一种制备微粉化硫酸沙丁胺醇的方法 【技术领域】
本发明涉及由含硫酸沙丁胺醇的原料溶液制备结晶硫酸沙丁胺醇的方法，特别是用旋转填充床制备粒度分布窄，平均粒径可控的微粉化的硫酸沙丁胺醇晶体。背景技术
硫酸沙丁胺醇[1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐]是一种强效选择性β2-受体激动剂。目前，由于硫酸沙丁胺醇的疗效确切、服用方便，已成为临床用于治疗哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病的主要药物之一。硫酸沙丁胺醇药物通常在市场上以气雾剂、胶囊、缓释散片、缓释微丸的形式使用。
硫酸沙丁胺醇常规的制备方法是以羟基苯乙酮为起始原料，经过氯甲基化、酯化、溴化、胺化、水解、中和、催化氢化、氢解、成盐等九个步骤制得硫酸沙丁胺醇，总收率在11-13％之间(硫酸沙丁胺醇的合成研究，中国医药化学杂志，1995，5(3)，215-217)。制备硫酸沙丁胺醇的过程中，先制得沙丁胺醇，然后将其用无水乙醇溶解得到沙丁胺醇的乙醇溶液，通常采用硫酸与沙丁胺醇的乙醇溶液进行酸碱反应调节溶液的pH值，当pH值达到5.5-6.0时，硫酸沙丁胺醇就有结晶析出。这种结晶工艺过程常常在常规搅拌釜中进行，为了使得含沙丁胺醇的乙醇溶液和硫酸充分接触，通常需要较大的搅拌功率，否则将会影响结晶析出并最终影响产物的收率。此外，由于反应中晶核的析出、晶体的生长等方面的原因，存在着各批次间地晶体大小差异大，重现性差、产品质量不稳定的问题。
就常规的方法得到的硫酸沙丁胺醇产品而言，由于在结晶过程中通常存在局部过饱和现象，导致硫酸沙丁胺醇晶体大小不均匀，粒度分布宽，晶体流动性差，比容高。因此，由常规结晶工艺得到的药物颗粒，不仅制剂分装困难，而且会影响人体生物利用度。由常规结晶工艺得到的硫酸沙丁胺醇晶体大，会导致吸收不完全。有文献报道(呼吸道给药新剂型-粉雾剂，国外医学药学分册，1996，23(1)，1-6)，在用于气雾剂时，粒径在0.5-7μm的药物最易进入支气管，能快速发挥扩张支气管效果，而此粒径范围之外的药物颗粒或者被呼出体外，或者沉积在口咽部经胃肠道吸收不能很好的在支气管处发挥疗效。为了解决以上问题，有研究者尝试用超临界流体重结晶方法制备沙丁胺醇(即：硫酸沙丁胺醇的前期药物)(Supercritical antisolvent precipitation ofsalbutamol microparticles E.Reverchon，G.Della Porta，P.PalladoPowder Technology 114 2001 17-22)，其原理是在溶剂中通入超临界流体(SCF)时因SCF的溶解而使溶剂体积膨胀，在温度相同的情况下，压力越高，溶剂的体积膨胀就越大，直至两相互溶，变成单相，同时改变了溶剂与溶质间的作用力，降低了溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出。此方法虽然能很好的控制颗粒大小，制得的颗粒大小在1-5μm之间，但是其操作设备较复杂，需要有增压系统和膨胀器。溶液膨胀、颗粒沉析后，溶剂与固体的分离可通过微孔板过滤或直接萃取溶剂来实现，过程常采用间歇操作或者半连续操作，操作工艺比较复杂，难以实现工业化。
