Ile Val

            20

    <210>501

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>501Phe Met Gly Ser Ile Val Gln Leu Ser Gln Ser Val Thr Ala Tyr Met 1               5                  10                  15Val Ser Ala Ala

            20

    <210>502

    <211>414

    <212>DNA

    <213>人

    <220>

    <221>misc_feature

    <222>(1)…(414)

    <223>n＝A，T，C或G

    <400>502caccatggag acaggcctgc gctggctttt cctggtcgct gtgctcaaag gtgtccaatg   60tcagtcggtg gaggagtccg ggggtcgcct ggtcacgcct gggacacctt tgacantcac  120ctgtagagtt tttggaatng acctcagtag caatgcaatg agctgggtcc gccaggctcc  180agggaagggg ctggaatgga tcggagccat tgataattgt ccacantacg cgacctgggc  240gaaaggccga ttnatnattt ccaaaacctn gaccacggtg gatttgaaaa tgaccagtcc  300gacaaccgag gacacggcca cctatttttg tggcagaatg aatactggta atagtggttg  360gaagaatatt tggggcccag gcaccctggt caccgtntcc tcagggcaac ctaa        414

    <210>503

    <211>379

    <212>DNA

    <213>人

    <220>

    <221>misc_feature

    <222>(1)…(379)

    <223>n＝A，T，C或G

    <400>503atncgatggt gcttggtcaa aggtgtccag tgtcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc   60ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc acctgcaccg tntctggatt ngacatcagt  120agctatggag tgagctgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggnata catcggatca  180ttagtagtag tggtacattt tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atttccaaaa  240cctngaccac ggtggatttg aaaatcacca gtttgacaac cgaggacacg gccacctatt  300tntgtgccag aggggggttt aattataaag acatttgggg cccaggcacc ctggtcaccg  360tntccttagg gcaacctaa                                               379

    <210>504

    <211>19

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>504Gly Phe Thr Asn Tyr Thr Asp Phe Glu Asp Ser Pro Tyr Phe Lys Glu 1               5                  10                  15Asn Ser Ala

    <210>505

    <211>20

    <212>PAT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>505Lys Glu Asn Ser Ala Phe Pro Pro Phe Cys Cys Asn Asp Asn Val Thr 1               5                  10                  15Asn Thr Ala Asn

            20

    <210>506

    <211>407

    <212>DNA

    <213>人

    <400>506atggagacag gcctgcgctg gcttctcctg gtcgctgcgc tcaaaggtgt ccagtgtcag   60tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc  120accgtctctg gattctccct cagtagcaat gcaatgatct gggtccgcca ggctccaggg  180aaggggctgg aatacatcgg atacattagt tatggtggta gcgcatacta cgcgagctgg  240gtgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgag aatgaccagt  300ctgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagaa atagtgattt tagtggtatg  360ttgtggggcc caggcaccct ggtcaccgtc tcctcagggc aacctaa                407

    <210>507

    <211>422

    <212>DNA

    <213>人

    <400>507atggagacag gcctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag   60tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgt  120acagtctctg gattctccct cagcaactac gacctgaact gggtccgcca ggctccaggg  180aaggggctgg aatggatcgg gatcattaat tatgttggta ggacggacta cgcgaactgg  240gcaaaaggcc ggttcaccat ctccaaaacc tcgaccaccg tggatctcaa gatcgccagt  300ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag ggtggaagtg cgatgagtct  360ggtccgtgct tgcgcatctg gggcccaggc accctggtca ccgtctcctt agggcaacct  420aa                                                                 422

    <210>508

    <211>411

    <212>DNA

    <213>人

    <220>

    <221>misc_feature

    <222>(1)…(411)

    <223>n＝A，T，C或G

    <400>508atggagacag gcctcgctgg cttctcctgg tcgctgtgct caaaggtgtc cagtgtcagt   60cggtggagga gtccgggggt cgcctggtca cgcctgggac acccctgaca ctcacctgca  120cagtctctgg aatcgacctc agtagctact gcatgagctg ggtccgccag gctccaggga  180aggggctgga atggatcgga atcattggta ctcctggtga cacatactac gcgaggtggg  240cgaaaggccg attcaccatc tccaaaacct cgaccacggt gcatntgaaa atcnccagtc  300cgacaaccga ggacacggcc acctatttct gtgccagaga tcttcgggat ggtagtagta  360ctggttatta taaaatctgg ggcccaggca ccctggtcac cgtctccttg g           411

    <210>509

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>509Leu Cys Lys Phe Thr Glu Trp Ile Glu Lys Thr Val Gln Ala Ser 1               5                  10                  15

    <210>510

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>510Pro Glu Tyr Asn Arg Pro Leu Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile 1               5                  10                  15

    <210>511

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>511Tyr His Pro Ser Met Phe Cys Ala Gly Gly Gly Gln Asp Gln Lys 1               5                  10                  15

    <210>512

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>512Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ile Cys Asn Gly Tyr Leu Gln Gly Leu 1               5                  10                  15

    <210>513

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>513Ala Pro Cys Gly Gln Val Gly Val Pro Asx Val Tyr Thr Asn Leu 1               5                  10                  15

    <210>514

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>514Leu Cys Lys Phe Thr Glu Trp Ile Glu Lys Thr Val Gln Ala Ser 1               5                  10                  15

    <210>515

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>515Met Val Glu Ala Ser Leu Ser Val Arg His Pro Glu Tyr Asn Arg 1               5                  10                  15

    <210>516

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>516Val Ser Glu Ser Asp Thr Ile Arg Ser Ile Ser Ile Ala Ser Gln 1               5                  10                  15

    <210>517

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>517Glu Val Cys Ser Lys Leu Tyr Asp Pro Leu Tyr His Pro Ser Met 1               5                  10                  15

    <210>518

    <211>15

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>518Arg Ala Glu Pro Gly Thr Glu Ala Arg Arg His Tyr Asp Glu Gly 1               5                  10                  15

    <210>519

    <211>17

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>519Arg Ala Glu Pro Gly Thr Glu Ala Arg Arg Asn Tyr Asp Glu Gly Cys 1               5                  10                  15Gly

    <210>520

    <211>25

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>520Val Gly Glu Gly Leu Tyr Gln Gly Val Pro Arg Ala Glu Pro Gly Thr 1               5                  10                  15Glu Ala Arg Arg His Tyr Asp Glu Gly

            20                  25

    <210>521

    <211>21

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>521Ala Pro Phe Pro Asn Gly His Val Gly Ala Gly Gly Ser Gly Leu Leu 1               5                  10                  15Pro Pro Pro Pro Ala

            20

    <210>522

    <211>20

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>522Leu Leu Val Val Pro Ala Ile Lys Lys Asp Tyr Gly Ser Gln Glu Asp 1               5                  10                  15Phe Thr Gln Val

            20

    <210>523

    <211>254

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <220>

    <221>VARIANT

    <222>(1)…(254)

    <223>Xaa＝任何氨基酸

    <400>523Met Ala Thr Ala Gly Asn Pro Trp Gly Trp Phe Leu Gly Tyr Leu Ile 1               5                  10                  15Leu Gly Val Ala Gly Ser Leu Val Ser Gly Ser Cys Ser Gln Ile Ile

            20                  25                  30Asn Gly Glu Asp Cys Ser Pro His Ser Gln Pro Trp Gln Ala Ala Leu

        35                  40                  45Val Met Glu Asn Glu Leu Phe Cys Ser Gly Val Leu Val His Pro Gln

    50                  55                  60Trp Val Leu Ser Ala Thr His Cys Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly65                  70                  75                  80Leu Gly Leu His Ser Leu Glu Ala Asp Gln Glu Pro Gly Ser Gln Met

                85                  90                  95Val Glu Ala Ser Leu Ser Val Arg His Pro Glu Tyr Asn Arg Pro Leu

            100                 105                 110Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val Ser Glu

        115                 120                 125Ser Asp Thr Ile Arg Ser Ile Ser Ile Ala Ser Gln Cys Pro Thr Ala

    130                 135                 140Gly Asn Ser Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Leu Leu Ala Asn Gly Arg145                 150                 155                 160Met Pro Thr Val Leu Gln Cys Val Asn Val Ser Val Val Ser Glu Glu

                165                 170                 175Val Cys Ser Lys Leu Tyr Asp Pro Leu Tyr His Pro Ser Met Phe Cys

            180                 185                 190Ala Gly Gly Gly Gln Xaa Gln Xaa Asp Ser Cys Asn Gly Asp Ser Gly

        195                 200                 205Gly Pro Leu Ile Cys Asn Gly Tyr Leu Gln Gly Leu Val Ser Phe Gly

    210                 215                 220Lys Ala Pro Cys Gly Gln Val Gly Val Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu225                 230                 235                 240Cys Lys Phe Thr Glu Trp Ile Glu Lys Thr Val Gln Ala Ser

                245                 250<210>524<211>765<212>DNA<213>人<400>524atggccacag caggaaatcc ctggggctgg ttcctggggt acctcatcct tggtgtcgca   60ggatcgctcg tctctggtag ctgcagccaa atcataaacg gcgaggactg cagcccgcac  120tcgcagccct ggcaggcggc actggtcatg gaaaacgaat tgttctgctc gggcgtcctg  180gtgcatccgc agtgggtgct gtcagccgca cactgtttcc agaactccta caccatcggg  240ctgggcctgc acagtcttga ggccgaccaa gagccaggga gccagatggt ggaggccagc  300ctctccgtac ggcacccaga gtacaacaga cccttgctcg ctaacgacct catgctcatc  360aagttggacg aatccgtgtc cgagtctgac accatccgga gcatcagcat tgcttcgcag  420tgccctaccg cggggaactc ttgcctcgtt tctggctggg gtctgctggc gaacggcaga  480atgcctaccg tgctgcagtg cgtgaacgtg tcggtggtgt ctgaggaggt ctgcagtaag  540ctctatgacc cgctgtacca ccccagcatg ttctgcgccg gcggagggca agaccagaag  600gactcctgca acggtgactc tggggggccc ctgatctgca acgggtactt gcagggcctt  660gtgtctttcg gaaaagcccc gtgtggccaa gttggcgtgc caggtgtcta caccaacctc  720tgcaaattca ctgagtggat agagaaaacc gtccaggcca gttaa                  765<210>525<211>254<212>PRT<213>人<400>525Met Ala Thr Ala Gly Asn Pro Trp Gly Trp Phe Leu Gly Tyr Leu Ile 1               5                  10                  15Leu Gly Val Ala Gly Ser Leu Val Ser Gly Ser Cys Ser Gln Ile Ile

            20                  25                  30Asn Gly Glu Asp Cys Ser Pro His Ser Gln Pro Trp Gln Ala Ala Leu

        35                  40                  45Val Met Glu Asn Glu Leu Phe Cys Ser Gly Val Leu Val His Pro Gln

    50                  55                  60Trp Val Leu Ser Ala Ala His Cys Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly65                  70                  75                  80Leu Gly Leu His Ser Leu Glu Ala Asp Gln Glu Pro Gly Ser Gln Met

                85                  90                  95Val Glu Ala Ser Leu Ser Val Arg His Pro Glu Tyr Asn Arg Pro Leu

            100                 105                 110Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu IIe Lys Leu Asp GIu Ser Val Ser GIu

        115                 120                 125Ser Asp Thr Ile Arg Ser Ile Ser Ile Ala Ser Gln Cys Pro Thr Ala

    130                 135                 140  Gly Asn Ser Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Leu Leu Ala Asn Gly Arg145                 150                 155                 160Met Pro Thr Val Leu Gln Cys Val Asn Val Ser Val Val Ser Glu Glu

                165                 170                 175Val Cys Ser Lys Leu Tyr Asp Pro Leu Tyr His Pro Ser Met Phe Cys

            180                 185                 190Ala Gly Gly Gly Gln Asp Gln Lys Asp Ser Cys Asn Gly Asp Ser Gly

        195                 200                 205Gly Pro Leu Ile Cys Asn Gly Tyr Leu Gln Gly Leu Val Ser Phe Gly

    210                 215                 220Lys Ala Pro Cys Gly Gln Val Gly Val Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu225                 230                 235                 240Cys Lys Phe Thr Glu Trp Ile Glu Lys Thr Val Gln Ala Ser

                245                 250<210>526<211>963<212>DNA<213>人<400>526atgagttcct gcaacttcac acatgccacc tttgtgctta ttggtatccc aggattagag  60aaagcccatt tctgggttgg cttccccctc ctttccatgt atgtagtggc aatgtttgga  120aactgcatcg tggtcttcat cgtaaggacg gaacgcagcc tgcacgctcc gatgtacctc  180tttctctgca tgcttgcagc cattgacctg gccttatcca catccaccat gcctaagatc  240cttgcccttt tctggtttga ttcccgagag attagctttg aggcctgtct tacccagatg  300ttctttattc atgccctctc agccattgaa tccaccatcc tgctggccat ggcctttgac  360cgttatgtgg ccatctgcca cccactgcgc catgctgcag tgctcaacaa tacagtaaca  420gcccagattg gcatcgtggc tgtggtccgc ggatccctct tttttttccc actgcctctg  480ctgatcaagc ggctggcctt ctgccactcc aatgtcctct cgcactccta ttgtgtccac  540caggatgtaa tgaagttggc ctatgcagac actttgccca atgtggtata tggtcttact  600gccattctgc tggtcatggg cgtggacgta atgttcatct ccttgtccta ttttctgata  660atacgaacgg ttctgcaact gccttccaag tcagagcggg ccaaggcctt tggaacctgt  720gtgtcacaca ttggtgtggt actcgccttc tatgtgccac ttattggcct ctcagttgta  780caccgctttg gaaacagcct tcatcccatt gtgcgtgttg tcatgggtga catctacctg  840ctgctgcctc ctgtcatcaa tcccatcatc tatggtgcca aaaccaaaca gatcagaaca  900cgggtgctgg ctatgttcaa gatcagctgt gacaaggact tgcaggctgt gggaggcaag  960tga                                                                963<210>527<211>320<212>PRT<213>人<400>527Met Ser Ser Cys Asn Phe Thr His Ala Thr Phe Val Leu Ile Gly Ile

                  5                  10                  15Pro Gly Leu Glu Lys Ala His Phe Trp Val Gly Phe Pro Leu Leu Ser

             20                  25                  30Met Tyr Val Val Ala Met Phe Gly Asn Cys Ile Val Val Phe Ile Val

         35                  40                  45Arg Thr Glu Arg Ser Leu His Ala Pro Met Tyr Leu Phe Leu Cys Met

     50                  55                  60Leu Ala Ala Ile Asp Leu Ala Leu Ser Thr Ser Thr Met Pro Lys Ile 65                  70                  75                  80Leu Ala Leu Phe Trp Phe Asp Ser Arg Glu Ile Ser Phe Glu Ala Cys

                 85                  90                  95Leu Thr Gln Met Phe Phe Ile His Ala Leu Ser Ala Ile Glu Ser Thr

            100                 105                 110Ile Leu Leu Ala Met Ala Phe Asp Arg Tyr Val Ala Ile Cys His Pro

        115                 120                 125Leu Arg His Ala Ala Val Leu Asn Asn Thr Val Thr Ala Gln Ile Gly

    130                 135                 140Ile Val Ala Val Val Arg Gly Ser Leu Phe Phe Phe Pro Leu Pro Leu145                 150                 155                 160Leu Ile Lys Arg Leu Ala Phe Cys His Ser Asn Val Leu Ser His Ser

                165                 170                 175Tyr Cys Val His Gln Asp Val Met Lys Leu Ala Tyr Ala Asp Thr Leu

            180                 185                 190Pro Asn Val Val Tyr Gly Leu Thr Ala Ile Leu Leu Val Met Gly Val

        195                 200                 205Asp Val Met Phe Ile Ser Leu Ser Tyr Phe Leu Ile Ile Arg Thr Val

    210                 215                 220Leu Gln Leu Pro Ser Lys Ser Glu Arg Ala Lys Ala Phe Gly Thr Cys225                 230                 235                 240Val Ser His Ile Gly Val Val Leu Ala Phe Tyr Val Pro Leu Ile Gly

                245                 250                 255Leu Ser Val Val His Arg Phe Gly Asn Ser Leu His Pro Ile Val Arg

            260                 265                 270Val Val Met Gly Asp Ile Tyr Leu Leu Leu Pro Pro Val Ile Asn Pro

        275                 280                 285Ile Ile Tyr Gly Ala Lys Thr Lys Gln Ile Arg Thr Arg Val Leu Ala

    290                 295                 300Met Phe Lys Ile Ser Cys Asp Lys Asp Leu Gln Ala Val Gly Gly Lys305                 310                 315                 320

    <210>528

    <211>20

    <212>DNA

    <213>人

    <400>528actatggtcc agaggctgtg                                                   20

    <210>529

    <211>20

    <212>DNA

    <213>人

    <400>529atcacctatg tgccgcctct                                                   20<210>530<211>1852<212>DNA<213>人<400>530ggcacgagaa ttaaaaccct cagcaaaaca ggcatagaag ggacatacct taaagtaata   60aaaaccacct atgacaagcc cacagccaac ataatactaa atggggaaaa gttagaagca   120tttcctctga gaactgcaac aataaataca aggatgctgg attttgtcaa atgccttttc   180tgtgtctgtt gagatgctta tgtgactttg cttttaattc tgtttatgtg attatcacat   240ttattgactt gcctgtgtta gaccggaaga gctggggtgt ttctcaggag ccaccgtgtg   300ctgcggcagc ttcgggataa cttgaggctg catcactggg gaagaaacac aytcctgtcc   360gtggcgctga tggctgagga cagagcttca gtgtggcttc tctgcgactg gcttcttcgg   420ggagttcttc cttcatagtt catccatatg gctccagagg aaaattatat tattttgtta   480tggatgaaga gtattacgtt gtgcagatat actgcagtgt cttcatctct tgatgtgtga   540ttgggtaggt tccaccatgt tgccgcagat gacatgattt cagtacctgt gtctggctga   600aaagtgtttg tttgtgaatg gatattgtgg tttctggatc tcatcctctg tgggtggaca   660gctttctcca ccttgctgga agtgacctgc tgtccagaag tttgatggct gaggagtata   720ccatcgtgca tgcatctttc atttcctgca tttcttcctc cctggatgga cagggggagc   780ggcaagagca acgtgggcac ttctggagac cacaacgact cctctgtgaa gacgcttggg   840agcaagaggt gcaagtggtg ctgccactgc ttcccctgct gcagggggag cggcaagagc   900aacgtggtcg cttggggaga ctacgatgac agcgccttca tggatcccag gtaccacgtc   960catggagaag atctggacaa gctccacaga gctgcctggt ggggtaaagt ccccagaaag   1020gatctcatcg tcatgctcag ggacacggat gtgaacaaga gggacaagca aaagaggact   1080gctctacatc tggcctctgc caatgggaat tcagaagtag taaaactcgt gctggacaga   1140 cgatgtcaac ttaatgtcct tgacaacaaa aagaggacag ctctgacaaa ggccgtacaa   1200tgccaggaag atgaatgtgc gttaatgttg ctggaacatg gcactgatcc aaatattcca   1260gatgagtatg gaaataccac tctacactat gctgtctaca atgaagataa attaatggcc   1320aaagcactgc tcttatacgg tgctgatatc gaatcaaaaa acaagcatgg cctcacacca   1380ctgctacttg gtatacatga gcaaaaacag caagtggtga aatttttaat caagaaaaaa   1440gcgaatttaa atgcgctgga tagatatgga agaactgctc tcatacttgc tgtatgttgt   1500ggatcagcaa gtatagtcag ccctctactt gagcaaaatg ttgatgtatc ttctcaagat   1560ctggaaagac ggccagagag tatgctgttt ctagtcatca tcatgtaatt tgccagttac   1620tttctgacta caaagaaaaa cagatgttaa aaatctcttc tgaaaacagc aatccagaac  1680aagacttaaa gctgacatca gaggaagagt cacaaaggct taaaggaagt gaaaacagcc  1740agccagagct agaagattta tggctattga agaagaatga agaacacgga agtactcatg  1800tgggattccc agaaaacctg actaacggtg ccgctgctgg caatggtgat ga          1852<210>531<211>879<212>DNA<213>人<400>531atgcatcttt catttcctgc atttcttcct ccctggatgg acagggggag cggcaagagc  60aacgtgggca cttctggaga ccacaacgac tcctctgtga agacgcttgg gagcaagagg  120tgcaagtggt gctgccactg cttcccctgc tgcaggggga gcggcaagag caacgtggtc  180gcttggggag actacgatga cagcgccttc atggatccca ggtaccacgt ccatggagaa  240gatctggaca agctccacag agctgcctgg tggggtaaag tccccagaaa ggatctcatc  300gtcatgctca gggacacgga tgtgaacaag agggacaagc aaaagaggac tgctctacat  360ctggcctctg ccaatgggaa ttcagaagta gtaaaactcg tgctggacag acgatgtcaa  420cttaatgtcc ttgacaacaa aaagaggaca gctctgacaa aggccgtaca atgccaggaa  480gatgaatgtg cgttaatgtt gctggaacat ggcactgatc caaatattcc agatgagtat  540ggaaatacca ctctacacta tgctgtctac aatgaagata aattaatggc caaagcactg  600ctcttatacg gtgctgatat cgaatcaaaa aacaagcatg gcctcacacc actgctactt  660ggtatacatg agcaaaaaca gcaagtggtg aaatttttaa tcaagaaaaa agcgaattta  720aatgcgctgg atagatatgg aagaactgct ctcatacttg ctgtatgttg tggatcagca  780agtatagtca gccctctact tgagcaaaat gttgatgtat cttctcaaga tctggaaaga  840cggccagaga gtatgctgtt tctagtcatc atcatgtaa                         879<210>532<211>292<212>PRT<213>人<400>532Met His Leu Ser Phe Pro Ala Phe Leu Pro Pro Trp Met Asp Arg Gly

                  5                  10                 15Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp His Asn Asp Ser Ser

             20                  25                  30Val Lys Thr Leu Gly Ser Lys Arg Cys Lys Trp Cys Cys His Cys Phe

         35                  40                  45Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val Val Ala Trp Gly Asp

     50                  55                  60Tyr Asp Asp Ser Ala Phe Met Asp Pro Arg Tyr His Val His Gly Glu 65                  70                  75                  80Asp Leu Asp Lys Leu His Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg

                 85                  90                  95Lys Asp Leu Ile Val Met Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Arg Asp

            100                 105                 110Lys Gln Lys Arg Thr Ala Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser

        115                 120                 125Glu Val Val Lys Leu Val Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu

    130                 135                 l40Asp Asn Lys Lys Arg Thr Ala Leu Thr Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu145                 150                 155                 160Asp Glu Cys Ala Leu Met Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile

                165                 170                 175Pro Asp Glu Tyr Gly Asn Thr Thr Leu His Tyr Ala Val Tyr Asn Glu

            180                 185                 190Asp Lys Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu

        195                 200                 205Ser Lys Asn Lys His Gly Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Ile His Glu

    210                 215                 220Gln Lys Gln Gln Val Val Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu225                 230                 235                 240Asn Ala Leu Asp Arg Tyr Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys

                245                 250                 255Cys Gly Ser Ala Ser Ile Val Ser Pro Leu Leu Glu Gln Asn Val Asp

            260                 265                 270Val Ser Ser Gln Asp Leu Glu Arg Arg Pro Glu Ser Met Leu Phe Leu

        275                 280                 285Val Ile Ile Met

    290<210>533<211>801<212>DNA<213>人<400>533atgtacaagc ttcagtgcaa caactgtgct acaaatggag ccacagagag gaaacaagca  60gcaggctcag gagcagggta tgcgctgcct tcggctctcc aatccatgcc tcagggctcc  120tatgccactg cacgattctt ggttgccaag aggccaacca caggccatct tgagaaggag  180tttatgttcc actgcagaaa gcagccagga tcaccatcca ggggacttgg tcttctgtgg  240ccctggccag acatagaatt tgtgccaagg caggacaagc tcactcagag cagcgtgtta  300gtacctcaaa tctgtgcgtg ccagacaagg ccaaactggc tcaatgagca accagccacc  360tctgcagggg tgcgtctgga ggaggtggac cagccaccaa ccttacccag tcaaggaagt  420ggatggccat gttcccacag cctgagtggc tgccacctga tggctgatat agcaaaggcc  480ttaggaaaag cagatggccc ttggccctac ctttttgtta gaagaactga tgttccatgt  540cctgcagcga gtgaggttgg tggctgtgcc cccagctcct ggcacaccct cgcagaggtg  600actggttgct ctttgagccc tcttagcctt gcccagcatg cacaagcctc agtgctacta  660ctgtgctaca aatggagcca tataggggaa acgagcagcc atctcaggag caaggtgtat  720gctgcctttg ggggctccag tccttgcctc aagggtctta tgtcactgtg ggcttcttgg  780ttgccaagag gcagaccata g                                            801<210>534<211>266<212>PRT<213>人<400>534Met Tyr Lys Leu Gln Cys Asn Asn Cys Ala Thr Asn Gly Ala Thr Glu

                  5                  10                  15Arg Lys Gln Ala Ala Gly Ser Gly Ala Gly Tyr Ala Leu Pro Ser Ala

             20                  25                  30Leu Gln Ser Met Pro Gln Gly Ser Tyr Ala Thr Ala Arg Phe Leu Val

         35                  40                  45Ala Lys Arg Pro Thr Thr Gly His Leu Glu Lys Glu Phe Met Phe His

     50                  55                  60Cys Arg Lys Gln Pro Gly Ser Pro Ser Arg Gly Leu Gly Leu Leu Trp 65                  70                  75                  80Pro Trp Pro Asp Ile Glu Phe Val Pro Arg Gln Asp Lys Leu Thr Gln

                 85                  90                  95Ser Ser Val Leu Val Pro Gln Ile Cys Ala Cys Gln Thr Arg Pro Asn

            100                 105                 110Trp Leu Asn Glu Gln Pro Ala Thr Ser Ala Gly Val Arg Leu Glu Glu

        115                 120                 125Val Asp Gln Pro Pro Thr Leu Pro Ser Gln Gly Ser Gly Trp Pro Cys

    130                 135                 140Ser His Ser Leu Ser Gly Cys His Leu Met Ala Asp Ile Ala Lys Ala145                 150                 155                 160Leu Gly Lys Ala Asp Gly Pro Trp Pro Tyr Leu Phe Val Arg Arg Thr

                165                 170                 175Asp Val Pro Cys Pro Ala Ala Ser Glu Val Gly Gly Cys Ala Pro Ser

            180                 185                 190Ser Trp His Thr Leu Ala Glu Val Thr Gly Cys Ser Leu Ser Pro Leu

        195                 200                 205Ser Leu Ala Gln His Ala Gln Ala Ser Val Leu Leu Leu Cys Tyr Lys

    210                 215                 220Trp Ser His Ile Gly Glu Thr Ser Ser His Leu Arg Ser Lys Val Tyr225                 230                 235                 240Ala Ala Phe Gly Gly Ser Ser Pro Cys Leu Lys Gly Leu Met Ser Leu

                245                 250                 255Trp Ala Ser Trp Leu Pro Arg Gly Arg Pro

            260                 265<210>535<211>6082<212>DNA<213>人<400>535cctccactat tacagcttat aggaaattac aatccacttt acaggcctca aaggttcatt  60ctggccgagc ggacaggcgt ggcggccgga gccccagcat ccctgcttga ggtccaggag  120cggagcccgc ggccactgcc gcctgatcag cgcgaccccg gcccgcgccc gccccgcccg  180gcaagatgct gcccgtgtac caggaggtga agcccaaccc gctgcaggac gcgaacctct  240gctcacgcgt gttcttctgg tggctcaatc ccttgtttaa aattggccat aaacggagat  300tagaggaaga tgatatgtat tcagtgctgc cagaagaccg ctcacagcac cttggagagg  360agttgcaagg gttctgggat aaagaagttt taagagctga gaatgacgca cagaagcctt  420ctttaacaag agcaatcata aagtgttact ggaaatctta tttagttttg ggaattttta  480cgttaattga ggaaagtgcc aaagtaatcc agcccatatt tttgggaaaa attattaatt  540attttgaaaa ttatgatccc atggattctg tggctttgaa cacagcgtac gcctatgcca  600cggtgctgac tttttgcacg ctcattttgg ctatactgca tcacttatat ttttatcacg  660ttcagtgtgc tgggatgagg ttacgagtag ccatgtgcca tatgatttat cggaaggcac  720ttcgtcttag taacatggcc atggggaaga caaccacagg ccagatagtc aatctgctgt  780ccaatgatgt gaacaagttt gatcaggtga cagtgttctt acacttcctg tgggcaggac  840cactgcaggc gatcgcagtg actgccctac tctggatgga gataggaata tcgtgccttg  900ctgggatggc agttctaatc attctcctgc ccttgcaaag ctgttttggg aagttgttct  960catcactgag gagtaaaact gcaactttca cggatgccag gatcaggacc atgaatgaag  1020ttataactgg tataaggata ataaaaatgt acgcctggga aaagtcattt tcaaatctta  1080ttaccaattt gagaaagaag gagatttcca agattctgag aagttcctgc ctcaggggga  1140tgaatttggc ttcgtttttc agtgcaagca aaatcatcgt gtttgtgacc ttcaccacct  1200acgtgctcct cggcagtgtg atcacagcca gccgcgtgtt cgtggcagtg acgctgtatg  1260gggctgtgcg gctgacggtt accctcttct tcccctcagc cattgagagg gtgtcagagg  1320caatcgtcag catccgaaga atccagacct ttttgctact tgatgagata tcacagcgca  1380accgtcagct gccgtcagat ggtaaaaaga tggtgcatgt gcaggatttt actgcttttt  1440gggataaggc atcagagacc ccaactctac aaggcctttc ctttactgtc agacctggcg  1500aattgttagc tgtggtcggc cccgtgggag cagggaagtc atcactgtta agtgccgtgc  1560tcggggaatt ggccccaagt cacgggctgg tcagcgtgca tggaagaatt gcctatgtgt  1620ctcagcagcc ctgggtgttc tcgggaactc tgaggagtaa tattttattt gggaagaaat  1680acgaaaagga acgatatgaa aaagtcataa aggcttgtgc tctgaaaaag gatttacagc  1740tgttggagga tggtgatctg actgtgatag gagatcgggg aaccacgctg agtggagggc  1800agaaagcacg ggtaaacctt gcaagagcag tgtatcaaga tgctgacatc tatctcctgg  1860acgatcctct cagtgcagta gatgcggaag ttagcagaca cttgttcgaa ctgtgtattt  1920gtcaaatttt gcatgagaag atcacaattt tagtgactca tcagttgcag tacctcaaag  1980ctgcaagtca gattctgata ttgaaagatg gtaaaatggt gcagaagggg acttacactg  2040agttcctaaa atctggtata gattttggct cccttttaaa gaaggataat gaggaaagtg  2100aacaacctcc agttccagga actcccacac taaggaatcg taccttctca gagtcttcgg  2160tttggtctca acaatcttct agaccctcct tgaaagatgg tgctctggag agccaagata  2220cagagaatgt cccagttaca ctatcagagg agaaccgttc tgaaggaaaa gttggttttc  2280aggcctataa gaattacttc agagctggtg ctcactggat tgtcttcatt ttccttattc  2340tcctaaacac tgcagctcag gttgcctatg tgcttcaaga ttggtggctt tcatactggg  2400caaacaaaca aagtatgcta aatgtcactg taaatggagg aggaaatgta accgagaagc  2460tagatcttaa ctggtactta ggaatttatt caggtttaac tgtagctacc gttctttttg  2520gcatagcaag atctctattg gtattctacg tccttgttaa ctcttcacaa actttgcaca  2580acaaaatgtt tgagtcaatt ctgaaagctc cggtattatt ctttgataga aatccaatag  2640gaagaatttt aaatcgtttc tccaaagaca ttggacactt ggatgatttg ctgccgctga  2700cgtttttaga tttcatccag acattgctac aagtggttgg tgtggtctct gtggctgtgg  2760ccgtgattcc ttggatcgca atacccttgg ttccccttgg aatcattttc atttttcttc  2820ggcgatattt tttggaaacg tcaagagatg tgaagcgcct ggaatctaca actcggagtc  2880cagtgttttc ccacttgtca tcttctctcc aggggctctg gaccatccgg gcatacaaag  2940cagaagagag gtgtcaggaa ctgtttgatg cacaccagga tttacattca gaggcttggt  3000tcttgttttt gacaacgtcc cgctggttcg ccgtccgtct ggatgccatc tgtgccatgt  3060ttgtcatcat cgttgccttt gggtccctga ttctggcaaa aactctggat gccgggcagg  3120ttggtttggc actgtcctat gccctcacgc tcatggggat gtttcagtgg tgtgttcgac  3180aaagtgctga agttgagaat atgatgatct cagtagaaag ggtcattgaa tacacagacc  3240ttgaaaaaga agcaccttgg gaatatcaga aacgcccacc accagcctgg ccccatgaag  3300gagtgataat ctttgacaat gtgaacttca tgtacagtcc aggtgggcct ctggtactga  3360agcatctgac agcactcatt aaatcacaag aaaaggttgg cattgtggga agaaccggag  3420ctggaaaaag ttccctcatc tcagcccttt ttagattgtc agaacccgaa ggtaaaattt  3480ggattgataa gatcttgaca actgaaattg gacttcacga tttaaggaag aaaatgtcaa  3540tcatacctca ggaacctgtt ttgttcactg gaacaatgag gaaaaacctg gatcccttta  3600atgagcacac ggatgaggaa ctgtggaatg ccttacaaga ggtacaactt aaagaaacca  3660ttgaagatct tcctggtaaa atggatactg aattagcaga atcaggatcc aattttagtg  3720ttggacaaag acaactggtg tgccttgcca gggcaattct caggaaaaat cagatattga  3780ttattgatga agcgacggca aatgtggatc caagaactga tgagttaata caaaaaaaat  3840ccgggagaaa tttgcccact gcaccgtgct aaccattgca cacagattga acaccattat  3900tgacagcgac aagataatgg ttttagattc aggaagactg aaagaatatg atgagccgta  3960tgttttgctg caaaataaag agagcctatt ttacaagatg gtgcaacaac tgggcaaggc  4020agaagccgct gccctcactg aaacagcaaa acaggtatac ttcaaaagaa attatccaca  4080tattggtcac actgaccaca tggttacaaa cacttccaat ggacagccct cgaccttaac  4140tattttcgag acagcactgt gaatccaacc aaaatgtcaa 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                  5                  10                  15Asn Leu Cys Ser Arg Val Phe Phe Trp Trp Leu Asn Pro Leu Phe Lys

