取代的三唑并吡啶及其使用方法.pdf

本发明提供具有以下通式的化合物：和其药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的组合物及使用此类化合物和组合物的方法，其中变量RA、下标n、环A、X2、L、下标m、X1、R1、R2、R3、R4和RN具有如本文所述的含义。

1.一种式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
R¹为C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-12碳
环、C连接的C_2-11杂环、或-NR^1AR^1B，其中R^1A和R^1B各自独立地选
自由以下组成的组：氢、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、(6-10元芳基)-(X^R1)
_0-1-、(5-10元杂芳基)-(X^R1)_0-1-，并且其中R^1A和R^1B任选地组合以形
成任选地包含1个选自N、O和S的额外杂原子作为环顶点的3至8
元杂环并且苯或吡啶环任选地与其稠合；X^R1选自由以下组成的组：
C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基；并且其中R¹
的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自由以下组成的组的R^R1取代
基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、
-CN、-NO₂、-(X^1R)_0-1NR^R1aR^R1b、-(X^1R)_0-1OR^R1a、-(X^1R)_0-1SR^R1a、-(X^1R)
_0-1N(R^R1a)C(＝O)OR^R1c、-(X^1R)_0-1OC(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)
C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝
O)R^R1b、-(X^1R)_0-1C(＝O)OR^R1a、-(X^1R)_0-1OC(＝O)R^R1a、-(X^1R)_0-1-P(＝O)(O
R^R1a)(OR^R1b)、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)
_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)和-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2(R^R1c)，其中X^1R
选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-
4亚炔基；其中R^R1a和R^R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-8烷
基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
R^R1c选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、
苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
R^N为氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；
R²和R³各自独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、
C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_1-8烷氧基；
R⁴选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C_1-8烷基、
C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8碳环、C_2-7杂环、苯基和
包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述5-6
元杂芳基进一步任选地被1至3个选自以下的R⁵取代基取代：F、Cl、
Br、I、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基；
L为选自由以下组成的组的连接基团：C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、
C_2-4亚炔基和C_1-4杂亚烷基，其中L任选地被1至3个选自由以下组
成的组的R^L取代基取代：＝O、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4酰基；
所述下标m表示整数0或1；
X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：不存在、–O-、-S(O)-、
-S(O)₂-和-N(R^X)-，其中R^x为H、C_1-8烷基、C_1-8酰基或-S(O)₂(C_1-8烷
基)，并且其中如果所述下标m为0，则X¹或X²中的一个不存在；
所述下标n是0至5的整数；
A选自由以下组成的组：氢、C₃-C₂₀碳环、C₂-C₂₀杂环、芳基和
杂芳基，其中如果A为氢，则所述下标n为0；并且
R^A选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、F、Cl、Br、
I、-OH、-CN、-NO₂、碳环、杂环、杂芳基、-(X^RA)_0-1NR^A1R^A2、-(X^R
A)_0-1OR^A1、-(X^RA)_0-1SR^A1、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)OR^A3、-(X^RA)_0-1OC(＝O)
N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1C(＝O)N(R^A1)
(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)R^A2、-(X^RA)_0-1C(＝O)OR^A1、-(X^RA)_0-1OC(＝
O)R^A1、-P(＝O)(OR^A1)(OR^A2)、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2R^A3、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2N(R
^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2N(R^A1)(R^A2)和-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2(R^A
3)，其中X^RA选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4
亚烯基和C_2-4亚炔基；其中R^A1和R^A2独立地选自由以下组成的组：
氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C
_5-6杂芳基和C_2-7杂环；R^A3选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代
烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
并且其中R^A取代基的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自以下的
R^RA取代基取代：R^A4、F、Cl、Br、I、-NH₂、-OH、-CN、-NO₂、＝
O、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、
C_1-4(卤代)烷基-S(O)_0-2-、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C_1-4(卤代)烷
基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)₂N-C(＝O)-、C_1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)
-、C_1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)
烷基)₂N-C(＝O)O-、C_1-4烷基氨基和C_1-4二烷基氨基；每个R^A4独立地
选自C_3-6碳环、C_3-6碳环氧基、C_2-5杂环氧基和芳基，其中C_3-6碳环、
C_3-6碳环氧基、C_2-5杂环氧基和芳基任选地被一个或多个独立地选自
以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH₂、-OH、-CN、-NO₂、＝O、
C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基。
2.如权利要求1中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其
中：
R¹为C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-12碳
环、C连接的C_2-11杂环、或-NR^1AR^1B，其中R^1A和R^1B各自独立地选
自由以下组成的组：氢、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、(6-10元芳基)-(X^R1)
_0-1-、(5-10元杂芳基)-(X^R1)_0-1-，并且其中R^1A和R^1B任选地组合以形
成任选地包含1个选自N、O和S的额外杂原子作为环顶点的3至8
元杂环并且苯或吡啶环任选地与其稠合；X^R1选自由以下组成的组：
C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基；并且其中R¹
的所述脂族和芳族部分任选地被1至5个选自由以下组成的组的R^R1
取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-
OH、-CN、-NO₂、-(X^1R)_0-1NR^R1aR^R1b、-(X^1R)_0-1OR^R1a、-(X^1R)_0-1SR^R1a、
-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)OR^R1c、-(X^1R)_0-1OC(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N