反溶剂重结晶方法，其原理是：通过在溶剂中溶入另一种对溶质溶解性很差的溶剂(反溶剂)，降低了原溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而沉淀析出，从而达到提纯或形成微细颗粒的目的。目前反溶剂重结晶方法多用于液相分离和提纯。目前尚未见有反溶剂重结晶方法用于制备硫酸沙丁胺醇的报道。
超重力技术是利用旋转填料床(RPB)中产生比地球重力加速度大得多的超重力环境。液体在高分散、高湍动、强混合以及界面急速更新的情况下极大地强化了传质过程和微观混合过程。同时，旋转填充床具有结构紧凑、占地小、连续化生产、产量高的特点。申请人已成功地将旋转填料床用于制备超细氢氧化铝(ZL981263712)、二氧化硅粉体(ZL001322753)、碳酸钙粉体(ZL001003550)等。但目前尚未见有旋转填料床用于制备硫酸沙丁胺醇的报道。发明内容
本发明提供一种制备结晶硫酸沙丁胺醇的新方法，并能得到粒度分布窄、平均粒径可控的硫酸沙丁胺醇晶体。本发明能实现硫酸沙丁胺醇药物微粉工业化生产。
本发明的技术方案如下：采用旋转填充床，将含硫酸沙丁胺醇的原料溶液和反溶剂分别经过旋转填充床的进液口及液体分布器在填料层中接触混合，进行重结晶得到硫酸沙丁胺醇结晶浆液；再将经旋转填充床得到的结晶浆液经过过滤、洗涤、干燥，即得到硫酸沙丁胺醇结晶成品；反溶剂用丙酮，反溶剂与含硫酸沙丁胺醇的原料溶液的体积流量比范围在7∶1-10∶1；结晶温度在常温或低于常温。
本发明含硫酸沙丁胺醇的原料溶液浓度优选相同温度下硫酸沙丁胺醇饱和浓度的90％-98％。优选结晶温度范围在0℃-常温。
本发明旋转填充床的转速为500-2500rpm，优选800-2000rpm。旋转填充床的液体分布器中设有两个独立的液体通道，每个液体通道分别与液体分布器外壁上的喷孔相通。液体分布器采用聚四氟乙烯材料绝热材料。
本发明采用的含硫酸沙丁胺醇的溶液包括从合成硫酸沙丁胺醇的方法中直接得到的硫酸沙丁胺醇的溶液；或者将已得到的硫酸沙丁胺醇溶解于溶剂中的硫酸沙丁胺醇溶液。通常使用的溶剂是水、水和乙醇、水和丙酮或水和异丙醇。也可以使用公知的可用于溶解硫酸沙丁胺醇的其它溶剂。此处所谓的“溶解”是硫酸沙丁胺醇晶体在溶剂中形成基本澄清的溶液。微粉化过程以浓度为结晶条件下硫酸沙丁胺醇在其溶剂中饱和浓度的95％左右为佳，对于结晶后的含有硫酸沙丁胺醇的尾液也可以用本发明重结晶的方法将硫酸沙丁胺醇提取出来，可以重复利用。
在本发明的方法中，反溶剂丙酮与含硫酸沙丁胺醇的溶液的体积流量比在7∶1至10∶1范围内。控制两物料的流量比是为了控制结晶过程中体系的过饱和度，从而达到控制结晶速度、结晶颗粒小以及结晶过程收率的目的。由于反溶剂的量远远大于含硫酸沙丁胺醇的溶液的量，可以控制反溶剂的温度来实现控制结晶温度低于常温。结晶温度直接影响体系的过饱和温度，结晶温度高时，体系的过饱和度较小，结晶温度低时，体系的过饱和度较高。过饱和度高时，体系内晶体的成核速率大于其生长速率，有利于得到细小的晶体，所以希望控制体系的过饱和度在一个高的范围内，这样就可以通过尽可能低地降低体系结晶温度来实现。
本发明将含硫酸沙丁胺醇的原料液和反溶剂通过旋转填充床进行重结晶，从而得到硫酸沙丁胺醇晶体。根据本发明的结晶方法，两股物料在旋转填充床中充分、均匀接触和快速微观混合，克服了在常规搅拌釜中两股物料接触不均匀、不充分的问题，同时也减少了在常规搅拌釜中通常出现的局部过饱和的现象。由于采用了结构紧凑、占地小、连续生产、产量高的旋转填充床，从而有利于实现工业化生产。