             20                  25                  30Ile Gly His Lys Arg Arg Leu Glu Glu Asp Asp Met Tyr Ser Val Leu

         35                  40                  45Pro Glu Asp Arg Ser Gln His Leu Gly Glu Glu Leu Gln Gly Phe Trp

     50                  55                  60Asp Lys Glu Val Leu Arg Ala Glu Asn Asp Ala Gln Lys Pro Ser Leu 65                  70                  75                  80Thr Arg Ala Ile Ile Lys Cys Tyr Trp Lys Ser Tyr Leu Val Leu Gly

                 85                  90                  95Ile Phe Thr Leu Ile Glu Glu Ser Ala Lys Val Ile Gln Pro Ile Phe

            100                 105                 110Leu Gly Lys Ile Ile Asn Tyr Phe Glu Asn Tyr Asp Pro Met Asp Ser

        115                 120                 125Val Ala Leu Asn Thr Ala Tyr Ala Tyr Ala Thr Val Leu Thr Phe Cys

    130                 135                 140Thr Leu Ile Leu Ala Ile Leu His His Leu Tyr Phe Tyr His Val Gln145                 150                 155                 160Cys Ala Gly Met Arg Leu Arg Val Ala Met Cys His Met Ile Tyr Arg

                165                 170                 175Lys Ala Leu Arg Leu Ser Asn Met Ala Met Gly Lys Thr Thr Thr Gly

            180                 185                 190Gln Ile Val Asn Leu Leu Ser Asn Asp Val Asn Lys Phe Asp Gln Val

        195                 200                 205Thr Val Phe Leu His Phe Leu Trp Ala Gly Pro Leu Gln Ala Ile Ala

    210                 215                 220Val Thr Ala Leu Leu Trp Met Glu Ile Gly Ile Ser Cys Leu Ala Gly225                 230                 235                 240Met Ala Val Leu Ile Ile Leu Leu Pro Leu Gln Ser Cys Phe Gly Lys

                245                 250                 255Leu Phe Ser Ser Leu Arg Ser Lys Thr Ala Thr Phe Thr Asp Ala Arg

            260                 265                 270Ile Arg Thr Met Asn Glu Val Ile Thr Gly Ile Arg Ile Ile Lys Met

        275                 280                 285Tyr Ala Trp Glu Lys Ser Phe Ser Asn Leu Ile Thr Asn Leu Arg Lys

    290                 295                 300Lys Glu Ile Ser Lys Ile Leu Arg Ser Ser Cys Leu Arg Gly Met Asn305                 310                 315                 320Leu Ala Ser Phe Phe Ser Ala Ser Lys Ile Ile Val Phe Val Thr Phe

                325                 330                 335Thr Thr Tyr Val Leu Leu Gly Ser Val Ile Thr Ala Ser Arg Val Phe

            340                 345                 350Val Ala Val Thr Leu Tyr Gly Ala Val Arg Leu Thr Val Thr Leu Phe

        355                 360                 365Phe Pro Ser Ala Ile Glu Arg Val Ser Glu Ala Ile Val Ser Ile Arg

    370                 375                 380Arg Ile Gln Thr Phe Leu Leu Leu Asp Glu Ile Ser Gln Arg Ash Arg385                 390                 395                 400Gln Leu Pro Ser Asp Gly Lys Lys Met Val His Val Gln Asp Phe Thr

                405                 410                 415Ala Phe Trp Asp Lys Ala Ser Glu Thr Pro Thr Leu Gln Gly Leu Ser

            420                 425                 430Phe Thr Val Arg Pro Gly Glu Leu Leu Ala Val Val Gly Pro Val Gly

        435                 440                 445Ala Gly Lys Ser Ser Leu Leu Ser Ala Val Leu Gly Glu Leu Ala Pro

    450                 455                 460Ser His Gly Leu Val Ser Val His Gly Arg Ile Ala Tyr Val Ser Gln465                 470                 475                 480Gln Pro Trp Val Phe Ser Gly Thr Leu Arg Ser Asn Ile Leu Phe Gly

                485                 490                 495Lys Lys Tyr Glu Lys Glu Arg Tyr Glu Lys Val Ile Lys Ala Cys Ala

            500                 505                 510Leu Lys Lys Asp Leu Gln Leu Leu Glu Asp Gly Asp Leu Thr Val Ile

        515                 520                 525Gly Asp Arg Gly Thr Thr Leu Ser Gly Gly Gln Lys Ala Arg Val Asn

    530                 535                 540Leu Ala Arg Ala Val Tyr Gln Asp Ala Asp Ile Tyr Leu Leu Asp Asp545                 550                 555                 560Pro Leu Ser Ala Val Asp Ala Glu Val Ser Arg His Leu Phe Glu Leu

                565                 570                 575Cys Ile Cys Gln Ile Leu His Glu Lys Ile Thr Ile Leu Val Thr His

            580                 585                 590Gln Leu Gln Tyr Leu Lys Ala Ala Ser Gln Ile Leu Ile Leu Lys Asp

        595                 600                 605Gly Lys Met Val Gln Lys Gly Thr Tyr Thr Glu Phe Leu Lys Ser Gly

    610                 615                 620Ile Asp Phe Gly Ser Leu Leu Lys Lys Asp Asn Glu Glu Ser Glu Gln625                 630                 635                 640Pro Pro Val Pro Gly Thr Pro Thr Leu Arg Asn Arg Thr Phe Ser Glu

                645                 650                 655Ser Ser Val Trp Ser Gln Gln Ser Ser Arg Pro Ser Leu Lys Asp Gly

            660                 665                 670Ala Leu Glu Ser Gln Asp Thr Glu Asn Val Pro Val Thr Leu Ser Glu

        675                 680                 685Glu Asn Arg Ser Glu Gly Lys Val Gly Phe Gln Ala Tyr Lys Asn Tyr

    690                 695                 700Phe Arg Ala Gly Ala His Trp Ile Val Phe Ile Phe Leu Ile Leu Leu705                 710                 715                 720Asn Thr Ala Ala Gln Val Ala Tyr Val Leu Gln Asp Trp Trp Leu Ser

                725                 730                 735Tyr Trp Ala Asn Lys Gln Ser Met Leu Asn Val Thr Val Asn Gly Gly

            740                 745                 750Gly Asn Val Thr Glu Lys Leu Asp Leu Asn Trp Tyr Leu Gly Ile Tyr

        755                 760                 765Ser Gly Leu Thr Val Ala Thr Val Leu Phe Gly Ile Ala Arg Ser Leu

    770                 775                 780Leu Val Phe Tyr Val Leu Val Asn Ser Ser Gln Thr Leu His Asn Lys785                 790                 795                 800Met Phe Glu Ser Ile Leu Lys Ala Pro Val Leu Phe Phe Asp Arg Asn

                805                 810                 815Pro Ile Gly Arg Ile Leu Asn Arg Phe Ser Lys Asp Ile Gly His Leu

            820                 825                 830Asp Asp Leu Leu Pro Leu Thr Phe Leu Asp Phe Ile Gln Thr Leu Leu

        835                 840                 845Gln Val Val Gly Val Val Ser Val Ala Val Ala Val Ile Pro Trp Ile

    850                 855                 860Ala Ile Pro Leu Val Pro Leu Gly Ile Ile Phe Ile Phe Leu Arg Arg865                 870                 875                 880Tyr Phe Leu Glu Thr Ser Arg Asp Val Lys Arg Leu Glu Ser Thr Thr

                885                 890                 895Arg Ser Pro Val Phe Ser His Leu Ser Ser Ser Leu Gln Gly Leu Trp

            900                 905                 910Thr Ile Arg Ala Tyr Lys Ala Glu Glu Arg Cys Gln Glu Leu Phe Asp

        915                 920                 925Ala His Gln Asp Leu His Ser Glu Ala Trp Phe Leu Phe Leu Thr Thr

    930                 935                 940Ser Arg Trp Phe Ala Val Arg Leu Asp Ala Ile Cys Ala Met Phe Val945                 950                 955                 960Ile Ile Val Ala Phe Gly Ser Leu Ile Leu Ala Lys Thr Leu Asp Ala

                965                 970                 975Gly Gln Val Gly Leu Ala Leu Ser Tyr Ala Leu Thr Leu Met Gly Met

            980                 985                 990Phe Gln Trp Cys Val Arg Gln Ser Ala Glu Val Glu Asn Met Met Ile

        995                 1000                1005Ser Val Glu Arg Val Ile Glu Tyr Thr Asp Leu Glu Lys Glu Ala Pro

    1010                1015                1020Trp Glu Tyr Gln Lys Arg Pro Pro Pro Ala Trp Pro His Glu Gly Val1025                1030                1035                1040Ile Ile Phe Asp Asn Val Asn Phe Met Tyr Ser Pro Gly Gly Pro Leu

                1045                1050                1055Val Leu Lys His Leu Thr Ala Leu Ile Lys Ser Gln Glu Lys Val Gly

            1060                1065                1070Ile Val Gly Arg Thr Gly Ala Gly Lys Ser Ser Leu Ile Ser Ala Leu

        1075                1080                1085Phe Arg Leu Ser Glu Pro Glu Gly Lys Ile Trp Ile Asp Lys Ile Leu

    1090                1095                1100Thr Thr Glu Ile Gly Leu His Asp Leu Arg Lys Lys Met Ser Ile Ile1105                1110                1115                1120Pro Gln Glu Pro Val Leu Phe Thr Gly Thr Met Arg Lys Asn Leu Asp

                1125                1130                1135Pro Phe Asn Glu His Thr Asp Glu Glu Leu Trp Asn Ala Leu Gln Glu

            1140                1145                1150Val Gln Leu Lys Glu Thr Ile Glu Asp Leu Pro Gly Lys Met Asp Thr

        1155                1160                1165Glu Leu Ala Glu Ser Gly Ser Asn Phe Ser Val Gly Gln Arg Gln Leu

    1170                1175                1180Val Cys Leu Ala Arg Ala Ile Leu Arg Lys Asn Gln Ile Leu Ile Ile1185                1190                1195                1200Asp Glu Ala Thr Ala Asn Val Asp Pro Arg Thr Asp Glu Leu Ile Gln

                1205                1210                1215Lys Lys Ser Gly Arg Asn Leu Pro Thr Ala Pro Cys

            1220                1225<210>538<211>1261<212>PRT<213>人<400>538Met Tyr Ser Val Leu Pro Glu Asp Arg Ser Gln His Leu Gly Glu Glu

                  5                  10                  15Leu Gln Gly Phe Trp Asp Lys Glu Val Leu Arg Ala Glu Asn Asp Ala

             20                  25                  30Gln Lys Pro Ser Leu Thr Arg Ala Ile Ile Lys Cys Tyr Trp Lys Ser

         35                  40                  45Tyr Leu Val Leu Gly Ile Phe Thr Leu Ile Glu Glu Ser Ala Lys Val

     50                  55                  60Ile Gln Pro Ile Phe Leu Gly Lys Ile Ile Asn Tyr Phe Glu Asn Tyr 65                  70                  75                  80Asp Pro Met Asp Ser Val Ala Leu Asn Thr Ala Tyr Ala Tyr Ala Thr

                 85                  90                  95Val Leu Thr Phe Cys Thr Leu Ile Leu Ala Ile Leu His His Leu Tyr

            100                 105                 110Phe Tyr His Val Gln Cys Ala Gly Met Arg Leu Arg Val Ala Met Cys

        115                 120                 125His Met Ile Tyr Arg Lys Ala Leu Arg Leu Ser Asn Met Ala Met Gly

    130                 135                 140Lys Thr Thr Thr Gly Gln Ile Val Asn Leu Leu Ser Asn Asp Val Asn145                 150                 155                 160Lys Phe Asp Gln Val Thr Val Phe Leu His Phe Leu Trp Ala Gly Pro

                165                 170                 175Leu Gln Ala Ile Ala Val Thr Ala Leu Leu Trp Met Glu Ile Gly Ile

            180                 185                 190Ser Cys Leu Ala Gly Met Ala Val Leu Ile Ile Leu Leu Pro Leu Gln

        195                 200                 205Ser Cys Phe Gly Lys Leu Phe Ser Ser Leu Arg Ser Lys Thr Ala Thr

    210                 215                 220Phe Thr Asp Ala Arg Ile Arg Thr Met Asn Glu Val Ile Thr Gly Ile225                 230                 235                 240Arg Ile Ile Lys Met Tyr Ala Trp Glu Lys Ser Phe Ser Asn Leu Ile

                245                 250                 255Thr Asn Leu Arg Lys Lys Glu Ile Ser Lys Ile Leu Arg Ser Ser Cys

            260                 265                 270Leu Arg Gly Met Asn Leu Ala Ser Phe Phe Ser Ala Ser Lys Ile Ile

        275                 280                 285Val Phe Val Thr Phe Thr Thr Tyr Val Leu Leu Gly Ser Val Ile Thr

    290                 295                 300Ala Ser Arg Val Phe Val Ala Val Thr Leu Tyr Gly Ala Val Arg Leu305                 310                 315                 320Thr Val Thr Leu Phe Phe Pro Ser Ala Ile Glu Arg Val Ser Glu Ala

                325                 330                 335Ile Val Ser Ile Arg Arg Ile Gln Thr Phe Leu Leu Leu Asp Glu Ile

            340                 345                 350Ser Gln Arg Asn Arg Gln Leu Pro Ser Asp Gly Lys Lys Met Val His

        355                 360                 365Val Gln Asp Phe Thr Ala Phe Trp Asp Lys Ala Ser Glu Thr Pro Thr

    370                 375                 380Leu Gln Gly Leu Ser Phe Thr Val Arg Pro Gly Glu Leu Leu Ala Val385                 390                 395                 400Val Gly Pro Val Gly Ala Gly Lys Ser Ser Leu Leu Ser Ala Val Leu

                405                 410                 415Gly Glu Leu Ala Pro Ser His Gly Leu Val Ser Val His Gly Arg Ile

            420                 425                 430Ala Tyr Val Ser Gln Gln Pro Trp Val Phe Ser Gly Thr Leu Arg Ser

        435                 440                 445Asn Ile Leu Phe Gly Lys Lys Tyr Glu Lys Glu Arg Tyr Glu Lys Val

    450                 455                 460Ile Lys Ala Cys Ala Leu Lys Lys Asp Leu Gln Leu Leu Glu Asp Gly465                 470                 475                 480Asp Leu Thr Val Ile Gly Asp Arg Gly Thr Thr Leu Ser Gly Gly Gln

                485                 490                 495Lys Ala Arg Val Asn Leu Ala Arg Ala Val Tyr Gln Asp Ala Asp Ile

            500                 505                 510Tyr Leu Leu Asp Asp Pro Leu Ser Ala Val Asp Ala Glu Val Ser Arg

        515                 520                 525His Leu Phe Glu Leu Cys Ile Cys Gln Ile Leu His Glu Lys Ile Thr

    530                 535                 540Ile Leu Val Thr His Gln Leu Gln Tyr Leu Lys Ala Ala Ser Gln Ile545                 550                 555                 560Leu Ile Leu Lys Asp Gly Lys Met Val Gln Lys Gly Thr Tyr Thr Glu

                565                 570                 575Phe Leu Lys Ser Gly Ile Asp Phe Gly Ser Leu Leu Lys Lys Asp Asn

            580                 585                 590Glu Glu Ser Glu Gln Pro Pro Val Pro Gly Thr Pro Thr Leu Arg Asn

        595                 600                 605Arg Thr Phe Ser Glu Ser Ser Val Trp Ser Gln Gln Ser Ser Arg Pro

    610                 615                 620Ser Leu Lys Asp Gly Ala Leu Glu Ser Gln Asp Thr Glu Asn Val Pro625                 630                 635                 640Val Thr Leu Ser Glu Glu Asn Arg Ser Glu Gly Lys Val Gly Phe Gln

                645                 650                 655Ala Tyr Lys Asn Tyr Phe Arg Ala Gly Ala His Trp Ile Val Phe Ile

            660                 665                 670Phe Leu Ile Leu Leu Asn Thr Ala Ala Gln Val Ala Tyr Val Leu Gln

        675                 680                 685Asp Trp Trp Leu Ser Tyr Trp Ala Asn Lys Gln Ser Met Leu Asn Val

    690                 695                 700Thr Val Asn Gly Gly Gly Asn Val Thr Glu Lys Leu Asp Leu Asn Trp705                 710                 715                 720Tyr Leu Gly Ile Tyr Ser Gly Leu Thr Val Ala Thr Val Leu Phe Gly

                725                 730                 735Ile Ala Arg Ser Leu Leu Val Phe Tyr Val Leu Val Asn Ser Ser Gln

            740                 745                 750Thr Leu His Asn Lys Met Phe Glu Ser Ile Leu Lys Ala Pro Val Leu

        755                 760                 765Phe Phe Asp Arg Asn Pro Ile Gly Arg Ile Leu Asn Arg Phe Ser Lys

    770                 775                 780Asp Ile Gly His Leu Asp Asp Leu Leu Pro Leu Thr Phe Leu Asp Phe785                 790                 795                 800Ile Gln Thr Leu Leu Gln Val Val Gly Val Val Ser Val Ala Val Ala

                805                 810                 815Val Ile Pro Trp Ile Ala Ile Pro Leu Val Pro Leu Gly Ile Ile Phe

            820                 825                 830Ile Phe Leu Arg Arg Tyr Phe Leu Glu Thr Ser Arg Asp Val Lys Arg

        835                 840                 845Leu Glu Ser Thr Thr Arg Ser Pro Val Phe Ser His Leu Ser Ser Ser

    850                 855                 860Leu Gln Gly Leu Trp Thr Ile Arg Ala Tyr Lys Ala Glu Glu Arg Cys865                 870                 875                 880Gln Glu Leu Phe Asp Ala His Gln Asp Leu His Ser Glu Ala Trp Phe

                885                 890                 895Leu Phe Leu Thr Thr Ser Arg Trp Phe Ala Val Arg Leu Asp Ala Ile

            900                 905                 910Cys Ala Met Phe Val Ile Ile Val Ala Phe Gly Ser Leu Ile Leu Ala

        915                 920                 925Lys Thr Leu Asp Ala Gly Gln Val Gly Leu Ala Leu Ser Tyr Ala Leu

    930                 935                 940Thr Leu Met Gly Met Phe Gln Trp Cys Val Arg Gln Ser Ala Glu Val945                 950                 955                 960Glu Asn Met Met Ile Ser Val Glu Arg Val Ile Glu Tyr Thr Asp Leu

                965                 970                 975Glu Lys Glu Ala Pro Trp Glu Tyr Gln Lys Arg Pro Pro Pro Ala Trp

            980                 985                 990Pro His Glu Gly Val Ile Ile Phe Asp Asn Val Asn Phe Met Tyr Ser

        995                 1000                1005Pro Gly Gly Pro Leu Val Leu Lys His Leu Thr Ala Leu Ile Lys Ser

    1010                1015                1020Gln Glu Lys Val Gly Ile Val Gly Arg Thr Gly Ala Gly Lys Ser Ser1025                1030                1035                1040Leu Ile Ser Ala Leu Phe Arg Leu Ser Glu Pro Glu Gly Lys Ile Trp

                1045                1050                1055Ile Asp Lys Ile Leu Thr Thr Glu Ile Gly Leu His Asp Leu Arg Lys

            1060                1065                1070Lys Met Ser Ile Ile Pro Gln Glu Pro Val Leu Phe Thr Gly Thr Met

        1075                1080                1085Arg Lys Asn Leu Asp Pro Phe Asn Glu His Thr Asp Glu Glu Leu Trp

    1090                1095                1100Asn Ala Leu Gln Glu Val Gln Leu Lys Glu Thr Tle Glu Asp Leu Pro1105                1110                1115                1120Gly Lys Met Asp Thr Glu Leu Ala Glu Ser Gly Ser Asn Phe Ser Val

                1125                1130                1135Gly Gln Arg Gln Leu Val Cys Leu Ala Arg Ala Ile Leu Arg Lys Asn

            1140                1145                1150Gln Ile Leu Ile Ile Asp Glu Ala Thr Ala Asn Val Asp Pro Arg Thr

        1155                1160                1165Asp Glu Leu Ile Gln Lys Lys Ile Arg Glu Lys Phe Ala His Cys Thr

    1170                1175                1180Val Leu Thr Ile Ala His Arg Leu Asn Thr Ile Ile Asp Ser Asp Lys1185                1190                1195                1200Ile Met Val Leu Asp Ser Gly Arg Leu Lys Glu Tyr Asp Glu Pro Tyr

                1205                1210                1215Val Leu Leu Gln Asn Lys Glu Ser Leu Phe Tyr Lys Met Val Gln Gln

            1220                1225                1230Leu Gly Lys Ala Glu Ala Ala Ala Leu Thr Glu Thr Ala Lys Gln Arg

        1235                1240                1245Trp Gly Phe Thr Met Leu Ala Arg Leu Val Ser Asn Ser

    1250                1255                1260<210>539<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>实验室制<400>539Cys Leu Ser His Ser Val Ala Val Val Thr 1               5                  10<210>540<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>实验室制<400>540Ala Val Val Thr Ala Ser Ala Ala Leu 1               5<210>541<211>14<212>PRT<213>人<400>541Leu Ala Gly Leu Leu Cys Pro Asp Pro Arg Pro Leu Glu Leu

                  5                  10<210>542<211>15<212>PRT<213>人<400>542Thr Gln Val Val Phe Asp Lys Ser Asp Leu Ala Lys Tyr Ser Ala

                  5                  10                  15<210>543<211>12<212>PRT<213>人<400>543Phe Met Gly Ser Ile Val Gln Leu Ser Gln Ser Val

                  5                  10<210>544<211>18<212>PRT<213>人<400>544Thr Tyr Val Pro Pro Leu Leu Leu Glu Val Gly Val Glu Glu Lys Phe

                  5                  10                  15Met Thr<210>545<211>18<212>PRT<213>人<400>545Met Asp Arg Leu Val Gln Arg Phe Gly Thr Arg Ala Val Tyr Leu Ala

                  5                  10                  15Ser Val<210>546<211>29<212>PRT<213>人<400>546Phe Val Gly Glu Gly Leu Tyr Gln Gly Val Pro Arg Ala Glu Pro Gly

                  5                  10                  15Thr Glu Ala Arg Arg His Tyr Asp Glu Gly Val Arg Met

             20                  25<210>547<211>58<212>PRT<213>人<400>547Val Ala Glu Glu Ala Ala Leu Gly Pro Thr Glu Pro Ala Glu Gly Leu

                  5                  10                  15Ser Ala Pro Ser Leu Ser Pro His Cys Cys Pro Cys Arg Ala Arg Leu

             20                  25                  30Ala Phe Arg Asn Leu Gly A1a Leu Leu Pro Arg Leu His G1n Leu Cys

         35                  40                  45Cys Arg Met Pro Arg Thr Leu Arg Arg Leu

     50                  55<210>548<211>18<212>PRT<213>人<400>548Ile Asp Trp Asp Thr Ser Ala Leu Ala Pro Tyr Leu Gly Thr Gln Glu

                  5                  10                  15Glu Cys<210>549<211>18<212>PRT<213>人<400>549Leu Glu Ala Leu Leu Ser Asp Leu Phe Arg Asp Pro Asp His Cys Arg

                  5                  10                  15Gln Ala<210>550<211>14<212>PRT<213>人<400>550Ser Asp His Trp Arg Gly Arg Tyr Gly Arg Arg Arg Pro Phe

                  5                  10

    <210>551

    <211>11

    <212>PRT

    <213>人工序列

    <220>

    <223>实验室制

    <400>551Phe Asp Lys Ser Asp Leu Ala Lys Tyr Ser Ala

                 5                  10<210>552<211>2577<212>DNA<213>人<400>552agcatatgta acatgacctg tgcttcagtg ttcttttgtg atcaaaaatt ccttactttt  60agttttttat ctatggtaga accacccaga gcaggggtcc tcaactccca ggccacagac  120tcataccagt ccacggacta ttatgaacca caccacacag gaggaggtga gcactaggca  180agccaaggaa gcttcacctg tacttacagc cacacgccat ggctcatatt acagcctgaa  240ctctgcctcc actcagatca gtgataacat tagaaactca ttggagcacg aaccctgttg  300tgaactgcct atccgaagga tctaggttgt gtgcttcgta tgagaatcta atgccagatg  360atctatcatt gtctcacttt gcccccagat aagaccatct agttgcagaa aaataagctc  420agagcttcca ctgattctac attatggata tgtgccgccg aagcaagcac aaagccctac  480ttttacacat gcctagtgat gcttcatgga caaggcttgg ctctgttgag tccaactaac  540ctacctgaga ttctgagatt tctcttcaat ggcttcctgt gagctagagt ttgaaaatat  600cttaaaatct tgagctagag atggaagtag cttggacgat tttcattatc atgtaaatcg  660ggtcactcaa ggggccaacc acagctggga gccactgctc aggggaaggt tcatatggga  720ctttctactg cccaaggttc tatacaggat ataaaggtgc ctcacagtat agatctggta  780gcaaagaaga agaaacaaac actgatctct ttctgccacc cctctgaccc tttggaactc  840ctctgaccct ttagaacaag cctacctaat atctgctaga gaaaagacca acaacggcct  900caaaggatct cttaccatga aggtctcagc taattcttgg ctaagatgtg ggttccacat  960taggttctga atatgggggg aagggtcaat ttgctcattt tgtgtgtgga taaagtcagg  1020atgcccaggg gccagagcag ggggctgctg ctttgggaac aatggctgag catataacca  1080taggtatggg aacaaaaaac atcaaagtca ctgtatcaat tgccatgaag actcgaggga  1140cctgaatcta ccgattcatc ttaaggcagc aggaccagtt tgagtggcaa caatgcagca  1200gcagaatcaa tggaaacaac agaatgattg caatgtcctt ttttttctcc tccttctgac  1260ttgataaaag ggaccgtctt ccttggattt agtgaacccc tttggttcct gaaaaattca  1320aggagtatct aggacatagt ccccagaaga cagtacaaga ctttctgata aactggacat  1380ttcaagrccc aaataactaa tcagaaaaat caaagatgtg atactatttt ttatcccatg  1440cataggtgct acacttggat caaatgaaca atgttgggat ctytatggat aaaggtctta  1500aaagtcctga gataaagaat cctgcaccca ctggtacttc taacttgtct tgttttttgt  1560ctgwtttctg gctgatgcag gggactaact cactgccacg cgaaaactac ctgaactgaa  1620ctatgacatc tcacctgata tgtaagatgt aactgttata attattttaa acctcaattt  1680agcattaact agccttttaa tgtaaacact tacacattat gaygactaga aacagcatac  1740tctctggccg tctgtccaga tagatcttga gaagatacat caatgttttg ctcaagtaga  1800aggctgacta tacttgccga tccacaacat acagcaagta tgagagcagt tctaaaatga  1860cagagatagg aacagtaata aagttattkt aaaagctaat ttgatatact ttaccaattt  1920aacatcttgc ctgtccgtgc agaatcaaac atttacatgc actaaaagac ataagcatct  1980tcagtgctca agtgttcatc tttgtaaaat accaccaagg ttaaaaggaa gggacaaaaa  2040aaaaaaaccc tcttatctca gtggggtatt gcatagcaga agctactaat ttgaagtcct  2100ttgatggaca agaaacaata ttagggccac ttatctgaaa tgaacaaaga tttaagtgaa  2160gatttcatca cagcttccct agactgatat gctgtaatag aaaatcagct agggggtaaa  2220ataaataaga gctctctgca tgctgaaagc aagtaagatt aataataatg gtaagaatag  2280tagtcacagg agtttcagtt aatgatgcca ataagcatgt gctaggcact gaattaaatg  2340ccacatatat ctttcttatg cgcagcaaac tttgaaggat atattctcct acttttcata  2400tatgacaaca tatttggtgg taaataacgt tcccaaggtc acacacctag caagtaagaa  2460agttaggaat taaacccagt attgtgtgaa tctaaagcct aacttttttc tctttatcac  2520ccacctacgg cttgtcttca ttaaaggaaa agtgtatcca cttaaaaaaa aaaaaaa     2577<210>553<211>58<212>PRT<213>人<400>553Ser Ile Cys Asn Met Thr Cys Ala Ser Val Phe Phe Cys Asp Gln Lys

                  5                  10                  15Phe Leu Thr Phe Ser Phe Leu Ser Met Val Glu Pro Pro Arg Ala Gly

             20                  25                  30Val Leu Asn Ser Gln Ala Thr Asp Ser Tyr Gln Ser Thr Asp Tyr Tyr

         35                  40                  45Glu Pro His His Thr Gly Gly Gly Glu His

     50                  55<210>554<211>59<212>PRT<213>人<400>554Leu Gln Lys Asn Lys Leu Arg Ala Ser Thr Asp Ser Thr Leu Trp Ile

                  5                  10                  15Cys Ala Ala Glu Ala Ser Thr Lys Pro Tyr Phe Tyr Thr Cys Leu Val

             20                  25                  30Met Leu His Gly Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Pro Thr Asn Leu Pro

         35                  40                  45Glu Ile Leu Arg Phe Leu Phe Asn Gly Phe Leu

     50                  55<210>555<211>71<212>PRT<213>人<400>555Leu Gly Arg Phe Ser Leu Ser Cys Lys Ser Gly His Ser Arg Gly Gln

                  5                  10                  15Pro Gln Leu Gly Ala Thr Ala Gln Gly Lys Val His Met Gly Leu Ser

             20                  25                  30Thr Ala Gln Gly Ser Ile Gln Asp Ile Lys Val Pro His Ser Ile Asp

         35                  40                  45Leu Val Ala Lys Lys Lys Lys Gln Thr Leu Ile Ser Phe Cys His Pro

     50                  55                  60Ser Asp Pro Leu Glu Leu Leu 65                  70<210>556<211>81<212>PRT<213>人<400>556Asn His Pro Glu Gln Gly Ser Ser Thr Pro Arg Pro Gln Thr His Thr

                  5                  10                  15Ser Pro Arg Thr Ile Met Asn His Thr Thr Gln Glu Glu Val Ser Thr

             20                  25                  30Arg Gln Ala Lys Glu Ala Ser Pro Val Leu Thr Ala Thr Arg His Gly

         35                  40                  45Ser Tyr Tyr Ser Leu Asn Ser Ala Ser Thr Gln Ile Ser Asp Asn Ile

     50                  55                  60Arg Asn Ser Leu Glu His Glu Pro Cys Cys Glu Leu Pro Ile Arg Arg 65                  70                  75                  80Ile<210>557<211>54<212>PRT<213>人<400>557Ser Leu Ser Ala Thr Pro Leu Thr Leu Trp Asn Ser Ser Asp Pro Leu

                  5                  10                  15Glu Gln Ala Tyr Leu Ile Ser Ala Arg Glu Lys Thr Asn Asn Gly Leu

             20                  25                  30Lys Gly Ser Leu Thr Met Lys Val Ser Ala Asn Ser Trp Leu Arg Cys

         35                  40                  45Gly Phe His Ile Arg Phe

     50<210>558<211>77<212>PRT<213>人<220><221>VARIANT<222>(1)…(77)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>558Asn Asp Arg Asp Arg Asn Ser Asn Lys Val Ile Xaa Lys Ala Asn Leu

                  5                  10                  15Ile Tyr Phe Thr Asn Leu Thr Ser Cys Leu Ser Val Gln Asn Gln Thr

             20                  25                  30Phe Thr Cys Thr Lys Arg His Lys His Leu Gln Cys Ser Ser Val His