(R^R1a)C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1
a)C(＝O)R^R1b、-(X^1R)_0-1C(＝O)OR^R1a、-(X^1R)_0-1OC(＝O)R^R1a、-(X^1R)_0-1-P(＝
O)(OR^R1a)(OR^R1b)、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)、
-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)和-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2(R^R1c)，其
中X^1R选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基
和C_2-4亚炔基；其中R^R1a和R^R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C
_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7
杂环；R^R1c选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、
苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
R^N为氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；
R²和R³各自独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、
C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_1-8烷氧基；
R⁴选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C_1-8烷基、
C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8碳环、C_2-7杂环、苯基和
包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述5-6
元杂芳基进一步任选地被1至3个选自以下的R⁵取代基取代：F、Cl、
Br、I、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基；
L为选自由以下组成的组的连接基团：C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、
C_2-4亚炔基和C_1-4杂亚烷基，其中L任选地被1至3个选自由以下组
成的组的R^L取代基取代：＝O、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4酰基；
所述下标m表示整数0或1；
X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：不存在、–O-、-S(O)-、
-S(O)₂-和-N(R^X)-，其中R^x为H、C_1-8烷基、C_1-8酰基或-S(O)₂(C_1-8烷
基)，并且其中如果所述下标m为0，则X¹或X²中的一个不存在；
所述下标n是0至5的整数；
A选自由以下组成的组：氢、C₃-C₂₀碳环、C₃-C₂₀杂环、芳基和
杂芳基，其中如果A为氢，则所述下标n为0；并且
R^A选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、F、Cl、Br、
I、-OH、-CN、-NO₂、碳环、杂环、杂芳基、-(X^RA)_0-1NR^A1R^A2、-(X^R
A)_0-1OR^A1、-(X^RA)_0-1SR^A1、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)OR^A3、-(X^RA)_0-1OC(＝O)
N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1C(＝O)N(R^A1)
(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)R^A2、-(X^RA)_0-1C(＝O)OR^A1、-(X^RA)_0-1OC(＝
O)R^A1、-P(＝O)(OR^A1)(OR^A2)、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2R^A3、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2N(R
^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2N(R^A1)(R^A2)和-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2(R^A
3)，其中X^RA选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4
亚烯基和C_2-4亚炔基；其中R^A1和R^A2独立地选自由以下组成的组：
氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C
_5-6杂芳基和C_2-7杂环；R^A3选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代
烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
并且其中R^A取代基的所述脂族和芳族部分任选地被1至5个选自以
下的R^RA取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH₂、-OH、-CN、-NO₂、＝O、
C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C_1-4
(卤代)烷基-S(O)_0-2-、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C_1-4(卤代)烷基-N(H)
-C(＝O)-、((卤代)烷基)₂N-C(＝O)-、C_1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C_1-
4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)
₂N-C(＝O)O-、C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、C_3-6碳环、C_3-6碳环氧
基、C_2-5杂环氧基和四氢化萘。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R¹为C_1-8烷基、C_1-8
卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-12碳环、C连接的C_2-11杂环、或–NR^1AR^1
B，其中R^1A和R^1B各自独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-8烷基、
C_1-8烷氧基、(6-10元芳基)-(X^R1)_0-1-、(5-10元杂芳基)-(X^R1)_0-1-，并且
其中R^1A和R^1B任选地组合以形成任选地包含1个选自N、O和S的
额外杂原子作为环顶点的3至8元杂环并且苯或吡啶环任选地与其稠
合；X^R1选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯
基、C_2-4亚炔基；并且其中R¹的所述脂族和芳族部分任选地被1至5
个选自由以下组成的组的R^R1取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、
氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO₂、-(X^1R)_0-1NR^R1aR^R1b、-(X
^1R)_0-1OR^R1a、-(X^1R)_0-1SR^R1a、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)OR^R1c、-(X^1R)_0-1OC(＝
O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1C(＝O)N
(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)R^R1b、-(X^1R)_0-1C(＝O)OR^R1a、-(X^1R)_0
-1OC(＝O)R^R1a、-(X^1R)_0-1-P(＝O)(OR^R1a)(OR^R1b)、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c、-(X
^1R)_0-1S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)和-(X^1R)_0
-1N(R^R1a)S(O)_1-2(R^R1c)，其中X^1R选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C
_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-4亚炔基；其中R^R1a和R^R1b独立地选自
由以下组成的组：氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、苄
基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；R^R1c选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C
_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；并且
R⁴选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C_1-8烷基、
C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8碳环、C_2-7杂环、苯基和包含1至3
个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基
进一步任选地被1至3个选自以下的R⁵取代基取代：F、Cl、Br、I、
-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述化合物具有下
式：

