一种用于治疗家禽霉菌病的药物组合物.pdf

本发明提供一种用于治疗家禽霉菌病的药物组合物，包括如下重量份的原料药:金银花120～180份、茯苓40～80份、菊花90～150份、牛蒡子70～130份、桔梗70～130份、蒲公英120～180份、马齿苋90～150份、肉豆蔻40～80份、葛根40～80份、山楂10～30份、小蓟10～30份、海蛤粉10～30份。本发明的用于治疗家禽霉菌病的药物是在中兽医理论指导下，从整体出发，辨证论治，缓解症状明显，疗效满意，与西药相比具有更经济、副作用少、复发率低等优势，因而具有良好的前景。本发明的药物组合物具有强效、不易产生耐药性、毒副作用小的特点，对治疗家禽霉菌病及霉菌毒素中毒有较好疗效。

1.  一种用于制备治疗家禽霉菌病的药物的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物包含有如下重量份的原料药:
金银花120～180份、茯苓40～80份、菊花90～150份、牛蒡子70～130份、桔梗70～130份、蒲公英120～180份、马齿苋90～150份、肉豆蔻40～80份、葛根40～80份、山楂10～30份、小蓟10～30份、海蛤粉10～30份。

2.  如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物包含有如下重量份的原料药:
金银花150份、茯苓60份、菊花120份、牛蒡子100份、桔梗100份、蒲公英150份、马齿苋120份、肉豆蔻60份、葛根60份、山楂20份、小蓟20份、海蛤粉20份。

3.  一种用于治疗家禽霉菌病的合剂，其特征在于，所述的合剂由权利要求1或2所述的中药组合物制备的，其制备方法如下：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，加入药材重量8～12倍的水，加热沸腾提取1～3次，每次1～3小时，滤过，滤液减压浓缩，放冷，滤过，加入苯甲酸钠制成合剂。

4.  如权利要求3所述的合剂，其特征在于，所述的合剂的制备方法如下：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩，放冷，滤过，加入苯甲酸钠制成合剂。

5.  一种用于治疗家禽霉菌病的可溶性粉，其特征在于，所述的可溶性粉由权利要求1或2所述的中药组合物制备的，其制备方法如下：
取金银花、葛根、小蓟，加6～10倍量60～80％乙醇，加热回流提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩，备用；
取茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、海蛤粉，加入药材重量8～12倍的水，加热沸腾提取1～3次，每次1～3小时，滤过，滤液减压浓缩，合并上述乙醇提取后的浓缩液，喷雾干燥，即得可溶性粉。

6.  如权利要求3所述的可溶性粉，其特征在于，所述的可溶性粉的制备方法如下：
取金银花、葛根、小蓟，加8倍量70％乙醇，加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩，备用；
取茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、海蛤粉，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩；合并上述乙醇提取后的浓缩液，喷雾干燥，即得可溶性粉。

7.  一种用于治疗家禽霉菌病的散剂，其特征在于，所述的散剂由权利要求 1或2所述的中药组合物制备的，其制备方法如下：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，粉碎至细粉，过筛，混匀，制成散剂。

8.  一种用于治疗家禽霉菌病的药物，其特征在于，所述的药物由权利要求1或2所述的中药组合物制备的，是从茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、海蛤粉经水提取得到水溶性有效组分，从金银花、葛根、小蓟中乙醇提取得到醇溶性有效组分。具体制备工艺及测定结果如下：
1)水溶性有效组分：茯苓60份、菊花120份、牛蒡子100份、桔梗100份、蒲公英150份、马齿苋120份、肉豆蔻60份、山楂20份、海蛤粉20份，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩，喷雾干燥，即得；
2)醇溶性有效组分：取金银花150份、葛根60份、小蓟20份，加6倍量乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并乙醇液，减压回收乙醇，继续减压浓缩，减压干燥，粉碎，即得。

9.  如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述的药物中水溶性有效组分和醇溶性有效组分的重量比为4:1。