         35                  40                  45Leu Cys Lys Ile Pro Pro Arg Leu Lys Gly Arg Asp Lys Lys Lys Lys

     50                  55                  60Pro Ser Tyr Leu Ser Gly Val Leu His Ser Arg Ser Tyr 65                  70                  75<210>559<211>50<212>PRT<213>人<400>559Thr Leu Pro Pro Leu Arg Ser Val Ile Thr Leu Glu Thr His Trp Ser

                  5                  10                  15Thr Asn Pro Val Val Asn Cys Leu Ser Glu Gly Ser Arg Leu Cys Ala

             20                  25                  30Ser Tyr Glu Asn Leu Met Pro Asp Asp Leu Ser Leu Ser His Phe Ala

         35                  40                  45Pro Arg

     50<210>560<211>56<212>PRT<213>人<400>560Ile Gly Ser Leu Lys Gly Pro Thr Thr Ala Gly Ser His Cys Ser Gly

                  5                  10                  15Glu Gly Ser Tyr Gly Thr Phe Tyr Cys Pro Arg Phe Tyr Thr Gly Tyr

             20                  25                  30Lys Gly Ala Ser Gln Tyr Arg Ser Gly Ser Lys Glu Glu Glu Thr Asn

         35                  40                  45Thr Asp Leu Phe Leu Pro Pro Leu

     50                  55<210>561<211>57<212>PRT<213>人<220><221>VARIANT<222>(1)…(57)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>561Val Leu His Leu Asp Gln Met Asn Asn Val Gly Ile Xaa Met Asp Lys

                  5                  10                  15Gly Leu Lys Ser Pro Glu Ile Lys Asn Pro Ala Pro Thr Gly Thr Ser

             20                  25                  30Asn Leu Ser Cys Phe Leu Ser Xaa Phe Trp Leu Met Gln Gly Thr Asn

         35                  40                  45Ser Leu Pro Arg Glu Asn Tyr Leu Asn

     50                  55<210>562<211>59<212>PRT<213>人<220><221>VARIANT<222>(1)…(59)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>562Asp Leu Tyr Pro Xaa Arg Ser Gln His Cys Ser Phe Asp Pro Ser Val

                  5                  10                  15Ala Pro Met His Gly Ile Lys Asn Ser Ile Thr Ser Leu Ile Phe Leu

             20                  25                  30Ile Ser Tyr Leu Xaa Leu Glu Met Ser Ser Leu Ser Glu Ser Leu Val

         35                  40                  45Leu Ser Ser Gly Asp Tyr Val Leu Asp Thr Pro

     50                  55<210>563<211>79<212>PRT<213>人<400>563Cys Phe Leu Phe Pro Tyr Leu Trp Leu Tyr Ala Gln Pro Leu Phe Pro

                  5                  10                  15Lys Gln Gln Pro Pro Ala Leu Ala Pro Gly His Pro Asp Phe Ile His

             20                  25                  30Thr Gln Asn Glu Gln Ile Asp Pro Ser Pro His Ile Gln Asn Leu Met

         35                  40                  45Trp Asn Pro His Leu Ser Gln Glu Leu Ala Glu Thr Phe Met Val Arg

     50                  55                  60Asp Pro Leu Arg Pro Leu Leu Val Phe Ser Leu Ala Asp Ile Arg 65                  70                  75<210>564<211>64<212>PRT<213>人<400>564Ala Cys Ser Lys Gly Ser Glu Glu Phe Gln Arg Val Arg Gly Val Ala

                  5                  10                  15Glu Arg Asp Gln Cys Leu Phe Leu Leu Leu Cys Tyr Gln Ile Tyr Thr

             20                  25                  30Val Arg His Leu Tyr Ile Leu Tyr Arg Thr Leu Gly Ser Arg Lys Ser

         35                  40                  45His Met Asn Leu Pro Leu Ser Ser Gly Ser Gln Leu Trp Leu Ala Pro

     50                  55                  60<210>565<211>57<212>PRT<213>人<220><221>VARIANT<222>(1)…(57)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>565Leu Tyr Tyr Cys Ser Tyr Leu Cys His Phe Arg Thr Ala Leu Ile Leu

                  5                  10                  15Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln

             20                  25                  30Asn Ile Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu

         35                  40                  45Tyr Ala Val Ser Ser Xaa His Asn Val

     50                  55<210>566<211>55<212>PRT<213>人<400>566Ile Leu Leu Glu Phe Phe Arg Asn Gln Arg Gly Ser Leu Asn Pro Arg

                  5                  10                  15Lys Thr Val Pro Phe Ile Lys Ser Glu Gly Gly Glu Lys Lys Gly His

             20                  25                  30Cys Asn His Ser Val Val Ser Ile Asp Ser Ala Ala Ala Leu Leu Pro

         35                  40                  45Leu Lys Leu Val Leu Leu Pro

     50                  55<2l0>567<211>51<212>PRT<213>人<400>567Tyr Ser Asp Phe Asp Val Phe Cys Ser His Thr Tyr Gly Tyr Met Leu

                  5                  10                  15Ser His Cys Ser Gln Ser Ser Ser Pro Leu Leu Trp Pro Leu Gly Ile

             20                  25                  30Leu Thr Leu Ser Thr His Lys Met Ser Lys Leu Thr Leu Pro Pro Ile

         35                  40                  45Phe Arg Thr

     50<210>568<211>75<212>PRT<213>人<400>568Lys Val Gly Glu Tyr Ile Leu Gln Ser Leu Leu Arg Ile Arg Lys Ile

                  5                  10                  15Tyr Val Ala Phe Asn Ser Val Pro Ser Thr Cys Leu Leu Ala Ser Leu

             20                  25                  30Thr Glu Thr Pro Val Thr Thr Ile Leu Thr Ile Ile Ile Asn Leu Thr

         35                  40                  45Cys Phe Gln His Ala Glu Ser Ser Tyr Leu Phe Tyr Pro Leu Ala Asp

     50                  55                  60Phe Leu Leu Gln His Ile Ser Leu Gly Lys Leu 65                  70                  75<210>569<211>4809<212>DNA<213>人<400>569gcatccagag tggtggactg gttacaggct atgaacctac actgatgcgg caccaccacc  60cagagtccac rggttatgtt ggttcacatt tactcttgct gtggtatggt ctataggttt  120ggacagatgt ccgataatcc tttttacatt ttggcatcct tgggtagctc gtcttgtagg  180aatggacttg cttcaaagtg gaggcaggca gatccttcag acgggtatat ggagccctgt  240tttcagttgc ttttctaatt ctctcttatc gtttacctca aaatcttcct gaggtctcgc  300ttccttttaa aatccttgtc tactttgcag catcactctg acactcccat tgattcctca  360gcacctactg actacacggt taggagtgca agggtagaat tcatgtttta ttcatctttg  420ggtctgtagc acccagcaaa gtgctcagta aatgcgcagt aattgatttg acctctgaac  480aaatacacac tgtactaaga atctacacac cgaaagacaa aaacaagaca aatttgagtg  540ctacaggtgt cacgcttggc atcacacatg tgcctgtgta ttcctctagg tggttaccag  600gagctctgcc actgcatgtc cactagtgac gggttcgctc caccacccca gctgggtagc  660cgctgctctc acataagggg tccaattaaa attgccagga ataaattccc ccggactttg  720acttctcaag agctaagaag gtttgctgag tattctggca tgatgtttgg tgatcaaaca  780actgctggcc aaaaatgatg agtatttccc cctcttgctg aagatgtgct ccatacaata  840gtccatcaca ttcatcattc atcagtctgg aagtgtgcag aacaacatgt aatagataat  900atgattggct gcacacttcc agactgatga atgatgaatg tgatggacta ttgtatggag  960cacatcttca gcaagagggg gaaatactca tcattttatc tattacatgt tgttctggtt  1020tttttttttt tccaatgtcc agcctaaact ataaagtact ttgagaacgc acagtgagcc  1080ataagcttgc caataaagag tcctctgtgg tatggaactg gcttatttca tacacaatct  1140gcaaacaatg agggcactat tggaaacata ctgtgctgca cagagcattt acaccgctta  1200tctttaatct tccccagcaa tccttgcttt gtgcgcattt atgatccttg ctctcagaag  1260tccacatact tttccccaac cgtaacaaat tatttaactc atctaatgta tgtatgtccg  1320cgcagtctga aaacagtaat tgtccttggg aagaagtgag tttaagagag ctctagggca  1380ctcatcacaa ctccagccct gccctccatg tggtagcagc tctttggact ggggctaagt  1440gcttattctt gtgcttcatt cctggtaagc tcaatttctt taccttagga taactttgct  1500ggaaaagggc tcagattcag ccgaccattg tggcctctgt ggctgtcaca gcttgtccct  1560gacatgctat gatgttgggt ccccttctca tccccttggg atttcttctg ctggcccaca  1620gccagaacaa ctaggccttt tactccacca tccctttgtt ttcttttgtt tcgttggtaa  1680aaatcaatcc ttctaccatc catgcatagc aatttctaaa aactgaattt caagagcagt  1740atctgaagaa acaaacatga tttggtcctt ttagtaaaca gaataaattt taataaatca  1800actttgaaat agttgtaaga gttaagaaaa agcacaaaac tgagatcatc agagcagctt  1860ggcctcaaag gacaggcagc aggattctac agggtttgag ccttcctaag tgaagctgtt  1920tcctgcaggc tccctgctcc aagctcctag ctaacagccc cttctcccac gattggcaac  1980aaagagcaaa aataactttg tacttgatgc tgagtcagtg taaaaagcca taaaaaattc  2040cctctaaatg tcaaaatgtt tgcctccttt gaggcttctc tcctcctact gggtctggat  2100aaattagcac tgggcttata ttgagtcaca gatctgggcc ctgccacaga gagcttcctc  2160ctagtgtgtg atgctttttc tccaaactat tgatacaaaa tgcactggaa tagaaatcaa  2220cagaaactgg tcaaaggtgt ggcatacaca ttctcatgta gatgtaaagc tgtgcttaga  2280attcctttgt ggagtctggt ttggtcttgg ttttcttggt gtttgattca tttttttacg  2340taaattacaa aaaccctcca catttcttca tggattgtat tagtccatgt tctccagaga  2400agcagaacga gttggatgta tgttttggaa gagattatga ggaaccggct catgtgatga  2460aggaggttga gaggtcctgt gctctgccat ctgcaagctg aagacctgga aagctgaggg  2520tgtggctcca gtctgagtct gaaggcccaa gaaccagggg aaccaacggt gtagattcca  2580ggttgaaggc aggagaagat ggatgtccca gctcagcagg caggcaggaa gcaaatgggg  2640taaattcctc cttcctccac cttttgttcc attcaggcct tcaacagatt ggatgagcgc  2700ccccccaccc ccacactagg gagggccatc tgctttactg agtcggctga gtcaagtgcc  2760agcctcatcc caaaacactc tccagacaca cgcagaaatg tttcatctgg gcaccctgtg  2820gccagtcatg ctgacacaca gaactaacca tgacatggat tcttcttaaa gcagtgatag  2880gagcgaacag aaacattttc ataattttca attattttta atgaaaacta tatctgatgg  2940aattgtttaa acctagtctg gccacacatt atttcctggg accgcccctc cttcaatccc  3000ttggacactg atgactttat gcccagatta cactggaggc ctgtgctgat tttctaacac  3060atacctgcaa ctgagctggc aaaaagaaaa ctaggcaagt atgacagata catgatgcac  3120aggctaagtg caaaggaaag aaaaacacca actgcaggga tgagggactc acccctttag  3180aagtttctac ttgagcagct agaagactac aatgccactc atcaaaacag tgactcaggg  3240ggagtatttg ggataaagga ggaatctgat gttggaggtc aaatttgaag tgtctttaag  3300acctacaggt aacgagacag ctggacaaac acatggaact caggacaaag gctctaagga  3360cagcacagca gctgacatcc tgtgtgacag ccttgaaagc agcaggcccg ccgctcacat  3420tttggaaggg aaaatgggta caatgttgtc tgccactttg gggccttctt gggtcacatg  3480cattttacat ttatgcagtt gatatattta tgtttcctgg gtcttttata cattagacac  3540catgattctc aatcctttgt tattttgtat tacaaaaagc tgaattatta tttcaaatat  3600gggcaaatta gagccttcca tattgccaag gtgtatcaac cacactgata ycaygatctc  3660tcttttgaat tagttttcca gttcacacct accatttatt tcatgattgg tttcagactt  3720gttcctcctg gaaacactcc ctaacaagca cccttgcagg aatgaagaca caccacacac  3780atctacccca ttactgcatg tactcaagag tcagctttta tatgatctct cccaagtgct  3840cctataatgg ggatctttca ctcaccctaa agtgaggaca aaatacttga aagcatgagc  3900ccagtgcctg taggtgtgca attaacctca gaccaaggaa gtgccgaacg catctggctt  3960ttagcaaggc acctgacaaa gtccttcagg atgtttttgt acatgagcta gagaaatgta  4020cctggagaac agcttctact gccagatgat cttactcaaa agatgcagat taagcaaaat  4080atcaacccaa agggtggtcc ctgatggccc accagcccct gtgcctggct cgtttcctat  4140gtttcctaga tttggtttca gacttgctcc tcctgcagac actccctaac cagcatcctt  4200gcagaaaact ggtgaactag aaaaggcctg tgtgggtcac gtggccaccc aacaccacag  4260cagtgtctaa ggtatgcgtg ggagcctgca cagcaggagc ggggtcttct ggagacccgc  4320atgagatgca aagggcagtg gacaaggagc caagggaggt ggctctagtc acgctggtat  4380ggtgccagct tgaggatgct gggcaagtcc cgagccgtct gccttcctag taccacagtt  4440accactgtct gttacctcgc gagttcaagt gcttcacgtg agacagctac gagacaggcc  4500cctggaaact ggaaaatgcy aagtaaatgt catgcacaat tgttgttcac attttatctc  4560aatcactttt accaaatcag gctaaaccct gggtattcat aacgtcttgg gctgtacaaa  4620ttgttccttg aaatgactca gagacatttt ctgaattggc ttccatcagc caagcatttc  4680ttcagaactg gaaaaatgct ttaaatttgg ctttgtcatg attattaaaa cactctgtac  4740attttttatt attgaaatta acacattgcc tactttttaa aaattggaaa aagaaaaaaa  4800aaaaaaaaa                                                          4809<210>570<21l>951<212>DNA<213>人<400>570aaaattgaat attgagatac cattctttag tgttaccttt tttacccaca tgtgtttctg  60aaaatattgg aattttattc atcttaaaaa ttggacccgg ccttatttac catctttaat  120ccattttagt actatgggtg agtacatgga attgaagtct ggcttaaatc ttcagaaagt  180tatatatcta ttttatttta tttttttgag acagagtctc gctgtgtcac ccaggctgga  240gtgcggtgcc acaatcttgg ctcactgcaa cctctgagtc ccaggttcaa gcgatactca  300tgcctcggcc tcctgagtag ctgggactac aggcgtgcac caccacatct ggctaatctt  360tttttgtatt tttagtagag acggggtttc actgtggtct ccatctcctg acctcgtgat  420ccgcctgcct cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc accgcacaca gctgggactg  480ggtaatttat aaagaaaaga ggtttaatga ctcacagttc cgcatggctg gagaggcctc  540aggaaactta caatcatggt ggaaggcgaa ggggaagcaa ggcacgtctt acatggtggc  600aggagagaac gagtgagggg ggagactgcc acaaactttt tttttttgag acaagagtct  660ggccctgttg cccaggctgg agtgcagtgg catgatctca gctcactgca acctctgcct  720cacaggttca agcaattctc atgcctcagc ctcccgcata gctgggacca caggtatgca  780ccaccacacc tagctaattt ttgtagtttt agtagagatg gggtctcact atgttgctca  840ggctggtcta aaactcctgg gctccagcaa tccgcctgcc ttggcctccc aaagtgctgg  900ggttacaggc ataagccacc acatccagcc tgccacatac ttttaaacta t           951<210>571<211>819<212>DNA<213>人<400>571cagcttaaaa atggtttctt gaaatcagtg attagcattc actcaccagt acccctacta  60aggggtaggc actggtttgt actcctggga atacaggagt acaccagaat ttatttctgc  120ttattgcttt tgttgcaaat gccgtggctt catctgagga attctagaat tcagagggtg  180tagccctcca ctctgctgtc ttgctatctg ctctcattgc atccgtttaa cctgcattct  240gaaagatgtt tctcaggttt ttccttgacg attttcttct tttctgattc tgacaatgtt  300ttaaatcatt gtactgtggt tatcatttct ctgcatttat tttacccatc ttcctttgta  360acttgtccta ttgtctttta atttctgcct gttctttatg gctttcaact tcataaataa  420catgttttct caaatctctt tgtgaattcc agagagggcc aggcacggtg gctcacatct  480gtaatcccag cactttgggg aggctgagac gggtggatca cttgaggtca ggagtttgag  540accagcctgg ccaacatggt gaaatcccgt ttcactaaaa atacaaaaat tacccaggca  600tggtggcggg cgcctgtaat cccaggtact cgggaggctg agggaggaga atcgcttgaa  660cctgggaggc tgagggagga gaatcgcttg aacccgggag gcagaggttg cagtgaaccg  720agatcatgtt gctgcactcc agcctggtca acagagcaag actctgcctc aaaaacaaac  780aaataaacaa acaaacaaac aaaacagaga gattttgct                         819<210>572<211>203<212>DNA<213>人<400>572tatagaatac tcaagctatg catcaagctt ggtaccgagc tcggatccac tatttacggc  60cgccagtgtg ctggaattcg cccttagctc ggatccacta gtccagtgtg gtggaattcc  120attgtgttgg gcccaacaca atggagccac cacatccagc ctgccacata cttttaaact  180atcaggtctc atgagaactc atg                                          203<210>573<211>132<212>PRT<213>人<400>573Met Val Glu GIy Glu Gly Glu Ala Arg His Val Leu His Gly Gly Arg

                  5                  10                  15Arg Glu Arg Val Arg Gly Glu Thr Ala Thr Asn Phe Phe Phe Leu Arg

             20                  25                  30Gln Glu Ser Gly Pro Val Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp His Asp Leu

         35                  40                  45Ser Ser Leu Gln Pro Leu Pro His Arg Phe Lys Gln Phe Ser Cys Leu

     50                  55                  60Ser Leu Pro His Ser Trp Asp His Arg Tyr Ala Pro Pro His Leu Ala 65                  70                  75                  80Asn Phe Cys Ser Phe Ser Arg Asp Gly Val Ser Leu Cys Cys Ser Gly

                 85                  90                  95Trp Ser Lys Thr Pro Gly Leu Gln Gln Ser Ala Cys Leu Gly Leu Pro

            100                 105                 110Lys Cys Trp Gly Tyr Arg His Lys Pro Pro His Pro Ala Cys His Ile

        115                 120                 125Leu Leu Asn Tyr

    130<210>574<211>62<212>PRT<213>人<400>574Met Thr His Ser Ser Ala Trp Leu Glu Arg Pro Gln Glu Thr Tyr Asn

                  5                  10                  15His Gly Gly Arg Arg Arg Gly Ser Lys Ala Arg Leu Thr Trp Trp Gln

             20                  25                  30Glu Arg Thr Ser Glu Gly Gly Asp Cys His Lys Leu Phe Phe Phe Glu

         35                  40                  45Thr Arg Val Trp Pro Cys Cys Pro Gly Trp Ser Ala Val Ala

     50                  55                  60<210>575<211>76<212>PRT<213>人<400>575Met Val Lys Ser Arg Phe Thr Lys Asn Thr Lys Ile Thr Gln Ala Trp

                  5                  10                  15Trp Arg Ala Pro Val Ile Pro Gly Thr Arg Glu Ala Glu Gly Gly Glu

             20                  25                  30Ser Leu Glu Pro Gly Arg Leu Arg Glu Glu Asn Arg Leu Asn Pro Gly

         35                  40                  45Gly Arg Gly Cys Ser Glu Pro Arg Ser Cys Cys Cys Thr Pro Ala Trp

     50                  55                  60Ser Thr Glu Gln Asp Ser Ala Ser Lys Thr Asn Lys 65                  70                  75<210>576<211>68<212>PRT<213>人<220><221>VARIANT<222>(1)…(68)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>576Met Leu Gly Lys Ser Arg Ala Val Cys Leu Pro Ser Thr Thr Val Thr

                  5                  10                  15Thr Val Cys Tyr Leu Ala Ser Ser Ser Ala Ser Arg Glu Thr Ala Thr

             20                  25                  30Arg Gln Ala Pro Gly Asn Trp Lys Met Xaa Ser Lys Cys His Ala Gln

         35                  40                  45Leu Leu Phe Thr Phe Tyr Leu Asn His Phe Tyr Gln Ile Arg Leu Asn

     50                  55                  60Pro Gly Tyr Ser 65<210>577<211>57<212>PRT<213>人<400>577Met Tyr Leu Glu Asn Ser Phe Tyr Cys Gln Met Ile Leu Leu Lys Arg

                  5                  10                  15Cys Arg Leu Ser Lys Ile Ser Thr Gln Arg Val Val Pro Asp Gly Pro

             20                  25                  30Pro Ala Pro Val Pro Gly Ser Phe Pro Met Phe Pro Arg Phe Gly Phe

         35                  40                  45Arg Leu Ala Pro Pro Ala Asp Thr Pro

     50                  55<210>578<211>51<212>PRT<213>人<400>578Met Gln Leu Ile Tyr Leu Cys Phe Leu Gly Leu Leu Tyr Ile Arg His

                  5                  10                  15His Asp Ser Gln Ser Phe Val Ile Leu Tyr Tyr Lys Lys Leu Asn Tyr

             20                  25                  30Tyr Phe Lys Tyr Gly Gln Ile Arg Ala Phe His Ile Ala Lys Val Tyr

         35                  40                  45Gln Pro His

     50<210>579<211>56<212>PRT<213>人<400>579Met His Phe Thr Phe Met Gln Leu Ile Tyr Leu Cys Phe Leu Gly Leu

                 5                   10                  15Leu Tyr Ile Arg His His Asp Ser Gln Ser Phe Val Ile Leu Tyr Tyr

             20                  25                  30Lys Lys Leu Asn Tyr Tyr Phe Lys Tyr Gly Gln Ile Arg Ala Phe His

         35                  40                  45Ile Ala Lys Val Tyr Gln Pro His

     50                  55<210>580<211>67<212>PRT<213>人<400>580Met Glu Leu Arg Thr Lys Ala Leu Arg Thr Ala Gln Gln Leu Thr Ser

                  5                  10                  15Cys Val Thr Ala Leu Lys Ala Ala Gly Pro Pro Leu Thr Phe Trp Lys

             20                  25                  30Gly Lys Trp Val Gln Cys Cys Leu Pro Leu Trp Gly Leu Leu Gly Ser

         35                  40                  45His Ala Phe Tyr Ile Tyr Ala Val Asp Ile Phe Met Phe Pro Gly Ser

     50                  55                  60Phe Ile His 65<210>581<211>77<212>PRT<213>人<400>581Met Leu Glu Val Lys Phe Glu Val Ser Leu Arg Pro Thr Gly Asn Glu

                  5                  10                  15Thr Ala Gly Gln Thr His Gly Thr Gln Asp Lys Gly Ser Lys Asp Ser

             20                  25                  30Thr Ala Ala Asp Ile Leu Cys Asp Ser Leu Glu Ser Ser Arg Pro Ala

         35                  40                  45Ala His Ile Leu Glu Gly Lys Met Gly Thr Met Leu Ser Ala Thr Leu

     50                  55                  60Gly Pro Ser Trp Val Thr Cys Ile Leu His Leu Cys Ser 65                  70                  75<210>582<211>51<212>PRT<213>人<400>582Met Leu Phe Leu Gln Thr Ile Asp Thr Lys Cys Thr Gly Ile Glu Ile

                  5                  10                  15Asn Arg Asn Trp Ser Lys Val Trp His Thr His Ser His Val Asp Val

             20                  25                  30Lys Leu Cys Leu Glu Phe Leu Cys Gly Val Trp Phe Gly Leu Gly Phe

         35                  40                  45Leu Gly Val

     50<210>583<211>60<212>PRT<213>人<400>583Met Ser Thr Ser Asp Gly Phe Ala Pro Pro Pro Gln Leu Gly Ser Arg

                  5                  10                  15Cys Ser His Ile Arg Gly Pro Ile Lys Ile Ala Arg Asn Lys Phe Pro

             20                  25                  30Arg Thr Leu Thr Ser Gln Glu Leu Arg Arg Phe Ala Glu Tyr Ser Gly

         35                  40                  45Met Met Phe Gly Asp Gln Thr Thr Ala Gly Gln Lys

     50                  55                  60<210>584<211>76<212>PRT<213>人<400>584Met Cys Leu Cys Ile Pro Leu Gly Gly Tyr Gln Glu Leu Cys His Cys

                  5                  10                  15Met Ser Thr Ser Asp Gly Phe Ala Pro Pro Pro Gln Leu Gly Ser Arg

             20                  25                  30Cys Ser His Ile Arg Gly Pro Ile Lys Ile Ala Arg Asn Lys Phe Pro

         35                  40                  45Arg Thr Leu Thr Ser Gln Glu Leu Arg Arg Phe Ala Glu Tyr Ser Gly

     50                  55                  60Met Met Phe Gly Asp Gln Thr Thr Ala Gly Gln Lys 65                  70                  75<210>585<211>50<212>PRT<213>人<400>585Met Val Tyr Arg Phe Gly Gln Met Ser Asp Asn Pro Phe Tyr Ile Leu

                  5                  10                  15Ala Ser Leu Gly Ser Ser Ser Cys Arg Asn Gly Leu Ala Ser Lys Trp

             20                  25                  30Arg Gln Ala Asp Pro Ser Asp Gly Tyr Met Glu Pro Cys Phe Gln Leu

         35                  40                  45Leu Phe

     50<210>586<211>60<212>PRT<213>人<400>586Met Leu Val His Ile Tyr Ser Cys Cys Gly Met Val Tyr Arg Phe Gly

                  5                  10                  15Gln Met Ser Asp Asn Pro Phe Tyr Ile Leu Ala Ser Leu Gly Ser Ser

             20                  25                  30Ser Cys Arg Asn Gly Leu Ala Ser Lys Trp Arg Gln Ala Asp Pro Ser

         35                  40                  45Asp Gly Tyr Met Glu Pro Cys Phe Gln Leu Leu Phe

     50                  55                  60<210>587<211>1408<212>DNA<213>人<400>587ctggacactt tgcgagggct tttgctggct gctgctgctg cccgtcatgc tactcatcgt  60agcccgcccg gtgaagctcg ctgctttccc tacctcctta agtgactgcc aaacgcccac  120cggctggaat tgctctggtt atgatgacag agaaaatgat ctcttcctct gtgacaccaa  180cacctgtaaa tttgatgggg aatgtttaag aattggagac actgtgactt gcgtctgtca  240gttcaagtgc aacaatgact atgtgcctgt gtgtggctcc aatggggaga gctaccagaa  300tgagtgttac ctgcgacagg ctgcatgcaa acagcagagt gagatacttg tggtgtcaga  360aggatcatgt gccacagatg caggatcagg atctggagat ggagtccatg aaggctctgg  420agaaactagt caaaaggaga catccacctg tgatatttgc cagtttggtg cagaatgtga  480cgaagatgcc gaggatgtct ggtgtgtgtg taatattgac tgttctcaaa ccaacttcaa  540tcccctctgc gcttctgatg ggaaatctta tgataatgca tgccaaatca aagaagcatc  600gtgtcagaaa caggagaaaa ttgaagtcat gtctttgggt cgatgtcaag ataacacaac  660tacaactact aagtctgaag atgggcatta tgcaagaaca gattatgcag agaatgctaa  720caaattagaa gaaagtgcca gagaacacca cataccttgt ccggaacatt acaatggctt  780ctgcatgcat gggaagtgtg agcattctat caatatgcag gagccatctt gcaggtgtga  840tgctggttat actggacaac actgtgaaaa aaaggactac agtgttctat acgttgttcc  900cggtcctgta cgatttcagt atgtcttaat cgcagctgtg attggaacaa ttcagattgc  960tgtcatctgt gtggtggtcc tctgcatcac aaggaaatgc cccagaagca acagaattca  1020cagacagaag caaaatacag ggcactacag ttcagacaat acaacaagag cgtccacgag  1080gttaatctaa agggagcatg tttcacagtg gctggactac cgagagcttg gactacacaa  1140tacagtatta tagacaaaag aataagacaa gagatctaca catgttgcct tgcatttgtg  1200gtaatctaca ccaatgaaaa catgtactac agctatattt gattatgtat ggatatattt  1260gaaatagtat acattgtctt gatgtttttt ctgtaatgta aataaactat ttatatcaca  1320caatawagtt ttttctttcc catgtatttg ttatatataa taaatactca gtgatgagaa  1380aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa rwmgaccc                                     1408<210>588<211>81<212>PRT<213>人<400>588Met Pro Gln Lys Gln Gln Asn Ser Gln Thr Glu Ala Lys Tyr Arg Ala

                  5                  10                  15Leu Gln Phe Arg Gln Tyr Asn Lys Ser Val His Glu Val Asn Leu Lys

             20                  25                  30Gly Ala Cys Phe Thr Val Ala Gly Leu Pro Arg Ala Trp Thr Thr Gln

         35                  40                  45Tyr Ser Ile Ile Asp Lys Arg Ile Arg Gln Glu Ile Tyr Thr Cys Cys

     50                  55                  60Leu Ala Phe Val Val Ile Tyr Thr Asn Glu Asn Met Tyr Tyr Ser Tyr 65                  70                  75                  80Ile<210>589<211>157<212>PRT<213>人<400>589Met Thr Met Cys Leu Cys Val Ala Pro Met Gly Arg Ala Thr Arg Met

                  5                  10                  15Ser Val Thr Cys Asp Arg Leu His Ala Asn Ser Arg Val Arg Tyr Leu

             20                  25                  30Trp Cys Gln Lys Asp His Val Pro Gln Met Gln Asp Gln Asp Leu Glu

         35                  40                  45Met Glu Ser Met Lys Ala Leu Glu Lys Leu Val Lys Arg Arg His Pro

     50                  55                  60Pro Val Ile Phe Ala Ser Leu Val Gln Asn Val Thr Lys Met Pro Arg 65                  70                  75                  80Met Ser Gly Val Cys Val Ile Leu Thr Val Leu Lys Pro Thr Ser Ile

                 85                  90                  95Pro Ser Ala Leu Leu Met Gly Asn Leu Met Ile Met His Ala Lys Ser

            100                 105                 110Lys Lys His Arg Val Arg Asn Arg Arg Lys Leu Lys Ser Cys Leu Trp

        115                 120                 125Val Asp Val Lys Ile Thr Gln Leu Gln Leu Leu Ser Leu Lys Met Gly

    130                 135                 140    Ile Met Gln Glu Gln Ile Met Gln Arg Met Leu Thr Asn145                 150                 155<210>590<211>347<212>PRT<213>人<400>590Met Leu Leu Ile Val Ala Arg Pro Val Lys Leu Ala Ala Phe Pro Thr

                  5                  10                  15Ser Leu Ser Asp Cys Gln Thr Pro Thr Gly Trp Asn Cys Ser Gly Tyr

            20                  25                  30Asp Asp Arg Glu Asn Asp Leu Phe Leu Cys Asp Thr Asn Thr Cys Lys

         35                  40                  45Phe Asp Gly Glu Cys Leu Arg Ile Gly Asp Thr Val Thr Cys Val Cys

     50                  55                  60Gln Phe Lys Cys Asn Asn Asp Tyr Val Pro Val Cys Gly Ser Asn Gly 65                  70                  75                  80Glu Ser Tyr Gln Asn Glu Cys Tyr Leu Arg Gln Ala Ala Cys Lys Gln

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            100                 105                 110Gly Ser Gly Ser Gly Asp Gly Val His Glu Gly Ser Gly Glu Thr Ser

        115                 120                 125Gln Lys Glu Thr Ser Thr Cys Asp Ile Cys Gln Phe Gly Ala Glu Cys

    130                 135                 140Asp Glu Asp Ala Glu Asp Val Trp Cys Val Cys Asn Ile Asp Cys Ser145                 150                 155                 160Gln Thr Asn Phe Asn Pro Leu Cys Ala Ser Asp Gly Lys Ser Tyr Asp

                165                 170                 175Asn Ala Cys Gln Ile Lys Glu Ala Ser Cys Gln Lys Gln Glu Lys Ile

            180                 185                 190Glu Val Met Ser Leu Gly Arg Cys Gln Asp Asn Thr Thr Thr Thr Thr

        195                 200                 205Lys Ser Glu Asp Gly His Tyr Ala Arg Thr Asp Tyr Ala Glu Asn Ala

    210                 215                 220Asn Lys Leu Glu Glu Ser Ala Arg Glu His His Ile Pro Cys Pro Glu225                 230                 235                 240His Tyr Asn Gly Phe Cys Met His Gly Lys Cys Glu His Ser Ile Asn

