氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯的配制品.pdf

本发明涉及一种药物组合物，其包含蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂和谷氨酸单钠。

1.  一种药物组合物，包含蛋白磷酸酶2A抑制剂和谷氨酸单钠。

2.  根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
R₁和R₂各自独立地是H、O^-或OR₉，
其中R₉是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或R₁和R₂合起来是＝O；
R₃和R₄各自是不同的，并且各自是OH、O^-、OR₉、SH、S^-、SR₉、

其中X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，
其中每个R₁₁独立地是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
R₅和R₆各自独立地是H、OH，或R₅和R₆连在一起是＝O；以及
R₇和R₈各自独立地是H、F、Cl、Br、SO₂Ph、CO₂CH₃或SR₁₂，
其中R₁₂是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，
或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。

3.  根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


4.  根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


5.  根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


6.  根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中键α存在。

7.  根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中键α不存在。

8.  根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中
R₁和R₂合起来是＝O；
R₃是O^-或OR₉，
其中R₉是H、甲基、乙基或苯基；
R₄是

其中X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，
其中R₁₁是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
R₅和R₆连在一起是＝O；以及
R₇和R₈各自独立地是H、F、Cl、Br、SO₂Ph、CO₂CH₃或SR₁₂，
其中R₁₂是经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。

9.  根据权利要求2到8中任一项所述的药物组合物，其中R₃是O^-。

10.  根据权利要求2到9中任一项所述的药物组合物，
其中R₄是


其中X是O、NR₁₀、N⁺R₁₀R₁₀
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，
其中R₁₁是H或烷基。

11.  根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶抑制剂2A具有以下结构：



12.  根据权利要求2到10中任一项所述的药物组合物，
其中R₄是

其中R₁₀是R₁₀H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，其中R₁₁是H或烷基。

13.  根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物，
其中R₄是


14.  根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物，
其中R₄是

其中R₁₀是


15.  根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物，
其中R₄是

其中R₁₀是


16.  根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物，
其中R₄是


17.  根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物，
其中R₄是


18.  根据权利要求2到10或12到17中任一项所述的药物组合物，其中R₅和R₆合起来是＝O。

19.  根据权利要求2到10或12到18中任一项所述的药物组合物，其中R₇和R₈各自是H。

20.  根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中键α存在或不存在；R₉存在或不存在并且当存在时，是H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基或苯基；并且X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂ 烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-CH₂CN或-CH₂CH₂R₁₆，其中R₁₁是H或烷基，并且其中R₁₆是作为吖丙啶基中间物的前体的任何取代基，
或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。

21.  根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中：
键α存在或不存在；
X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-CH₂CN或-CH₂CH₂R₁₆，其中R₁₁是H或烷基，并且其中R₁₆是作为吖丙啶基中间物的任何取代基，
或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。

22.  根据权利要求21所述的药物组合物，其中
X是O或NH⁺R₁₀，
其中R₁₀是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，


23.  根据权利要求21所述的药物组合物，其中X是-CH₂CH₂R₁₆，其中R₁₆是作为吖丙啶基中间物的前体的任何取代基。

24.  根据权利要求21或22所述的药物组合物，其中X是O。

25.  根据权利要求21或22所述的药物组合物，其中
X是NH⁺R₁₀，
其中R₁₀H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，


26.  根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R₁₀是甲基。

27.  根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R₁₀是


28.  根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R₁₀是


29.  根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R₁₀是乙基。

30.  根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R₁₀不存在。

31.  根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
R₉存在或不存在并且当存在时，是H、烷基、烯基、炔基或苯基；以及
X是O、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂或-CH₂COR₁₂，其中R₁₂是H或烷基，
或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。

32.  根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
X是O或NH⁺R₁₀，
其中R₁₀是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂或-CH₂COR₁₂，其中R₁₂是H或烷基。

33.  根据权利要求31所述的药物组合物，其中键α存在。

34.  根据权利要求31所述的药物组合物，其中键α不存在。

35.  根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：



36.  根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：



37.  根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；X是NH⁺R₁₀，
其中R₁₀存在或不存在并且当存在时，R₁₀是烷基、经取代的C2-C12烷基、烯基、经取代的C4-C12烯基、

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂或-CH₂COR₁₂，其中R₁₂是H或烷基。

38.  根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


39.  根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
R₁和R₂各自独立地是H、O^-或OR₉，
其中R₉是H、烷基、经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，
或R₁和R₂合起来是＝O；
R₃和R₄各自是不同的，并且各自是O(CH₂)_1-6R₉或OR₁₀或

其中X是O、S、NR₁₁或N⁺R₁₁R₁₁，
其中每个R₁₁独立地是H、烷基、羟基烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂、-CH₂COR₁₂、-NHR₁₂或-NH⁺(R₁₂)₂，
其中每个R₁₂独立地是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
其中R₁₀是经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基或经取代的芳基，
或R₃和R₄各自是不同的并且各自是OH或

R₅和R₆各自独立地是H、OH，或R₅和R₆连在一起是＝O；以及
R₇和R₈各自独立地是H、F、Cl、Br、SO₂Ph、CO₂CH₃或SR₁₃，
其中R₁₃是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，
或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。

40.  根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


41.  根据权利要求39或40所述的药物组合物，其中键α存在。

42.  根据权利要求39或40所述的药物组合物，其中键α不存在。

43.  根据权利要求39到42中任一项所述的药物组合物，其中
R₃是OR₉或O(CH₂)_1-6R₁₀，
其中R₉是芳基或经取代的乙基；
其中R₁₀是经取代的苯基，其中所述取代基处于对位；
R₄是


其中X是O、S、NR₁₁或N⁺R₁₁R₁₁，
其中每个R₁₁独立地是H、烷基、羟基烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂、-CH₂COR₁₂、-NHR₁₂或-NH⁺(R₁₂)₂，
其中R₁₂是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
或其中R₃是OH并且R₄是


44.  根据权利要求39到43中任一项所述的药物组合物，其中R₄是

其中R₁₁是烷基或羟基烷基
或当R₃是OH时，R₄是


45.  根据权利要求39到44中任一项所述的药物组合物，其中
R₁和R₂合起来是＝O；
R₃是OR₉或OR₁₀或O(CH₂)_1-2R₉，
其中R₉是芳基或经取代的乙基；
其中R₁₀是经取代的苯基，其中所述取代基处于对位；
或R₃是OH并且R₄是

R₄是

其中R₁₁是烷基或羟基烷基；
R₅和R₆合起来是＝O；以及
R₇和R₈各自独立地是H。

46.  根据权利要求39到45中任一项所述的药物组合物，其中
R₁和R₂合起来是＝O；
R₃是OH、O(CH₂)R₉或OR₁₀，
其中R₉是苯基；
其中R₁₀是CH₂CCl₃、

R₄是

其中R₁₁是CH₃或CH₃CH₂OH；
R₅和R₆合起来是＝O；以及
R₇和R₈各自独立地是H。

47.  根据权利要求39到46中任一项所述的药物组合物，其中R₃是OR₁₀，其中R₁₀是(CH₂)_1-6(CHNHBOC)CO₂H、(CH₂)_1-6(CHNH₂)CO₂H或(CH₂)_1-6CCl₃。