一种用于治疗家禽霉菌病的药物组合物
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种用于治疗家禽霉菌病的药物组合物，以及该组合物的制备方法。
背景技术
霉菌是广泛存在于自然界的多细胞真菌微生物，生长、传播速度都很快。其产生的霉菌毒素是对世界食品、饲料生产危害最严重的一类毒素。危害最大的霉菌毒素有黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、玉米赤酶烯酮、T-2毒素及青霉酸等。其中，黄曲霉毒素B1是致癌性最强的物质之一，直接对人类、动物的生命安全造成威胁，其造成的食品污染和对动物造成的危害已成为全球性难题。在养殖生产实践中，人们对霉菌危害的认知多限于已经形成的明显病症。例如：禽的曲霉菌病、白色念珠菌病等；另一方面，人们对霉菌滋生和霉菌毒素传播的条件的认知，又多限于是高温高湿地区或高温高湿季节。实际上，霉菌及毒素的危害远比人们通常的认知要严重的多，霉菌的扩散与污染也远比人们通常的认知要广泛的多。
霉菌的危害除了直接引发患病外，更主要的是产生隐形杀手-霉菌毒素。霉菌毒素是次生代的真菌代谢物，它是一个复杂的概念，是包括许多霉菌所产生的一种或多种毒素的通称。目前已知的产毒霉菌以曲霉菌、青霉菌、镰刀菌属为主，所产生的毒素可达350个。
由于目前尚无治疗霉菌与霉菌毒素的特效药，现在传统的方法是使用物理、化学或生物的方法来去除饲料中的霉菌毒素，例如：用制霉菌素、克霉唑的同时在饲料中额外添加能够促进肝脏解毒功能的营养成分，复合VB、蛋氨酸可帮助畜禽加速代谢，排出毒素，VA、VC、VE、硒会缓解霉菌毒素对机体细胞的毒性作用。用氧化酶制剂可减少毒素在体内的吸收，氧化酶还可破坏毒素分子结构，降低毒素的有害毒性，并能促进中毒脏器的排毒、解毒。但是对于吸收入血的霉菌毒素给机体造成的伤害这些传统的方法不能起到修复的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗家禽霉菌病的药物组合物，以及该组合物的制备方法，本发明制备的药物组合物临床应用效果好、成本低、纯中药制剂、无残留，具有较好的应用前景。
本发明首先提供一种用于制备治疗家禽霉菌病的药物的中药组合物，包括如下重量份的原料药:
金银花120～180份、茯苓40～80份、菊花90～150份、牛蒡子70～130份、 桔梗70～130份、蒲公英120～180份、马齿苋90～150份、肉豆蔻40～80份、葛根40～80份、山楂10～30份、小蓟10～30份、海蛤粉10～30份。
本发明药物组合物的原料药组成配比优选为:
金银花150份、茯苓60份、菊花120份、牛蒡子100份、桔梗100份、蒲公英150份、马齿苋120份、肉豆蔻60份、葛根60份、山楂20份、小蓟20份、海蛤粉20份。
本发明药物组合物可以制成液体制剂如合剂、固体制剂如散剂或可溶性粉，制成不同剂型采用的方法不一致。
由上述的中药组合物制备的合剂，具体制备方法如下：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，加入药材重量8～12倍的水，加热沸腾提取1～3次，每次1～3小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，放冷，滤过，加入适量苯甲酸钠，制成合剂，即得。
进一步优化该方法为：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，放冷，滤过，加入适量苯甲酸钠，制成合剂，即得。
本发明药物组合物制备可溶性粉具体制备方法如下：取金银花、葛根、小蓟，加6～10倍量60～80％乙醇，加热回流提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，备用；取茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、海蛤粉，加入药材重量8～12倍的水，加热沸腾提取1～3次，每次1～3小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，合并上述乙醇提取后的浓缩液，喷雾干燥，即得可溶性粉。
进一步优化该方法为：取金银花、葛根、小蓟，加8倍量70％乙醇，加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，备用；取茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、海蛤粉，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，合并上述乙醇提取后的浓缩液，喷雾干燥，即得可溶性粉。
本发明药物组合物除上述常规提取、制备外，发明人又对其有效组分成分进行了研究。从茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、海蛤粉经水提取得到水溶性有效组分，从金银花、葛根、小蓟中乙醇提取得到 醇溶性有效组分。具体制备工艺及测定结果如下：
(1)水溶性有效组分：茯苓60份、菊花120份、牛蒡子100份、桔梗100份、蒲公英150份、马齿苋120份、肉豆蔻60份、山楂20份、海蛤粉20份，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，喷雾干燥，即得。
本有效组分，按照《中华人民共和国药典》2010年版一部牛蒡子、桔梗、菊花药材项下的测定方法检测，含有牛蒡子苷2.5％～3.5％，桔梗皂苷D为0.05％～0.15％，绿原酸0.2％～0.5％。