                245                 250                 255Met Gln Glu Pro Ser Cys Arg Cys Asp Ala Gly Tyr Thr Gly Gln His

            260                 265                 270Cys Glu Lys Lys Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Val Val Pro Gly Pro Val

        275                 280                 285Arg Phe Gln Tyr Val Leu Ile Ala Ala Val Ile Gly Thr Ile Gln Ile

    290                 295                 300Ala Val Ile Cys Val Val Val Leu Cys Ile Thr Arg Lys Cys Pro Arg305                 310                 315                 320Ser Asn Arg Ile His Arg Gln Lys Gln Asn Thr Gly His Tyr Ser Ser

                325                 330                 335Asp Asn Thr Thr Arg Ala Ser Thr Arg Leu Ile

            340                 345<210>591<211>565<212>DNA<213>人<400>591actaaagcaa atgaacaagc tgacttgcta gtatcatctg cattcattga agcacaagaa  60cttcatgcct tgactcatgt aaatgcaata ggattaaaaa ataaatttga tatcacatgg  120aaacagacaa aaaatattgt acaacattgc acccagtgtc agattctaca cctggccact  180caggaagcaa gagttaatcc cagaggtcta tgtcctaatg tgttatggca aatggatgtc  240atgcacgtac cttcatttgg aaaattgtca tttgtccatg tgacagttga tacttattca  300catttcatat gggcaacctg ccagacagga gaaagtactt cccatgttaa aagacattta  360ttatcttgtt ttcctgtcat gggagttcca gaaaaagtta aaacagacaa tgggccaggt  420tactgtagta aagcatttca aaaattctta aatcagtgga aaattacaca tacaatagga  480attctctata attcccaagg acaggccata attgaaggaa ctaatagaac actcaaagct  540caattggtta aacaaaaaaa aaaaa                                        565<210>592<211>188<212>PRT<213>人<400>592Thr Lys Ala Asn Glu Gln Ala Asp Leu Leu Val Ser Ser Ala Phe Ile 1               5                  10                  15Glu Ala Gln Glu Leu His Ala Leu Thr His Val Asn Ala Ile Gly Leu

            20                  25                  30Lys Asn Lys Phe Asp Ile Thr Trp Lys Gln Thr Lys Asn Ile Val Gln

        35                  40                  45    His Cys Thr Gln Cys Gln Ile Leu His Leu Ala Thr Gln Glu Ala Arg

    50                  55                  60Val Asn Pro Arg Gly Leu Cys Pro Asn Val Leu Trp Gln Met Asp Val65                  70                  75                  80Met His Val Pro Ser Phe Gly Lys Leu Ser Phe Val His Val Thr Val

                85                  90                  95Asp Thr Tyr Ser His Phe Ile Trp Ala Thr Cys Gln Thr Gly Glu Ser

            100                 105                 110Thr Ser His Val Lys Arg His Leu Leu Ser Cys Phe Pro Val Met Gly

        115                 120                 125Val Pro Glu Lys Val Lys Thr Asp Asn Gly Pro Gly Tyr Cys Ser Lys

    130                 135                 140Ala Phe Gln Lys Phe Leu Asn Gln Trp Lys Ile Thr His Thr Ile Gly145                 150                 155                 160Ile Leu Tyr Asn Ser Gln Gly Gln Ala Ile Ile Glu Gly Thr Asn Arg

                165                 170                 175Thr Leu Lys Ala Gln Leu Val Lys Gln Lys Lys Lys

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            20                  25                  30Cys Ser Glv Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Ser Ala Ala His

        35                  40                  45Cys Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly Leu Gly Leu His Ser Leu Glu

    50                  55                  60Ala Asp Gln Glu Pro Gly Ser Gln Met Val Glu Ala Ser Leu Ser Val65                  70                  75                  80Arg His Pro Glu Tyr Asn Arg Pro Leu Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu

                85                  90                  95Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val Ser Glu Ser Asp Thr Ile Arg Ser Ile

            100                 105                 110Ser Ile Ala Ser Gln CVs Pro Thr Ala Gly Asn Ser Cys Leu Val Ser

        115                 120                 125Gly Trp Gly Leu Leu Ala Asn Gly Arg Met Pro Thr Val Leu Gln Cys

    130                 135                 140Val Asn Val Ser Val Val Ser Glu Glu Val Cys Ser Lys Leu Tyr Asp145                 150                 155                 160Pro Leu Tyr His Pro Ser Met Phe Cys Ala Gly Gly Gly Gln Asp Gln

                165                 170                 175Lys Asp Ser Cys Asn Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ile Cys Asn Gly

            180                 185                 190Tyr Leu Gln Gly Leu Val Ser Phe Gly Lys Ala Pro Cys Gly Gln Val

        195                 200                 205Gly Val Pro Gly Val Tyr Thr Asn Leu Cys Lys Phe Thr Glu Trp Ile

    210                 215                 220Glu Lys Thr Val Gln Ala Ser Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys225                 230                 235                 240His Ser Gln Pro Trp Gln Val Leu Val Ala Ser Arg Gly Arg Ala Val

                245                 250                 255Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His

            260                 265                 270Cys Ile Arg Asn Lys Ser Val Ile Leu Leu Gly Arg His Ser Leu Phe

        275                 280                 285His Pro Glu Asp Thr Gly Gln Val Phe Gln Val Ser His Ser Phe Pro

    290                 295                 300His Pro Leu Tyr Asp Met Ser Leu Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro305                 310                 315                 320Gly Asp Asp Ser Ser His Asp Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro

                325                 330                 335Ala Glu Leu Thr Asp Ala Val Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln Glu

            340                 345                 350Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu

        355                 360                 365Pro Glu Glu Phe Leu Thr Pro Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His

    370                 375                 380Val Ile Ser Asn Asp Val Cys Ala Gln Val His Pro Gln Lys Val Thr385                 390                 395                 400Lys Phe Met Leu Cys Ala Gly Arg Trp Thr Gly Gly Lys Ser Trp Gly

                405                 4l0                 415Ser Glu Pro Cys Ala Leu Pro Glu Arg Pro Ser Leu Tyr Thr Lys Val

            420                 425                 430Val His Tyr Arg Lys Trp Ile Lys Asp Thr Ile Val Ala Asn Pro Glu

        435                 440                 445Phe<210>618<211>3923<212>DNA<213>人<400>618acagaagaaa tagcaagtgc cgagaagctg gcatcagaaa aacagagggg agatttgtgt  60ggctgcagcc gagggagacc aggaagatct gcatggtggg aaggacctga tgatacagag  120gaattacaac acatatactt agtgtttcaa tgaacaccaa gataaataag tgaagagcta  180gtccgctgtg agtctcctca gtgacacagg gctggatcac catcgacggc actttctgag  240tactcagtgc agcaaagaaa gactacagac atctcaatgg caggggtgag aaataagaaa  300ggctgctgac tttaccatct gaggccacac atctgctgaa atggagataa ttaacatcac  360tagaaacagc aagatgacaa tataatgtct aagtagtgac atgtttttgc acatttccag  420cccctttaaa tatccacaca cacaggaagc acaaaaggaa gcacagagat ccctgggaga  480aatgcccggc cgccatcttg ggtcatcgat gagcctcgcc ctgtgcctgg tcccgcttgt  540gagggaagga cattagaaaa tgaattgatg tgttccttaa aggatgggca ggaaaacaga  600tcctgttgtg gatatttatt tgaacgggat tacagatttg aaatgaagtc acaaagtgag  660cattaccaat gagaggaaaa cagacgagaa aatcttgatg gcttcacaag acatgcaaca  720aacaaaatgg aatactgtga tgacatgagg cagccaagct ggggaggaga taaccacggg  780gcagagggtc aggattctgg ccctgctgcc taaactgtgc gttcataacc aaatcatttc  840atatttctaa ccctcaaaac aaagctgttg taatatctga tctctacggt tccttctggg  900cccaacattc tccatatatc cagccacact catttttaat atttagttcc cagatctgta  960ctgtgacctt tctacactgt agaataacat tactcatttt gttcaaagac ccttcgtgtt  1020gctgcctaat atgtagctga ctgtttttcc taaggagtgt tctggcccag gggatctgtg  1080aacaggctgg gaagcatctc aagatctttc cagggttata cttactagca cacagcatga  1140tcattacgga gtgaattatc taatcaacat catcctcagt gtctttgccc atactgaaat  1200tcatttccca cttttgtgcc cattctcaag acctcaaaat gtcattccat taatatcaca  1260ggattaactt ttttttttaa cctggaagaa ttcaatgtta catgcagcta tgggaattta  1320attacatatt ttgttttcca gtgcaaagat gactaagtcc tttatccctc ccctttgttt  1380gatttttttt ccagtataaa gttaaaatgc ttagccttgt actgaggctg tatacagcac  1440agcctctccc catccctcca gccttatctg tcatcaccat caacccctcc cataccacct  1500aaacaaaatc taacttgtaa ttccttgaac atgtcaggac atacattatt ccttctgcct  1560gagaagctct tccttgtctc ttaaatctag aatgatgtaa agttttgaat aagttgacta  1620tcttacttca tgcaaagaag ggacacatat gagattcatc atcacatgag acagcaaata  1680ctaaaagtgt aatttgatta taagagttta gataaatata tgaaatgcaa gagccacaga  1740gggaatgttt atggggcacg tttgtaagcc tgggatgtga agcaaaggca gggaacctca  1800tagtatctta tataatatac ttcatttctc tatctctatc acaatatcca acaagctttt  1860cacagaattc atgcagtgca aatccccaaa ggtaaccttt atccatttca tggtgagtgc  1920gctttagaat tttggcaaat catactggtc acttatctca actttgagat gtgtttgtcc  1980ttgtagttaa ttgaaagaaa tagggcactc ttgtgagcca ctttagggtt cactcctggc  2040aataaagaat ttacaaagag ctactcagga ccagttgtta agagctctgt gtgtgtgtgt  2100gtgtgtgtgt gagtgtacat gccaaagtgt gcctctctct cttgacccat tatttcagac  2160ttaaaacaag catgttttca aatggcacta tgagctgcca atgatgtatc accaccatat  2220ctcattattc tccagtaaat gtgataataa tgtcatctgt taacataaaa aaagtttgac  2280ttcacaaaag cagctggaaa tggacaacca caatatgcat aaatctaact cctaccatca  2340gctacacact gcttgacata tattgttaga agcacctcgc atttgtgggt tctcttaagc  2400aaaatacttg cattaggtct cagctggggc tgtgcatcag gcggtttgag aaatattcaa  2460ttctcagcag aagccagaat ttgaattccc tcatctttta ggaatcattt accaggtttg  2520gagaggattc agacagctca ggtgctttca ctaatgtctc tgaacttctg tccctctttg  2580tgttcatgga tagtccaata aataatgtta tctttgaact gatgctcata ggagagaata  2640taagaactct gagtgatatc aacattaggg attcaaagaa atattagatt taagctcaca  2700ctggtcaaaa ggaaccaaga tacaaagaac tctgagctgt catcgtcccc atctctgtga  2760gccacaacca acagcaggac ccaacgcatg tctgagatcc ttaaatcaag gaaaccagtg  2820tcatgagttg aattctccta ttatggatgc tagcttctgg ccatctctgg ctctcctctt  2880gacacatatt agcttctagc ctttgcttcc acgactttta tcttttctcc aacacatcgc  2940ttaccaatcc tctctctgct ctgttgcttt ggacttcccc acaagaattt caacgactct  3000caagtctttt cttccatccc caccactaac ctgaatgcct agacccttat ttttattaat  3060ttccaataga tgctgcctat gggctatatt gctttagatg aacattagat atttaaagct  3120caagaggttc aaaatccaac tcattatctt ctctttcttt cacctccctg ctcctctccc  3180tatattactg attgcactga acagcatggt ccccaatgta gccatgcaaa tgagaaaccc  3240agtggctcct tgtggtacat gcatgcaaga ctgctgaagc cagaaggatg actgattacg  3300cctcatgggt ggaggggacc actcctgggc cttcgtgatt gtcaggagca agacctgaga  3360tgctccctgc cttcagtgtc ctctgcatct cccctttcta atgaagatcc atagaatttg  3420ctacatttga gaattccaat taggaactca catgttttat ctgccctatc aattttttaa  3480acttgctgaa aattaagttt tttcaaaatc tgtccttgta aattactttt tcttacagtg  3540tcttggcata ctatatcaac tttgattctt tgttacaact tttcttactc ttttatcacc  3600aaagtggctt ttattctctt tattattatt attttctttt actactatat tacgttgtta  3660ttattttgtt ctctatagta tcaatttatt tgatttagtt tcaatttatt tttattgctg  3720acttttaaaa taagtgattc ggggggtggg agaacagggg agggagagca ttaggacaaa  3780tacctaatgc atgtgggact taaaacctag atgatgggtt gataggtgca gcaaaccact  3840atggcacacg tatacctgtg taacaaacct acacattctg cacatgtatc ccagaacgta  3900aagtaaaatt taaaaaaaag tga                                          3923<210>619<211>3674<212>DNA<213>人<400>619agaaagtttc cttttttttt tttaatggtg aaaagatata cacatattta gaattagcca  60gctgggctca gtttagatta ttccaatttt gttggcaaca tccagagcat cgtaatcagg  120agccagtgaa acatattcct tcttctctcc atcaggccaa atcacggtgt tgacc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        275                 280                 285Arg His Tyr Asp Glu Gly Lys Ala Leu Ala Ala Ser Arg Gly Trp Cys

    290                 295                 300Gly Ser Arg Pro Pro Glu Thr Thr Leu Gly Ala Val Ser Gly Leu Val305                 310                 315                 320Pro Leu His Pro Gly Pro Asp Phe Ser Val Arg Lys Val Gly Met Asp

                325                 330                 335Pro Ile Cys Ile His Gly Phe Ser Trp Val Trp Asn Ile Ser Ala Cys

            340                 345                 350Gly Phe Arg Lys Ala Ser Gly Cys Ser Arg Ser Leu Ile Arg Val Val

        355                 360                 365Ala Pro Val

    370<210>630<211>2983<212>DNA<213>人<400>630agagatagag tcttccctgg cattgcagga gagaatctga agggatgatg gatgcatcaa  60aagagctgca agttctccac attgacttct tgaatcagga caacgccgtt tctcaccaca  120catgggagtt ccaaacgagc agtcctgtgt tccggcgagg acaggtgttt cacctgcggc  180tggtgctgaa ccagccccta caatcctacc accaactgaa actggaattc agcacagggc  240cgaatcctag catcgccaaa cacaccctgg tggtgctcga cccgaggacg ccctcagacc  300actacaactg gcaggcaacc cttcaaaatg agtctggcaa agaggtcaca gtggctgtca  360ccagttcccc caatgccatc ctgggcaagt accaactaaa cgtgaaaact ggaaaccaca  420tccttaagtc tgaagaaaac atcctatacc ttctcttcaa cccatggtgt aaagaggaca  480tggttttcat gcctgatgag gacgagcgca aagagtacat cctcaatgac acgggctgcc  540attacgtggg ggctgccaga agtatcaaat gcaaaccctg gaactttggt cagtttgaga  600aaaatgtcct ggactgctgc atttccctgc tgactgagag ctccctcaag cccacagata  660ggagggaccc cgtgctggtg tgcagggcca tgtgtgctat gatgagcttt gagaaaggcc  720agggcgtgct cattgggaat tggactgggg actatgaagg tggcacagcc ccatacaagt  780ggacaggcag tgccccgatc ctgcagcagt actacaacac gaagcaggct gtgtgctttg  840gccagtgctg ggtgtttgct gggatcctga ctacagtgct gagagcgttg ggcatcccag  900cacgcagtgt gacaggcttc gattcagctc acgacacaga aaggaacctc acggtggaca  960cctatgtgaa tgagaatggc aagaaaatca ccagtatgac ccacgactct gtctggaatt  1020tccatgtgtg gacggatgcc tggatgaagc gaccggatct gcccaagggc tacgacggct  1080ggcaggctgt ggacgcaacg ccgcaggagc gaagccaggg tgtcttctgc tgtgggccat  1140caccactgac cgccatccgc aaaggtgaca tctttattgt ctatgacacc agattcgtct  1200tctcagaagt gaatggtgac aggctcatct ggttggtgaa gatggtgaat gggcaggagg  1260agttacacgt aatttcaatg gagaccacaa gcatcgggaa aaacatcagc accaaggcag  1320tgggccaaga caggcggaga gatatcacct atgagtacaa gtatccagaa ggctcctctg  1380aggagaggca ggtcatggat catgccttcc tccttctcag ttctgagagg gagcacagac  1440gacctgtaaa agagaacttt cttcacatgt cggtacaatc agatgatgtg ctgctgggaa  1500actctgttaa tttcaccgtg attcttaaaa ggaagaccgc tgccctacag aatgtcaaca  1560tcttgggctc ctttgaacta cagttgtaca ctggcaagaa gatggcaaaa ctgtgtgacc  1620tcaataagac ctcgcagatc caaggtcaag tatcagaagt gactctgacc ttggactcca  1680agacctacat caacagcctg gctatattag atgatgagcc agttatcaga ggtttcatca  1740ttgcggaaat tgtggagtct aaggaaatca tggcctctga agtattcacg tctttccagt  1800accctgagtt ctctatagag ttgcctaaca caggcagaat tggccagcta cttgtctgca  1860attgtatctt caagaatacc ctggccatcc ctttgactga cgtcaagttc tctttggaaa  1920gcctgggcat ctcctcacta cagacctctg accatgggac ggtgcagcct ggtgagacca  1980tccaatccca aataaaatgc accccaataa aaactggacc caagaaattt atcgtcaagt  2040taagttccaa acaagtgaaa gagattaatg ctcagaagat tgttctcatc accaagtagc  2100cttgtctgat gctgtggagc cttagttgag atttcagcat ttcctacctt gtgcttagct  2160ttcagattat ggatgattaa atttgatgac ttatatgagg gcagattcaa gagccagcag  2220gtcaaaaagg ccaacacaac cataagcagc cagacccaca aggccaggtc ctgtgctatc  2280acagggtcac ctcttttaca gttagaaaca ccagccgagg ccacagaatc ccatcccttt  2340cctgagtcat ggcctcaaaa atcagggcca ccattgtctc aattcaaatc catagatttc  2400gaagccacag agtctctccc tggagcagca gactatgggc agcccagtgc tgccacctgc  2460tgacgaccct tgagaagctg ccatatcttc aggccatggg ttcaccagcc ctgaaggcac  2520ctgtcaactg gagtgctctc tcagcactgg gatgggcctg atagaagtgc attctcctcc  2580tattgcctcc attctcctct ctctatccct gaaatccagg aagtccctct cctggtgctc  2640caagcagttt gaagcccaat ctgcaaggac atttctcaag ggccatgtgg ttttgcagac  2700aaccctgtcc tcaggcctga actcaccata gagacccatg tcagcaaacg gtgaccagca  2760aatcctcttc ccttattcta aagctgcccc ttgggagact ccagggagaa ggcattgctt  2820cctccctggt gtgaactctt tctttggtat tccatccact atcctggcaa ctcaaggctg  2880cttctgttaa ctgaagcctg ctccttcttg ttctgccctc cagagatttg ctcaaatgat  2940caataagctt taaattaaac tctacttcaa gaaaaaaaaa ccg                    2983<210>631<211>3064<212>DNA<213>人<400>631aattctaaaa atgcttttgc aagcttgcat gcctgcaggt gcagcggccg ccagtgtgat  60ggatatctgc agaattcggc ttgcgctcag ctggaattcc gcagagatag agtcttccct  120ggcattgcag gagagaatct gaagggatga tggatgcatc aaaagagctg caagttctcc  180acattgactt cttgaatcag gacaacgccg tttctcacca cacatgggag ttccaaacga  240gcagtcctgt gttccggcga ggacaggtgt ttcacctgcg gctggtgctg aaccagcccc  300tacaatccta ccaccaactg aaactggaat tcagcacagg gccgaatcct agcatcgcca  360aacacaccct ggtggtgctc gacccgagga cgccctcaga ccactacaac tggcaggcaa  420cccttcaaaa tgagtctggc aaagaggtca cagtggctgt caccagttcc cccaatgcca  480tcctgggcaa gtaccaacta aacgtgaaaa ctggaaacca catccttaag tctgaagaaa  540acatcctata ccttctcttc aacccatggt gtaaagagga catggttttc atgcctgatg  600aggacgagcg caaagagtac atcctcaatg acacgggctg ccattacgtg ggggctgcca  660gaagtatcaa atgcaaaccc tggaactttg gtcagtttga gaaaaatgtc ctggactgct  720gcatttccct gctgactgag agctccctca agcccacaga taggagggac cccgtgctgg  780tgtgcagggc catgtgtgct atgatgagct ttgagaaagg ccagggcgtg ctcattggga  840attggactgg ggactacgaa ggtggcacag ccccatacaa gtggacaggc agtgccccga  900tcctgcagca gtactacaac acgaagcagg ctgtgtgctt tggccagtgc tgggtgtttg  960ctgggatcct gactacagtg ctgagagcgt tgggcatccc agcacgcagt gtgacaggct  1020tcgattcagc tcacgacaca gaaaggaacc tcacggtgga cacctatgtg aatgagaatg  1080gcgagaaaat caccagtatg acccacgact ctgtctggaa tttccatgtg tggacggatg  1140cctggatgaa gcgaccctac gacggctggc aggctgtgga cgcaac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                325                 330                 335Pro Asp Leu Pro Lys Gly Tyr Asp Gly Trp Gln Ala Val Asp Ala Thr

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        435                 440                 445Gln Val Met Asp His Ala Phe Leu Leu Leu Ser Ser Glu Arg Glu His

    450                 455                 460Arg Arg Pro Val Lys Glu Asn Phe Leu His Met Ser Val Gln Ser Asp465                 470                 475                 480Asp Val Leu Leu Gly Asn Ser Val Asn Phe Thr Val Ile Leu Lys Arg

                485                 490                 495Lys Thr Ala Ala Leu Gln Asn Val Asn Ile Leu Gly Ser Phe Glu Leu

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    530                 535                 540Ser Lys Thr Tyr Ile Asn Ser Leu Ala Ile Leu Asp Asp Glu Pro Val545                 550                 555                 560Ile Arg Gly Phe Ile Ile Ala Glu Ile Val Glu Ser Lys Glu Ile Met

                565                 570                 575Ala Ser Glu Val Phe Thr Ser Phe Gln Tyr Pro Glu Phe Ser Ile Glu

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        595                 600                 605Phe Lys Asn Thr Leu Ala Ile Pro Leu Thr Asp Val Lys Phe Ser Leu

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            100                 105                 110Leu Gly Lys Tyr Gln Leu Asn Val Lys Thr Gly Asn His Ile Leu Lys

        115                 120                 125Ser Glu Glu Asn Ile Leu Tyr Leu Leu Phe Asn Pro Trp Cys Lys Glu

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                165                 170                 175Lys Pro Trp Asn Phe Gly Gln Phe Glu Lys Asn Val Leu Asp Cys Cys

            180                 185                 190Ile Ser Leu Leu Thr Glu Ser Ser Leu Lys Pro Thr Asp Arg Arg Asp

        195                 200                 205Pro Val Leu Val Cys Arg Ala Met Cys Ala Met Met Ser Phe Glu Lys

     210                215                 220Gly Gln Gly Val Leu Ile Gly Asn Trp Thr Gly Asp Tyr Glu Gly Gly225                 230                 235                 240Thr Ala Pro Tyr Lys Trp Thr Gly Ser Ala Pro Ile Leu Gln Gln Tyr

                245                 250                 255Tyr Asn Thr Lys Gln Ala Val Cys Phe Gly Gln Cys Trp Val Phe Ala

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                325                 330                 335Pro Tyr Asp Gly Trp Gln Ala Val Asp Ala Thr Pro Gln Glu Arg Ser

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        355                 360                 365Gly Asp Ile Phe Ile Val Tyr Asp Thr Arg Phe Val Phe Ser Glu Val

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                405                 410                 415Ser Thr Lys Ala Val Gly Gln Asp Arg Arg Arg Asp Ile Thr Tyr Glu

            420                 425                 430Tyr Lys Tyr Pro Glu Gly Ser Ser Glu Glu Arg Gln Val Met Asp His

        435                 440                 445Ala Phe Leu Leu Leu Ser Ser Glu Arg Glu His Arg Gln Pro Val Lys

    450                 455                 460Glu Asn Phe Leu His Met Ser Val Gln Ser Asp Asp Val Leu Leu Gly465                 470                 475                 480Asn Ser Val Asn Phe Thr Val Ile Leu Lys Arg Lys Thr Ala Ala Leu

                485                 490                 495Gln Asn Val Asn Ile Leu Gly Ser Phe Glu Leu Gln Leu Tyr Thr Gly

            500                 505                 510Lys Lys Met Ala Lys Leu Cys Asp Leu Asn Lys Thr Ser Gln Ile Gln

        515                 520                 525Gly Gln Val Ser Glu Val Thr Leu Thr Leu Asp Ser Lys Thr Tyr Ile

    530                 535                 540Asn Ser Leu Ala Ile Leu Asp Asp Glu Pro Val Ile Arg Gly Phe Ile545                 550                 555                 560Ile Ala Glu Ile Val Glu Ser Lys Glu Ile Met Ala Ser Glu Val Phe

                565                 570                 575Thr Ser Asn Gln Tyr Pro Glu Phe Ser Ile Glu Leu Pro Asn Thr Gly

            580                 585                 590Arg Ile Gly Gln Leu Leu Val Cys Asn Cys Ile Phe Lys Asn Thr Leu

        595                 600                 605Ala Ile Pro Leu Thr Asp Val Lys Phe Ser Leu Glu Ser Leu Gly Ile

    610                 615                 620Ser Ser Leu Gln Thr Ser Asp His Gly Thr Val Gln Pro Gly Glu Thr625                 630                 635                 640Ile Gln Ser Gln Ile Lys Cys Thr Pro Ile Lys Thr Gly Pro Lys Lys

                645                 650                 655Phe Ile Val Lys Leu Ser Ser Lys Gln Val Lys Glu Ile Asn Ala Gln

            660                 665                 670Lys Ile Val Leu Ile Thr Lys

        675<210>634<211>5668<212>DNA<213>人<400>634gtcacttagg aaaaggtgtc ctttcgggca gccgggctca gcatgaggaa cagaaggaat  60gacactctgg acagcacccg gaccctgtac tccagcgcgt ctcggagcac agacttgtct  120tacagtgaaa gcgacttggt gaattttatt caagcaaatt ttaagaaacg agaatgtgtc  180ttctttacca aagattccaa ggccacggag aatgtgtgca agtgtggcta tgcccagagc  240cagcacatgg aaggcaccca gatcaaccaa agtgagaaat ggaactacaa gaaacacacc  300aaggaatttc ctaccgacgc ctttggggat attcagtttg agacactggg gaagaaaggg  360aagtatatac gtctgtcctg cgacacggac gcggaaatcc tttacgagct gctgacccag  420cactggcacc tgaaaacacc caacctggtc atttctgtga ccgggggcgc caagaacttc  480gccctgaagc cgcgcatgcg caagatcttc agccggctca tctacatcgc gcagtccaaa  540ggtgcttgga ttctcacggg aggcacccat tatggcctga cgaagtacat cggggaggtg  600gtgagagata acaccatcag caggagttca gaggagaata ttgtggccat tggcatagca  660gcttggggca tggtctccaa ccgggacacc ctcatcagga attgcgatgc tgagggctat  720tttttagccc agtaccttat ggatgacttc acaagggatc cactgtatat cctggacaac  780aaccacacac atttgctgct cgtggacaat ggctgtcatg gacatcccac tgtcgaagca  840aagctccgga atcagctaga gaagcatatc tctgagcgca ctattcaaga ttccaactat  900ggtggcaaga tccccattgt gtgttttgcc caaggaggtg gaaaagagac tttgaaagcc  960atcaatacct ccatcaaaaa taaaattcct tgtgtggtgg tggaaggctc gggccggatc  1020gctgatgtga tcgctagcct ggtggaggtg gaggatgccc cgacatcttc tgccgtcaag  1080gagaagctgg tgcgcttttt accccgcacg gtgtcccggc tgtctgagga ggagactgag  1140agttggatca aatggctcaa agaaattctc gaatgttctc acctattaac agttattaaa  1200atggaagaag ctggggatga aattgtgagc aatgccatct cctacgctct atacaaagcc  1260ttcagcacca gtgagcaaga caaggataac tggaatgggc agctgaagct tctgctggag  1320tggaaccagc tggacttagc caatgatgag attttcacca atgaccgccg atgggagtct  1380gctgaccttc aagaagtcat gtttacggct ctcataaagg acagacccaa gtttgtccgc  1440ctctttctgg agaatggctt gaacctacgg aagtttctca cccatgatgt cctcactgaa  1500ctcttctcca accacttcag cacgcttgtg taccggaatc tgcagatcgc caagaattcc  1560tataatgatg ccctcctcac gtttgtctgg aaactggttg cgaacttccg aagaggcttc  1620cggaaggaag acagaaatgg ccgggacgag atggacatag aactccacga cgtgtctcct  1680attactcggc accccctgca agctctcttc atctgggcca ttcttcagaa taagaaggaa  1740ctctccaaag tcatttggga gcagaccagg ggctgcactc tggcagccct gggagccagc  1800aagcttctga agactctggc caaagtgaag aacgacatca atgctgctgg ggagtccgag  1860gagctggcta atgagtacga gacccgggct gttgagctgt tcactgagtg ttacagcagc  1920gatgaagact tggcagaaca gctgctggtc tattcctgtg aagcttgggg tggaagcaac  1980tgtctggagc tggcggtgga ggccacagac cagcatttca ccgcccagcc tggggtccag  2040aattttcttt ctaagcaatg gtatggagag atttcccgag acaccaagaa ctggaagatt  2100atcctgtgtc tgtttattat acccttggtg ggctgtggct ttgtatcatt taggaagaaa  2160cctgtcgaca agcacaagaa gctgctttgg tactatgtgg cgttcttcac ctcccccttc  2220gtggtcttct cctggaatgt ggtcttctac atcgccttcc tcctgctgtt tgcctacgtg  2280ctgctcatgg atttccattc ggtgccacac ccccccgagc tggtcctgta ctcgctggtc  2340tttgtcctct tctgtgatga agtgagacag tggtacgtaa atggggtgaa ttattttact  2400gacctgtgga atgtgatgga cacgctgggg cttttttact tcatagcagg aattgtattt  2460cggctccact cttctaataa aagctctttg tattctggac gagtcatttt ctgtctggac  2520tacattattt tcactctaag attgatccac atttttactg taagcagaaa cttaggaccc  2580aagattataa tgctgcagag gatgctgatc gatgtgttct tcttcctgtt cctctttgcg  2640gtgtggatgg tggcctttgg cgtggccagg caagggatcc ttaggcagaa tgagcagcgc  2700tggaggtgga tattccgttc ggtcatctac gagccctacc tggccatgtt cggccaggtg  2760cccagtgacg tggatggtac cacgtatgac tttgcccact gcaccttcac tgggaatgag  2820tccaagccac tgtgtgtgga gctggatgag cacaacctgc cccggttccc cgagtggatc  2880accatccccc tggtgtgcat ctacatgtta tccaccaaca tcctgctggt caacctgctg  2940gtcgccatgt ttggctacac ggtgggcacc gtccaggaga acaatgacca ggtctggaag  3000ttccagaggt acttcctggt gcaggagtac tgcagccgcc tcaatatccc cttccccttc  3060atcgtcttcg cttacttcta catggtggtg aagaagtgct tcaagtgttg ctgcaaggag  3120aaaaacatgg agtcttctgt ctgctgtttc aaaaatgaag acaatgagac tctggcatgg  3180gagggtgtca tgaaggaaaa ctaccttgtc aagatcaaca caaaagccaa cgacacctca  3240gaggaaatga ggcatcgatt tagacaactg gatacaaagc ttaatgatct caagggtctt  3300ctgaaagaga ttgctaataa aatcaaataa aactgtatga aactctaatg gagaaaaatc  3360taattatagc aagatcatat taaggaatgc tgatgaacaa ttttgctatc gactactaaa  3420tgagagattt tcagacccct gggtacatgg tggatgattt taaatcaccc tagtgtgctg  3480agaccttgag aataaagtgt gtgattggtt tcatacttga agacggatat aaaggaagaa  3540tatttccttt atgtgtttct ccagaatggt gcctgtttct ctctgtgtct caatgcctgg  3600gactggaggt tgatagttta agtgtgttct taccgcctcc tttttccttt aatcttattt  3660ttgatgaaca catatatagg agaacatcta tcctatgaat aagaacctgg tcatgcttta  3720ctcctgtatt gttattttgt tcatttccaa ttgattctct acttttccct tttttgtatt  3780atgtgactaa ttagttggca tattgttaaa agtctctcaa attaggccag attctaaaac  3840atgctgcagc aagaggaccc cgctctcttc aggaaaagtg ttttcatttc tcaggatgct  3900tcttacctgt cagaggaggt gacaaggcag tctcttgctc tcttggactc accaggctcc  3960tattgaagga accaccccca ttcctaaata tgtgaaaagt cgcccaaaat gcaaccttga  4020aaggcactac tgactttgtt cttattggat actcctctta tttattattt ttccattaaa  4080aataatagct ggctattata gaaaatttag accatacaga gatgtagaaa gaacataaat  4140tgtccccatt accttaaggt aatcactgct aacaatttct ggatggtttt tcaagtctat  4200tttttttcta tgtatgtctc aattctcttt caaaatttta cagaatgtta tcatactaca  4260tatatacttt ttatgtaagc tttttcactt agtattttat caaatatgtt tttattatat  4320tcatagcctt cttaaacatt atatcaataa ttgcataata ggcaacctct agcgattacc  4380ataattttgc tcattgaagg ctatctccag ttgatcattg ggatgagcat ctttgtgcat  4440gaatcctatt gctgtatttg ggaaaatttt ccaaggttag attccaataa atatctattt  4500attattaaat attaaaatat cgatttatta ttaaaaccat ttataaggct ttttcataaa  4560tgtatagcaa ataggaatta ttaacttgag cataagatat gagatacatg aacctgaact  4620attaaaataa aatattatat ttaaccctag tttaagaaga agtcaatatg cttatttaaa  4680tattatggat ggtgggcaga tcacttgagg tcaggagttc gagaccagcc tggccaacat  4740ggcaaaacca catctctact aaaaataaaa aaattagctg ggtgtggtgg tgcactcctg  4800taatcccagc tactcagaag gctgaggtac aagaattgct ggaacctggg aggcggaggt  4860tgcagtgaac caagattgca ccactgcact ccagccgggg tgacagagtg agactccgac  4920tgaaaataaa taaataaata aataaataaa taaataaata aatattatgg atggtgaagg  4980gaatggtata gaattggaga gattatctta ctgaacacct gtagtcccag ctttctctgg  5040aagtggtggt atttgagcag gatgtgcaca aggcaattga aatgcccata attagtttct  5100cagctttgaa tacactataa actcagtggc tgaaggagga aattttagaa ggaagctact  5160aaaagatcta atttgaaaaa ctacaaaagc attaactaaa aaagtttatt ttccttttgt  5220ctgggcagta gtgaaaataa ctactcacaa cattcactat gtttgcaagg aattaacaca  5280aataaaagat gcctttttac ttaaacgcca agacagaaaa cttgcccaat actgagaagc  5340aacttgcatt agagagggaa ctgttaaatg ttttcaaccc agttcatctg gtggatgttt  5400ttgcaggtta ctctgagaat tttgcttatg aaaaatcatt atttttagtg tagttcacaa  5460taatgtattg aacatacttc taatcaaagg tgctatgtcc ttgtgtatgg tactaaatgt  5520gtcctgtgta cttttgcaca actgagaatc ctgcggcttg gtttaatgag tgtgttcatg  5580aaataaataa tggaggaatt gtcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa  5640aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa                                     5668<210>635<211>1095<212>PRT<213>人<400>635Met Arg Asn Arg Arg Asn Asp Thr Leu Asp Ser Thr Arg Thr Leu Tyr