48.  根据权利要求47所述的药物组合物，其中R₁₀是CH₂(CHNHBOC)CO₂H。

49.  根据权利要求47所述的药物组合物，其中R₁₀是CH₂(CHNH₂)CO₂H。

50.  根据权利要求47所述的药物组合物，其中R₁₀是CH₂CCl₃。

51.  根据权利要求39到47中任一项所述的药物组合物，其中R₃是O(CH₂)_1-6R₉，其中R₉是苯基。

52.  根据权利要求39到47中任一项所述的药物组合物，其中R₃是O(CH₂)R₉，其中R₉是苯基。

53.  根据权利要求39到47中任一项所述的药物组合物，其中R₃是OH并且R₄是


54.  根据权利要求39到52中任一项所述的药物组合物，其中R₄是

其中R₁₁是羟基烷基。

55.  根据权利要求54所述的药物组合物，其中R₁₁是-CH₂CH₂OH。

56.  根据权利要求39到52所述的药物组合物，其中R₄是

其中R₁₁是烷基。

57.  根据权利要求56所述的药物组合物，其中R₁₁是-CH₃。

58.  根据权利要求39到52中任一项所述的药物组合物，其中R₄是


59.  根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


60.  根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


61.  根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

或其盐或对映异构体。

62.  根据权利要求1到61中任一项所述的药物组合物，其进一步包含水。

63.  根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH是10-11。

64.  根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH是10.5。

65.  根据权利要求62到64中任一项所述的药物组合物，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂以1.0mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。

66.  根据权利要求62到65中任一项所述的药物组合物，其中所述谷氨酸单钠以0.1M的浓度存在于所述药物组合物中。

67.  一种密封包装，其包含根据权利要求62到66中任一项所述的药物组合物。

68.  根据权利要求67所述的密封包装，其中所述密封包装是小瓶。

69.  根据权利要求67到68中任一项所述的密封包装，其包含10mL所述药物组合物。

70.  一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含将一定量的根据权利要求1到66中任一项所述的药物组合物与盐水溶液混合。

71.  一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含从根据权利要求67到69中任一项所述的密封包装中移出一定量的药物组合物并且将所述量的所述药物组合物与盐水溶液混合。

72.  根据权利要求70到71中任一项所述的方法，其中所述盐水溶液的量是50mL。

73.  根据权利要求70到72中任一项所述的方法，其中所述盐水溶液含有抗癌剂，所述抗癌剂不是LB-100。

74.  根据权利要求70到73中任一项所述的方法，其中所述盐水溶液含有药学上可接受的载剂。

75.  一种药物组合物，其通过根据权利要求70到74中任一项所述的方法产生。

76.  一种制造根据权利要求62到66中任一项所述的药物组合物的方法，其包含
c)向一定量的水中添加一定量的谷氨酸单钠以形成谷氨酸单钠和水的混合物；
以及
d)向所述混合物中添加一定量的蛋白磷酸酶2抑制剂。

77.  根据权利要求76所述的方法，进一步包含在步骤(a)之后调整所述混合物的所述pH的步骤、在步骤(b)之后调整所述混合物的所述pH的步骤或在步骤(a)之后调整所述混合物的所述pH的步骤和在步骤(b)之后调整所述混合物的所述pH的步骤，其中所述混合物的所述pH在每个pH调整步骤中被调整到10-11的pH范围。

78.  根据权利要求77所述的方法，其中所述混合物的所述pH在最终pH调整步骤中被调整到10.5。

79.  根据权利要求77到78中任一项所述的方法，其中所述混合物的所述pH用氢氧化钠和盐酸中的一个或两个调整。

80.  根据权利要求76到79中任一项所述的方法，进一步包含无菌过滤所述混合物的最终步骤。

81.  一种药物组合物，其通过根据权利要求76到80中任一项所述的方法产生。

82.  一种治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向所述受试者投与根据权利要求1到66、75或81中任一项所述的药物组合物。

83.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是癌症。

84.  根据权利要求83所述的方法，其中所述癌症选自急性淋巴细胞性白血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、胰腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌以及喉癌。

85.  根据权利要求83到84中任一项所述的方法，其中所述癌症的细胞过度表达N-CoR。

86.  根据权利要求83到84中任一项所述的方法，其中所述癌症的细胞不过度表达N-CoR。

87.  根据权利要求83到86中任一项所述的方法，其中所述癌症的细胞过度表达TCTP。

88.  根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与一定量的抗癌剂，使得所述量的所述药物组合物和所述量的抗癌剂合起来可有效治疗所述受 试者。

89.  根据权利要求88所述的方法，其中所述抗癌剂是化学治疗剂、DNA嵌合剂、纺锤体毒素或DNA损伤剂。

90.  根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与一定量的电离辐射，使得所述量的所述药物组合物和所述量的所述电离辐射合起来可有效治疗所述受试者。

91.  根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含投与一定量的类视黄素受体配体，使得所述量的所述药物组合物和所述量的所述类视黄素受体配体合起来可有效治疗所述受试者。

92.  根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含投与一定量的组蛋白脱乙酰基酶配体，使得所述量的所述药物组合物和所述量的所述组蛋白脱乙酰基酶配体合起来可有效治疗所述受试者。

93.  根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含投与一定量的类视黄素受体配体和一定量的组蛋白脱乙酰基酶配体，使得所述量的所述药物组合物、所述量的所述组蛋白脱乙酰基酶配体以及所述量的所述类视黄素受体配体合起来可有效治疗所述受试者。

94.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是神经变性病。

95.  根据权利要求94所述的方法，其中所述神经变性病是阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、轻度认知障碍、帕金森病(ParkinsonsDisease)、额颞痴呆、痴呆或路易体痴呆(LewyBodyDementia)。

96.  根据权利要求94到95中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗淀粉样蛋白抗体、5-HT6拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白-β肽的聚集抑制剂或τ聚集抑制剂。

97.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是以由遗传异常所引起的蛋白质功能缺失为特征的疾病。

98.  根据权利要求97所述的方法，其中所述疾病选自高雪氏病(Gaucher'sdisease)、希佩尔·林道病(vonHippel-Lindaudisease)、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病(Fabrydisease)、泰伊-萨克斯二氏病(Tay-Sachsdisease)、庞贝病(Pompedisease)、尼曼-皮克病(Neimann-Pickdisease)(A型、B型和C型)、马方综合症(Marfansyndrome)、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病(Hurler'sdisease)、亨特 综合症(Huntersyndrome)、沙费利波综合症(Sanfilipposyndrome)、莫基奥综合症(Morquiosyndrome)、马-兰二氏综合症(Maroteaux-Lamysyndrome)、斯赖综合症(Slysyndrome)、桑德霍夫病(Sandhoff'sdisease)、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物(I细胞)病、假胡尔勒氏多种营养不良(Pseudo-Hurlerpolydystrophy)、克拉贝病(Krabbe'sdisease)、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病(Wolmen'sdisease)、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病(Danon'sdisease)、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症(Noonansyndrome)、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STAT1缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病(Huntington'sdisease)、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性。

99.  根据权利要求97到98中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与一定量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，使得所述量的所述药物组合物和所述量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂合起来可有效治疗所述受试者。

100.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是再灌注性损伤。

101.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是与再灌注性损伤相关的组织损伤。

102.  根据权利要求100到101中任一项所述的方法，其中所述受试者已患有缺血。

103.  根据权利要求102所述的方法，其中所述缺血是由心肌梗塞、中风或败血症引起的。

104.  根据权利要求101到103中任一项所述的方法，其中所述组织是心肌组织、脑组织或内皮组织。

105.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是与患有败血症的受试者的再灌注性损伤相关的血管渗漏。

106.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的组织损伤。

107.  根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的血管渗漏。

108.  根据权利要求82到107中任一项所述的方法，其中所述药物组合物静脉内投与。

109.  根据权利要求82到108中任一项所述的方法，其中所投与的LB-100的量是每 剂量1mg到12mg。

110.  根据权利要求1到66、75或81中任一项所述的药物组合物，其用于治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者。