(2)醇溶性有效组分：取金银花150份、葛根60份、小蓟20份，加6倍量乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并乙醇液，减压回收乙醇，继续减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃时测定)，减压干燥，粉碎，即得。
本有效组分，按照《中华人民共和国药典》2010年版一部金银花、葛根药材项下的测定方法检测，含有木犀草苷为0.2％～0.5％，含有葛根素为3.5％～5％。
对此两种有效组分进行最佳配备试验考察，最终优选出最佳重量配比为：
水溶性有效组分：醇溶性有效组分＝4:1。在此配比下，制得的药物疗效最强。
本发明药物组合物可以制备得到散剂，具体制备方法如下：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，粉碎至细粉，过筛，混匀，制成散剂，即得。
本发明药物组合物主要用于治疗家禽霉菌病，以及霉菌毒素中毒。
本发明的用于治疗家禽霉菌病的药物是在中兽医理论指导下，从整体出发，辨证论治，缓解症状明显，疗效满意，与西药相比具有更经济、副作用少、复发率低等优势，因而具有良好的前景。本发明的药物组合物具有强效、不易产生耐药性、毒副作用小的特点，对治疗家禽霉菌病及霉菌毒素中毒有较好疗效。本发明制作工艺简单，原料为价廉易得的草药，成本低，适合兽用推广。同时，本发明药物采用价廉易得的中草药，具有较高的价格优势，在兽药行业具有较好的竞争力。本发明药物应用前景广阔。
具体实施方式
本发明采用金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉按照一定的配伍加工后制成，根据药物不同性质采用不同的工艺制成合适的剂型。该药物组合物具有扶正，解毒，止痢，活血利尿的作用，用于治疗家禽霉菌病及霉菌毒素中毒，临床应用多年效果显著。
本发明药物中的金银花、牛蒡子、菊花为君药，重在解毒；桔梗，蒲公英、马齿苋止肠痈，小蓟、肉豆蔻、葛根止泻为臣药，茯苓健脾、山楂消食、海蛤 粉化痰利水为佐药，本方中各药物相辅相成，缺一不可，按中兽医君、臣、佐、使理论合理组方，共奏扶正，解毒，止痢，活血利尿之功。
下面再以具体的实施例来说明本发明制备的药物组合物，以下实施例仅用于说明本发明，本发明并不限于此。
实施例1
处方：金银花1500g、葛根600g、茯苓600g、菊花1200g、牛蒡子1000g、桔梗1000g、蒲公英1500g、马齿苋1200g、肉豆蔻600g、山楂200g、小蓟200g、海蛤粉200g
制法：取金银花、葛根、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、小蓟、海蛤粉，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，喷雾干燥，即得。
实施例2：
处方：金银花150g、葛根60g、茯苓60g、菊花120g、牛蒡子100g、桔梗100g、蒲公英150g、马齿苋120g、肉豆蔻60g、山楂20g、小蓟20g、海蛤粉20g
制法：取金银花、葛根、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、小蓟、海蛤粉，粉碎至细粉，过筛，混匀，制成散剂，即得。
实施例3：
处方：水溶性有效组分400g，醇溶性有效组分100g
制法：取上述有效组分，混合均匀，即得。
注：水溶性有效组分制备：茯苓600g、菊花1200g、牛蒡子1000g、桔梗1000g、蒲公英1500g、马齿苋1200g、肉豆蔻600g、山楂200g、海蛤粉200g，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，喷雾干燥，即得。本有效组分，按照《中华人民共和国药典》2010年版一部牛蒡子、桔梗、菊花药材项下的测定方法检测，含有牛蒡子苷2.9％，桔梗皂苷D为0.13％，绿原酸0.4％。
醇溶性有效组分制备：取金银花1500g、葛根600g、小蓟200g，加6倍量乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并乙醇液，减压回收乙醇，继续减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃时测定)，减压干燥，粉碎，即得。本有效组分，按照《中华人民共和国药典》2010年版一部金银花、葛根药材项下的测定方法检测，含有木犀草苷为0.38％，含有葛根素为4.6％。
实施例4：
处方：金银花15kg、葛根6kg、茯苓6kg、菊花12kg、牛蒡子10kg、桔梗10kg、 蒲公英15kg、马齿苋12kg、肉豆蔻6kg、山楂2kg、小蓟2kg、海蛤粉2kg
制法：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，放冷，滤过，加入适量苯甲酸钠，制成合剂，即得。
实施例5：
处方：
金银花120g、茯苓40g、菊花90g、牛蒡子70g、桔梗70g、蒲公英120g、马齿苋90g、肉豆蔻40g、葛根40g、山楂10g、小蓟10g、海蛤粉10g
制法：取金银花、茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、葛根、山楂、小蓟、海蛤粉，加入药材重量12倍的水，加热沸腾提取3次，每次1小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，放冷，滤过，加入适量苯甲酸钠，制成合剂，即得。