                  5                  10                  15Ser Ser Ala Ser Arg Ser Thr Asp Leu Ser Tyr Ser Glu Ser Asp Leu

             20                  25                  30Val Asn Phe Ile Gln Ala Asn Phe Lys Lys Arg Glu Cys Val Phe Phe

         35                  40                  45Thr Lys Asp Ser Lys Ala Thr Glu Asn Val Cys Lys Cys Gly Tyr Ala

     50                  55                  60Gln Ser Gln His Met Glu Gly Thr Gln Ile Asn Gln Ser Glu Lys Trp 65                  70                  75                  80Asn Tyr Lys Lys His Thr Lys Glu Phe Pro Thr Asp Ala Phe Gly Asp

                 85                  90                  95Ile Gln Phe Glu Thr Leu Gly Lys Lys Gly Lys Tyr Ile Arg Leu Ser

            100                 105                 110Cys Asp Thr Asp Ala Glu Ile Leu Tyr Glu Leu Leu Thr Gln His Trp

        115                 120                 125His Leu Lys Thr Pro Asn Leu Val Ile Ser Val Thr Gly Gly Ala Lys

    130                 135                 140Asn Phe Ala Leu Lys Pro Arg Met Arg Lys Ile Phe Ser Arg Leu Ile145                 150                 155                 160Tyr Ile Ala Gln Ser Lys Gly Ala Trp Ile Leu Thr Gly Gly Thr His

                165                 170                 175Tyr Gly Leu Thr Lys Tyr Ile Gly Glu Val Val Arg Asp Asn Thr Ile

            180                 185                 190Ser Arg Ser Ser Glu Glu Asn Ile Val Ala Ile Gly Ile Ala Ala Trp

        195                 200                 205Gly Met Val Ser Asn Arg Asp Thr Leu Ile Arg Asn Cys Asp Ala Glu

    210                 215                 220Gly Tyr Phe Leu Ala Gln Tyr Leu Met Asp Asp Phe Thr Arg Asp Pro225                 230                 235                 240Leu Tyr Ile Leu Asp Asn Asn His Thr His Leu Leu Leu Val Asp Asn

                245                 250                 255Gly Cys His Gly His Pro Thr Val Glu Ala Lys Leu Arg Asn Gln Leu

            260                 265                 270Glu Lys His Ile Ser Glu Arg Thr Ile Gln Asp Ser Asn Tyr Gly Gly

        275                 280                 285Lys Ile Pro Ile Val Cys Phe Ala Gln Gly Gly Gly Lys Glu Thr Leu

    290                 295                 300Lys Ala Ile Asn Thr Ser Ile Lys Asn Lys Ile Pro Cys Val Val Val305                 310                 315                 320Glu Gly Ser Gly Arg Ile Ala Asp Val Ile Ala Ser Leu Val Glu Val

                325                 330                 335Glu Asp Ala Pro Thr Ser Ser Ala Val Lys Glu Lys Leu Val Arg Phe

            340                 345                 350Leu Pro Arg Thr Val Ser Arg Leu Ser Glu Glu Glu Thr Glu Ser Trp

        355                 360                 365Ile Lys Trp Leu Lys Glu Ile Leu Glu Cys Ser His Leu Leu Thr Val

    370                 375                 380Ile Lys Met Glu Glu Ala Gly Asp Glu Ile Val Ser Asn Ala Ile Ser385                 390                 395                 400Tyr Ala Leu Tyr Lys Ala Phe Ser Thr Ser Glu Gln Asp Lys Asp Asn

                405                 410                 415Trp Asn Gly Gln Leu Lys Leu Leu Leu Glu Trp Asn Gln Leu Asp Leu

            420                 425                 430Ala Asn Asp Glu Ile Phe Thr Asn Asp Arg Arg Trp Glu Ser Ala Asp

        435                 440                 445Leu Gln Glu Val Met Phe Thr Ala Leu Ile Lys Asp Arg Pro Lys Phe

    450                 455                 460Val Arg Leu Phe Leu Glu Asn Gly Leu Asn Leu Arg Lys Phe Leu Thr465                 470                 475                 480His Asp Val Leu Thr Glu Leu Phe Ser Asn His Phe Ser Thr Leu Val

                485                 490                 495Tyr Arg Asn Leu Gln Ile Ala Lys Asn Ser Tyr Asn Asp Ala Leu Leu

            500                 505                 510Thr Phe Val Trp Lys Leu Val Ala Asn Phe Arg Arg Gly Phe Arg Lys

        515                 520                 525Glu Asp Arg Asn Gly Arg Asp Glu Met Asp Ile Glu Leu His Asp Val

    530                 535                 540Ser Pro Ile Thr Arg His Pro Leu Gln Ala Leu Phe Ile Trp Ala Ile545                 550                 555                 560Leu Gln Asn Lys Lys Glu Leu Ser Lys Val Ile Trp Glu Gln Thr Arg

                565                 570                 575Gly Cys Thr Leu Ala Ala Leu Gly Ala Ser Lys Leu Leu Lys Thr Leu

            580                 585                 590Ala Lys Val Lys Asn Asp Ile Asn Ala Ala Gly Glu Ser Glu Glu Leu

        595                 600                 605Ala Asn Glu Tyr Glu Thr Arg Ala Val Glu Leu Phe Thr Glu Cys Tyr

    610                 615                 620Ser Ser Asp Glu Asp Leu Ala Glu Gln Leu Leu Val Tyr Ser Cys Glu625                 630                 635                 640Ala Trp Gly Gly Ser Asn Cys Leu Glu Leu Ala Val Glu Ala Thr Asp

                645                 650                 655Gln His Phe Thr Ala Gln Pro Gly Val Gln Asn Phe Leu Ser Lys Gln

            660                 665                 670Trp Tyr Gly Glu Ile Ser Arg Asp Thr Lys Asn Trp Lys Ile Ile Leu

        675                 680                 685Cys Leu Phe Ile Ile Pro Leu Val Gly Cys Gly Phe Val Ser Phe Arg

    690                 695                 700Lys Lys Pro Val Asp Lys His Lys Lys Leu Leu Trp Tyr Tyr Val Ala705                 710                 715                 720Phe Phe Thr Ser Pro Phe Val Val Phe Ser Trp Asn Val Val Phe Tyr

                725                 730                 735Ile Ala Phe Leu Leu Leu Phe Ala Tyr Val Leu Leu Met Asp Phe His

            740                 745                 750Ser Val Pro His Pro Pro Glu Leu Val Leu Tyr Ser Leu Val Phe Val

        755                 760                 765Leu Phe Cys Asp Glu Val Arg Gln Trp Tyr Val Asn Gly Val Asn Tyr

    770                 775                 780Phe Thr Asp Leu Trp Asn Val Met Asp Thr Leu Gly Leu Phe Tyr Phe785                 790                 795                 800Ile Ala Gly Ile Val Phe Arg Leu His Ser Ser Asn Lys Ser Ser Leu

                805                 810                 815Tyr Ser Gly Arg Val Ile Phe Cys Leu Asp Tyr Ile Ile Phe Thr Leu

            820                 825                 830Arg Leu Ile His Ile Phe Thr Val Ser Arg Asn Leu Gly Pro Lys Ile

        835                 840                 845Ile Met Leu Gln Arg Met Leu Ile Asp Val Phe Phe Phe Leu Phe Leu

    850                 855                 860Phe Ala Val Trp Met Val Ala Phe Gly Val Ala Arg Gln Gly Ile Leu865                 870                 875                 880Arg Gln Asn Glu Gln Arg Trp Arg Trp Ile Phe Arg Ser Val Ile Tyr

                885                 890                 895Glu Pro Tyr Leu Ala Met Phe Gly Gln Val Pro Ser Asp Val Asp Gly

            900                 905                 910Thr Thr Tyr Asp Phe Ala His Cys Thr Phe Thr Gly Asn Glu Ser Lys

        915                 920                 925Pro Leu Cys Val Glu Leu Asp Glu His Asn Leu Pro Arg Phe Pro Glu

    930                 935                 940Trp Ile Thr Ile Pro Leu Val Cys Ile Tyr Met Leu Ser Thr Asn Ile945                 950                 955                 960Leu Leu Val Asn Leu Leu Val Ala Met Phe Gly Tyr Thr Val Gly Thr

                965                 970                 975Val Gln Glu Asn Asn Asp Gln Val Trp Lys Phe Gln Arg Tyr Phe Leu

            980                 985                 990Val Gln Glu Tyr Cys Ser Arg Leu Asn Ile Pro Phe Pro Phe Ile Val

        995                 1000                1005Phe Ala Tyr Phe Tyr Met Val Val Lys Lys Cys Phe Lys Cys Cys Cys

    1010                1015                1020Lys Glu Lys Asn Met Glu Ser Ser Val Cys Cys Phe Lys Asn Glu Asp1025                1030                1035                1040Asn Glu Thr Leu Ala Trp Glu Gly Val Met Lys Glu Asn Tyr Leu Val

                1045                1050                1055Lys Ile Asn Thr Lys Ala Asn Asp Thr Ser Glu Glu Met Arg His Arg

            1060                1065                1070Phe Arg Gln Leu Asp Thr Lys Leu Asn Asp Leu Lys Gly Leu Leu Lys

        1075                1080                1085Glu Ile Ala Asn Lys Ile Lys

    1090            1095<210>636<211>3639<212>DNA<213>人<400>636gattacgcaa gctatttagg tgacactata gaatwctcag cttgcatcaa gcttggtacc  60gagctcggat ccctagtaac ggccgccagt gtgctggaat tcgcccttgc agccgggctc  120agcatgagga acagaaggaa tgacactctg gacagcaccc ggaccctgta ctccagcgcg  180tctcggagca cagacttgtc ttacagtgaa agcgacttgg tgaattttat tcaagcaaat  240tttaagaaac gagaatgtgt cttctttacc aaagattcca aggccacgga gaatgtgtgc  300aagtgtggct atgcccagag ccagcacatg gaaggcaccc agatcaacca aagtgagaaa  360tggaactaca agaaacacac caaggaattt cctaccgacg cctttgggga tattcagttt  420gagacactgg ggaagaaagg gaagtatata cgtctgtcct gcgacacgga cgcggaaatc  480ctttacgagc tgctgaccca gcactggcac ctgaaaacac ccaacctggt catttctgtg  540accgggggcg ccaagaactt cgccctgaag ccgcgcatgc gcaagatctt cagccggctc  600atctacatcg cgcagtccaa aggtgcttgg attctcacgg gaggcaccca ttatggcctg  660atgaagtaca tcggggaggt ggtgagagat aacaccatca gcaggagttc agaggagaat  720attgtggcca ttggcatagc agcttggggc atggtctcca accgggacac cctcatcagg  780aattgcgatg ctgagggcta ttttttagcc cagtacctta tggatgactt cacaagagat  840ccactgtata tcctggacaa caaccacaca catttgctgc tcgtggacaa tggctgtcat  900ggacatccca ctgtcgaagc aaagctccgg aatcagctag agaagtatat ctctgagcgc  960actattcaag attccaacta tggtggcaag atccccattg tgtgttttgc ccaaggaggt  1020ggaaaagaga ctttgaaagc catcaatacc tccatcaaaa ataaaattcc ttgtgtggtg  1080gtggaaggct cgggccagat cgctgatgtg atcgctagcc tggtggaggt ggaggatgcc  1140ctgacatctt ctgccgtcaa ggagaagctg gtgcgctttt taccccgcac ggtgtcccgg  1200ctgcctgagg aggagactga gagttggatc aaatggctca aagaaattct cgaatgttct  1260cacctattaa cagttattaa aatggaagaa gctggggatg aaattgtgag caatgccatc  1320tcctacgctc tatacaaagc cttcagcacc agtgagcaag acaaggataa ctggaatggg  1380cagctgaagc ttctgctgga gtggaaccag ctggacttag ccaatgatga gattttcacc  1440aatgaccgcc gatgggagtc tgctgacctt caagaagtca tgtttacggc tctcataaag  1500gacagaccca agtttgtccg cctctttctg gagaatggct tgaacctacg gaagtttctc  1560acccatgatg tcctcactga actcttctcc aaccacttca gcacgcttgt gtaccggaat  1620ctgcagatcg ccaagaattc ctataatgat gccctcctca cgtttgtctg gaaactggtt  1680gcgaacttcc gaagaggctt ccggaaggaa gacagaaatg gccgggacga gatggacata  1740gaactccacg acgtgtctcc tattactcgg caccccctgc aagctctctt catctgggcc  1800attcttcaga ataagaagga actctccaaa gtcatttggg agcagaccag gggctgcact  1860ctggcagccc tgggagccag caagcttctg aagactctgg ccaaagtgaa gaacgacatc  1920aatgctgctg gggagtccga ggagctggct aatgagtacg agacccgggc tgttgagctg  1980ttcactgagt gttacagcag cgatgaagac ttggcagaac agctgctggt ctattcctgt  2040gaagcttggg gtggaagcaa ctgtctggag ctggcggtgg aggccacaga ccagcatttc  2100atcgcccagc ctggggtcca gaattttctt tctaagcaat ggtatggaga gatttcccga  2160gacaccaaga actggaagat tatcctgtgt ctgtttatta tacccttggt gggctgtggc  2220tttgtatcat ttaggaagaa acctgtcgac aagcacaaga agctgctttg gtactatgtg  2280gcgttcttca cctccccctt cgtggtcttc tcctggaatg tggtcttcta catcgccttc  2340ctcctgctgt ttgcctacgt gctgctcatg gatttccatt cggtgccaca cccccccgag  2400ctggtcctgt actcgctggt ctttgtcctc ttctgtgatg aagtgagaca gtggtacgta  2460aatggggtga attattttac tgacctgtgg aatgtgatgg acacgctggg gcttttttac  2520ttcatagcag gaattgtatt tcggctccac tcttctaata aaagctcttt gtattctgga  2580cgagtcattt tctgtctgga ctacattatt ttcactctaa gattgatcca catttttact  2640gtaagcagaa acttaggacc caagattata atgctgcaga ggatgctgat cgatgtgttc  2700ttcttcctgt tcctctttgc ggwgtggatg gtggcctttg gcgtggccag gcaagggatc  2760cttaggcaga atgagcagcg ctggaggtgg atattccgtt cggtcatcta cgagccctac  2820ctggccatgt tcggccaggt gcccagtgac gtggatggta ccacgtatga ctttgcccac  2880tgcaccttca ctgggaatga gtccaagcca ctgtgtgtgg agctggatga gcacaacctg  2940ccccggttcc ccgagtggat caccatcccc ctggtgtgca tctacatgtt atccaccaac  3000atcctgctgg tcaacctgct ggtcgccatg tttggctaca cggtgggcac cgtccaggag  3060aacaatgacc aggtctggaa gttccagagg tacttcctgg tgcaggagta ctgcagccgc  3120ctcaatatcc ccttcccctt catcgtcttc gcttacttct acatggtggt gaagaagtgc  3180ttcaagtgtt gctgcaagga gaaaaacatg gagtcttctg tctgctgttt caaaaatgaa  3240gacaatgaga ctctggcatg ggagggtgtc atgaaggaaa actaccttgt caagatcaac  3300acaaaagcca acgacacctc agaggaaatg aggcatcgat ttagacaact ggatacaaag  3360cttaatgatc tcaagggtct tctgaaagag attgctaata aaatcaaata aaactgtatg  3420aactctaatg gagaaaaatc taattatagc aagatcatat taaggaatgc tgatgaacaa  3480ttttgctatc gactactaaa tgagagattt tcagacccct gggtacatgg tggatgattt  3540taaatcaccc tagtgtgctg agaccttgag aataaagtgt gaagggcgaa ttctgcagat  3600atccatcaca ctggcggccg ctcgagcatg catctagag                         3639<210>637<211>1095<212>PRT<213>人<220><221>VARIANT<222>(1)…(1095)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>637Met Arg Asn Arg Arg Asn Asp Thr Leu Asp Ser Thr Arg Thr Leu Tyr

                  5                  10                  15Ser Ser Ala Ser Arg Ser Thr Asp Leu Ser Tyr Ser Glu Ser Asp Leu

             20                  25                  30Val Asn Phe Ile Gln Ala Asn Phe Lys Lys Arg Glu Cys Val Phe Phe

         35                  40                  45Thr Lys Asp Ser Lys Ala Thr Glu Asn Val Cys Lys Cys Gly Tyr Ala

     50                  55                  60Gln Ser Gln His Met Glu Gly Thr Gln Ile Asn Gln Ser Glu Lys Trp 65                  70                  75                  80Asn Tyr Lys Lys His Thr Lys Glu Phe Pro Thr Asp Ala Phe Gly Asp

                 85                  90                  95Ile Gln Phe Glu Thr Leu Gly Lys Lys Gly Lys Tyr Ile Arg Leu Ser

            100                 105                 110Cys Asp Thr Asp Ala Glu Ile Leu Tyr Glu Leu Leu Thr Gln His Trp

        115                 120                 125His Leu Lys Thr Pro Asn Leu Val Ile Ser Val Thr Gly Gly Ala Lys

    130                 135                 140Asn Phe Ala Leu Lys Pro Arg Met Arg Lys Ile Phe Ser Arg Leu Ile145                 150                 155                 160Tyr Ile Ala Gln Ser Lys Gly Ala Trp Ile Leu Thr Gly Gly Thr His

                165                 170                 175Tyr Gly Leu Met Lys Tyr Ile Gly Glu Val Val Arg Asp Asn Thr Ile

            180                 185                 190Ser Arg Ser Ser Glu Glu Asn Ile Val Ala Ile Gly Ile Ala Ala Trp

        195                 200                 205Gly Met Val Ser Asn Arg Asp Thr Leu Ile Arg Asn Cys Asp Ala Glu

    210                 215                 220Gly Tyr Phe Leu Ala Gln Tyr Leu Met Asp Asp Phe Thr Arg Asp Pro225                 230                 235                 240Leu Tyr Ile Leu Asp Asn Asn His Thr His Leu Leu Leu Val Asp Asn

                245                 250                 255Gly Cys His Gly His Pro Thr Val Glu Ala Lys Leu Arg Asn Gln Leu

            260                 265                 270Glu Lys Tyr Ile Ser Glu Arg Thr Ile Gln Asp Ser Asn Tyr Gly Gly

        275                 280                 285Lys Ile Pro Ile Val Cys Phe Ala Gln Gly Gly Gly Lys Glu Thr Leu

    290                 295                 300Lys Ala Ile Asn Thr Ser Ile Lys Asn Lys Ile Pro Cys Val Val Val305                 310                 315                 320Glu Gly Ser Gly Gln Ile Ala Asp Val Ile Ala Ser Leu Val Glu Val

                325                 330                 335Glu Asp Ala Leu Thr Ser Ser Ala Val Lys Glu Lys Leu Val Arg Phe

            340                 345                 350Leu Pro Arg Thr Val Ser Arg Leu Pro Glu Glu Glu Thr Glu Ser Trp

        355                 360                 365Ile Lys Trp Leu Lys Glu Ile Leu Glu Cys Ser His Leu Leu Thr Val

    370                 375                 380Ile Lys Met Glu Glu Ala Gly Asp Glu Ile Val Ser Asn Ala Ile Ser385                 390                 395                 400Tyr Ala Leu Tyr Lys Ala Phe Ser Thr Ser Glu Gln Asp Lys Asp Asn

                405                 410                 415Trp Asn Gly Gln Leu Lys Leu Leu Leu Glu Trp Asn Gln Leu Asp Leu

            420                 425                 430Ala Asn Asp Glu Ile Phe Thr Asn Asp Arg Arg Trp Glu Ser Ala Asp

        435                 440                 445Leu Gln Glu Val Met Phe Thr Ala Leu Ile Lys Asp Arg Pro Lys Phe

    450                 455                 460Val Arg Leu Phe Leu Glu Asn Gly Leu Asn Leu Arg Lys Phe Leu Thr465                 470                 475                 480His Asp Val Leu Thr Glu Leu Phe Ser Asn His Phe Ser Thr Leu Val

                485                 490                 495Tyr Arg Asn Leu Gln Ile Ala Lys Asn Ser Tyr Asn Asp Ala Leu Leu

            500                 505                 510Thr Phe Val Trp Lys Leu Val Ala Asn Phe Arg Arg Gly Phe Arg Lys

        515                 520                 525Glu Asp Arg Asn Gly Arg Asp Glu Met Asp Ile Glu Leu His Asp Val

    530                 535                 540Ser Pro Ile Thr Arg His Pro Leu Gln Ala Leu Phe Ile Trp Ala Ile545                 550                 555                 560Leu Gln Asn Lys Lys Glu Leu Ser Lys Val Ile Trp Glu Gln Thr Arg

                565                 570                 575Gly Cys Thr Leu Ala Ala Leu Gly Ala Ser Lys Leu Leu Lys Thr Leu

            580                 585                 590Ala Lys Val Lys Asn Asp Ile Asn Ala Ala Gly Glu Ser Glu Glu Leu

        595                 600                 605Ala Asn Glu Tyr Glu Thr Arg Ala Val Glu Leu Phe Thr Glu Cys Tyr

    610                 615                 620Ser Ser Asp Glu Asp Leu Ala Glu Gln Leu Leu Val Tyr Ser Cys Glu625                 630                 635                 640Ala Trp Gly Gly Ser Asn Cys Leu Glu Leu Ala Val Glu Ala Thr Asp

                645                 650                 655Gln His Phe Ile Ala Gln Pro Gly Val Gln Asn Phe Leu Ser Lys Gln

            660                 665                 670Trp Tyr Gly Glu Ile Ser Arg Asp Thr Lys Asn Trp Lys Ile Ile Leu

        675                 680                 685Cys Leu Phe Ile Ile Pro Leu Val Gly Cys Gly Phe Val Ser Phe Arg

    690                 695                 700Lys Lys Pro Val Asp Lys His Lys Lys Leu Leu Trp Tyr Tyr Val Ala705                 710                 715                 720Phe Phe Thr Ser Pro Phe Val Val Phe Ser Trp Asn Val Val Phe Tyr

                725                 730                 735Ile Ala Phe Leu Leu Leu Phe Ala Tyr Val Leu Leu Met Asp Phe His

            740                 745                 750Ser Val Pro His Pro Pro Glu Leu Val Leu Tyr Ser Leu Val Phe Val

        755                 760                 765Leu Phe Cys Asp Glu Val Arg Gln Trp Tyr Val Asn Gly Val Asn Tyr

    770                 775                 780Phe Thr Asp Leu Trp Asn Val Met Asp Thr Leu Gly Leu Phe Tyr Phe785                 790                 795                 800Ile Ala Gly Ile Val Phe Arg Leu His Ser Ser Asn Lys Ser Ser Leu

                805                 810                 815Tyr Ser Gly Arg Val Ile Phe Cys Leu Asp Tyr Ile Ile Phe Thr Leu

            820                 825                 830Arg Leu Ile His Ile Phe Thr Val Ser Arg Asn Leu Gly Pro Lys Ile

        835                 840                 845Ile Met Leu Gln Arg Met Leu Ile Asp Val Phe Phe Phe Leu Phe Leu

    850                 855                 860Phe Ala Xaa Trp Met Val Ala Phe Gly Val Ala Arg Gln Gly Ile Leu865                 870                 875                 880Arg Gln Asn Glu Gln Arg Trp Arg Trp Ile Phe Arg Ser Val Ile Tyr

                885                 890                 895Glu Pro Tyr Leu Ala Met Phe Gly Gln Val Pro Ser Asp Val Asp Gly

            900                 905                 910Thr Thr Tyr Asp Phe Ala His Cys Thr Phe Thr Gly Asn Glu Ser Lys

        915                 920                 925Pro Leu Cys Val Glu Leu Asp Glu His Asn Leu Pro Arg Phe Pro Glu

    930                 935                 940Trp Ile Thr Ile Pro Leu Val Cys Ile Tyr Met Leu Ser Thr Asn Ile945                 950                 955                 960Leu Leu Val Asn Leu Leu Val Ala Met Phe Gly Tyr Thr Val Gly Thr

                965                 970                 975Val Gln Glu Asn Asn Asp Gln Val Trp Lys Phe Gln Arg Tyr Phe Leu

            980                 985                 990Val Gln Glu Tyr Cys Ser Arg Leu Asn Ile Pro Phe Pro Phe Ile Val

        995                 1000                1005Phe Ala Tyr Phe Tyr Met Val Val Lys Lys Cys Phe Lys Cys Cys Cys

    1010                1015                1020Lys Glu Lys Asn Met Glu Ser Ser Val Cys Cys Phe Lys Asn Glu Asp1025                1030                1035                1040Asn Glu Thr Leu Ala Trp Glu Gly Val Met Lys Glu Asn Tyr Leu Val

                1045                1050                1055Lys Ile Asn Thr Lys Ala Asn Asp Thr Ser Glu Glu Met Arg His Arg

            1060                1065                1070Phe Arg Gln Leu Asp Thr Lys Leu Asn Asp Leu Lys Gly Leu Leu Lys

        1075                1080                1085Glu Ile Ala Asn Lys Ile Lys

    1090                1095<210>638<211>15<212>PRT<213>人<400>638Arg Met Pro Thr Val Leu Gln Cys Val Asn Val Ser Val Val Ser

                  5                  10                  15<210>639<211>45<212>DNA<213>人<400>639agaatgccta ccgtgctgca gtgcgtgaac gtgtcggtgg tgtct                  45<210>640<211>45<212>DNA<213>人<400>640gagccaggga gccagatggt ggaggccagc ctctccgtac ggcac                  45<210>641<211>45<212>DNA<213>人<400>641gaggccgacc aagagccagg gagccagatg gtggaggcca gcctc                  45<210>642<211>45<212>DNA<213>人<400>642ggcctgcaca gtcttgaggc cgaccaagag ccagggagcc agatg                  45<210>643<211>45<212>DNA<213>人<400>643tacaccatcg ggctgggcct gcacagtctt gaggccgacc aagag                  45<210>644<211>42<212>DNA<213>人<400>644ttccagaact cctacaccat cgggctgggc ctgcacagtc tt                     42<210>645<211>45<212>DNA<213>人<400>645ctgtcagccg cacactgttt ccagaactcc tacaccatcg ggctg                  45<210>646<211>45<212>DNA<213>人<400>646catccgcagt gggtgctgtc agccgcacac tgtttccaga actcc                  45<210>647<211>45<212>DNA<213>人<400>647tcgggcgtcc tggtgcatcc gcagtgggtg ctgtcagccg cacac                  45<210>648<211>45<212>DNA<213>人<400>648aacgaattgt tctgctcggg cgtcctggtg catccgcagt gggtg                  45<210>649<211>45<212>DNA<213>人<400>649gcactggtca tggaaaacga attgttctgc tcgggcgtcc tggtg                  45<210>650<211>51<212>DNA<213>人<400>650tcgcagccct ggcaggcggc actggtcatg gaaaacgaat tgttctgctc g           51<210>651<211>45<212>DNA<213>人<400>651atcagcattg cttcgcagtg ccctaccgcg gggaactctt gcctc                  45<210>652<211>45<212>DNA<213>人<400>652tccgtgtccg agtctgacac catccggagc atcagcattg cttcg                  45<210>653<211>45<212>DNA<213>人<400>653atcaagttgg acgaatccgt gtccgagtct gacaccatcc ggagc                  45<21a>654<211>45<212>DNA<213>人<400>654aacgacctca tgctcatcaa gttggacgaa tccgtgtccg agtct                  45<210>655<211>45<212>DNA<213>人<400>655agacccttgc tcgctaacga cctcatgctc atcaagttgg acgaa                  45<210>656<211>15<212>PRT<213>人<400>656Glu Pro Gly Ser Gln Met Val Glu Ala Ser Leu Ser Val Arg His

                  5                  10                  15<210>657<211>15<212>PRT<213>人<400>657Glu Ala Asp Gln Glu Pro Gly Ser Gln Met Val Glu Ala Ser Leu

                  5                  10                  15<210>658<211>15<212>PRT<213>人<400>658Gly Leu His Ser Leu Glu Ala Asp Gln Glu Pro Gly Ser Gln Met

                  5                  10                  15<210>659<211>15<212>PRT<213>人<400>659Tyr Thr Ile Gly Leu Gly Leu His Ser Leu Glu Ala Asp Gln Glu

                  5                  10                  15<210>660<211>14<212>PRT<213>人<400>660Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly Leu Gly Leu His Ser Leu

                  5                  10<210>661<211>15<212>PRT<213>人<400>661Leu Ser Ala Ala His Cys Phe Gln Asn Ser Tyr Thr Ile Gly Leu

                  5                  10                  15<210>662<211>15<212>PRT<213>人<400>662His Pro Gln Trp Val Leu Ser Ala Ala His Cys Phe Gln Asn Ser

                  5                  10                  15<210>663<211>15<212>PRT<213>人<400>663Ser Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Ser Ala Ala His

                  5                  10                  15<210>664<211>15<212>PRT<213>人<400>664Asn Glu Leu Phe Cys Ser Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val

                  5                  10                  15<210>665<211>15<212>PRT<213>人<400>665Ala Leu Val Met Glu Asn Glu Leu Phe Cys Ser Gly Val Leu Val

                  5                  10                  15<210>666<211>17<212>PRT<213>人<400>666Ser Gln Pro Trp Gln Ala Ala Leu Val Met Glu Asn Glu Leu Phe Cys

                  5                  10                  15Ser<210>667<211>15<212>PRT<213>人<400>667Ile Ser Ile Ala Ser Gln Cys Pro Thr Ala Gly Asn Ser Cys Leu

                  5                  10                  15<210>668<211>15<212>PRT<213>人<400>668Ser Val Ser Glu Ser Asp Thr Ile Arg Ser Ile Ser Ile Ala Ser

                  5                  10                  15<210>669<211>15<212>PRT<213>人<400>669Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val Ser Glu Ser Asp Thr Ile Arg Ser

                  5                  10                  15<210>670<211>15<212>PRT<213>人<400>670Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val Ser Glu Ser