111.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是癌症。

112.  根据权利要求111使用的所述药物组合物，其中所述癌症选自急性淋巴细胞性白血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、胰腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌以及喉癌。

113.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是神经变性病。

114.  根据权利要求113使用的所述药物组合物，其中所述神经变性病是阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、额颞痴呆、痴呆或路易体痴呆。

115.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病的特征在于由遗传异常所引起的蛋白质功能缺失。

116.  根据权利要求115使用的所述药物组合物，其中所述疾病选自高雪氏病、希佩尔·林道病、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病(A型、B型和C型)、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病、亨特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物(I细胞)病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STAT1缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性。

117.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是再灌注性损伤。

118.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是与再灌注性 损伤相关的组织损伤。

119.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是与患有败血症的受试者的再灌注性损伤相关的血管渗漏。

120.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的组织损伤。

121.  根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的血管渗漏。

122.  一种根据权利要求1到66、75或81中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的药剂。

123.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是癌症。

124.  根据权利要求123所述的用途，其中所述癌症选自急性淋巴细胞性白血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、胰腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌以及喉癌。

125.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是神经变性病。

126.  根据权利要求125所述的用途，其中所述神经变性病是阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、额颞痴呆、痴呆或路易体痴呆。

127.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是以由与所述疾病相关的遗传异常所引起的蛋白质功能缺失为特征的疾病。

128.  根据权利要求127所述的用途，其中所述病况或疾病选自高雪氏病、希佩尔·林道病、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病(A型、B型和C型)、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病、亨特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物(I细胞)病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南 综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STAT1缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性。

129.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是再灌注性损伤。

130.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是与再灌注性损伤相关的组织损伤。

131.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是与患有败血症的受试者的再灌注性损伤相关的血管渗漏。

132.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的组织损伤。

133.  根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的血管渗漏。

氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯的配制品
本申请要求2013年4月9日提交的美国临时申请第61/810,053号的优先权，其内容特此以引用的方式并入本文中。
本申请通篇提到了各种出版物。这些文档的披露内容特此以其全文引用的方式并入本申请中，以便更充分地描述本发明涉及的现有技术水平。
背景技术
PCT国际申请公开第WO2008/097561号、第WO2009/020565号、第WO2010/014141号、第WO2010/014220号、第WO2010/014254号、第WO2010/147612号以及第WO2012/162535号描述了小分子蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂和其用于治疗各种病况的用途，所述病况包括癌症、神经变性病以及以蛋白质功能缺失为特征的疾病。
在PCT国际申请公开第WO2008/097561号中所述的PP2A抑制剂中的一种是LB-100，已经在动物模型中以单一药剂以及与针对体外癌细胞和针对体内肿瘤异种移植物的其它细胞毒性剂的组合形式显示出抗增殖活性。举例来说，LB-100显示出抑制多形性成胶质细胞瘤(GBM)异种移植细胞的生长(陆(Lu)等人,神经外科杂志(J.Neurosurg.)113:225-233(2010))；在大鼠纤维肉瘤模型中，提高了标准抗肉瘤化学治疗剂阿霉素(doxorubicin)的有效性(张(Zhang)等人,生物材料(Biomaterials)第31(36)卷:9535-43(2010))；并且在转移性嗜铬细胞瘤(PHEO)的小鼠模型中，当与替莫唑胺(temozolomide；TMZ)一起投与时，延迟了肿瘤生长(马丁尼瓦(Martiniova)等人,公共科学图书馆·综合(PlosOne),第6(2)卷:e14678(2011))。
迄今为止，在PCT国际申请公开第WO2008/097561号、第WO2009/020565号、第WO2010/014141号、第WO2010/014220号、第WO2010/014254号、第WO2010/147612号以及第WO2012/162535号中所述的PP2A抑制剂尚未在人类临床试验中进行探索。然而，食品和药物管理局已经批准了LB-100用于患有晚期癌症的患者的I期研究，所述患者单独给予LB-100并且然后与广泛使用的抗癌药物多烯紫杉醇(docetaxel)组合给予LB-100。
因此，需要包含PP2A抑制剂和LB-100的药物组合物，具体来说，适用于在例如临床试验中向人类受试者投与的药物组合物。所述药物组合物在长期储存条件下和在临 床使用条件下应该是稳定的。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，其包含蛋白磷酸酶2A抑制剂和谷氨酸单钠。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

或其盐或对映异构体。
本发明还提供一种密封包装，其包含本发明药物组合物。
本发明还提供一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含将一定量的本发明药物组合物与盐水溶液混合。
本发明还提供一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含从本发明密封包装中移出一定量的药物组合物并且将所述量的药物组合物与盐水溶液混合。
本发明还提供一种通过以上方法产生的药物组合物。
本发明还提供一种制造本发明药物组合物的方法，其包含
a)向一定量的水中添加一定量的谷氨酸单钠以形成谷氨酸单钠和水的混合物；以及
b)向所述混合物中添加一定量的蛋白磷酸酶2抑制剂。
本发明还提供一种通过以上方法产生的药物组合物。
本发明还提供一种治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向受试者投与本发明药物组合物。
本发明还提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向受试者投与本发明药物组合物。
本发明还提供一种治疗患有神经变性病的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向受试者投与本发明药物组合物。
本发明还提供一种治疗患有以由与某一疾病相关的遗传异常所引起的蛋白质功能缺失为特征的疾病的受试者的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明还提供减少再灌注性损伤、与再灌注性损伤相关的组织损伤、与再灌注性损伤相关的血管渗漏、由于急性创伤所致的组织损伤以及由于急性创伤所致的血管渗漏的方法，其包含向有需要的受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
附图说明
图1：1mg/mlLB-100于0.1M谷氨酸单钠中的配制品(pH10.5)在-20℃±10℃下储存9个月之后的代表性HPLC色谱图。
具体实施方式
本发明提供一种药物组合物，其包含蛋白磷酸酶2A抑制剂和谷氨酸单钠。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
R₁和R₂各自独立地是H、O^-或OR₉，
其中R₉是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或R₁和R₂合起来是＝O；
R₃和R₄各自是不同的，并且各自是OH、O^-、OR₉、SH、S^-、SR₉、

其中X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，
其中每个R₁₁独立地是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
R₅和R₆各自独立地是H、OH，或R₅和R₆连在一起是＝O；以及
R₇和R₈各自独立地是H、F、Cl、Br、SO₂Ph、CO₂CH₃或SR₁₂，
其中R₁₂是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，
或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

在所述药物组合物的一个实施例中，键α存在。
在所述药物组合物的一个实施例中，键α不存在。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁和R₂合起来是＝O；
R₃是O^-或OR₉，
其中R₉是H、甲基、乙基或苯基；
R₄是

其中X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，
其中R₁₁是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
R₅和R₆连在一起是＝O；并且
R₇和R₈各自独立地是H、F、Cl、Br、SO₂Ph、CO₂CH₃或SR₁₂，
其中R₁₂是经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₃是O^-。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是


其中X是O、NR₁₀、N⁺R₁₀R₁₀
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，
其中R₁₁是H或烷基。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶抑制剂2A具有以下结构：


在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是

其中R₁₀是R₁₀H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-NHR₁₁或-NH⁺(R₁₁)₂，其中R₁₁是H或烷基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是

在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是
其中R₁₀是
在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是
其中R₁₀是
在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是