5.如权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R²和R³各自为
H。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中R⁴为F、Cl、
Br、I、-CN、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基或C_3-8
碳环。
7.如权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中R⁴为Cl或
C_3-8碳环。
8.如权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中R⁴为Cl或
环丙基。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的化合物，其中
R¹为C_1-8烷基、C_2-8烯基或C_3-12碳环，其中R¹的所述脂族部分任选
地被1至5个R^R1取代基取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R¹的所述脂族部分任选地
被-(X^1R)_0-1OR^R1a取代。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R¹为甲基、环丙基、1-
氮杂环丁基、1-甲基环丙-1-基、二氟甲基、N-甲氨基、乙基、吗啉代、
吡咯烷子基和3-氟氮杂环丁烷-1-基。
12.如权利要求9所述的化合物，其中R¹为甲基、环丙基、或
2-甲氧基乙基。
13.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的化合物，其中
R¹选自由以下组成的组：-NH(CH₃)、–N(CH₃)₂、

14.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13
所述的化合物，其中X¹为–O-或–N(H)-；X²不存在；所述下标m为
1；并且–(L)-是任选取代的选自由以下组成的组的基团：C_1-4亚烷基、
C_2-4亚烯基或C_2-4亚炔基。
15.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13
所述的化合物，其中X¹为–O-或–N(H)-；X²不存在；所述下标m为
1；并且–(L)-选自由以下组成的组：–CH₂-、–C(＝O)-、–C(H)(CH₃)-、
-CH₂-CH₂-、–CH₂-C(H)(CH₃)-、–C(H)(CH₃)-C(H₂)-、–CH₂CH₂CH₂-,
–CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。
16.如权利要求15所述的化合物，其中X¹为–O-；所述下标m
为1且–(L)-为–CH₂-或-CH₂-CH₂-。
17.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13
所述的化合物，其中X¹不存在；X²为–O-或–N(H)-；所述下标m为
1；并且–(L)-选自由以下组成的组：–C(H)₂-、–C(＝O)-、–C(H)(CH₃)-、
-CH₂-CH₂-、–CH₂-C(H)(CH₃)-、–C(H)(CH₃)-C(H₂)-、–CH₂CH₂CH₂-、
–CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。
18.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13
所述的化合物，其中X¹和X²不存在；所述下标m为1；并且–(L)-
选自由以下组成的组：–C(H)₂-、–C(＝O)-、–C(H)(CH₃)-、
–CH₂-CH₂-,-–CH₂-C(H)(CH₃)-、–C(H)(CH₃)-C(H₂)-、–CH₂CH₂CH₂-、
–CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。
19.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13
所述的化合物，其中X¹和X²不存在；所述下标m为1；并且–(L)-
是任选取代的C_1-4杂亚烷基。
20.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13
所述的化合物，其中m为0；X¹选自–O-和-N(H)-；并且X²不存在。
21.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中A是任选取代的
选自由以下组成的组的环：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚
烷、金刚烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.1]庚烷、二
环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[4.1.1]辛烷、二环[3.3.1]壬烷和
1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘、1,2,3,4-四氢异喹啉、立方烷、螺[2,5]辛烷、
四氢化萘和色满。
22.如权利要求21所述的化合物，其中环A是任选取代的选自
由以下组成的组的环：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、金刚烷、
立方烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、螺[2,5]
辛烷、四氢化萘和色满。
23.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中：