                  5                  10                  15<210>671<211>15<212>PRT<213>人<400>671Arg Pro Leu Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asp Glu

                  5                  10                  15<210>672<211>35<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>672ggaccagcat atgaggaaca gaaggaatga cactc                             35<210>673<211>29<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>673ccgctcgagt ccaccccaag cttcacagg                                    29<210>674<211>1959<212>DNA<213>人<400>674atgaggaaca gaaggaatga cactctggac agcacccgga ccctgtactc cagcgcgtct  60cggagcacag acttgtctta cagtgaaagc gacttggtga attttattca agcaaatttt  120aagaaacgag aatgtgtctt ctttaccaaa gattccaagg ccacggagaa tgtgtgcaag  180tgtggctatg cccagagcca gcacatggaa ggcacccaga tcaaccaaag tgagaaatgg  240aactacaaga aacacaccaa ggaatttcct accgacgcct ttggggatat tcagtttgag  300acactgggga agaaagggaa gtatatacgt ctgtcctgcg acacggacgc ggaaatcctt  360tacgagctgc tgacccagca ctggcacctg aaaacaccca acctggtcat ttctgtgacc  420gggggcgcca agaacttcgc cctgaagccg cgcatgcgca agatcttcag ccggctcatc  480tacatcgcgc agtccaaagg tgcttggatt ctcacgggag gcacccatta tggcctgatg  540aagtacatcg gggaggtggt gagagataac accatcagca ggagttcaga ggagaatatt  600gtggccattg gcatagcagc ttggggcatg gtctccaacc gggacaccct catcaggaat  660tgcgatgctg agggctattt tttagcccag taccttatgg atgacttcac aagagatcca  720ctgtatatcc tggacaacaa ccacacacat ttgctgctcg tggacaatgg ctgtcatgga  780catcccactg tcgaagcaaa gctccggaat cagctagaga agtatatctc tgagcgcact  840attcaagatt ccaactatgg tggcaagatc cccattgtgt gttttgccca aggaggtgga  900aaagagactt tgaaagccat caatacctcc atcaaaaata aaattccttg tgtggtggtg  960gaaggctcgg gccagatcgc tgatgtgatc gctagcctgg tggaggtgga ggatgccctg  1020acatcttctg ccgtcaagga gaagctggtg cgctttttac cccgcacggt gtcccggctg  1080cctgaggagg agactgagag ttggatcaaa tggctcaaag aaattctcga atgttctcac  1140ctattaacag ttattaaaat ggaagaagct ggggatgaaa ttgtgagcaa tgccatctcc  1200tacgctctat acaaagcctt cagcaccagt gagcaagaca aggataactg gaatgggcag  1260ctgaagcttc tgctggagtg gaaccagctg gacttagcca atgatgagat tttcaccaat  1320gaccgccgat gggagtctgc tgaccttcaa gaagtcatgt ttacggctct cataaaggac  1380agacccaagt ttgtccgcct ctttctggag aatggcttga acctacggaa gtttctcacc  1440catgatgtcc tcactgaact cttctccaac cacttcagca cgcttgtgta ccggaatctg  1500cagatcgcca agaattccta taatgatgcc ctcctcacgt ttgtctggaa actggttgcg  1560aacttccgaa gaggcttccg gaaggaagac agaaatggcc gggacgagat ggacatagaa  1620ctccacgacg tgtctcctat tactcggcac cccctgcaag ctctcttcat ctgggccatt  1680cttcagaata agaaggaact ctccaaagtc atttgggagc agaccagggg ctgcactctg  1740gcagccctgg gagccagcaa gcttctgaag actctggcca aagtgaagaa cgacatcaat  1800gctgctgggg agtccgagga gctggctaat gagtacgaga cccgggctgt tgagctgttc  1860actgagtgtt acagcagcga tgaagacttg gcagaacagc tgctggtcta ttcctgtgaa  1920gcttggggtg gactcgagca ccaccaccac caccactga                         1959<210>675<211>652<212>PRT<213>人<400>675Met Arg Asn Arg Arg Asn Asp Thr Leu Asp Ser Thr Arg Thr Leu Tyr

                  5                  10                  15Ser Ser Ala Ser Arg Ser Thr Asp Leu Ser Tyr Ser Glu Ser Asp Leu

             20                  25                  30Val Asn Phe Ile Gln Ala Asn Phe Lys Lys Arg Glu Cys Val Phe Phe

         35                  40                  45Thr Lys Asp Ser Lys Ala Thr Glu Asn Val Cys Lys Cys Gly Tyr Ala

     50                  55                  60Gln Ser Gln His Met Glu Gly Thr Gln Ile Asn Gln Ser Glu Lys Trp 65                  70                  75                  80Asn Tyr Lys Lys His Thr Lys Glu Phe Pro Thr Asp Ala Phe Gly Asp

                 85                  90                  95Ile Gln Phe Glu Thr Leu Gly Lys Lys Gly Lys Tyr Ile Arg Leu Ser

            100                 105                 110Cys Asp Thr Asp Ala Glu Ile Leu Tyr Glu Leu Leu Thr Gln His Trp

        115                 120                 125His Leu Lys Thr Pro Asn Leu Val Ile Ser Val Thr Gly Gly Ala Lys

    130                 135                 140Asn Phe Ala Leu Lys Pro Arg Met Arg Lys Ile Phe Ser Arg Leu Ile145                 150                 155                 160Tyr Ile Ala Gln Ser Lys Gly Ala Trp Ile Leu Thr Gly Gly Thr His

                165                 170                 175Tyr Gly Leu Met Lys Tyr Ile Gly Glu Val Val Arg Asp Asn Thr Ile

            180                 185                 190Ser Arg Ser Ser Glu Glu Asn Ile Val Ala Ile Gly Ile Ala Ala Trp

        195                 200                 205Gly Met Val Ser Asn Arg Asp Thr Leu Ile Arg Asn Cys Asp Ala Glu

    210                 215                 220Gly Tyr Phe Leu Ala Gln Tyr Leu Met Asp Asp Phe Thr Arg Asp Pro225                 230                 235                 240Leu Tyr Ile Leu Asp Asn Asn His Thr His Leu Leu Leu Val Asp Asn

                245                 250                 255Gly Cys His Gly His Pro Thr Val Glu Ala Lys Leu Arg Asn Gln Leu

            260                 265                 270Glu Lys Tyr Ile Ser Glu Arg Thr Ile Gln Asp Ser Asn Tyr Gly Gly

        275                 280                 285Lys Ile Pro Ile Val Cys Phe Ala Gln Gly Gly Gly Lys Glu Thr Leu

    290                 295                 300Lys Ala Ile Asn Thr Ser Ile Lys Asn Lys Ile Pro Cys Val Val Val305                 310                 315                 320Glu Gly Ser Gly Gln Ile Ala Asp Val Ile Ala Ser Leu Val Glu Val

                325                 330                 335Glu Asp Ala Leu Thr Ser Ser Ala Val Lys Glu Lys Leu Val Arg Phe

            340                 345                 350Leu Pro Arg Thr Val Ser Arg Leu Pro Glu Glu Glu Thr Glu Ser Trp

        355                 360                 365Ile Lys Trp Leu Lys Glu Ile Leu Glu Cys Ser His Leu Leu Thr Val

    370                 375                 380Ile Lys Met Glu Glu Ala Gly Asp Glu Ile Val Ser Asn Ala Ile Ser385                 390                 395                 400Tyr Ala Leu Tyr Lys Ala Phe Ser Thr Ser Glu Gln Asp Lys Asp Asn

                405                 410                 415Trp Asn Gly Gln Leu Lys Leu Leu Leu Glu Trp Asn Gln Leu Asp Leu

            420                 425                 430Ala Asn Asp Glu Ile Phe Thr Asn Asp Arg Arg Trp Glu Ser Ala Asp

        435                 440                 445Leu Gln Glu Val Met Phe Thr Ala Leu Ile Lys Asp Arg Pro Lys Phe

    450                 455                 460Val Arg Leu Phe Leu Glu Asn Gly Leu Asn Leu Arg Lys Phe Leu Thr465                 470                 475                 480His Asp Val Leu Thr Glu Leu Phe Ser Asn His Phe Ser Thr Leu Val

                485                 490                 495Tyr Arg Asn Leu Gln Ile Ala Lys Asn Ser Tyr Asn Asp Ala Leu Leu

            500                 505                 510Thr Phe Val Trp Lys Leu Val Ala Asn Phe Arg Arg Gly Phe Arg Lys

        515                 520                 525Glu Asp Arg Asn Gly Arg Asp Glu Met Asp Ile Glu Leu His Asp Val

    530                 535                 540Ser Pro Ile Thr Arg His Pro Leu Gln Ala Leu Phe Ile Trp Ala Ile545                 550                 555                 560Leu Gln Asn Lys Lys Glu Leu Ser Lys Val Ile Trp Glu Gln Thr Arg

                565                 570                 575Gly Cys Thr Leu Ala Ala Leu Gly Ala Ser Lys Leu Leu Lys Thr Leu

            580                 585                 590Ala Lys Val Lys Asn Asp Ile Asn Ala Ala Gly Glu Ser Glu Glu Leu

        595                 600                 605Ala Asn Glu Tyr Glu Thr Arg Ala Val Glu Leu Phe Thr Glu Cys Tyr

    610                 615                 620Ser Ser Asp Glu Asp Leu Ala Glu Gln Leu Leu Val Tyr Ser Cys Glu625                 630                 635                 640Ala Trp Gly Gly Leu Glu His His His His His His

                645                 650<210>676<211>132<212>PRT<213>人<400>676Thr Ala Ala Ser Asp Ash Phe Gln Leu Ser Gln Gly Gly Gln Gly Phe1               5                   10                  15Ala Ile Pro Ile Gly Gln Ala Met Ala Ile Ala Gly Gln Ile Arg Ser

            20                  25                  30Gly Gly Gly Ser Pro Thr Val His Ile Gly Pro Thr Ala Phe Leu Gly

        35                  40                  45Leu Gly Val Val Asp Asn Asn Gly Asn Gly Ala Arg Val Gln Arg Val

    50                  55                  60Val Gly Ser Ala Pro Ala Ala Ser Leu Gly Ile Ser Thr Gly Asp Val65                  70                  75                  80Ile Thr Ala Val Asp Gly Ala Pro Ile Asn Ser Ala Thr Ala Met Ala

                85                  90                  95Asp Ala Leu Asn Gly His His Pro Gly Asp Val Ile Ser Val Asn Trp

            100                 105                 110Gln Thr Lys Ser Gly Gly Thr Arg Thr Gly Asn Val Thr Leu Ala Glu

        115                 120                 125Gly Pro Pro Ala

    130<210>677<211>36<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>677ggggaattca tgat ccggga gaaatttgcc cactgc                           36<210>678<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>678gggctcgagt caggagtttg agaccagcct ggc                               33<210>679<211>675<212>DNA<213>人<400>679atgcatcacc atcaccatca cacggccgcg tccgataact tccagctgtc ccagggtggg  60cagggattcg ccattccgat cgggcaggcg atggcgatcg cgggccagat caagcttccc  120accgttcata tcgggcctac cgccttcctc ggcttgggtg ttgtcgacaa caacggcaac  180ggcgcacgag tccaacgcgt ggtcgggagc gctccggcgg caagtctcgg catctccacc  240ggcgacgtga tcaccgcggt cgacggcgct ccgatcaact cggccaccgc gatggcggac  300gcgcttaacg ggcatcatcc cggtgacgtc atctcggtga cctggcaaac caagtcgggc  360ggcacgcgta cagggaacgt gacattggcc gagggacccc cggccgaatt catgatccgg  420gagaaatttg cccactgcac cgtgctaacc attgcacaca gattgaacac cattattgac  480agcgacaaga taatggtttt agattcagga agactgaaag aatatgatga gccgtatgtt  540ttgctgcaaa ataaagagag cctattttac aagatggtgc aacaactggg caaggcagaa  600gccgctgccc tcactgaaac agcaaaacag agatggggtt tcaccatgtt ggccaggctg  660gtctcaaact cctga                                                   675<210>680<211>291<212>DNA<213>人<400>680atggggatcc gggagaaatt tgcccactgc accgtgctaa ccattgcaca cagattgaac  60accattattg acagcgacaa gataatggtt ttagattcag gaagactgaa agaatatgat  120gagccgtatg ttttgctgca aaataaagag agcctatttt acaagatggt gcaacaactg  180ggcaaggcag aagccgctgc cctcactgaa acagcaaaac agagatgggg tttcaccatg  240ttggccaggc tggtctcaaa ctccctcgag caccaccacc accaccactg a           291<2l0>681<211>1074<212>DNA<213>人<400>681atgtcagcca ttgagagggt gtcagaggca atcgtcagca tccgaagaat ccagaccttt  60ttgctacttg atgagatatc acagcgcaac cgtcagctgc cgtcagatgg taaaaagatg  120gtgcatgtgc aggattttac tgctttttgg gataaggcat cagagacccc aactctacaa  180ggcctttcct ttactgtcag acctggcgaa ttgttagctg tggtcggccc cgtgggagca  240gggaagtcat cactgttaag tgccgtgctc ggggaattgg ccccaagtca cgggctggtc  300agcgtgcatg gaagaattgc ctatgtgtct cagcagccct gggtgttctc gggaactctg  360aggagtaata ttttatttgg gaagaaatac gaaaaggaac gatatgaaaa agtcataaag  420gcttgtgctc tgaaaaagga tttacagctg ttggaggatg gtgatctgac tgtgatagga  480gatcggggaa ccacgctgag tggagggcag aaagcacggg taaaccttgc aagagcagtg  540tatcaagatg ctgacatcta tctcctggac gatcctctca gtgcagtaga tgcggaagtt  600agcagacact tgttcgaact gtgtatttgt caaattttgc atgagaagat cacaatttta  660gtgactcatc agttgcagta cctcaaagct gcaagtcaga ttctgatatt gaaagatggt  720aaaatggtgc agaaggggac ttacactgag ttcctaaaat ctggtataga ttttggctcc  780cttttaaaga aggataatga ggaaagtgaa caacctccag ttccaggaac tcccacacta  840aggaatcgta ccttctcaga gtcttcggtt tggtctcaac aatcttctag accctccttg  900aaagatggtg ctctggagag ccaagataca gagaatgtcc cagttacact atcagaggag  960aaccgttctg aaggaaaagt tggttttcag gcctataaga attacttcag agctggtgct  1020cactggattg tcttcatttt ccttattctc gagcaccacc accaccacca ctga        1074<210>682<211>224<212>PRT<213>人<400>682Met His His His His His His Thr Ala Ala Ser Asp Asn Phe Gln Leu

                  5                  10                  15Ser Gln Gly Gly Gln Gly Phe Ala Ile Pro Ile Gly Gln Ala Met Ala

             20                  25                  30Ile Ala Gly Gln Ile Lys Leu Pro Thr Val His Ile Gly Pro Thr Ala

         35                  40                  45Phe Leu Gly Leu Gly Val Val Asp Asn Asn Gly Asn Gly Ala Arg Val

     50                  55                  60Gln Arg Val Val Gly Ser Ala Pro Ala Ala Ser Leu Gly Ile Ser Thr 65                  70                  75                  80Gly Asp Val Ile Thr Ala Val Asp Gly Ala Pro Ile Asn Ser Ala Thr

                 85                  90                  95Ala Met Ala Asp Ala Leu Asn Gly His His Pro Gly Asp Val Ile Ser

            100                 105                 110Val Thr Trp Gln Thr Lys Ser Gly Gly Thr Arg Thr Gly Asn Val Thr

        115                 120                 125Leu Ala Glu Gly Pro Pro Ala Glu Phe Met Ile Arg Glu Lys Phe Ala

    130                 135                 140His Cys Thr Val Leu Thr Ile Ala His Arg Leu Asn Thr Ile Ile Asp145                 150                 155                 160Ser Asp Lys Ile Met Val Leu Asp Ser Gly Arg Leu Lys Glu Tyr Asp

                165                 170                 175Glu Pro Tyr Val Leu Leu Gln Asn Lys Glu Ser Leu Phe Tyr Lys Met

            180                 185                 190Val Gln Gln Leu Gly Lys Ala Glu Ala Ala Ala Leu Thr Glu Thr Ala

        l95                 200                 205Lys Gln Arg Trp Gly Phe Thr Met Leu Ala Arg Leu Val Ser Asn Ser

    210                 215                 220<210>683<211>357<212>PRT<213>人<400>683Met Ser Ala Ile Glu Arg Val Ser Glu Ala Ile Val Ser Ile Arg Arg

                  5                  10                  15Ile Gln Thr Phe Leu Leu Leu Asp Glu Ile Ser Gln Arg Asn Arg Gln

             20                  25                  30Leu Pro Ser Asp Gly Lys Lys Met Val His Val Gln Asp Phe Thr Ala

         35                  40                  45Phe Trp Asp Lys Ala Ser Glu Thr Pro Thr Leu Gln Gly Leu Ser Phe

     50                  55                  60Thr Val Arg Pro Gly Glu Leu Leu Ala Val Val Gly Pro Val Gly Ala 65                  70                  75                  80Gly Lys Ser Ser Leu Leu Ser Ala Val Leu Gly Glu Leu Ala Pro Ser

                 85                  90                  95His Gly Leu Val Ser Val His Gly Arg Ile Ala Tyr Val Ser Gln Gln

            100                 105                 110Pro Trp Val Phe Ser Gly Thr Leu Arg Ser Asn Ile Leu Phe Gly Lys

        115                 120                 125Lys Tyr Glu Lys Glu Arg Tyr Glu Lys Val Ile Lys Ala Cys Ala Leu

    130                 135                 140Lys Lys Asp Leu Gln Leu Leu Glu Asp Gly Asp Leu Thr Val Ile Gly145                 150                 155                 160Asp Arg Gly Thr Thr Leu Ser Gly Gly Gln Lys Ala Arg Val Asn Leu

                165                 170                 175Ala Arg Ala Val Tyr Gln Asp Ala Asp Ile Tyr Leu Leu Asp Asp Pro

            180                 185                 190Leu Ser Ala Val Asp Ala Glu Val Ser Arg His Leu Phe Glu Leu Cys

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    290                 295                 300Leu Glu Ser Gln Asp Thr Glu Asn Val Pro Val Thr Leu Ser Glu Glu305                 310                 315                 320Asn Arg Ser Glu Gly Lys Val Gly Phe Gln Ala Tyr Lys Asn Tyr Phe

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        115                 120                 125Leu Ala Glu Gly Pro Pro Ala Glu Phe Met His Gly Pro Gln Val Leu

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                165                 170                 175Gly Ser Gly Trp Pro Cys Ser His Ser Leu Ser Gly Cys His Leu Met

            180                 185                 190Ala Asp Gly Ala Lys Ala Leu Gly Lys Ala Asp Gly Pro Trp Pro Tyr

        195                 200                 205Leu Phe Val Arg Arg Thr Asp Val Pro Cys Pro Ala Ala Ser Glu Val

    210                 215                 220Gly Gly Cys Ala Pro Ser Ser Trp Arg Ala Leu Ala Glu Val Thr Gly225                 230                 235                 240Cys Ser Leu Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gln His Ala Gln Ala Ser Val

                245                 250                 255Leu Leu Leu Cys Tyr Lys Trp Ser His Ile Gly Glu Thr Ser Ser His

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        115                 120                 125Gln Pro Gln Lys Arg Ser Arg Ala Ala Phe Ser His Thr Gln Val Ile

    130                 135                 140Glu Leu Glu Arg Lys Phe Ser His Gln Lys Tyr Leu Ser Ala Pro Glu145                 150                 155                 160Arg Ala His Leu Ala Lys Asn Leu Lys Leu Thr Glu Thr Gln Val Lys

                165                 170                 175Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Tyr Lys Thr Lys Arg Lys Gln Leu Ser

            180                 185                 190Ser Glu Leu Gly Asp Leu Glu Lys His Ser Ser Leu Pro Ala Leu Lys

        195                 200                 205Glu Glu Ala Phe Ser Arg Ala Ser Leu Val Ser Val Tyr Asn Ser Tyr

    210                 215                 220Pro Tyr Tyr Pro Tyr Leu Tyr Cys Val Gly Ser Trp Ser Pro Ala Phe225                 230                 235                 240Trp<210>700<211>729<212>DNA<213>人<400>700atgcagcatc accaccatca ccacctcagg gttccggagc cgcggcccgg ggaggcgaaa   60gcggaggggg ccgcgccgcc gaccccgtcc aagccgctca cgtccttcct catccaggac  120atcctgcggg acggcgcgca gcggcaaggc ggccgcacga gcagccagag acagcgcgac  180ccggagccgg agccagagcc agagccagag ggaggacgca gccgcgccgg ggcgcagaac  240gaccagctga gcaccgggcc ccgcgccgcg ccggatgagg ccgagacgct ggcagagacc  300gagccagaaa ggcacttggg gtcttatctg ttggactctg aaaacacttc aggcgccctt  360ccaaggcttc cccaaacccc taagcagccg cagaagcgct cccgagctgc cttctcccac  420actcaggtga tcgagttgga gaggaagttc agccatcaga agtacctgtc ggcccctgaa  480cgggcccacc tggccaagaa cctcaagctc acggagaccc aagtgaagat atggttccag  540aacagacgct ataagactaa gcgaaagcag ctctcctcgg agctgggaga cttggagaag  600cactcctttt tgccggccct gaaagaggag gccttctccc gggcctccct ggtctccgtg  660tataacagct atccttacta cccatacctg cactgcgtgg gcagctggag cccagctttt  720tggtaatga                                                          729<210>701<211>27<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>701ctactaagcg ctggagtgag ggatcag                                      27<210>702<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>702catcgagaat tcactactct ctgactagat gtc                               33<210>703<211>161<212>PRT<213>人<400>703Met Gln His His His His His His Ala Gly Val Arg Asp Gln Gly Gln 1               5                  10                  15Gly Ala Arg Trp Pro His Thr Gly Lys Arg Gly Pro Leu Leu Gln Gly

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    50                  55                  60    Val Gly Ser Ala Pro Ala Ala Ser Leu Gly Ile Ser Thr Gly Asp Val65                  70                  75                  80Ile Thr Ala Val Asp Gly Ala Pro Ile Asn Ser Ala Thr Ala Met Ala

                85                  90                  95Asp Ala Leu Asn Gly His His Pro Gly Asp Val Ile Ser Val Asn Trp

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        115                 120                 125Gly Pro Pro Ala

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        195                 200                 205Ile Glu His Asp Val Trp Arg Met Glu Ile Tyr Val Ser Leu Gly Ile

    210                 215                 220Val Gly Leu Ala Ile Leu Ala Leu Leu Ala Val Thr Ser Ile Pro Ser225                 230                 235                 240Val Ser Asp Ser Leu Thr Trp Arg Glu Phe His Tyr Ile Gln Ser Lys

                245                 250                 255Leu Gly Ile Val Ser Leu Leu Leu Gly Thr Ile His Ala Leu Ile Phe

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        275                 280                 285Pro Thr Phe Met Ile Ala Val Phe Leu Pro Ile Val Val Leu Ile Phe

    290                 295                 300 Lys Ser Ile Leu Phe Leu Pro Cys Leu Arg Lys Lys Ile Leu Lys Ile305                 310                 315                 320Arg His Gly Trp Glu Asp Val Thr Lys Ile Asn Lys Thr Glu Ile Cys

                325                 330                 335Ser Gln Leu<210>737<211>2172<212>DNA<213>人<400>737aaaattgaat attgagatac cattctttag tgttaccttt tttacccaca tgtgtttctg  60aaaatattgg aattttattc atcttaaaaa ttggacccgg ccttatttac catctttaat  120ccattttagt actatgggtg agtacatgga attgaagtct ggcttaaatc ttcagaaagt  180tatatatcta ttttatttta tttttttgag acagagtctc gctgtgtcac ccaggctgga  240gtgcggtgcc acaatcttgg ctcactgcaa cctctgagtc ccaggttcaa gcgatactca  300tgcctcggcc tcctgagtag ctgggactac aggcgtgcac caccacatct ggctaatctt  360tttttgtatt tttagtagag acggggtttc actgtggtct ccatctcctg acctcgtgat  420ccgcctgcct cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc accgcacaca gctgggactg  480ggtaatttat aaagaaaaga ggtttaatga ctcacagttc cgcatggctg gagaggcctc  540aggaaactta caatcatggt ggaaggcgaa ggggaagcaa ggcacgtctt acatggtggc  600aggagagaac gagtgagggg ggagactgcc acaaactttt tttttttgag acaagagtct  660ggccctgttg cccaggctgg agtgcagtgg catgatctca gctcactgca acctctgcct  720cacaggttca agcaattctc atgcctcagc ctcccgcata gctgggacca caggtatgca  780ccaccacacc tagctaattt ttgtagtttt agtagagatg gggtctcact atgttgctca  840ggctggtcta aaactcctgg gctccagcaa tccgcctgcc ttggcctccc aaagtgctgg  900ggttacaggc ataagccacc acatccagcc tgccacatac ttttaaacta tcaggtctca  960tgagaactca tgcactatca caagaatagc atggggaaaa tcccccccat aatccaatca  1020cctcccacca ggtctcctcc gacacgtggg attgggtggg gacacagagc caaaccgtat  1080cagatgctgc aggggctggg gacactgaga ccactcagac ctggtgtctc tgtcactctt  1140ctgggctctg tctgtctcca ggacctccct ccccttccat ggtatagaag gaaagtgctg  1200taaggtgcaa attgcacagg aactccttaa gacatacatc atccactcag cagttttagg  1260ttcgcagcaa aatggagtgg aaggaacaga aatttcctgt gcacccctcc ccgctgtctc  1320cgccatatcg gcatcctgca tccagagtgg tggactggtt acaggctatg aacctacact  1380gatgcggcac caccacccag agtccacggg ttatgttggt tcacatttac tcttgctgtg  1440gtatggtcta taggtttgga cagatgtccg ataatccttt ttacattttg gcatccttgg  1500gtagctcgtc ttgtaggaat ggacttgctt caaagtggag gcaggcagat ccttcagacg  1560ggtatatgga gccctgtttt cagttgcttt tctaattctc tcttatcgtt tacctcaaaa  1620tcttcctgag gtctcgcttc cttttaaaat ccttgtctac tttgcagcat cactctgaca  1680ctccattgat tcctcagcac ctactgacta cacggttagg agtgcaaggg tagaattcat  1740gttttattca tctttgggtc tgtagcaccc agcaaagtgc tcagtaaatg cgcagtaatt  1800gatttgacct ctgaacaaat acacactgta ctaagaatct acacaccgaa agacaaaaac  1860aagacaaatt tgagtgctac aggtgtcacg cttggcatca cacatgtgcc tgtgtattcc  1920tctaggtggt taccaggagc tctgccactg catgtccact agtgacgggt tcgctccacc  1980accccagctg ggtagccgct gctctcacat aaggggtcca attaaaattg ccaggaataa  2040attcccccgg actttgactt ctcaagagct aagaaggttt gctgagtatt ctggcatgat  2100gtttggtgat caaacaactg ctggccaaaa atgatgagta tttccccctc ttgctgaaga  2160tgtgctccat ac                                                      2172<210>738<211>2455<212>DNA<213>人<400>738cagcttaaaa atggtttctt gaaatcagtg attagcattc actcaccagt acccctacta  60aggggtaggc actggtttgt actcctggga atacaggagt acaccagaat ttatttctgc  120ttattgcttt tgttgcaaat gccgtggctt catctgagga attctagaat tcagagggtg  180tagccctcca ctctgctgtc ttgctatctg ctctcattgc atccgtttaa cctgcattct  240gaaagatgtt tctcaggttt ttccttgacg attttcttct tttctgattc tgacaatgtt  300ttaaatcatt gtactgtggt tatcatttct ctgcatttat tttacccatc ttcctttgta  360acttgtccta ttgtctttta atttctgcct gttctttatg gctttcaact tcataaataa  420catgttttct caaatctctt tgtgaattcc agagagggcc aggcacggtg gctcacatct  480gtaatcccag cactttgggg aggctgagac gggtggatca cttgaggtca ggagtttgag  540accagcctgg ccaacatggt gaaatcccgt ttcactaaaa atacaaaaat tacccaggca  600tggtggcggg cgcctgtaat cccaggtact cgggaggctg agggaggaga atcgcttgaa  660cctgggaggc tgagggagga gaatcgcttg aacccgggag gcagaggttg cagtgaaccg  720agatcatgtt gctgcactcc agcctggtca acagagcaag actctgcctc aaaaacaaac  780aaataaacaa acaaacaaac aaaacagaga gattttgctg caatgtacaa ggagcaattt  840gctcctttaa aaaaataatt tttggccagg cacagtggct cacacctgta atcccagcac  900tttgggaagc caaggtgggt ggatcatttg aggtcaggag tttgagatca gcctggccaa  960catggtgaaa cactatctct attaaaaata caaaaatgtg ctcagtgtgg tggtgcacat  1020ctgtaatctc agcctcccgc atagctggga ccacaggtat gcaccaccac acctagctaa  1080tttttgtagt tttagtagag atggggtctc actatgttgc tcaggctggt ctaaaactcc  1140tgggctccag caatccgcct gccttggcct cccaaagtgc tggggttaca ggcataagcc  1200accacatcca gcctgccaca tacttttaaa ctatcaggtc tcatgagaac tcatgcacta  1260tcacaagaat agcatgggga aaatcccccc cataatccaa tcacctccca ccaggtctcc  1320tccgacacgt gggattgggt ggggacacag agccaaaccg tatcagatgc tgcaggggct  1380ggggacactg agaccactca gacctggtgt ctctgtcact cttctgggct ctgtctgtct  1440ccaggacctc cctccccttc catggtatag aaggaaagtg ctgtaaggtg caaattgcac  1500aggaactcct taagacatac atcatccact cagcagtttt aggttcgcag caaaatggag  1560tggaaggaac agaaatttcc tgtgcacccc tccccgctgt ctccgccata tcggcatcct  1620gcatccagag tggtggactg gttacaggct atgaacctac actgatgcgg caccaccacc  1680cagagtccac aggttatgtt ggttcacatt tactcttgct gtggtatggt ctataggttt  1740ggacagatgt ccgataatcc tttttacatt ttggcatcct tgggtagctc gtcttgtagg  1800aatggacttg cttcaaagtg gaggcaggca gatccttcag acgggtatat ggagccctgt  1860tttcagttgc ttttctaatt ctctcttatc gtttacctca aaatcttcct gaggtctcgc  1920ttccttttaa aatccttgtc tactttgcag catcactctg acactccatt gattcctcag  1980cacctactga ctacacggtt aggagtgcaa gggtagaatt catgttttat tcatctttgg  2040gtctgtagca cccagcaaag tgctcagtaa atgcgcagta attgatttga cctctgaaca  2100aatacacact gtactaagaa tctacacacc gaaagacaaa aacaagacaa atttgagtgc  2160tacaggtgtc acgcttggca tcacacatgt gcctgtgtat tcctctaggt ggttaccagg  2220agctctgcca ctgcatgtcc actagtgacg ggttcgctcc accaccccag ctgggtagcc  2280gctgctctca cataaggggt ccaattaaaa ttgccaggaa taaattcccc cggactttga  2340cttctcaaga gctaagaagg tttgctgagt attctggcat gatgtttggt gatcaaacaa  2400ctgctggcca aaaatgatga gtatttcccc ctcttgctga agatgtgctc catac       2455<210>739<211>2455<212>DNA<213>人<400>739cagcttaaaa atggtttctt gaaatcagtg attagcattc actcaccagt acccctacta  60aggggtaggc actggtttgt actcctggga atacaggagt acaccagaat ttatttctgc  120ttattgcttt tgttgcaaat gccgtggctt catctgagga attctagaat tcagagggtg  180tagccctcca ctctgctgtc ttgctatctg ctctcattgc atccgtttaa cctgcattct  240gaaagatgtt tctcaggttt ttccttgacg attttcttct tttctgattc tgacaatgtt  300ttaaatcatt gtactgtggt tatcatttct ctgcatttat tttacccatc ttcctttgta  360acttgtccta ttgtctttta atttctgcct gttctttatg gctttcaact tcataaataa  420catgttttct caaatctctt tgtgaattcc agagagggcc aggcacggtg gctcacatct  480gtaatcccag cactttgggg aggctgagac gggtggatca cttgaggtca ggagtttgag  540accagcctgg ccaacatggt gaaatcccgt ttcactaaaa atacaaaaat tacccaggca  600tggtggcggg cgcctgtaat cccaggtact cgggaggctg agggaggaga atcgcttgaa  660cctgggaggc tgagggagga gaatcgcttg aacccgggag gcagaggttg cagtgaaccg  720agatcatgtt gctgcactcc agcctggtca acagagcaag actctgcctc aaaaacaaac  780aaataaacaa acaaacaaac aaaacagaga gattttgctg caatgtacaa ggagcaattt  840gctcctttaa aaaaataatt tttggccagg cacagtggct cacacctgta atcccagcac  900tttgggaagc caaggtgggt ggatcatttg aggtcaggag tttgagatca gcctggccaa  960catggtgaaa cactatctct attaaaaata caaaaatgtg ctcagtgtgg tggtgcacat  1020ctgtaatctc agcctcccgc atagctggga ccacaggtat gcaccaccac acctagctaa  1080tttttgtagt tttagtagag atggggtctc actatgttgc tcaggctggt ctaaaactcc  1140tgggctccag caatccgcct gccttggcct cccaaagtgc tggggttaca ggcataagcc  1200accacatcca gcctgccaca tacttttaaa ctatcaggtc tcatgagaac tcatgcacta  1260tcacaagaat agcatgggga aaatcccccc cataatccaa tcacctccca ccaggtctcc  1320tccgacacgt gggattgggt ggggacacag agccaaaccg tatcagatgc tgcaggggct  1380ggggacactg agaccactca gacctggtgt ctctgtcact cttctgggct ctgtctgtct  1440ccaggacctc cctccccttc catggtatag aaggaaagtg ctgtaaggtg caaattgcac  1500aggaactcct taagacatac atcatccact cagcagtttt aggttcgcag caaaatggag  1560tggaaggaac agaaatttcc tgtgcacccc tccccgctgt ctccgccata tcggcatcct  1620gcatccagag tggtggactg gttacaggct atgaacctac actgatgcgg caccaccacc  1680cagagtccac aggttatgtt ggttcacatt tactcttgct gtggtatggt ctataggttt  1740ggacagatgt ccgataatcc tttttacatt ttggcatcct tgggtagctc gtcttgtagg  1800aatggacttg cttcaaagtg gaggcaggca gatccttcag acgggtatat ggagccctgt  1860tttcagttgc ttttctaatt ctctcttatc gtttacctca aaatcttcct gaggtctcgc  1920ttccttttaa aatccttgtc tactttgcag catcactctg acactccatt gattcctcag  1980cacctactga ctacacggtt aggagtgcaa gggtagaatt catgttttat tcatctttgg  2040gtctgtagca cccagcaaag tgctcagtaa atgcgcagta attgatttga cctctgaaca  2100aatacacact gtactaagaa tctacacacc gaaagacaaa aacaagacaa atttgagtgc  2160tacaggtgtc acgcttggca tcacacatgt gcctgtgtat tcctctaggt ggttaccagg  2220agctctgcca ctgcatgtcc actagtgacg ggttcgctcc accaccccag ctgggtagcc  2280gctgctctca cataaggggt ccaattaaaa ttgccaggaa taaattcccc cggactttga  2340cttctcaaga gctaagaagg tttgctgagt attctggcat gatgtttggt gatcaaacaa  2400ctgctggcca aaaatgatga gtatttcccc ctcttgctga agatgtgctc catac       2455<210>740<211>62<212>PRT<213>人<400>740Met Thr His Ser Ser Ala Trp Leu Glu Arg Pro Gln Glu Thr Tyr Asn