在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是

在所述药物组合物的一个实施例中，R₅和R₆合起来是＝O。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₇和R₈各自是H。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中键α存在或不存在；R₉存在或不存在并且当存在时，是H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基或苯基；并且X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-CH₂CN或-CH₂CH₂R₁₆，其中R₁₁是H或烷基，并且其中R₁₆是作为吖丙啶基中间物的前体的任何取代基，
或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中：
键α存在或不存在；
X是O、S、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯 基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CO₂R₁₁、-CH₂COR₁₁、-CH₂CN或-CH₂CH₂R₁₆，其中R₁₁是H或烷基，并且其中R₁₆是作为吖丙啶基中间物的任何取代基，
或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。
在所述药物组合物的一个实施例中，X是O或NH⁺R₁₀，
其中R₁₀是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

在所述药物组合物的一个实施例中，X是-CH₂CH₂R₁₆，其中R₁₆是作为吖丙啶基中间物的前体的任何取代基。
在所述药物组合物的一个实施例中，X是O。
在所述药物组合物的一个实施例中，X是NH⁺R₁₀，
其中R₁₀H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀是甲基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀是

在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀是

在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀是乙基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀不存在。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
R₉存在或不存在并且当存在时，是H、烷基、烯基、炔基或苯基；并且
X是O、NR₁₀或N⁺R₁₀R₁₀，
其中每个R₁₀独立地是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂或-CH₂COR₁₂，其中R₁₂是H或烷基，
或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
X是O或NH⁺R₁₀，
其中R₁₀是H、烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂或-CH₂COR₁₂，其中R₁₂是H或烷基。
在所述药物组合物的一个实施例中，键α存在。
在所述药物组合物的一个实施例中，键α不存在。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；X是NH⁺R₁₀，
其中R₁₀存在或不存在并且当存在时，R₁₀是烷基、经取代的C2-C12烷基、烯基、经取代的C4-C12烯基、

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂或-CH₂COR₁₂，其中R₁₂是H或烷基。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

其中
键α存在或不存在；
R₁和R₂各自独立地是H、O^-或OR₉，
其中R₉是H、烷基、经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，
或R₁和R₂合起来是＝O；
R₃和R₄各自是不同的，并且各自是O(CH₂)_1-6R₉或OR₁₀或

其中X是O、S、NR₁₁或N⁺R₁₁R₁₁，
其中每个R₁₁独立地是H、烷基、羟基烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R₁和R₂是＝O时，所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂、-CH₂COR₁₂、-NHR₁₂或-NH⁺(R₁₂)₂，
其中每个R₁₂独立地是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
其中R₁₀是经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基或经取代的芳基，
或R₃和R₄各自是不同的并且各自是OH或

R₅和R₆各自独立地是H、OH，或R₅和R₆连在一起是＝O；并且
R₇和R₈各自独立地是H、F、Cl、Br、SO₂Ph、CO₂CH₃或SR₁₃，
其中R₁₃是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，
或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

在所述药物组合物的一个实施例中，键α存在。
在所述药物组合物的一个实施例中，键α不存在。
在所述药物组合物的一个实施例中，
R₃是OR₉或O(CH₂)_1-6R₁₀，
其中R₉是芳基或经取代的乙基；
其中R₁₀是经取代的苯基，其中所述取代基处于对位；
R₄是


其中X是O、S、NR₁₁或N⁺R₁₁R₁₁，
其中每个R₁₁独立地是H、烷基、羟基烷基、经取代的C₂-C₁₂烷基、烯基、经取代的C₄-C₁₂烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，

-CH₂CN、-CH₂CO₂R₁₂、-CH₂COR₁₂、-NHR₁₂或-NH⁺(R₁₂)₂，
其中R₁₂是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H；
或其中R₃是OH并且R₄是

在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是

其中R₁₁是烷基或羟基烷基
或当R₃是OH时，R₄是

在所述药物组合物的一个实施例中，
R₁和R₂合起来是＝O；
R₃是OR₉或OR₁₀或O(CH₂)_1-2R₉，
其中R₉是芳基或经取代的乙基；
其中R₁₀是经取代的苯基，其中所述取代基处于对位；
或R₃是OH并且R₄是

R₄是

其中R₁₁是烷基或羟基烷基；
R₅和R₆合起来是＝O；以及
R₇和R₈各自独立地是H。
在所述药物组合物的一个实施例中，
R₁和R₂合起来是＝O；
R₃是OH、O(CH₂)R₉或OR₁₀，
其中R₉是苯基；
其中R₁₀是CH₂CCl₃、

R₄是

其中R₁₁是CH₃或CH₃CH₂OH；
R₅和R₆合起来是＝O；并且
R₇和R₈各自独立地是H。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₃是OR₁₀，其中R₁₀是(CH₂)_1-6(CHNHBOC)CO₂H、(CH₂)_1-6(CHNH₂)CO₂H或(CH₂)_1-6CCl₃。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀是CH₂(CHNHBOC)CO₂H。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀是CH₂(CHNH₂)CO₂H。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₀是CH₂CCl₃。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₃是O(CH₂)_1-6R₉，其中R₉是苯基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₃是O(CH₂)R₉，其中R₉是苯基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₃是OH并且R₄是

在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是
其中R₁₁是羟基烷基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₁是-CH₂CH₂OH。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是
其中R₁₁是烷基。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₁₁是-CH₃。
在所述药物组合物的一个实施例中，R₄是