本发明采用的旋转填充床如图1所示，与普通的旋转填充床一样包括：液体分布器1、填料层2、转子3、转轴4、密封外壳6。本发明所用的旋转填充床与普通的旋转填充床不同的是液体分布器1中设有两个独立的液体通道1-1和1-2，每个液体通道分别与液体分布器1外壁上的喷孔1-3相通，且喷孔的孔径和孔数可以根据两股流体流量比的需要来确定，这样，两股液体能以不同流量分别进入填料层2，并在填料层2实现混合。旋转填充床开启后，填料层2在转子3的带动下旋转。含硫酸沙丁胺醇的溶液a和反溶液b分别从进口进入液体分布器1的液体通道1-1和1-2中，并分别经液体分布器1上的喷孔1-3喷入填料层2；a和b两液体在填料层2中接触、结晶。在结晶过程中，经填料层2甩出的结晶浆液c经液体出口离开旋转填充床。
本发明所使用的旋转填充床的填料层2为丝网、多孔板、波纹板或规整填料。
本发明所使用的旋转填充床的液体分布器采用绝热材料(例如：四氟乙烯)，这是因为溶液和反溶剂以不同的温度进入旋转填充床的填料层，溶液的浓度往往很接近饱和浓度，当反溶剂的温度较低时，液体分布器采用绝热材料可以防止溶液和反溶剂在液体分布器进行热交换以至在进入填料层之前硫酸沙丁胺醇的原料溶液就有过大的晶体析出，影响晶体质量。
本发明所使用的旋转填充床的转子的转速通常为500rpm至2500rpm。旋转填充床的转速是对结晶颗粒的大小及粒度分布有很大的影响，旋转填充床的转速越高时，对于传递过程和微观混合过程的强化越强烈，越容易得到粒径分布窄的小颗粒，转速越低，这种强化作用就越弱，所得到颗粒的大小就越大，分布也越宽。但通常考虑到经济(例如能耗等)原因，所以重结晶过程通常是在优选的800rpm至2000rpm的转速范围内进行。本发明可以通过调节旋转填充床转子的转速而调节所得的硫酸沙丁胺醇晶体的平均粒径大小，获得平均粒径可控的、粒度分布窄的微粉化硫酸沙丁胺醇晶体。
本发明在超重力环境下，能够对传递过程和微观混合过程进行极大的强化，不同大小分子间的分子扩散和相间传质过程均比常重力场下的要快得多，液-液两相在比地球重力场大数百倍至千倍的超重力环境下的多孔介质中产生流动接触，巨大的剪切力使液体撕裂成纳米级的膜、丝和滴，产生巨大的和快速更新的相界面，微观混合和传质过程得到了极大强化。这样可以使成核过程在微观混合均匀的环境中进行，从而使成核过程可控，粒度分布窄化。超重力技术的这一特点正好可以弥补常规结晶工艺的缺点。
本发明的方法，通过调节包括旋转填充床的转速、溶液和反溶剂的温度、流量比等操作条件，得到具有所需的微粉化的窄粒径分布的硫酸沙丁胺醇晶体。本发明得到的颗粒粒度分布窄，可以达到90％的颗粒在同一数量级的粒径范围内，而且，晶体表面光洁。用电子显微镜观察，没有发现在常规方法制备的晶体中经常出现的晶瘤。本发明得到的硫酸沙丁胺醇晶体色泽洁白，颗粒均匀，流动性好。
通过上述结晶得到的硫酸沙丁胺醇晶体可以进一步地根据本领域普通技术人员公知的包括例如洗涤、干燥等的后处理步骤，得到成品硫酸沙丁胺醇。用日本日立公司生产的S3500N型扫描电镜观察，短径在1-5μm范围内的粒径分布窄的棒状晶体。本发明能够采用连续操作方法对硫酸沙丁胺醇进行微粉化，显著缩短重结晶时间，得到粒度分布窄、平均颗粒大小可控的微粉化硫酸沙丁胺醇晶体，具有工业化前景。