                  5                  10                  15His Gly Gly Arg Arg Arg Gly Ser Lys Ala Arg Leu Thr Trp Trp Gln

             20                  25                  30Glu Arg Thr Ser Glu Gly Gly Asp Cys His Lys Leu Phe Phe Phe Glu

         35                  40                  45Thr Arg Val Trp Pro Cys Cys Pro Gly Trp Ser Ala Val Ala

     50                  55                  60<210>741<211>135<212>PRT<213>人<400>741Met Val Glu Gly Glu Gly Glu Ala Arg His Val Leu His Gly Gly Arg

                  5                  10                  15Arg Glu Arg Val Arg Gly Glu Thr Ala Thr Asn Phe Phe Phe Leu Arg

             20                  25                  30Gln Glu Ser Gly Pro Val Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp His Asp Leu

         35                  40                  45Ser Ser Leu Gln Pro Leu Pro His Arg Phe Lys Gln Phe Ser Cys Leu

     50                  55                  60Ser Leu Pro His Ser Trp Asp His Arg Tyr Ala Pro Pro His Leu Ala 65                  70                  75                  80Asn Phe Cys Ser Phe Ser Arg Asp Gly Val Ser Leu Cys Cys Ser Gly

                 85                  90                  95Trp Ser Lys Thr Pro Gly Leu Gln Gln Ser Ala Cys Leu Gly Leu Pro

            100                 105                 110Lys Cys Trp Gly Tyr Arg His Lys Pro Pro His Pro Ala Cys His Ile

        115                 120                 125Leu Leu Asn Tyr Gln Val Ser

    130                 135<210>742<211>77<212>PRT<213>人<400>742Met His Tyr His Lys Asn Ser Met Gly Lys Ile Pro Pro Ile Ile Gln

                  5                  10                  15Ser Pro Pro Thr Arg Ser Pro Pro Thr Arg Gly Ile Gly Trp Gly His

             20                  25                  30Arg Ala Lys Pro Tyr Gln Met Leu Gln Gly Leu Gly Thr Leu Arg Pro

         35                  40                  45Leu Arg Pro Gly Val Ser Val Thr Leu Leu Gly Ser Val Cys Leu Gln

     50                  55                  60Asp Leu Pro Pro Leu Pro Trp Tyr Arg Arg Lys Val Leu 65                  70                  75<210>743<211>60<212>PRT<213>人<400>743Met Leu Val His Ile Tyr Ser Cys Cys Gly Met Val Tyr Arg Phe Gly

                  5                  10                  15Gln Met Ser Asp Asn Pro Phe Tyr Ile Leu Ala Ser Leu Gly Ser Ser

             20                  25                  30Ser Cys Arg Asn Gly Leu Ala Ser Lys Trp Arg Gln Ala Asp Pro Ser

         35                  40                  45Asp Gly Tyr Met Glu Pro Cys Phe Gln Leu Leu Phe

     50                  55                  60<210>744<211>76<212>PRT<213>人<400>744Met Cys Leu Cys Ile Pro Leu Gly Gly Tyr Gln Glu Leu Cys His Cys

                  5                  10                  15Met Ser Thr Ser Asp Gly Phe Ala Pro Pro Pro Gln Leu Gly Ser Arg

             20                  25                  30Cys Ser His Ile Arg Gly Pro Ile Lys Ile Ala Arg Asn Lys Phe Pro

         35                  40                  45Arg Thr Leu Thr Ser Gln Glu Leu Arg Arg Phe Ala Glu Tyr Ser Gly

     50                  55                  60Met Met Phe Gly Asp Gln Thr Thr Ala Gly Gln Lys 65                  70                  75<210>745<211>76<212>PRT<213>人<400>745Met Val Lys Ser Arg Phe Thr Lys Asn Thr Lys Ile Thr Gln Ala Trp

                  5                  10                  15Trp Arg Ala Pro Val Ile Pro Gly Thr Arg Glu Ala Glu Gly Gly Glu

             20                  25                  30Ser Leu Glu Pro Gly Arg Leu Arg Glu Glu Asn Arg Leu Asn Pro Gly

         35                  40                  45Gly Arg Gly Cys Ser Glu Pro Arg Ser Cys Cys Cys Thr Pro Ala Trp

     50                  55                  60Ser Thr Glu Gln Asp Ser Ala Ser Lys Thr Asn Lys 65                  70                  75<210>746<211>80<212>PRT<213>人<400>746Met Leu Leu His Ser Ser Leu Val Asn Arg Ala Arg Leu Cys Leu Lys

                  5                  10                  15Asn Lys Gln Ile Asn Lys Gln Thr Asn Lys Thr Glu Arg Phe Cys Cys

             20                  25                  30Asn Val Gln Gly Ala Ile Cys Ser Phe Lys Lys Ile Ile Phe Gly Gln

         35                  40                  45Ala Gln Trp Leu Thr Pro Val Ile Pro Ala Leu Trp Glu Ala Lys Val

     50                  55                  60Gly Gly Ser Phe Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Ala Trp Pro Thr Trp 65                  70                  75                  80<210>747<211>72<212>PRT<213>人<400>747Met His Tyr His Lys Asn Ser Met Gly Lys Ile Pro Pro His Asn Pro

                  5                  10                  15Ile Thr Ser His Gln Val Ser Ser Asp Thr Trp Asp Trp Val Gly Thr

             20                  25                  30Gln Ser Gln Thr Val Ser Asp Ala Ala Gly Ala Gly Asp Thr Glu Thr

         35                  40                  45Thr Gln Thr Trp Cys Leu Cys His Ser Ser Gly Leu Cys Leu Ser Pro

     50                  55                  60Gly Pro Pro Ser Pro Ser Met Val 65                  70<210>748<211>77<212>PRT<213>人<400>748Met His Tyr His Lys Asn Ser Met Gly Lys Ile Pro Pro Ile Ile Gln

                  5                  10                  15Ser Pro Pro Thr Arg Ser Pro Pro Thr Arg Gly Ile Gly Trp Gly His

             20                  25                  30Arg Ala Lys Pro Tyr Gln Met Leu Gln Gly Leu Gly Thr Leu Arg Pro

         35                  40                  45Leu Arg Pro Gly Val Ser Val Thr Leu Leu Gly Ser Val Cys Leu Gln

     50                  55                  60Asp Leu Pro Pro Leu Pro Trp Tyr Arg Arg Lys Val Leu 65                  70                  75<210>749<211>60<212>PRT<213>人<400>749Met Leu Val His Ile Tyr Ser Cys Cys Gly Met Val Tyr Arg Phe Gly

                  5                  10                  15Gln Met Ser Asp Asn Pro Phe Tyr Ile Leu Ala Ser Leu Gly Ser Ser

             20                  25                  30Ser Cys Arg Asn Gly Leu Ala Ser Lys Trp Arg Gln Ala Asp Pro Ser

         35                  40                  45Asp Gly Tyr Met Glu Pro Cys Phe Gln Leu Leu Phe

     50                  55                  60<210>750<211>76<212>PRT<213>人<400>750Met Cys Leu Cys Ile Pro Leu Gly Gly Tyr Gln Glu Leu Cys His Cys

                  5                  10                  15Met Ser Thr Ser Asp Gly Phe Ala Pro Pro Pro Gln Leu Gly Ser Arg

             20                  25                  30Cys Ser His Ile Arg Gly Pro Ile Lys Ile Ala Arg Asn Lys Phe Pro

         35                  40                  45Arg Thr Leu Thr Ser Gln Glu Leu Arg Arg Phe Ala Glu Tyr Ser Gly

     50                  55                  60Met Met Phe Gly Asp Gln Thr Thr Ala Gly Gln Lys 65                  70                  75<210>751<211>2479<212>DNA<213>人<400>751gtcatattga acattccaga tacctatcat tactcgatgc tgttgataac agcaagatgg  60ctttgaactc agggtcacca ccagctattg gaccttacta tgaaaaccat ggataccaac  120cggaaaaccc ctatcccgca cagcccactg tggtccccac tgtctacgag gtgcatccgg  180ctcagtacta cccgtccccc gtgccccagt acgccccgag ggtcctgacg caggcttcca  240accccgtcgt ctgcacgcag cccaaatccc catccgggac agtgtgcacc tcaaagacta  300agaaagcact gtgcatcacc ttgaccctgg ggaccttcct cgtgggagct gcgctggccg  360ctggcctact ctggaagttc atgggcagca agtgctccaa ctctgggata gagtgcgact  420cctcaggtac ctgcatcaac ccctctaact ggtgtgatgg cgtgtcacac tgccccggcg  480gggaggacga gaatcggtgt gttcgcctct acggaccaaa cttcatcctt cagatgtact  540catctcagag gaagtcctgg caccctgtgt gccaagacga ctggaacgag aactacgggc  600gggcggcctg cagggacatg ggctataaga ataattttta ctctagccaa ggaatagtgg  660atgacagcgg atccaccagc tttatgaaac tgaacacaag tgccggcaat gtcgatatct  720ataaaaaact gtaccacagt gatgcctgtt cttcaaaagc agtggtttct ttacgctgtt  780tagcctgcgg ggtcaacttg aactcaagcc gccagagcag gatcgtgggc ggtgagagcg  840cgctcccggg ggcctggccc tggcaggtca gcctgcacgt ccagaacgtc cacgtgtgcg  900gaggctccat catcaccccc gagtggatcg tgacagccgc ccactgcgtg gaaaaacctc  960ttaacaatcc atggcattgg acggcatttg cggggatttt gagacaatct ttcatgttct  1020atggagccgg ataccaagta caaaaagtga tttctcatcc aaattatgac tccaagacca  1080agaacaatga cattgcgctg atgaagctgc agaagcctct gactttcaac gacctagtga  1140aaccagtgtg tctgcccaac ccaggcatga tgctgcagcc agaacagctc tgctggattt  1200ccgggtgggg ggccaccgag gagaaaggga agacctcaga agtgctgaac gctgccaagg  1260tgcttctcat tgagacacag agatgcaaca gcagatatgt ctatgacaac ctgatcacac  1320cagccatgat ctgtgccggc ttcctgcagg ggaacgtcga ttcttgccag ggtgacagtg  1380gagggcctct ggtcacttcg aacaacaata tctggtggct gataggggat acaagctggg  1440gttctggctg tgccaaagct tacagaccag gagtgtacgg gaatgtgatg gtattcacgg  1500actggattta tcgacaaatg aaggcaaacg gctaatccac atggtcttcg tccttgacgt  1560cgttttacaa gaaaacaatg gggctggttt tgcttccccg tgcatgattt actcttagag  1620atgattcaga ggtcacttca tttttattaa acagtgaact tgtctggctt tggcactctc  1680tgccatactg tgcaggctgc agtggctccc ctgcccagcc tgctctccct aaccccttgt  1740ccgcaagggg tgatggccgg ctggttgtgg gcactggcgg tcaattgtgg aaggaagagg  1800gttggaggct gcccccattg agatcttcct gctgagtcct ttccaggggc caattttgga  1860tgagcatgga gctgtcactt ctcagctgct ggatgacttg agatgaaaaa ggagagacat  1920ggaaagggag acagccaggt ggcacctgca gcggctgccc tctggggcca cttggtagtg  1980tccccagcct acttcacaag gggattttgc tgatgggttc ttagagcctt agcagccctg  2040gatggtggcc agaaataaag ggaccagccc ttcatgggtg gtgacgtggt agtcacttgt  2100aaggggaaca gaaacatttt tgttcttatg gggtgagaat atagacagtg cccttggtgc  2160gagggaagca attgaaaagg aacttgccct gagcactcct ggtgcaggtc tccacctgca  2220cattgggtgg ggctcctggg agggagactc agccttcctc ctcatcctcc ctgaccctgc  2280tcctagcacc ctggagagtg aatgcccctt ggtccctggc agggcgccaa gtttggcacc  2340atgtcggcct cttcaggcct gatagtcatt ggaaattgag gtccatgggg gaaatcaagg  2400atgctcagtt taaggtacac tgtttccatg ttatgtttct acacattgat ggtggtgacc  2460ctgagttcaa agccatctt                                               2479<210>752<211>492<212>PRT<213>人<400>752Met Ala Leu Asn Ser Gly Ser Pro Pro Ala Ile Gly Pro Tyr Tyr Glu

                  5                  10                  15Asn His Gly Tyr Gln Pro Glu Ash Pro Tyr Pro Ala Gln Pro Thr Val

             20                  25                  30Val Pro Thr Val Tyr Glu Val His Pro Ala Gln Tyr Tyr Pro Ser Pro

         35                  40                  45Val Pro Gln Tyr Ala Pro Arg Val Leu Thr Gln Ala Ser Asn Pro Val

     50                  55                  60Val Cys Thr Gln Pro Lys Ser Pro Ser Gly Thr Val Cys Thr Ser Lys 65                  70                  75                  80Thr Lys Lys Ala Leu Cys Ile Thr Leu Thr Leu Gly Thr Phe Leu Val

                 85                  90                  95Gly Ala Ala Leu Ala Ala Gly Leu Leu Trp Lys Phe Met Gly Ser Lys

            100                 105                 110Cys Ser Asn Ser Gly Ile Glu Cys Asp Ser Ser Gly Thr Cys Ile Asn

        115                 120                 125Pro Ser Asn Trp Cys Asp Gly Val Ser His Cys Pro Gly Gly Glu Asp

    130                 135                 140Glu Asn Arg Cys Val Arg Leu Tyr Gly Pro Asn Phe Ile Leu Gln Met145                 150                 155                 160Tyr Ser Ser Gln Arg Lys Ser Trp His Pro Val Cys Gln Asp Asp Trp

                165                 170                 175Asn Glu Asn Tyr Gly Arg Ala Ala Cys Arg Asp Met Gly Tyr Lys Asn

            180                 185                 190Asn Phe Tyr Ser Ser Gln Gly Ile Val Asp Asp Ser Gly Ser Thr Ser

        195                 200                 205Phe Met Lys Leu Asn Thr Ser Ala Gly Asn Val Asp Ile Tyr Lys Lys

    210                 215                 220Leu Tyr His Ser Asp Ala Cys Ser Ser Lys Ala Val Val Ser Leu Arg225                 230                 235                 240Cys Leu Ala Cys Gly Val Asn Leu Asn Ser Ser Arg Gln Ser Arg Ile

                245                 250                 255Val Gly Gly Glu Ser Ala Leu Pro Gly Ala Trp Pro Trp Gln Val Ser

            260                 265                 270Leu His Val Gln Asn Val His Val Cys Gly Gly Ser Ile Ile Thr Pro

        275                 280                 285Glu Trp Ile Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Lys Pro Leu Asn Asn

    290                 295                 300Pro Trp His Trp Thr Ala Phe Ala Gly Ile Leu Arg Gln Ser Phe Met305                 310                 315                 320Phe Tyr Gly Ala Gly Tyr Gln Val Gln Lys Val Ile Ser His Pro Asn

                325                 330                 335Tyr Asp Ser Lys Thr Lys Asn Asn Asp Ile Ala Leu Met Lys Leu Gln

            340                 345                 350Lys Pro Leu Thr Phe Asn Asp Leu Val Lys Pro Val Cys Leu Pro Asn

        355                 360                 365Pro Gly Met Met Leu Gln Pro Glu Gln Leu Cys Trp Ile Ser Gly Trp

    370                 375                 380Gly Ala Thr Glu Glu Lys Gly Lys Thr Ser Glu Val Leu Asn Ala Ala385                 390                 395                 400Lys Val Leu Leu Ile Glu Thr Gln Arg Cys Asn Ser Arg Tyr Val Tyr

                405                 410                 415Asp Asn Leu Ile Thr Pro Ala Met Ile Cys Ala Gly Phe Leu Gln Gly

            420                 425                 430Asn Val Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Thr Ser

        435                 440                 445Asn Asn Asn Ile Trp Trp Leu Ile Gly Asp Thr Ser Trp Gly Ser Gly

    450                 455                 460Cys Ala Lys Ala Tyr Arg Pro Gly Val Tyr Gly Asn Val Met Val Phe465                 470                 475                 480Thr Asp Trp Ile Tyr Arg Gln Met Lys Ala Asn Gly

                485                 490<210>753<211>683<212>DNA<213>人<400>753gtcatattga acattccaga tacctatcat tactcgatgc tgttgataac agcaagatgg  60ctttgaactc agggtcacca ccagctattg gaccttacta tgaaaaccat ggataccaac  120cggaaaaccc ctatcccgca cagcccactg tggtccccac tgtctacgag gtgcatccgg  180ctcagtacta cccgtccccc gtgccccagt acgccccgag ggtcctgacg caggcttcca  240accccgtcgt ctgcacgcag cccaaatccc catccgggac agtgtgcacc tcaaagacta  300agaaagcact gtgcatcacc ttgaccctgg ggaccttcct cgtgggagct gcgctggccg  360ctggcctact ctggaagttc atgggcagca agtgctccaa ctctgggata gagtgcgact  420cctcaggtac ctgcatcaac ccctctaact ggtgtgatgg cgtgtcacac tgccccggcg  480gggaggacga gaatcggtgt gttcgcctct acggaccaaa cttcatcctt cagatgtact  540catctcagag gaagtcctgg caccctgtgt gccaagacga ctggaacgag aactacgggc  600gggcggcctg cagggacatg ggctataaga ataattttta ctctagccaa ggaatagtgg  660atgacagcgg atccaccagc ttt                                          683<210>754<211>209<212>PRT<213>人<400>754Met Ala Leu Asn Ser Gly Ser Pro Pro Ala Ile Gly Pro Tyr Tyr Glu 1               5                  10                  15Asn His Gly Tyr Gln Pro Glu Asn Pro Tyr Pro Ala Gln Pro Thr Val

            20                  25                  30Val Pro Thr Val Tyr Glu Val His Pro Ala Gln Tyr Tyr Pro Ser Pro

        35                  40                  45Val Pro Gln Tyr Ala Pro Arg Val Leu Thr Gln Ala Ser Asn Pro Val

    50                  55                  60Val Cys Thr Gln Pro Lys Ser Pro Ser Gly Thr Val Cys Thr Ser Lys65                  70                  75                  80Thr Lys Lys Ala Leu Cys Ile Thr Leu Thr Leu Gly Thr Phe Leu Val

                85                  90                  95Gly Ala Ala Leu Ala Ala Gly Leu Leu Trp Lys Phe Met Gly Ser Lys

            100                 105                 110Cys Ser Asn Ser Gly Ile Glu Cys Asp Ser Ser Gly Thr Cys Ile Asn

        115                 120                 125Pro Ser Asn Trp Cys Asp Gly Val Ser His Cys Pro Gly Gly Glu Asp

    130                 135                 140Glu Asn Arg Cys Val Arg Leu Tyr Gly Pro Asn Phe Ile Leu Gln Met145                 150                 155                 160Tyr Ser Ser Gln Arg Lys Ser Trp His Pro Val Cys Gln Asp Asp Trp

                165                 170                 175Asn Glu Asn Tyr Gly Arg Ala Ala Cys Arg Asp Met Gly Tyr Lys Asn

            180                 185                 190Asn Phe Tyr Ser Ser Gln Gly Ile Val Asp Asp Ser Gly Ser Thr Ser

        195                 200                 205Phe<210>755<211>27<212>PRT<213>人<400>755Val Gly Glu Gly Leu Tyr Gln Gly Val Pro Arg Ala Glu Pro Gly Thr 1               5                  10                  15Glu Ala Arg Arg His Tyr Asp Glu Gly Val Arg

            20                  25<210>756<211>35<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>756ggatccgccg ccaccatgtc actttctagc ctgct                             35<210>757<211>27<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>757gtcgactcag ctggaccaca gccgcag                                      27<210>758<211>34<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>758ggatccgccg ccaccatggg ctgcaggctg ctct                              34<210>759<211>27<212>DNA<213>人工序列<220><223>PCR引物<400>759gtcgactcag aaatcctttc tcttgac                                      27<210>760<211>936<212>DNA<213>人<220><221>misc_featute<222>(1)…()<223>n＝A，T，C或G<400>760atgggctgca ggctgntctg ctgtgcggtt ctctgtctcc tgggagcggt ccccatggaa  60acgggagtta cgcagacacc aagacacctg gtcatgggaa tgacaaataa gaagtctttg  120aaatgtgaac aacatctggg tcataacgct atgtattggt acaagcaaag tgctaagaag  180ccactggagc tcatgtttgt ctacagtctt gaagaacggg ttgaaaacaa cagtgtgcca  240agtcgcttct cacctgaatg ccccaacagc tctcacttat tccttcacct acacaccctg  300cagccagaag actcggccct gtatctctgc gccagcagcc aagaccggac aagcagctcc  360tacgagcagt acttcgggcc gggcaccagg ctcacggtca cagaggacct gaaaaacgtg  420ttcccacccg aggtcgctgt gtttgagcca tcagaagcag agatctccca cacccaaaag  480gccacactgg tgtgcctggc cacaggcttc taccccgacc acgtggagct gagctggtgg  540gtgaatggga aggaggtgca cagtggggtc agcacagacc cgcagcccct caaggagcag  600cccgccctca atgactccag atactgcctg agcagccgcc tgagggtctc ggccaccttc  660tggcagaacc cccgcaacca cttccgctgt caagtccagt tctacgggct ctcggagaat  720gacgagtgga cccaggatag ggccaaacct gtcacccaga tcgtcagcgc cgaggcctgg  780ggtagagcag actgtggctt cacctccgag tcttaccagc aaggggtcct gtctgccacc  840atcctctatg agatcttgct agggaaggcc accttgtatg ccgtgctggt cagtgccctc  900gtgctgatgg ccatggtcaa gagaaaggat ttctga                            936<210>761<211>834<212>DNA<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)…()<223>n＝A，T，C或G<400>761atgtcacttt ctagcctgct naaggtggtc acagcttcac tgtggctagg acctggcatt  60gcccagaaga taactcaaac ccaaccagga atgttcgtgc aggaaaagga ggctgtgact  120ctggactgca catatgacac cagtgatcaa agttatggtc tcttctggta caagcagccc  180agcagtgggg aaatgatttt tcttatttat caggggtctt atgacgagca aaatgcaaca  240gaaggtcgct actcattgaa tttccagaag gcaagaaaat ccgccaacct tgtcatctcc  300gcttcacaac tgggggactc agcaatgtat ttctgtgcaa tgagagaggg cgcgggagga  360ggaaacaaac tcacctttgg gacaggcact cagctaaaag tggaactcaa tatccagaac  420cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta  480ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc  540acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct atggacttca agagcaacag tgctgtggcc  600tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca aacgccttca acaacagcat tattccagaa  660gacaccttct tccccagccc agaaagttcc tgtgatgtca agctggtcga gaaaagcttt  720gaaacagata cgaacctaaa ctttcaaaac ctgtcagtga ttgggttccg aatcctcctc  780ctgaaagtgg ccgggtttaa tctgctcatg acgctgcggc tgtggtccag ctga        834<210>762<211>311<212>PRT<213>人<220><221>variant<222>(1)…(311)<223>Xaa＝任何氨基酸<400>762Met Gly Cys Arg Leu Xaa Cys Cys Ala Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

                  5                  10                  15Val Pro Met Glu Thr Gly Val Thr Gln Thr Pro Arg His Leu Val Met

             20                  25                  30Gly Met Thr Asn Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Leu Gly His

         35                  40                  45Asn Ala Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Ser Ala Lys Lys Pro Leu Glu Leu

     50                  55                  60Met Phe Val Tyr Ser Leu Glu Glu Arg Val Glu Asn Asn Ser Val Pro 65                  70                  75                  80Ser Arg Phe Ser Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser His Leu Phe Leu His

                 85                  90                  95Leu His Thr Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

            100                 105                 110Ser Gln Asp Arg Thr Ser Ser Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly

        115                 120                 125Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu

    130                 135                 140Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys145                 150                 155                 160Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu

                165                 170                 175Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr

            180                 185                 190Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr

        195                 200                 205Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro

    210                 215                 220Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn225                 230                 235                 240Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser

                245                 250                 255Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr

            260                 265                 270Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly

        275                 280                 285Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala

    290                 295                 300Met Val Lys Arg Lys Asp Phe305                 310<210>763<211>277<212>PRT<213>人<400>763Met Ser Leu Ser Ser Leu Leu Lys Val Val Thr Ala Ser Leu Trp Leu

                  5                  10                  15Gly Pro Gly Ile Ala Gln Lys Ile Thr Gln Thr Gln Pro Gly Met Phe

             20                  25                  30Val Gln Glu Lys Glu Ala Val Thr Leu Asp Cys Thr Tyr Asp Thr Ser

         35                  40                  45Asp Gln Ser Tyr Gly Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Ser Ser Gly Glu

     50                  55                  60Met Ile Phe Leu Ile Tyr Gln Gly Ser Tyr Asp Glu Gln Asn Ala Thr 65                  70                  75                  80Glu Gly Arg Tyr Ser Leu Asn Phe Gln Lys Ala Arg Lys Ser Ala Asn

                 85                  90                  95Leu Val Ile Ser Ala Ser Gln Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys

            100                 105                 110Ala Met Arg Glu Gly Ala Gly Gly Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Thr

        115                 120                 125Gly Thr Gln Leu Lys Val Glu Leu Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala

    130                 135                 140Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu145                 150                 155                 160Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser

                165                 170                 175Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp

            180                 185                 190Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala

        195                 200                 205Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe

    210                 215                 220Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe225                 230                 235                 240Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe

                245                 250                 255Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu

            260                 265                 270Arg Leu Trp Ser Ser

        275<210>764<211>1536<212>DNA<213>人<400>764atgtacaacc tgttgctgtc ctacgacaga catggggacc acctgcagcc cctggacctc  60gtgcccaatc accagggtct cacccctttc aagctggctg gagtggaggg taacactgtg  120atgtttcagc acctgatgca gaagcggaag cacacccagt ggacgtatgg accactgacc  180tcgactctct atgacctcac agagatcgac tcctcagggg atgagcagtc cctgctggaa  240cttatcatca ccaccaagaa gcgggaggct cgccagatcc tggaccagac gccggtgaag  300gagctggtga gcctcaagtg gaagcggtac gggcggccgt acttctgcat gctgggtgcc  360atatatctgc tgtacatcat ctgcttcacc atgtgctgca tctaccgccc cctcaagccc  420aggaccaata accgcacgag cccccgggac aacaccctct tacagcagaagctacttcag   480gaagcctaca tgacccctaa ggacgatatc cggctggtcg gggagctggt gactgtcatt  540ggggctatca tcatcctgct ggtagaggtt ccagacatct tcagaatggg ggtcactcgc  600ttctttggac agaccatcct tgggggccca ttccatgtcc tcatcatcac ctatgccttc  660atggtgctgg tgaccatggt gatgcggctc atcagtgcca gcggggaggt ggtacccatg  720tcctttgcac tcgtgctggg ctggtgcaac gtcatgtact tcgcccgagg attccagatg  780ctaggcccct tcaccatcat gattcagaag atgatttttg gcgacctgat gcgattctgc  840tggctgatgg ctgtggtcat cctgggcttt gcttcagcct tctatatcat cttccagaca  900gaggaccccg aggagctagg ccacttctac gactacccca tggccctgtt cagcaccttc  960gagctgttcc ttaccatcat cgatggccca gccaactaca acgtggacct gcccttcatg  1020tacagcatca cctatgctgc ctttgccatc atcgccacac tgctcatgct caacctcctc  1080attgccatga tgggcgacac tcactggcga gtggcccatg agcgggatga gctgtggagg  1140gcccagattg tggccaccac ggtgatgctg gagcggaagc tgcctcgctg cctgtggcct  1200cgctccggga tctgcggacg ggagtatggc ctgggagacc gctggttcct gcgggtggaa  1260gacaggcaag atctcaaccg gcagcggatc caacgctacg cacaggcctt ccacacccgg  1320ggctctgagg atttggacaa agactcagtg gaaaaactag agctgggctg tcccttcagc  1380ccccacctgt cccttcctat gccctcagtg tctcgaagta cctcccgcag cagtgccaat  1440tgggaaaggc ttcggcaagg gaccctgagg agagacctgc gtgggataat caacaggggt  1500ctggaggacg gggagagctg ggaatatcag atctga                            1536<210>765<211>1533<212>DNA<213>人<400>765atgtacaacc tgttgctgtc ctacgacaga catggggacc acctgcagcc cctggacctc  60gtgcccaatc accagggtct cacccctttc aagctggctg gagtggaggg taacactgtg  120atgtttcagc acctgatgca gaagcggaag cacacccagt ggacgtatgg accactgacc  180tcgactctct atgacctcac agagatcgac tcctcagggg atgagcagtc cctgctggaa  240cttatcatca ccaccaagaa gcgggaggct cgccagatcc tggaccagac gccggtgaag  300gagctggtga gcctcaagtg gaagcggtac gggcggccgt acttctgcat gctgggtgcc  360atatatctgc tgtacatcat ctgcttcacc atgtgctgca tctaccgccc cctcaagccc  420aggaccaata accgcacgag cccccgggac aacaccctct tacagcagaa gctacttcag  480gaagcctaca tgacccctaa ggacgatatc cggctggtcg gggagctggt gactgtcatt  540ggggctatca tcatcctgct ggtagaggtt ccagacatct tcagaatggg ggtcactcgc  600ttctttggac agaccatcct tgggggccca ttccatgtcc tcatcatcac ctatgccttc  660atggtgctgg tgaccatggt gatgcggctc atcagtgcca gcggggaggt ggtacccatg  720tcctttgcac tcgtgctggg ctggtgcaac gtcatgtact tcgcccgagg attccagatg  780ctaggcccct tcaccatcat gattcagaag atgatttttg gcgacctgat gcgattctgc  840tggctgatgg ctgtggtcat cctgggcttt gcttcagcct tctatatcat cttccagaca  900gaggaccccg aggagctagg ccacttctac gactacccca tggccctgtt cagcaccttc  960gagctgttcc ttaccatcat cgatggccca gccaactaca acgtggacct gcccttcatg  1020tacagcatca cctatgctgc ctttgccatc atcgccacac tgctcatgct caacctcctc  1080attgccatga tgggcgacac tcactggcga gtggcccatg agcgggatga gctgtggagg  1140gcccagattg tggccaccac ggtgatgctg gagcggaagc tgcctcgctg cctgtggcct  1200cgctccggga tctgcggacg ggagtatggc ctgggagacc gctggttcct gcgggtggaa  1260gacaggcaag atctcaaccg gcagcggatc caacgctacg cacaggcctt ccacacccgg  1320ggctctgagg atttggacaa agactcagtg gaaaaactag agctgggctg tcccttcagc  1380ccccacctgt cccttcctat gccctcagtg tctcgaagta cctcccgcag cagtgccaat  1440tgggaaaggc ttcggcaagg gaccctgagg agagacctgc gtgggataat caacaggggt  1500ctggaggacg gggagagctg ggaatatcag atc                               1533<210>766<211>511<212>PRT<213>人<400>766Met Tyr Asn Leu Leu Leu Ser Tyr Asp Arg His Gly Asp His Leu Gln