在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：


在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：

或其盐或对映异构体。
在所述药物组合物的一个实施例中，所述药物组合物进一步包含水。
在一个实施例中，所述药物组合物的pH是10-11。
在一个实施例中，所述药物组合物的pH是10.4-10.6。
在一个实施例中，所述药物组合物的pH是10.5。
在所述药物组合物的一个实施例中，蛋白磷酸酶2A抑制剂以1.0mg/mL的浓度存在于药物组合物中。
在所述药物组合物的一个实施例中，谷氨酸单钠以0.1M的浓度存在于药物组合物中。
本发明还提供一种密封包装，其包含本发明药物组合物。
在一个实施例中，所述密封包装是小瓶。
在一个实施例中，所述密封包装包含10mL药物组合物。
本发明还提供一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含将一定量的本发明药物组合物与盐水溶液混合。
本发明还提供一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含从本发明密封包装中移出一定量的药物组合物并且将所述量的药物组合物与盐水溶液混合。
在所述方法的一个实施例中，盐水溶液的量是50mL。
在所述方法的一个实施例中，所述盐水溶液含有抗癌剂，所述抗癌剂不是LB-100。
在所述方法的一个实施例中，所述盐水溶液含有药学上可接受的载剂。
本发明还提供一种通过以上方法产生的药物组合物。
本发明还提供一种制造本发明药物组合物的方法，其包含(a)向一定量的水中添加一定量的谷氨酸单钠以形成谷氨酸单钠和水的混合物，和(b)向所述混合物中添加一定量的蛋白磷酸酶2抑制剂。
在一个实施例中，所述方法进一步包含在步骤(a)之后调整混合物的pH的步骤、在步骤(b)之后调整混合物的pH的步骤或在步骤(a)之后调整混合物的pH的步骤和在步骤(b)之后调整混合物的pH的步骤，其中所述混合物的pH在每个pH调整步骤中被调整到10-11的pH范围。
在一个实施例中，所述混合物的pH在每个pH调整步骤中被调整到10.4-10.6的pH范围。
在一个实施例中，所述混合物的pH在最终pH调整步骤中被调整到10.5。
在一个实施例中，所述混合物的pH用氢氧化钠和盐酸中的一个或两个调整。
在一个实施例中，本发明药物组合物的制造方法进一步包含无菌过滤混合物的最终步骤。
本发明还提供一种通过以上任何方法产生的药物组合物。
本发明还提供一种治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向受试者投与本发明药物组合物。
本发明还提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向受试者投与本发明药物组合物。
在一个实施例中，癌症选自急性淋巴细胞性白血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性成胶质细胞 瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、胰腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌以及喉癌。
在一个实施例中，癌症细胞过度表达N-CoR。
在一个实施例中，癌症细胞不过度表达N-CoR。
在一个实施例中，癌症细胞过度表达TCTP。
在一个实施例中，所述方法进一步包含向所述受试者投与一定量的抗癌剂，使得所述量的药物组合物和所述量的抗癌剂合起来可有效治疗所述受试者。
在一个实施例中，所述抗癌剂是化学治疗剂、DNA嵌合剂、纺锤体毒素或DNA损伤剂。
在一个实施例中，所述抗癌剂是多烯紫杉醇。
在一个实施例中，所述方法进一步包含向所述受试者投与一定量的电离辐射，使得所述量的药物组合物和所述量的电离辐射合起来可有效治疗所述受试者。
在一个实施例中，所述方法进一步包含投与一定量的类视黄素受体配体，使得所述量的药物组合物和所述量的类视黄素受体配体合起来可有效治疗所述受试者。在一个实施例中，类视黄素受体配体可以是类视黄素，例如视黄酸，例如顺式视黄酸或反式视黄酸。顺式视黄酸可以是13-顺式视黄酸并且反式视黄酸可以是全反式视黄酸。在一个实施例中，视黄酸是全反式视黄酸(ATRA)。
本发明方法中所用的类视黄素受体配体包括维生素A(视黄醇)和其所有的天然和合成衍生物(类视黄素)。
在一个实施例中，所述方法进一步包含投与一定量的组蛋白脱乙酰基酶配体，使得所述量的药物组合物和所述量的组蛋白脱乙酰基酶配体合起来可有效治疗所述受试者。
在一个实施例中，组蛋白脱乙酰基酶配体可以是抑制剂，例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂HDAC-3(组蛋白脱乙酰基酶-3)。组蛋白脱乙酰基酶配体还可以选自由以下各者组成的群组：2-氨基-8-氧代-9,10-环氧基-癸酰基(2-amino-8-oxo-9,10-epoxy-decanoyl)、3-(4-芳酰基-1H-吡咯-2-基)-N-羟基-2-丙烯酰胺(3-(4-aroyl-1H-pyrrol-2-yl)-N-hydroxy-2-propenamide)、APHA化合物8、阿比西丁(apicidin)、丁酸精氨酸、丁酸、缩肽、狄普特辛(depudecin)、HDAC-3、间羧基肉桂酸酸二异羟肟酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨甲基]苯甲酰胺(N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-ylmethoxycarbonyl)aminomethyl] benzamide)、MS275、奥菲汀(oxamfiatin)、丁酸苯酯、吡咯沙敏(pyroxamide)、斯克太德(scriptaid)、斯汀诺(sirtinol)、丁酸钠、辛二酰双羟肟酸、辛二酰苯胺异羟肟酸、曲古抑菌素A(suberoylanilidehydroxamicacid)、特拉卜辛(trapoxin)A、特拉卜辛B以及丙戊酸。在本发明的另一个实施例中，所述抑制剂是丙戊酸。
在一个实施例中，所述方法进一步包含投与一定量的类视黄素受体配体和一定量的组蛋白脱乙酰基酶配体，使得所述量的药物组合物、所述量的组蛋白脱乙酰基酶配体以及所述量的类视黄素受体配体合起来可有效治疗所述受试者。
本发明还提供一种治疗患有神经变性病的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向所述受试者投与本发明药物组合物。
在一个实施例中，所述神经变性病是阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、轻度认知障碍、帕金森病(ParkinsonsDisease)、额颞痴呆、痴呆或路易体痴呆(LewyBodyDementia)。
在一个实施例中，所述方法进一步包含向所述受试者投与NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗淀粉样蛋白抗体、5-HT6拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白-β肽的聚集抑制剂或τ聚集抑制剂。
本发明还提供一种治疗患有以由与某一疾病相关的遗传异常所引起的蛋白质功能缺失为特征的疾病的受试者的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
在一个实施例中，所述疾病选自高雪氏病(Gaucher'sdisease)、希佩尔·林道病(vonHippel-Lindaudisease)、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病(Fabrydisease)、泰伊-萨克斯二氏病(Tay-Sachsdisease)、庞贝病(Pompedisease)、尼曼-皮克病(Neimann-Pickdisease)(A型、B型和C型)、马方综合症(Marfansyndrome)、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病(Hurler'sdisease)、亨特综合症(Huntersyndrome)、沙费利波综合症(Sanfilipposyndrome)、莫基奥综合症(Morquiosyndrome)、马-兰二氏综合症(Maroteaux-Lamysyndrome)、斯赖综合症(Slysyndrome)、桑德霍夫病(Sandhoff'sdisease)、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物(I细胞)病、假胡尔勒氏多种营养不良(Pseudo-Hurlerpolydystrophy)、克拉贝病(Krabbe'sdisease)、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病(Wolmen'sdisease)、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病(Danon'sdisease)、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、 X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症(Noonansyndrome)、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STAT1缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病(Huntington'sdisease)、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性。
在一个实施例中，所述方法进一步包含向受试者投与一定量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，使得所述量的药物组合物和所述量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂合起来可有效治疗所述受试者。
本发明还提供一种减少受试者的再灌注性损伤的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明还提供一种减少受试者的与再灌注性损伤相关的组织损伤的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
在一个实施例中，受试者患有缺血。
在一个实施例中，所述缺血由心肌梗塞、中风或败血症所引起。
在一个实施例中，所述组织是心肌组织、脑组织或内皮组织。
本发明还提供一种减少患有败血症的受试者的与再灌注性损伤相关的血管渗漏的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明还提供一种减少受试者的由于急性创伤所致的组织损伤的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明还提供一种减少受试者的由于急性创伤所致的血管渗漏的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
在以上方法的一个实施例中，所述药物组合物静脉内投与。
在以上方法的一个实施例中，所投与的LB-100的量是每剂量1mg到12mg。
本发明还提供一种如本文中所述用于治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的药物组合物。
本发明还提供一种如本文中所述用于治疗患有癌症的受试者的药物组合物。
在一个实施例中，癌症选自急性淋巴细胞性白血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、胰腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌以及喉癌。
本发明还提供一种如本文中所述用于治疗患有神经变性病的受试者的药物组合物。
在一个实施例中，所述神经变性病是阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、额颞痴呆、痴呆或路易体痴呆。
本发明还提供一种如本文中所述用于治疗患有某种疾病的受试者的药物组合物，所述疾病的特征在于由与所述疾病相关的遗传异常所引起的蛋白质功能缺失。
在一个实施例中，所述疾病选自高雪氏病、希佩尔·林道病、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病(A型、B型和C型)、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病、亨特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物(I细胞)病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STAT1缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性。
本发明还提供一种如本文中所述用于减少再灌注性损伤的药物组合物。
本发明还提供一种如本文中所述用于减少与再灌注性损伤相关的组织损伤的药物组合物。
本发明还提供一种如本文中所述用于减少患有败血症的受试者的与再灌注性损伤相关的血管渗漏的药物组合物。
本发明还提供一种如本文中所述用于减少由于急性创伤所致的组织损伤的药物组合物。
本发明还提供一种如本文中所述用于减少由于急性创伤所致的血管渗漏的药物组合物。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的药剂的用途。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有癌症的受试者的药剂的用途。
在一个实施例中，癌症选自急性淋巴细胞性白血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱 癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、胰腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌以及喉癌。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有神经变性病的受试者的药剂的用途。
在一个实施例中，所述神经变性病是阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、额颞痴呆、痴呆或路易体痴呆。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有某一疾病的受试者的药剂的用途，所述疾病的特征在于由与所述疾病相关的遗传异常所引起的蛋白质功能缺失。
在一个实施例中，所述疾病选自高雪氏病、希佩尔·林道病、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病(A型、B型和C型)、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病、亨特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物(I细胞)病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STAT1缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少再灌注性损伤的药剂的用途。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少与再灌注性损伤相关的组织损伤的药剂的用途。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少患有败血症的受试者的再灌注性损伤的药剂的用途。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少由于急性创伤所致的组织损伤的药剂的用途。
本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少由于急性创伤所致的血管渗漏的 药剂的用途。
在本文中所述的方法和用途的一个实施例中，所述受试者是哺乳动物。在一个实施例中，所述受试者是人类。
本发明进一步涵盖体内转化成本文中所述的PP2A抑制剂化合物的前药的用途(参见例如R.B.西尔弗曼(R.B.Silverman),1992,“药物设计与药物行为的有机化学(TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction)”,学术出版社(AcademicPress),第8章,其全部内容特此以引用的方式并入本文中)。所述前药可以用于更改化合物的生物分布(例如，允许通常不会进入反应位点的化合物)或药物动力学。
在本发明中所述的化合物呈外消旋形式或呈个别对映异构体形式。对映异构体可以使用已知技术分离，例如在例如纯粹与应用化学(PureandAppliedChemistry)69,1469-1474,(1997)国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)中所述的那些技术。
本文中所述的药物组合物可以用于治疗经鉴定可用以下各者中的任一个中的PP2A抑制剂治疗的病况中的任一种：PCT国际申请公开第WO2008/097561号、第WO2009/020565号、第WO2010/014141号、第WO2010/014220号、第WO2010/014254号、第WO2010/147612号和第WO2012/162535号以及美国临时申请第61/782,894号。类似地，本文中所述的药物组合物可以用于在以下各者中所述的叙述PP2A抑制剂的方法中的任一种中和用于PP2A抑制剂的用途中的任一种：PCT国际申请公开第WO2008/097561号、第WO2009/020565号、第WO2010/014141号、第WO2010/014220号、第WO2010/014254号、第WO2010/147612号和第WO2012/162535号以及美国临时申请第61/782,894号。
对于前述实施例来说，本文中所披露的每个实施例预期适用于所披露的其它实施例中的每一个。因此，本文中所述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
定义
如本文中所用，并且除非另有说明，否则以下术语中的每一个都应具有下文所阐述的定义。
如本文中所用，“LB-100”是指具有以下结构的化合物：