选自：

24.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中环A是任选取代
的选自由以下组成的组的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶、
(1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、
(1s,4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1R,4S)-5-氮杂二环[2.1.1]己烷和奎宁
环。
25.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中环A是任选取代
的选自由以下组成的组的环：

26.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中

选自：

27.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的化
合物，其中R^A选自由以下组成的组：C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-5
碳环、C_2-4杂环、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、C_1-4烷氧
基、-C(＝O)-N(R^A1)(R^A2)和-N(R^A1)(R^A2)。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R^A为甲基、三氟甲基、
二氟甲基、单氟甲基、乙基、戊氟乙基、环丙基、-F、Cl、-OH、-NH₂
或–CN。
29.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中A选自由以下组
成的组：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异
喹啉、喹唑啉、苯并噁唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、二氢苯并呋喃、
二氢化茚和吲哚啉。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R^A选自由以下组成的组：
C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-5碳环、3-5元杂环、C_1-4卤代烷氧基、F、
Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、C_1-4烷氧基、-(X^RA)_0-1OR^A1、
-C(＝O)-N(R^A1)(R^A2)和-N(R^A1)(R^A2)，其中R^A的所述脂族部分任选地被
1至5个选自F、Cl、Br和I的R^RA取代基取代。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R^A为甲基、三氟甲基、
二氟甲基、单氟甲基、乙基、戊氟乙基、环丙基、正丙氧基、异丙氧
基、仲丁基氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、-F、Cl、-OH、-NH₂或
–CN。
32.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中

选自：


33.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中

选自：


34.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中

选自：


35.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所
述的化合物，其中

选自：

36.如权利要求1所述的化合物，其选自：




及其盐。
37.如权利要求1所述的化合物，其选自：





及其盐。
38.一种药物组合物，其包含如权利要求1-37中任一项所述的式
I化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
39.一种治疗哺乳动物中选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸
疾病和精神疾病及其组合组成的组的疾病或病状的方法，其中所述方
法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-37
中任一项所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求所述的方法39，其中所述疾病或病状选自由以下
组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、
创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障
碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢
介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、
牙痛、外周神经损伤或其组合。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以
下组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉
神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合
症、克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬
化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性
关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合
征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌
溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道
毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性
直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、
心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神
经保护、快速心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
42.一种通过抑制离子流穿过哺乳动物中的电压依赖性钠通道
治疗所述哺乳动物中的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述有需要
的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-37中任一项所述的式I
化合物、或其药学上可接受的盐。
43.一种减少离子流穿过哺乳动物细胞中的电压依赖性钠通道
的方法，其中所述方法包括将所述细胞与如权利要求1-37中任一项
所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐相接触。
44.一种治疗哺乳动物中的瘙痒症的方法，其中所述方法包括向
所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-37中任一项
所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
45.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，其中所述方法包括向所
述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-37中任一项所
述的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
46.一种治疗但并不预防哺乳动物中的疼痛的方法，其中所述方
法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-37
中任一项所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成
的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤
疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、
溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导
性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、
外周神经损伤、急性疼痛、或其组合。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成
的组：急性疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、手术疼痛、术后疼痛和牙痛。
49.如权利要求46所述的方法，其中所述疼痛与选自由以下组
成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神
经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、
克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症
(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节
炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、
肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解
症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素
相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠
疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律
失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保
护、快速心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
50.一种用于治疗或预防动物中的疼痛、抑郁、心血管疾病、呼
吸疾病、或精神疾病、或其组合的方法，所述方法包括施用有效量的
如权利要求1-37中任一项所述的式I化合物、或其药学上可接受的
盐。
51.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其用作用于治疗选
自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病、或其组合组成
的组的疾病和病症的药剂。
52.如权利要求1-37中任一项所述的化合物的用途，其用于制造
用于治疗选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病、或
其组合组成的组的疾病和病症的药剂。
53.如上文所述的发明。