                  5                  10                  15Pro Leu Asp Leu Val Pro Asn His Gln Gly Leu Thr Pro Phe Lys Lau

             20                  25                  30Ala Gly Val Glu Gly Asn Thr Val Met Phe Gln His Leu Met Gln Lys

         35                  40                   45Arg Lys His Thr Gln Trp Thr Tyr Gly Pro Leu Thr Ser Thr Leu Tyr

     50                  55                  60Asp Leu Thr Glu Ile Asp Ser Ser Gly Asp Glu Gln Ser Leu Leu Glu 65                  70                  75                  80Leu Ile Ile Thr Thr Lys Lys Arg Glu Ala Arg Gln Ile Leu Asp Gln

                 85                  90                  95Thr Pro Val Lys Glu Leu Val Ser Leu Lys Trp Lys Arg Tyr Gly Arg

            100                 105                 110Pro Tyr Phe Cys Met Leu Gly Ala Ile Tyr Leu Leu Tyr Ile Ile Cys

        115                 120                 125Phe Thr Met Cys Cys Ile Tyr Arg Pro Leu Lys Pro Arg Thr Asn Asn

    130                 135                 140Arg Thr Ser Pro Arg Asp Asn Thr Leu Leu Gln Gln Lys Leu Leu Gln145                 150                 155                 160Glu Ala Tyr Met Thr Pro Lys Asp Asp Ile Arg Leu Val Gly Glu Leu

                165                 170                 175Val Thr Val Ile Gly Ala Ile Ile Ile Leu Leu Val Glu Val Pro Asp

            180                 185                 190Ile Phe Arg Met Gly Val Thr Arg Phe Phe Gly Gln Thr Ile Leu Gly

        195                 200                 205Gly Pro Phe His Val Leu Ile Ile Thr Tyr Ala Phe Met Val Leu Val

    210                 215                 220Thr Met Val Met Arg Leu Ile Ser Ala Ser Gly Glu Val Val Pro Met225                 230                 235                 240Ser Phe Ala Leu Val Leu Gly Trp Cys Asn Val Met Tyr Phe Ala Arg

                245                 250                 255Gly Phe Gln Met Leu Gly Pro Phe Thr Ile Met Ile Gln Lys Met Ile

            260                 265                 270Phe Gly Asp Leu Met Arg Phe Cys Trp Leu Met Ala Val Val Ile Leu

        275                 280                 285Gly Phe Ala Ser Ala Phe Tyr Ile Ile Phe Gln Thr Glu Asp Pro Glu

    290                 295                 300Glu Leu Gly His Phe Tyr Asp Tyr Pro Met Ala Leu Phe Ser Thr Phe305                 310                 315                 320Glu Leu Phe Leu Thr Ile Ile Asp Gly Pro Ala Asn Tyr Asn Val Asp

                325                 330                 335Leu Pro Phe Met Tyr Ser Ile Thr Tyr Ala Ala Phe Ala Ile Ile Ala

            340                 345                 350Thr Leu Leu Met Leu Asn Leu Leu Ile Ala Met Met Gly Asp Thr His

        355                 360                 365Trp Arg Val Ala His Glu Arg Asp Glu Leu Trp Arg Ala Gln Ile Val

    370                 375                 380Ala Thr Thr Val Met Leu Glu Arg Lys Leu Pro Arg Cys Leu Trp Pro385                 390                 395                 400Arg Ser Gly Ile Cys Gly Arg G1u Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Trp Phe

                405                 410                 415Leu Arg Val Glu Asp Arg Gln Asp Leu Asn Arg Gln Arg Ile Gln Arg

            420                 425                 430Tyr Ala Gln Ala Phe His Thr Arg Gly Ser Glu Asp Leu Asp Lys Asp

        435                 440                 445Ser Val Glu Lys Leu Glu Leu Gly Cys Pro Phe Ser Pro His Leu Ser

    450                 455                 460Leu Pro Met Pro Ser Val Ser Arg Ser Thr Ser Arg Ser Ser Ala Asn465                 470                 475                 480Trp Glu Arg Leu Arg Gln Gly Thr Leu Arg Arg Asp Leu Arg Gly Ile

                485                 490                 495Ile Asn Arg Gly Leu Glu Asp Gly Glu Ser Trp Glu Tyr Gln Ile

            500                 505                 510<210>767<211>134<212>PRT<213>人<400>767Met Tyr Asn Leu Leu Leu Ser Tyr Asp Arg His Gly Asp His Leu Gln

                  5                  10                  15Pro Leu Asp Leu Val Pro Asn His Gln Gly Leu Thr Pro Phe Lys Leu

             20                  25                  30Ala Gly Val Glu Gly Asn Thr Val Met Phe Gln His Leu Met Gln Lys

         35                  40                  45Arg Lys His Thr Gln Trp Thr Tyr Gly Pro Leu Thr Ser Thr Leu Tyr

     50                  55                  60Asp Leu Thr Glu Ile Asp Ser Ser Gly Asp Glu Gln Ser Leu Leu Glu 65                  70                  75                  80Leu Ile Ile Thr Thr Lys Lys Arg Glu Ala Arg Gln Ile Leu Asp Gln

                 85                  90                  95Thr Pro Val Lys Glu Leu Val Ser Leu Lys Trp Lys Arg Tyr Gly Arg

            100                 105                 110Pro Tyr Phe Cys Met Leu Gly Ala Ile Tyr Leu Leu Tyr Ile Ile Cys

        115                 120                 125Phe Thr Met Cys Cys Ile 

    130<210>768<211>55<212>PRT<213>人<400>768Ala Tyr Arg Pro Leu Lys Pro Arg Thr Asn Asn Arg Thr Ser Pro Arg

                  5                  10                  15Asp Asn Thr Leu Leu Gln Gln Lys Leu Leu Gln Glu Ala Tyr Met Thr

             20                  25                  30Pro Lys Asp Asp Ile Arg Leu Val Gly Glu Leu Val Thr Val Ile Gly

         35                  40                  45Ala Ile Ile Ile Leu Leu Val

     50                  55<210>769<211>39<212>PRT<213>人<400>769Glu Val Pro Asp Ile Phe Arg Met Gly Val Thr Arg Phe Phe Gly Gln

                  5                  10                  15Thr Ile Leu Gly Gly Pro Phe His Val Leu Ile Ile Thr Tyr Ala Phe

             20                  25                  30Met Val Leu Val Thr Met Val

         35<210>770<211>19<212>PRT<213>人<400>770Met Arg Leu Ile Ser Ala Ser Gly Glu Val Val Pro Met Ser Phe Ala

                  5                  10                  15Leu Val Leu<210>771<211>52<212>PRT<213>人<400>771Gly Trp Cys Asn Val Met Tyr Phe Ala Arg Gly Phe Gln Met Leu Gly

                  5                  10                  15Pro Phe Thr Ile Met Ile Gln Lys Met Ile Phe Gly Asp Leu Met Arg

             20                  25                  30Phe Cys Trp Leu Met Ala Val Val Ile Leu Gly Phe Ala Ser Ala Phe

         35                  40                  45Tyr Ile Ile Phe

     50<210>772<211>213<212>PRT<213>人<400>772Gln Thr Glu Asp Pro Glu Glu Leu Gly His Phe Tyr Asp Tyr Pro Met

                  5                  10                  15Ala Leu Phe Ser Thr Phe Glu Leu Phe Leu Thr Ile Ile Asp Gly Pro

             20                  25                  30Ala Asn Tyr Asn Val Asp Leu Pro Phe Met Tyr Ser Ile Thr Tyr Ala

         35                  40                  45Ala Phe Ala Ile Ile Ala Thr Leu Leu Met Leu Asn Leu Leu Ile Ala

     50                  55                  60Met Met Gly Asp Thr His Trp Arg Val Ala His Glu Arg Asp Glu Leu 65                  70                  75                  80Trp Arg Ala Gln Ile Val Ala Thr Thr Val Met Leu Glu Arg Lys Leu

                 85                  90                  95Pro Arg Cys Leu Trp Pro Arg Ser Gly Ile Cys Gly Arg Glu Tyr Gly

            100                 105                 110Leu Gly Asp Arg Trp Phe Leu Arg Val Glu Asp Arg Gln Asp Leu Asn

        115                 120                 125Arg Gln Arg Ile Gln Arg Tyr Ala Gln Ala Phe His Thr Arg Gly Ser

    130                 135                 140Glu Asp Leu Asp Lys Asp Ser Val Glu Lys Leu Glu Leu Gly Cys Pro145                 150                 155                 160Phe Ser Pro His Leu Ser Leu Pro Met Pro Ser Val Ser Arg Ser Thr

                165                 170                 175Ser Arg Ser Ser Ala Asn Trp Glu Arg Leu Arg Gln Gly Thr Leu Arg

            180                 185                 190Arg Asp Leu Arg Gly Ile Ile Asn Arg Gly Leu Glu Asp Gly Glu Ser

        l95                 200                 205Trp Glu Tyr Gln Ile

    210<210>773<211>1302<212>DNA<213>人<400>773tggacaaagg gggtcacaca ttccttccat acggttgagc ctctacctgc ctggtgctgg  60tcacagttca gcttcttcat gatggtggat cccaatggca atgaatccag tgctacatac  120ttcatcctaa taggcctccc tggtttagaa gaggctcagt tctggttggc cttcccattg  180tgctccctct accttattgc tgtgctaggt aacttgacaa tcatctacat tgtgcggact  240gagcacagcc tgcatgagcc catgtatata tttctttgca tgctttcagg cattgacatc  300ctcatctcca cctcatccat gcccaaaatg ctggccatct tctggttcaa ttccactacc  360atccagtttg atgcttgtct gctacagatg tttgccatcc actccttatc tggcatggaa  420tccacagtgc tgctggccat ggcttttgac cgctatgtgg ccatctgtca cccactgcgc  480catgccacag tacttacgtt gcctcgtgtc accaaaattg gtgtggctgc tgtggtgcgg  540ggggctgcac tgatggcacc ccttcctgtc ttcatcaagc agctgccctt ctgccgctcc  600aatatccttt cccattccta ctgcctacac caagatgtca tgaagctggc ctgtgatgat  660atccgggtca atgtcgtcta tggccttatc gtcatcatct ccgccattgg cctggactca  720cttctcatct ccttctcata tctgcttatt cttaagactg tgttgggctt gacacgtgaa  780gcccaggcca aggcatttgg cacttgcgtc tctcatgtgt gtgctgtgtt catattctat  840gtacctttca ttggattgtc catggtgcat cgctttagca agcggcgtga ctctccgctg  900cccgtcatct tggccaatat ctatctgctg gttcctcctg tgctcaaccc aattgtctat  960ggagtgaaga caaaggagat tcgacagcgc atccttcgac ttttccatgt ggccacacac  1020gcttcagagc cctaggtgtc agtgatcaaa cttcttttcc attcagagtc ctctgattca  1080gattttaatg ttaacatttt ggaagacagt attcagaaaa aaaatttcct taataaaaat  1140acaactcaga tccttcaaat atgaaactgg ttggggaatc tccatttttt caatattatt  1200ttcttctttg ttttcttgct acatataatt attaataccc tgactaggtt gtggtttgag  1260ggttattact tttcatttta ccatgcagtc caaatctaaa ct                     1302<210>774<211>2061<212>DNA<213>人<400>774acgattcgac agcgcatcct tcgacttttc catgtggcca cacacgcttc agagccctag  60gtgtcagtga tcaaacttct tttccattca gagtcctctg attcagattt taatgttaac  120attttggaag acagtattca gaaaaaaaat ttccttaata aaaatacaac tcagatcctt  180caaatatgaa actggttggg gaatctccat tttttcaata ttattttctt ctttgttttc  240ttgctacata taattattaa taccctgact aggttgtggt tggagggtta ttacttttca  300ttttaccatg cagtccaaat ctaaactgct tctactgatg gtttacagca ttctgagata  360agaatggtac atctagagaa catttgccaa aggcctaagc acggcaaagg aaaataaaca  420cagaatataa taaaatgaga taatctagct taaaactata acttcctctt cagaactccc  480aaccacattg gatctcagaa aaatgctgtc ttcaaaatga cttctacaga gaagaaataa  540tttttcctct ggacactagc acttaagggg aagattggaa gtaaagcctt gaaaagagta  600catttaccta cgttaatgaa agttgacaca ctgttctgag agttttcaca gcatatggac  660cctgtttttc ctatttaatt ttcttatcaa ccctttaatt aggcaaagat attattagta  720ccctcattgt agccatggga aaattgatgt tcagtgggga tcagtgaatt aaatggggtc  780atacaagtat aaaaattaaa aaaaaaggac ttcatgccca atctcatatg atgtggaaga  840actgttagag agaccaacag ggtagtgggt tagagatttc cagagtctta cattttctag  900aggaggtatt taatttcttc tcactcatcc agtgttgtat ttaggaattt cctggcaaca  960gaactcatgg ctttaatccc actagctatt gcttattgtc ctggtccaat tgccaattac  1020ctgtgtcttg gaagaagtga tttctaggtt caccattatg gaagattctt attcagaaag  1080tctgcatagg gcttatagca agttatttat ttttaaaagt tccataggtg attctgatag  1140gcagtgaggt tagggagcca ccagttatga tgggaagtat ggaatggcag gtcttgaaga  1200taacattggc cttttgagtg tgactcgtag ctggaaagtg agggaatctt caggaccatg  1260ctttatttgg ggctttgtgc agtatggaac agggactttg agaccaggaa agcaatctga  1320cttaggcatg ggaatcaggc atttttgctt ctgaggggct attaccaagg gttaataggt  1380ttcatcttca acaggatatg acaacagtgt taaccaagaa actcaaatta caaatactaa  1440aacatgtgat catatatgtg gtaagtttca ttttcttttt caatcctcag gttccctgat  1500atggattcct ataacatgct ttcatcccct tttgtaatgg atatcatatt tggaaatgcc  1560tatttaatac ttgtatttgc tgctggactg taagcccatg agggcactgt ttattattga  1620atgtcatctc tgttcatcat tgactgctct ttgctcatca ttgaatcccc cagcaaagtg  1680cctagaacat aatagtgctt atgcttgaca ccggttattt ttcatcaaac ctgattcctt  1740ctgtcctgaa cacatagcca ggcaattttc cagccttctt tgagttgggt attattaaat  1800tctggccatt acttccaatg tgagtggaag tgacatgtgc aatttctata cctggctcat  1860aaaaccctcc catgtgcagc ctttcatgtt gacattaaat gtgacttggg aagctatgtg  1920ttacacagag taaatcacca gaagcctgga tttctgaaaa aactgtgcag agccaaacct  1980ctgtcatttg caactcccac ttgtatttgt acgaggcagt tggataagtg aaaaataaag  2040tactattgtg tcaagtctct g                                            2061<210>775<211>957<212>DNA<213>人<400>775atgatggtgg atcccaatgg caatgaatcc agtgctacat acttcatcct aataggcctc  60cctggtttag aagaggctca gttctggttg gccttcccat tgtgctccct ctaccttatt  120gctgtgctag gtaacttgac aatcatctac attgtgcgga ctgagcacag cctgcatgag  180cccatgtata tatttctttg catgctttca ggcattgaca tcctcatctc cacctcatcc  240atgcccaaaa tgctggccat cttctggttc aattccacta ccatccagtt tgatgcttgt  300ctgctacaga tgtttgccat ccactcctta tctggcatgg aatccacagt gctgctggcc  360atggcttttg accgctatgt ggccatctgt cacccactgc gccatgccac agtacttacg  420ttgcctcgtg tcaccaaaat tggtgtggct gctgtggtgc ggggggctgc actgatggca  480ccccttcctg tcttcatcaa gcagctgccc ttctgccgct ccaatatcct ttcccattcc  540tactgcctac accaagatgt catgaagctg gcctgtgatg atatccgggt caatgtcgtc  600tatggcctta tcgtcatcat ctccgccatt ggcctggact cacttctcat ctccttctca  660tatctgctta ttcttaagac tgtgttgggc ttgacacgtg aagcccaggc caaggcattt  720ggcacttgcg tctctcatgt gtg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                  5                  10                  15Leu Ile Gly Leu Pro Gly Leu Glu Glu Ala Gln Phe Trp Leu Ala Phe

             20                  25                  30Pro Leu Cys Ser Leu Tyr Leu Ile Ala Val Leu Gly Asn Leu Thr Ile

         35                  40                  45Ile Tyr Ile Val Arg Thr Glu His Ser Leu His Glu Pro Met Tyr Ile

     50                  55                  60Phe Leu Cys Met Leu Ser Gly Ile Asp Ile Leu Ile Ser Thr Ser Ser 65                  70                  75                  80Met Pro Lys Met Leu Ala Ile Phe Trp Phe Asn Ser Thr Thr Ile Gln

                 85                  90                  95Phe Asp Ala Cys Leu Leu Gln Met Phe Ala Ile His Ser Leu Ser Gly

            100                 105                 110Met Glu Ser Thr Val Leu Leu Ala Met Ala Phe Asp Arg Tyr Val Ala

        115                 120                 125Ile Cys His Pro Leu Arg His Ala Thr Val Leu Thr Leu Pro Arg Val

    130                 135                 140Thr Lys Ile Gly Val Ala Ala Val Val Arg Gly Ala Ala Leu Met Ala145                 150                 155                 160Pro Leu Pro Val Phe Ile Lys Gln Leu Pro Phe Cys Arg Ser Asn Ile

                165                 170                 175Leu Ser His Ser Tyr Cys Leu His Gln Asp Val Met Lys Leu Ala Cys

            180                 185                 190Asp Asp Ile Arg Val Asn Val Val Tyr Gly Leu Ile Val Ile Ile Ser

        195                 200                 205Ala Ile Gly Leu Asp Ser Leu Leu Ile Ser Phe Ser Tyr Leu Leu Ile

    210                 215                 220Leu Lys Thr Val Leu Gly Leu Thr Arg Glu Ala Gln Ala Lys Ala Phe225                 230                 235                 240Gly Thr Cys Val Ser His Val Cys Ala Val Phe Ile Phe Tyr Val Pro

                245                 250                 255Phe Ile Gly Leu Ser Met Val His Arg Phe Ser Lys Arg Arg Asp Ser

            260                 265                 270Pro Leu Pro Val Ile Leu Ala Asn Ile Tyr Leu Leu Val Pro Pro Val

        275                 280                 285Leu Asn Pro Ile Val Tyr Gly Val Lys Thr Lys Glu Ile Arg Gln Arg

    290                 295                 300Ile Leu Arg Leu Phe His Val Ala Thr His Ala Ser Glu Pro305                 310                 315<210>778<211>28<212>PRT<213>人<400>778Met Met Val Asp Pro Asn Gly Asn Glu Ser Ser Ala Thr Tyr Phe Ile

                  5                  10                  15Leu Ile Gly Leu Pro Gly Leu Glu Glu Ala Gln Phe

             20                  25<210>779<211>9<212>PRT<213>人<400>779Arg Thr Glu His Ser Leu His Glu Pro

                  5<210>780<211>21<212>PRT<213>人<400>780Lys Met Leu Ala Ile Phe Trp Phe Asn Ser Thr Thr Ile Gln Phe Asp

                  5                  10                  15Ala Cys Leu Leu Gln

             20<210>781<211>20<212>PRT<213>人<400>781Asp Arg Tyr Val Ala Ile Cys His Pro Leu Arg His Ala Thr Val Leu

                  5                  10                  15Thr Leu Pro Arg

             20<210>782<211>37<212>PRT<213>人<400>782Phe Ile Lys Gln Leu Pro Phe Cys Arg Ser Asn Ile Leu Ser His Ser

                  5                  10                  15Tyr Cys Leu His Gln Asp Val Met Lys Leu Ala Cys Asp Asp Ile Arg

             20                  25                  30Val Asn Val Val Tyr

         35<210>783<211>13<212>PRT<213>人<400>783Lys Thr Val Leu Gly Leu Thr Arg Glu Ala Gln Ala Lys

                  5                  10<210>784<211>10<212>PRT<213>人<400>784Val His Arg Phe Ser Lys Arg Arg Asp Ser

                  5                  10<210>785<211>22<212>PRT<213>人<400>785Lys Thr Lys Glu Ile Arg Gln Arg Ile Leu Arg Leu Phe His Val Ala

                  5                  10                  15Thr His Ala Ser Glu Pro

             20<210>786<211>3245<212>DNA<213>人<400>786gtcgacccac gcgtccgcgc gagctaagca ggaggcggag gcggaggcgg agggcgaggg  60gcggggagcg ccgcctggag cgcggcaggt catattgaac attccagata cctatcatta  120ctcgatgctg ttgataacag caagatggct ttgaactcag ggtcaccacc agctattgga  180ccttactatg aaaaccatgg ataccaaccg gaaaacccct atcccgcaca gcccactgtg  240gtccccactg tctacgaggt gcatccggct cagtactacc cgtcccccgt gccccagtac  300gccccgaggg tcctgacgca ggcttccaac cccgtcgtct gcacgcagcc caaatcccca  360tccgggacag tgtgcacctc aaagactaag aaagcactgt gcatcacctt gaccctgggg  420accttcctcg tgggagctgc gctggccgct ggcctactct ggaagttcat gggcagcaag  480tgctccaact ctgggataga gtgcgactcc tcaggtacct gcatcaaccc ctctaactgg  540tgtgatggcg tgtcacactg ccccggcggg gaggacgaga atcggtgtgt tcgcctctac  600ggatcaaact tcatccttca ggtgtactca tctcagagga agtcctggca ccctgtgtgc  660caagacgact ggaacgagaa ctacgggcgg gcggcctgca gggacatggg ctataagaat  720aatttttact ctagccaagg aatagtggat gacagcggat ccaccagctt tatgaaactg  780aacacaagtg ccggcaatgt cgatatctat aaaaaactgt accacagtga tgcctgttct  840tcaaaagcag tggtttcttt acgctgtata gcctgcgggg tcaacttgaa ctcaagccgc  900cagagcagga ttgtgggcgg cgagagcgcg ctcccggggg cctggccctg gcaggtcagc  960ctgcacgtcc agaacgtcca cgtgtgcgga ggctccatca tcacccccga gtggatcgtg  1020acagccgccc actgcgtgga aaaacctctt aacaatccat ggcattggac ggcatttgcg  1080gggattttga gacaatcttt catgttctat ggagccggat accaagtaga aaaagtgatt  1140tctcatccaa attatgactc caagaccaag aacaatgaca ttgcgctgat gaagctgcag  1200aagcctctga ctttcaacga cctagtgaaa ccagtgtgtc tgcccaaccc aggcatgatg  1260ctgcagccag aacagctctg ctggatttcc gggtgggggg ccaccgagga gaaagggaag  1320acctcagaag tgctgaacgc tgccaaggtg cttctcattg agacacagag atgcaacagc  1380agatatgtct atgacaacct gatcacacca gccatgatct gtgccggctt cctgcagggg  1440aacgtcgatt cttgccaggg tgacagtgga gggcctctgg tcacttcgaa gaacaatatc  1500tggtggctga taggggatac aagctggggt tctggctgtg ccaaagctta cagaccagga  1560gtgtacggga atgtgatggt attcacggac tggatttatc gacaaatgag ggcagacggc  1620taatccacat ggtcttcgtc cttgacgtcg ttttacaaga aaacaatggg gctggttttg  1680cttccccgtg catgatttac tcttagagat gattcagagg tcacttcatt tttattaaac  1740agtgaacttg tctggctttg gcactctctg ccattctgtg caggctgcag tggctcccct  1800gcccagcctg ctctccctaa ccccttgtcc gcaaggggtg atggccggct ggttgtgggc  1860actggcggtc aagtgtggag gagaggggtg gaggctgccc cattgagatc ttcctgctga  1920gtcctttcca ggggccaatt ttggatgagc atggagctgt cacctctcag ctgctggatg  1980acttgagatg aaaaaggaga gacatggaaa gggagacagc caggtggcac ctgcagcggc  2040tgccctctgg ggccacttgg tagtgtcccc agcctacctc tccacaaggg gattttgctg  2100atgggttctt agagccttag cagccctgga tggtggccag aaataaaggg accagccctt  2160catgggtggt gacgtggtag tcacttgtaa ggggaacaga aacatttttg ttcttatggg  2220gtgagaatat agacagtgcc cttggtgcga gggaagcaat tgaaaaggaa cttgccctga  2280gcactcctgg tgcaggtctc cacctgcaca ttgggtgggg ctcctgggag ggagactcag  2340ccttcctcct catcctccct gaccctgctc ctagcaccct ggagagtgca catgcccctt  2400ggtcctggca gggcgccaag tctggcacca tgttggcctc ttcaggcctg ctagtcactg  2460gaaattgagg tccatggggg aaatcaagga tgctcagttt aaggtacact gtttccatgt  2520tatgtttcta cacattgcta cctcagtgct cctggaaact tagcttttga tgtctccaag  2580tagtccacct tcatttaact ctttgaaact gtatcatctt tgccaagtaa gagtggtggc  2640ctatttcagc tgctttgaca aaatgactgg ctcctgactt aacgttctat aaatgaatgt  2700gctgaagcaa agtgcccatg gtggcggcga agaagagaaa gatgtgtttt gttttggact  2760ctctgtggtc ccttccaatg ctgtgggttt ccaaccaggg gaagggtccc ttttgcattg  2820ccaagtgcca taaccatgag cactactcta ccatggttct gcctcctggc caagcaggct  2880ggtttgcaag aatgaaatga atgattctac agctaggact taaccttgaa atggaaagtc  2940ttgcaatccc atttgcagga tccgtctgtg cacatgcctc tgtagagagc agcattccca  3000gggaccttgg aaacagttgg cactgtaagg tgcttgctcc ccaagacaca tcctaaaagg  3060tgttgtaatg gtgaaaacgt cttccttctt tattgcccct tcttatttat gtgaacaact  3120gtttgtcttt ttttgtatct tttttaaact gtaaagttca attgtgaaaa tgaatatcat  3180gcaaataaat tatgcgattt ttttttcaaa gtaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaagggcg  3240gccgc                                                              3245<210>787<211>1479<212>DNA<213>人<400>787atggctttga actcagggtc accaccagct attggacctt actatgaaaa ccatggatac  60caaccggaaa acccctatcc cgcacagccc actgtggtcc ccactgtcta cgaggtgcat  120ccggctcagt actacccgtc ccccgtgccc cagtacgccc cgagggtcct gacgcaggct  180tccaaccccg tcgtctgcac gcagcccaaa tccccatccg ggacagtgtg cacctcaaag  240actaagaaag cactgtgcat caccttgacc ctggggacct tcctcgtggg agctgcgctg  300gccgctggcc tactctggaa gttcatgggc agcaagtgct ccaactctgg gatagagtgc  360gactcctcag gtacctgcat caacccctct aactggtgtg atggcgtgtc acactgcccc  420ggcggggagg acgagaatcg gtgtgttcgc ctctacggat caaacttcat ccttcaggtg  480tactcatctc agaggaagtc ctggcaccct gtgtgccaag acgactggaa cgagaactac  540gggcgggcgg cctgcaggga catgggctat aagaataatt tttactctag ccaaggaata  600gtggatgaca gcggatccac cagctttatg aaactgaaca caagtgccgg caatgtcgat  660atctataaaa aactgtacca cagtgatgcc tgttcttcaa aagcagtggt ttctttacgc  720tgtatagcct gcggggtcaa cttgaactca agccgccaga gcaggattgt gggcggcgag  780agcgcgctcc cgggggcctg gccctggcag gtcagcctgc acgtccagaa cgtccacgtg  840tgcggaggct ccatcatcac ccccgagtgg atcgtga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            180                 185                 190Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Lys Pro Leu Asn Asn Pro Trp His

        195                 200                 205Trp Thr Ala Phe Ala Gly Ile Leu Arg Gln Ser Phe Met Phe Tyr Gly

    210                 215                 220Ala Gly Tyr Gln Val Glu Lys Val Ile Ser His Pro Asn Tyr Asp Ser225                 230                 235                 240Lys Thr Lys Asn Asn Asp Ile Ala Leu Met Lys Leu Gln Lys Pro Leu

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            20                  25                  30Pro Ala Glu Ala Val Ile Gly Tyr Ser Asp Leu Glu Gly Asp Phe Asp

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                85                  90                  95Leu Gly Leu Val Cys Val Pro Leu Leu Gly Set Ala Set Asp His Trp

            100                 105                 110Arg Gly Arg Tyr Gly Arg Arg Arg Pro Phe Ile Trp Ala Leu Ser Leu

        115                 120                 125Gly Ile Leu Leu Set Leu Phe Leu Ile Pro Arg Ala Gly Trp Leu Ala

    130                 135                 140Gly Leu Leu Cys Pro Asp Pro Arg Pro Leu Glu Leu Ala Leu Leu Ile145                 150                 155                 160Leu Gly Val Gly Leu Leu Asp Phe Cys Gly Gln Val Cys Phe Thr Pro

                165                 170                 175Leu Glu Ala Leu Leu Ser Asp Leu Phe Arg Asp Pro Asp His Cys Arg

            180                 185                 190Gln Ala Tyr Set Val Tyr Ala Phe Met Ile Ser Leu Gly Gly Cys Leu

        195                 200                 205Gly Tyr Leu Leu Pro Ala Ile Asp Trp Asp Thr Ser Ala Leu Ala Pro

    210                 215                 220Tyr Leu Gly Thr Gln Glu Glu Cys Leu Phe Gly Leu Leu Thr Leu Ile225                 230                 235                 240Phe Leu Thr Cys Val Ala Ala Thr Leu Leu Val Ala Glu Glu Ala Ala

                245                 250                 255Leu Gly Pro Thr Glu Pro Ala Glu Gly Leu Set Ala Pro Set Leu Set

            260                 265                 270Pro His Cys Cys Pro Cys Arg Ala Arg Leu Ala Phe Arg Asn Leu Gty

        275                 280                 285Ala Leu Leu Pro Arg Leu His Gln Leu Cys Cys Arg Met Pro Arg Thr

    290                 295                 300Leu Arg Arg Leu Phe Val Ala Glu Leu Cys Set Trp Met Ala Leu Met305                 310                 315                 320Thr Phe Thr Leu Phe Tyr Thr Asp Phe Val Gly Glu Gly Leu Tyr Gln

                325                 330                 335Gly Val Pro Arg Ala Glu Pro Gly Thr Glu A la Arg Arg His Tyr Asp

            340                 345                  350Glu Gly Val Arg Met Gly Ser Leu Gly Leu Phe Leu Gln Cys Ala Ile

        355                 360                 365Set Leu Val Phe Set Leu Val Met Asp Arg Leu Val Gln Arg Phe Gly

    370                 375                 380Thr Arg Ala Val Tyr Leu Ala Set Val Ala Ala Phe Pro Val Ala Ala385                 390                 395                 400Gly Ala Thr Cys Leu Set His Set Val Ala Val Val Thr Ala Set Ala

                405                 410                 415Ala Leu Thr Gly Phe Thr Phe Set Ala Leu Gln Ile Leu Pro Tyr Thr

            420                 425                 430Leu Ala Set Leu Tyr His Arg Glu Lys gln Val Phe Leu Pro Lys Tyr

        435                 440                 445Arg Gly Asp Thr Gly Gly Ala Ser Ser Glu Asp Ser Leu Met Thr Set

    450                 455                 460Phe Leu Pro Gly Pro Lys Pro Gly Ala Pro Phe Pro Asn Gly His Val465                 470                 475                 480Gly Ala Gly Gly Set Gly Leu Leu Pro Pro Pro Pro Ala Leu Cys Gly

                485                 490                 495Ala Set Ala Cys Asp Val Set Val Arg Val Val Val Gly Glu Pro Thr

            500                 505                 510Glu Ala Arg Val Val Pro Gly Arg Gly Ile Cys Leu Asp Leu Ala Ile

        515                 520                 525Leu Asp Set Ala Phe Leu Leu Set Gln Val Ala Pro Ser Leu Phe Met

    530                 535                 540Gly Set Ile Val Gln Leu Ser Gln Set Val Thr Ala Tyr Met Val Set545                 550                 555                 560Ala Ala Gly Leu Gly Leu Val Ala Ile Tyr Phe Ala Thr Gln Val Val

                565                 570                 575Phe Asp Lys Set Asp Leu Ala Lys Tyr Ser Ala Gly Gly His His His

            580                 585                 590His His His

        595