LB-100的化学名称是3-{4-甲基哌嗪-羰基}-7-草酰基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸。在本领域中，LB-100也称为化合物100和LB1。包含LB-100的本发明药物组合物可以含有呈两性离子、对映异构体或化合物的盐形式的LB-100。
如本文中所用，“烷基”打算包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。因此，如在“C₁-C_n烷基”中的C₁-C_n被定义为包括在直链或支链安排中具有1、2、……、n-1或n个碳的基团，并且具体来说包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。实施例可以是C₁-C₁₂烷基。“烷氧基”表示通过氧桥连接的如上所述的烷基。
术语“烯基”是指含有至少1个碳-碳双键的非芳香族直链或支链烃基，并且多达可以存在的最大可能的非芳香族碳-碳双键数。因此，C₂-C_n烯基被定义为包括具有1、2、……、n-1或n个碳的基团。举例来说，“C₂-C₆烯基”意指分别具有2、3、4、5或6个碳原子并且至少1个碳-碳双键的烯基，并且在C₆烯基的情况下，多达例如3个碳-碳双键。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上文关于烷基所述，烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键并且如果指出有经取代的烯基，那么可以经取代。实施例可以是C₂-C₁₂烯基。
术语“炔基”是指含有至少1个碳-碳三键的直链或支链烃基，并且多达可以存在的最大可能的非芳香族碳-碳三键数。因此，C₂-C_n炔基被定义为包括具有1、2、……、n-1或n个碳的基团。举例来说，“C₂-C₆炔基”意指具有2个或3个碳原子和1个碳-碳三键，或具有4个或5个碳原子和最多2个碳-碳三键或具有6个碳原子和最多3个碳-碳三键的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上文关于烷基所述，炔基的直链或支链部分可以含有三键并且如果指出有经取代的炔基，那么可以经取代。实施例可以是C₂-C_n炔基。
如本文中所用，“芳基”打算意指在每个环中最多10个原子的任何稳定单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香族环。所述芳基要素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。在其中芳基取代基是双环并且一个环是非芳香族环的情况下，应了解是经由芳香族环连接的。本发明中所包括的经取代芳基 包括在任何合适的位置用胺、经取代胺、烷基胺、羟基和烷基羟基取代，其中烷基胺和烷基羟基的“烷基”部分是如上文所定义的C₂-C_n烷基。经取代胺可以经如上文所定义的烷基、烯基、炔基或芳基取代。
除非另外具体定义，否则所述烷基、烯基、炔基和芳基取代基可以是未经取代或未经取代的。举例来说，(C₁-C₆)烷基可以经一个或多个选自以下各者的取代基取代：OH、氧代基、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基，例如吗啉基、哌啶基等。
在本发明化合物中，烷基、烯基和炔基可以通过用本文中所述的非氢基团尽可能地置换一个或多个氢原子经进一步取代。这些非氢基团包括(但不限于)卤基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基以及氨基甲酰基。
如本文中所用的术语“经取代的”意指所给出的结构具有取代基，所述取代基可以是如上文所定义的烷基、烯基或芳基。所述术语应认为通过所命名的取代基来包括多取代度。在披露或要求多个取代基部分的情况下，经取代的化合物可以独立地经所披露的或所要求的取代基部分中的一个或多个以单数形式或以复数形式取代。独立地取代意指(两个或更多个)取代基可以是相同的或不同的。
应了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域的普通技术人员选择，以便提供化学上稳定的并且可以通过本领域中已知的技术以及下文所阐述的那些方法，从容易获得的起始物质容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，那么应了解，这多个基团可以在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定结构即可。
如本文中所用，“两性离子”意指呈电中性但在不同原子上携带形式正电荷和负电荷的化合物。两性离子具有极性，在水中的溶解度高并且在大部分有机溶剂中的溶解度差。
如本文中所用，“化合物”是不包括蛋白质、肽或氨基酸的小分子。
如本文中所用，“混合物”是由两种或更多种不同物质组成的材料系统。混合物的实例包括悬浮液和溶液。
如本文中所用，“经分离”化合物是在肯定的分离行为之后与粗反应混合物或与天然来源分离的化合物。分离行为必须涉及所述化合物与混合物或天然来源的其它组分分离，其中允许保留一些杂质、未知的副产物和残余量的其它组分。纯化是肯定的分离行为的一个实例。
如本文中所用，“抗癌剂”意指本领域中目前已知的标准癌症方案。实例包括(但不限于)x射线辐射、电离辐射、DNA损伤剂、DNA嵌合剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、纺锤体毒素以及化学治疗剂。其它实例包括由食品和药物管理局批准的癌症方案， 其包括(但不限于)阿倍瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitertinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostin)、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝瑟罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、塞内昔布(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(clyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、放线菌素D(actinomycinD)、达肝素钠(dalteparinsodium)、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)、达沙替尼(dasatinib)、道诺比星(daunorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、艾库组单抗(exulizumab)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀α(epoetinalfa)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)、依托泊苷(etoposide)、VP-16、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanylcitrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(flurouracile)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、乙酸戈舍瑞林(goserelineacetate)、乙酸组氨瑞林(histrelinacetate)、羟基脲(hydroxyurea)、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、干扰素α2a、干扰素α2b、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycinC)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素α2b (peginterferonalfa2b)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin)、卟吩姆钠(porfimersodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、沙莫司亭(sargrmostim)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、顺丁烯二酸舒尼替尼(sunitinibmaleate)、滑石、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、VM-26、睾内酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、G-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸ATRA(tretinoinATRA)、尿嘧啶氮芥(ruacilmustard)、戊柔比星(valrunicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)、唑来膦酸盐(zoledronate)以及唑来膦酸(zoledronicacid)。经过FDA批准的所有癌症药物的完整清单可见于accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/druglist.cfm。
DNA嵌合剂的实例包括(但不限于)阿霉素、道诺比星、更生霉素。纺锤体毒素的实例包括(但应注意限于)长春新碱、长春碱、紫杉醇。DNA损伤剂包括蒽环类药(antracycline)、博莱霉素、顺铂、依托泊苷、替莫唑胺以及亚硝基脲。
如本文中所用，“病况或疾病的治疗”或“治疗”涵盖诱导病况或疾病的抑制、消退或停滞。
如本文中所用，受试者的病况或疾病的“抑制”意指预防或减少受试者的病况或疾病进展和/或并发症。
如本文中所用，“盐水溶液”是NaCl于水中的溶液。盐水溶液可以是无菌的或非无菌的。盐水溶液可以具有除了NaCl和水之外的额外组分，例如右旋糖或其它药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所用盐水溶液是“生理盐水”，0.9％w/vNaCl于水中的无菌溶液。
如本文中所用，“投与”药剂可以使用本领域的普通技术人员众所周知的各种方法或传递系统中的任一种执行。所述投与可以如下执行：例如经口、非经肠、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、经直肠、经口含化、鼻内、经脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由局部传递、皮下、脂肪内、关节内、鞘内、脑室内、心室内、瘤内、脑实质内或实质内。
可以使用以下采用大量常规使用的药物载剂的传递系统，但所述传递系统仅代表被设想用来投与根据本发明的组合物的许多可能系统。
可注射的药物传递系统包括溶液、悬浮液、凝胶、微球体以及聚合物可注射剂，并且可以包含赋形剂，例如溶解度改变剂(例如，乙醇、丙二醇和蔗糖)和聚合物(例如，聚辛内酯和PLGA)。