本发明克服了现有技术中通常因搅拌不均匀而产生的粒度不均的问题。所以在医药领域中可有效地用在气雾剂或胶囊剂中。例如，在气雾剂中可以不使用或少用助悬剂就能得到均匀的稳定的混悬液。由于颗粒均匀，所以容易分装用于胶囊制剂。微粉化后，药物的溶出度也会得到一定程度地提高。本发明制备的微粉化硫酸沙丁胺醇晶体，按照中国药典2000年版二部标准检验，各项结论都符合药典规定。附图说明
图1是在本发明所使用的旋转填充床结构示意图。
图2是本发明实施例1得到的硫酸沙丁胺醇的电镜照片。
图3是对比例2按照常规方法得到的硫酸沙丁胺醇晶体的电镜照片。
图4是硫酸沙丁胺醇原料药品的电镜照片。具体实施方式实施例1
采用市售的硫酸沙丁胺醇原料药品，如图4中电镜照片所示，硫酸沙丁胺醇原料药品为短径在5-20μm、粒度大小不均匀的棒状颗粒。将硫酸沙丁胺醇原料药品溶解于水中，配制成浓度为0.25g/ml(即为该温度条件下硫酸沙丁胺醇在水中饱和浓度的95％左右)的硫酸沙丁胺醇原料液A。采用液-液旋转填充床，通过调整调频仪为30赫兹，确定旋转填充床转数约为1800rpm，采用圆孔液体分布器，进入硫酸沙丁胺醇结晶原料液a的小液量喷孔为Φ0.5×9；进入反溶剂b(丙酮)的大液量喷孔为Φ1.44×9。采用反溶剂b与硫酸沙丁胺醇原料液a的流量之比为10∶1(体积)，反溶剂b流量为1.2m3/hr，硫酸沙丁胺醇原料液a流量为0.12m3/hr。结晶温度为13.2℃。如图1所示，硫酸沙丁胺醇原料液a通过进液口经小液量喷孔喷入旋转填充床，反溶剂b通过进液口经大液量喷孔喷入旋转床，两股物料分散成微细的液滴、液膜，接触，在填料层2混合，沿切线方向甩向旋转填充床外腔，流出旋转填充床。将得到的结晶浆液C，再经过离心过滤，用丙酮(或其它适当的有机溶剂)洗涤，得到的晶体在40-50℃下干燥，即得成品。通过SEM观测，如图2所示，产品粒子均匀，平均短径在1.4μm左右的棒状晶体。其中有至少90％的粒子的粒径在1.0-2.0μm。实施例2
操作参数与实施例1相同，仅不同的是改变结晶温度为22℃，通过SEM观测，得到产品形貌和实施例1相似，但晶体的短径平均粒径为2μm左右。其中有至少80％的粒子的粒径在1.0-4.0μm。实施例3
操作参数与实施例1相同，仅不同的是改变旋转床转速为1140rpm，通过SEM观测，得到产品形貌和实施例1相似，但晶体的短径平均粒径为4μm左右。其中有至少90％的粒子的粒径在3.0-5.0μm。实施例4
操作参数与实施例1相同，仅不同的是改变反溶剂与硫酸沙丁胺醇结晶原料液的体积流量比为8∶1，通过SEM观测，得到产品形貌和实施例1相似，但晶体的短径平均粒径为2.5μm左右。其中有至少90％的粒子的粒径在1.0-3.0μm。实施例5
操作参数与实施例1相同，仅不同的是旋转床的转速为1500rpm，所得的晶体颗粒通过SEM观测，颗粒的平均短径为2.3μm，至少80％以上的颗粒短径在2-3μm。对比例1
采用常规的方法在搅拌釜中进行，温度20℃，反溶剂丙酮与硫酸沙定胺醇的体积流量比为10∶1(与实施例2相比，温度略低、体积流量比相同)，搅拌转速500，硫酸沙丁胺醇水溶液浓度为饱和浓度的95％，，所得晶体颗粒通过SEM观测，有短径小于1μm的小颗粒，也有短径大于5μm的大颗粒，平均粒径在3μm，60％的颗粒短径在3-5μm之间。对比例2
操作参数与对比例1相同，仅反溶剂与溶液的体积比为8∶1，所得晶体颗粒通过SEM观测，电镜照片如图3所示，颗粒的大小不均匀，且平均短径为5μm，70％颗粒的短径在4-7μm。