实施例6：
处方：金银花1800g、茯苓800g、菊花1500g、牛蒡子1300g、桔梗1300g、蒲公英1800g、马齿苋1500g、肉豆蔻800g、葛根800g、山楂300g、小蓟300g、海蛤粉300g
制法：取金银花、葛根、小蓟，加6倍量80％乙醇，加热回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，备用；取茯苓、菊花、牛蒡子、桔梗、蒲公英、马齿苋、肉豆蔻、山楂、海蛤粉，加入药材重量8倍的水，加热沸腾提取3次，每次1小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，合并上述乙醇提取后的浓缩液，喷雾干燥，即得可溶性粉。
实施例7：
山东潍坊市青州某养殖场养鸡5600只，2014年8月因阴雨天导致的饲料霉变，其中一鸡舍的1850只出现霉菌中毒现象，病鸡出现呼吸困难，张口喘气，无罗音，很少采食、腹泻等症状。鸡场紧急采取措施，取实施例4所制的合剂治疗，方案：混饮，每5ml加水1L，连用5天。
同时，淘汰病重鸡，对病雏隔离饲养，紧急清除潮湿霉变饲料，更换干燥消毒过的稻草作为新垫料，用硫酸铜溶液对鸡舍以及场地进行喷洒消毒。给药5天后观察，大部分鸡活动正常，死亡鸡仅有95只，药物有效率达到94.9％。
本发明中药组合物制备的药品的效果检测结果如下：
试验内容：本发明药物对鸡曲霉菌病的疗效试验
1、试验药物：
药物1(本发明药物1)：金银花1500g、葛根600g、茯苓600g、菊花1200g、牛蒡子1000g、桔梗1000g、蒲公英1500g、马齿苋1200g、肉豆蔻600g、山楂200g、小蓟200g、海蛤粉200g，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，喷雾干燥，即得。
药物2(本发明药物2)：取金银花150g、葛根60g、茯苓60g、菊花120g、牛蒡子100g、桔梗100g、蒲公英150g、马齿苋120g、肉豆蔻60g、山楂20g、小蓟20g、海蛤粉20g，粉碎至细粉，过筛，混匀，制成散剂，即得。
药物3(本发明药物3)：水溶性有效组分400g，醇溶性有效组分100g，混合均匀，即得。
水溶性有效组分制备：茯苓600g、菊花1200g、牛蒡子1000g、桔梗1000g、蒲公英1500g、马齿苋1200g、肉豆蔻600g、山楂200g、海蛤粉200g，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，喷雾干燥，即得。本有效组分，按照《中华人民共和国药典》2010年版一部牛蒡子、桔梗、菊花药材项下的测定方法检测，含有牛蒡子苷2.9％，桔梗皂苷D为0.13％，绿原酸0.4％。
醇溶性有效组分制备：取金银花1500g、葛根600g、小蓟200g，加6倍量乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并乙醇液，减压回收乙醇，继续减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃时测定)，减压干燥，粉碎，即得。本有效组分，按照《中华人民共和国药典》2010年版一部金银花、葛根药材项下的测定方法检测，含有木犀草苷为0.38％，含有葛根素为4.6％。
药物4：水溶性有效组分200g，醇溶性有效组分100g，混合均匀，即得。(两个有效组分的制备同药物3)
药物5：水溶性有效组分100g，醇溶性有效组分100g，混合均匀，即得。(两个有效组分的制备同药物3)
药物6：取金银花300g、葛根120g、菊花240g、桔梗200g、蒲公英300g、马齿苋240g、山楂40g，粉碎至细粉，过筛，混匀，制成散剂，即得。
药物7：金银花750g、牛蒡子500g、桔梗500g、蒲公英750g、马齿苋600g、山楂100g、小蓟100g、海蛤粉100g，加入药材重量10倍的水，加热沸腾提取2次，每次2小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃时测定)，喷雾干燥，即得。
2、阳性对照药：
制霉菌素，湖北巨龙堂生物科技发展有限公司生产。
对本病有一定疗效，其用量，成鸡15-20毫克，雏鸡3-5毫克，混于饲料喂服3-5天。
3、实验动物：
1日龄肉鸡400只，购自青岛盛东方种鸡场。试验时随机分为10组，每组40只，试验鸡分笼饲养备用。
4、试验方法：
雏鸡饲喂至7日龄，空白组一直采用基础口粮(不含黄曲霉毒素Bl)喂养；模型组在8-21日龄采用含赭曲霉毒素A50mg/kg的基础日粮统一喂养，22日龄-27日龄仅改为基础日粮(不含赭曲霉毒素A)喂养；其余7组为给药组，在8-21日龄采用含赭曲霉毒素A50mg/kg的基础口粮统一喂养，22日龄-27日龄又改为基础日粮(不含赭曲霉毒素A)，并且开始投服药物，分别给与上述药物1-药物7及阳性对照药，每500g拌料125kg，连续给药7天。
5、结果评价
饲养试验结束后，于21，27日龄分别采样，每组选体重相近的肉鸡，给水不给料，禁食12h，称重。颈静脉真空无抗凝剂采血管采血，自然析出血清，分装于Eppendof管，-20℃冰箱保存。并立即取部分肝脏组织于流式细胞仪做肝细胞凋亡分析。考察血清生化指标-碱性磷酸酶(AKP)的含量差异。结果见表1.同时观察各组中肉鸡的生理状态，结果见表2.
表1 不同药物组的碱性磷酸酶测定结果