其它可注射药物传递系统包括溶液、悬浮液、凝胶。经口传递系统包括片剂和胶囊。这些传递系统可以含有赋形剂，例如粘合剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其它纤维素材料和淀粉)、稀释剂(例如，乳糖和其它糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)、崩解剂(例如，淀粉聚合物和纤维素材料)以及润滑剂(例如，硬脂酸盐和滑石)。
可植入系统包括棒和圆盘，并且可以含有赋形剂，例如PLGA和聚辛内酯。
经口传递系统包括片剂和胶囊。这些传递系统可以含有赋形剂，例如粘合剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其它纤维素材料和淀粉)、稀释剂(例如，乳糖和其它糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)、崩解剂(例如，淀粉聚合物和纤维素材料)以及润滑剂(例如，硬脂酸盐和滑石)。
经粘膜传递系统包括贴片、片剂、栓剂、子宫托、凝胶和乳膏，并且可以含有赋形剂，例如增溶剂和增强剂(例如，丙二醇、胆汁盐和氨基酸)以及其它媒剂(例如，聚乙二醇、脂肪酸酯和衍生物，以及亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素和透明质酸)。
经皮传递系统包括例如水性和非水性凝胶、乳膏、多重乳液、微乳液、脂质体、软膏、水性和非水性溶液、洗剂、气雾剂、烃基质和散剂，并且可以含有赋形剂，例如增溶剂、穿透增强剂(例如，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸)以及亲水性聚合物(例如，聚卡波非(polycarbophil)和聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施例中，药学上可接受的载剂是脂质体或透皮促进剂。
用于可复水传递系统的溶液、悬浮液和散剂包括媒剂，例如悬浮剂(例如，树胶、黄原胶(zanthan)、纤维素材料和糖)、保湿剂(例如，山梨糖醇)、增溶剂(例如，乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、斯潘(Span)、吐温(Tween)和十六烷基吡啶)、防腐剂和抗氧化剂(例如，对羟基苯甲酸酯、维生素E和C以及抗坏血酸)、抗结块剂、涂布剂以及螯合剂(例如，EDTA)。
如本文中所用，“药学上可接受的载剂”是指适合用于人类和/或动物而无不当的不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)、与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。其可以是用于向受试者传递本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂。
本发明的药物组合物和方法中所用的化合物可以呈盐形式。如本文中所用，“盐”是本发明化合物的盐，其已经通过制造所述化合物的酸或碱盐进行改性。在化合物用于 治疗感染或疾病的情况下，所述盐是药物学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)例如胺的碱性残基的矿物或有机酸盐；例如酚的酸性残基的碱金属或有机盐。所述盐可以使用有机酸或无机酸制成。所述酸式盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。酚盐是碱土金属盐，钠盐、钾盐或锂盐。就这一点来说，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间当场制备，或通过使呈游离碱或游离酸形式的经纯化本发明化合物单独地与合适的有机或无机酸或碱反应，并且分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐以及月桂基磺酸盐等。(参见例如伯奇(Berge)等人(1977)"药物盐(PharmaceuticalSalts)",药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1-19)。
如本文中所用，以毫克为单位测量的药剂的“量”或“剂量”是指药品中所存在的药剂的毫克数，这与药品的形式无关。
如本文中所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指当以本发明方式使用时，足以产生所要治疗反应，而无不当的不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)、与合理的效益/风险比相称的组分的数量。特定有效量将随着如下因素而变化：所治疗的具体病况、患者的身体情况、所治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、并行疗法(如果有的话)的性质以及所用特定配制品和化合物或其衍生物的结构。
如本文中所用，“癌细胞”是以不受控制的生长和细胞分裂为特征的细胞并且可以包括肿瘤细胞。可以包括肿瘤细胞的癌细胞可以过度表达或可以不过度表达N-CoR。
如本文中所用，以“蛋白质功能缺失为特征的疾病”是其中蛋白质功能缺失是所述疾病的病因和/或进展的因数的任何疾病。
如本文中所用，“蛋白质功能缺失疾病”或“功能缺失疾病”是如上文所定义的“以蛋白质功能缺失为特征的疾病”。
以蛋白质功能缺失为特征的疾病的实例包括(但不限于)高雪氏病、希佩尔·林道病、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病(A型、B型和C型)、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、 赫尔勒氏病、亨特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物(I细胞)病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STAT1缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性。
具体来说，本发明是针对一种用于治疗高雪氏病、希佩尔·林道病、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的药物组合物。
如本文中所用，“过度表达N-CoR”意指所测试的组织细胞中所表达的核受体辅助抑制因子(N-CoR)的水平相比于在类似条件下相同类型的组织的正常健康细胞中所测得的N-CoR的水平有所升高。本发明的核受体辅助抑制因子(N-CoR)可以是结合到DNA结合甲状腺激素受体(T3R)和视黄酸受体(RAR)的配体结合域的任何分子。(美国专利第6,949,624号,刘(Liu)等人)过度表达N-CoR的肿瘤的实例可以包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌(迈尔斯(Myers)等人)、结肠直肠癌(詹尼尼(Giannini)和卡瓦利尼(Cavallini))、小细胞肺癌(沃特斯(Waters)等人)或卵巢癌(赫里雷斯基(Havrilesky)等人)。
如本文中所用，“过度表达TCTP”意指所测试的组织细胞中所表达的TCTP的水平相比于在类似条件下相同类型的组织的正常健康细胞中所测得的TCTP的水平有所升高。
如本文中所用，“神经变性病”是指神经系统的灰质或白质或两者发生变性的疾病。因此，此类疾病可以是糖尿病性神经病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆(FrontalTemporalLobedementia)、帕金森病、面神经(贝耳氏(Bell's))麻痹、青光眼、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'schorea)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、癫痫持续状态、非动脉炎性视神经病、椎间盘突出症、维生素缺乏症、朊病毒病(例如克雅氏病)、腕管综合症、与各种疾病相关的周围神经病，包括(但不限于)尿毒症、卟啉症(porphyria)、低血糖、舍格伦-拉松综合症(SjorgrenLarssonsyndrome)、急性感觉神经病、慢性共济失调神经病、胆汁性肝硬化、原发性淀粉样变性、阻塞性肺病、肢端肥大症、吸收不良综合症、真性红细胞增多症、IgA和IgG 丙种球蛋白病、各种药物(例如，甲硝哒唑(metronidazole))和毒素(例如，醇或有机磷酸酯)的并发症、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Toothdisease)、共济失调毛细血管扩张、弗里德希氏共济失调(Friedreich'sataxia)、类淀粉变性多神经病、肾上腺脊髓神经病、巨轴索神经病、雷弗素姆氏病(Refsum'sdisease)、法布里病以及脂蛋白血症。
如本文中所用，“τ蛋白病”是指由神经原纤维缠结中的τ蛋白聚集产生的一类神经变性病。τ蛋白病的实例包括(但不限于)阿尔茨海默病、额颞痴呆(皮克病)、进行性核上性麻痹以及皮质基底核退化症。
在说明书中给出了范围的情况下，应了解，所述范围包括在所述范围内的所有整数和0.1个位数以及其任何子范围。举例来说，77％到90％的范围披露了77％、78％、79％、80％和81％等。
在化学名称与化学结构冲突的情况下，应以化学结构为准。
本文中所述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
参考以下实例将更好地理解本发明，但本领域的普通技术人员将容易了解，所述实例仅用于说明本发明，本发明在随后接着的权利要求书中有更全面描述。
实例1.LB-100在生理盐水和碳酸氢钠中的稳定性研究
1.1目的
为了测定在室温和冷藏下储存的LB-100在生理盐水和4.2％碳酸氢钠配制品中的稳定性。
1.2材料和方法
1.2.1配制品
LB-100(密歇根州河景镇的阿什·斯提芬斯公司(AshStevens,Inc.,Riverview,MI))经冷藏储存并且认为在这种储存条件下是稳定。
用于制备LB-100配制品的媒剂是生理盐水(0.9％氯化钠注射液USP)(伊利诺伊州迪尔菲尔德的巴克斯特(Baxter,Deerfield,IL))和4.2％碳酸氢钠，其通过用Milli-Q水将8.4％碳酸氢钠注射液(俄亥俄州蒂芬的塞内卡医疗(SenecaMedical,TiffinOH))稀释2倍来制备。
生理盐水配制品和4.2％碳酸氢钠配制品各自以1.00mg/mL的目标LB-100浓度如下制备。在去了皮重的玻璃小瓶中称量约20mgLB-100。添加媒剂以获得所要浓度，并且视需要混合制剂以实现测试物品的全部溶解。
1.2.2稳定性测试
通过HPLC/MS/MS分析各自以1.00mg/mL的LB-100浓度制备的生理盐水配制品 和4.2％碳酸氢钠配制品，从而测定在制备当天的LB-100浓度。将配制品的等分试样在室温或冷藏下储存4、8、24和48小时，然后再分析以评定LB-100稳定性。所获得的平均浓度和零时值的百分比汇总在表1中。
表1.

1.3结果
在室温储存4、8、24和48小时之后(零时浓度分别为78.7％、60.6％、20.9％和5.80％)和在冷藏储存24和48小时之后(零时浓度分别为86.3％和83.4％)，生理盐水配制品未能满足验收准则(平均储存后浓度≥预储存值的90％)。在室温储存24和48小时之后(零时浓度分别为80.7％和67.0％)，碳酸氢钠配制品未能满足验收准则。
1.4结论
用于测定LB-100浓度的HPLC/MS/MS方法用于评定测试物品在生理盐水配制品中和在4.2％碳酸氢钠配制品中的稳定性，所述配制品各自以1.00mg/mL的目标测试物品浓度制备。稳定性评估在室温或冷藏储存4、8、24和48小时之后执行。在室温储存4、8、24和48小时之后并且在冷藏储存24和48小时之后，生理盐水配制品未能满足验收准则。在室温储存24和48小时之后，碳酸氢钠配制品未能满足验收准则。
实例2.LB-100在谷氨酸盐、三乙醇胺和磷酸盐缓冲液中的稳定性
2.1目的
为了比较呈以下配制品形式的LB-100的长期储存稳定性：
1mg/mLLB-100，于谷氨酸缓盐冲液中，pH8.5±0.1；
1mg/mLLB-100，于谷氨酸盐缓冲液中，pH10.5±0.1；
1mg/mLLB-100，于三乙醇胺缓冲液中，pH7.0±0.1；
1mg/mLLB-100，于三乙醇胺缓冲液中，pH9.0±0.1；以及
1mg/mLLB-100，于磷酸盐缓冲液中，pH8.0±0.1。
2.2材料和方法
2.2.1配制品
2.2.1.10.1M谷氨酸盐溶液
称出28.1g±0.1gL-谷氨酸单钠盐单水合物并且将其添加到1500mL纳米纯(nanopure)水中。混合所述混合物，直到所有的盐都溶解，形成0.1ML-谷氨酸单钠盐单水合物储备溶液为止。
视需要，使用0.1N氢氧化钠和/或0.1N盐酸，将750mLL-谷氨酸单钠盐单水合物储备溶液的pH调整到8.5±0.1。
视需要，使用0.1N氢氧化钠和/或0.1N盐酸，将750mLL-谷氨酸单钠盐单水合物储备溶液的pH调整到10.5±0.1。
2.2.1.20.1M三乙醇胺溶液
称出22.4g±0.1g三乙醇胺并且将其添加到1500mL纳米纯水中。混合所述混合物，形成0.1M三乙醇胺储备溶液。
视需要，使用0.1N氢氧化钠和/或0.1N盐酸，将750ml三乙醇胺储备溶液的pH调整到7.0±0.1。
视需要，使用0.1N氢氧化钠和/或0.1N盐酸，将750ml三乙醇胺储备溶液的pH调整到9.0±0.1。
2.2.1.30.1M磷酸盐缓冲液
称出0.71g±0.01g磷酸单钠单水合物和18.7±0.1g磷酸二钠七水合物并且将其添加到750mL纳米纯水中。混合所述混合物，形成0.1M磷酸盐缓冲溶液，pH8.0±0.1。
2.2.1.4LB-100配制品
关于以上缓冲溶液中的每一种，通过称出650mg±10mgLB-100(游离酸)并且将其转移到含有650mL恰当缓冲液的容器中，制备出650mL1mg/mLLB-100溶液。使用磁力搅拌混合所述混合物，直到所有LB-100完全溶解为止。检查溶液的pH并且必要时，使用0.1N氢氧化钠或0.1N盐酸，调整回到缓冲液的所述范围。通过0.22μm尼龙膜滤纸过滤溶液。
2.2.2小瓶的填充和储存
使用USPI型玻璃小瓶和铁氟龙(teflon)塞子，用每种溶液填充50个小瓶。根据表2的条件储存小瓶。
表2.