取代的三唑并吡啶及其使用方法

相关申请

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请号
61/784,932和2013年11月27日提交的美国临时专利申请号
61/909,968的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。

发明领域

本发明涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并
且特别涉及可用于治疗钠通道-介导的疾病或病状，诸如疼痛以及与
钠通道的调节相关的其它疾病和病状的钠通道(例如，NAV1.7)的抑制
剂。

引发神经、肌肉和其它电可兴奋细胞中的动作电位的跨膜蛋白电
压门控钠通道，为正常的感觉、情感、思想和运动的必须组分(Catterall,
W.A.,Nature(2001)，第409卷，第988-990页)。这些通道由高度处理
的α亚基组成，α亚基与辅助性β亚基缔合。形成孔的α亚基对于通
道功能是充足的，但是通道门控的动力学和电压依赖性部分由β亚基
修饰(Goldin等，Neuron(2000)，第28卷，第365–368页)。电生理学
记录、生化纯化以及分子克隆已经鉴定十种不同的钠通道α亚基和四
种β亚基(Yu,F.H.等，Sci.STKE(2004),253；和Yu,F.H.等，Neurosci.
(2003),20:7577-85)。

当穿过可兴奋细胞质膜的电压去极化(电压依赖性门控)时，钠通
道的标志包括迅速激活和失活以及钠离子穿过蛋白结构固有的传导
孔的有效且选择性传导(Sato,C.等，Nature(2001),409:1047–1051)。
在负的膜电位或超极化膜电位处，钠通道闭合。在膜去极化之后，钠
通道迅速打开，然后失活。通道仅在开启状态传导电流，并且，一旦
失活，不得不回至静息状态，在它们重新开启之前，膜超极化是相当
重要的。不同的钠通道亚型在它们激活和失活的电压范围内以及其激
活和失活动力学中变化。

已经对钠通道的蛋白家族进行了广泛研究并且示出参与许多重
要的身体功能。在该领域中的研究已经鉴定出在通道功能和活性中产
生主要变化的α亚基的变体，该变化可最终导致主要的病理生理学病
状。该蛋白家族的成员表示为NaV1.x，其中x＝1至9。NaV1.1和
NaV1.2在大脑中高度表达(Raymond,C.K.等，J.Biol.Chem.(2004),
279(44):46234-41)并且对正常的大脑功能是极其重要的。人类中
NaV1.1的一些功能缺失突变导致癫痫，显然是因为许多这些通道在
抑制性神经元中表达(Yu,F.H.等，NatNeurosci(2006),9(9),1142-9)。
因此，阻断CNS中的NaV1.1可能产生相反效果，因为其可产生超兴
奋性。然而，NaV1.1也在周围神经系统表达并且阻断可能获得止痛
活性。

NaV1.3主要在胎儿的中枢神经系统中表达。其在周围神经系统
中以极低的水平表达或根本不表达，但是在神经系统损伤之后，在大
鼠的背角感觉神经元中表达上调(Hains,B.D.等，J.Neurosci.(2003),
23(26):8881-92)。因此，在神经损伤之后，其为用于治疗疼痛的可诱
导靶标。

NaV1.4主要在骨骼肌中表达(Raymond,C.K.等，同前)。已经示
出该基因的突变对肌肉功能(包括麻痹)具有深远影响(TamaokaA.,
Intern.Med.(2003),(9):769-70)。

NaV1.5主要在心肌细胞中表达(Raymond,C.K.等，同前)，包括
心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野(Purkinje)纤维。心脏动作
电位的迅速上升(upstroke)和通过心脏组织的迅速脉冲传导是由于
NaV1.5的开启。NaV1.5功能的异常可导致多种心律失常的形成。人
类NaV1.5的突变导致多种心律失常综合征，包括，例如，长
QT3(LQT3)、布鲁加综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性夜间
猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu,H.等，Am.J.
Pharmacogenomics(2003),3(3):173-9)。已经将钠通道阻断剂治疗广泛
用于治疗心律失常。

NaV1.6为遍及中枢神经系统和周围神经系统中发现的广泛分布
的电压门控钠通道。其在有髓神经元的郎氏(Ranvier)结中以高密度表
达(Caldwell,J.H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000),97(10):5616
-20)。

NaV1.7为由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通
道。人类NaV1.7首次克隆自神经内分泌细胞(Klugbauer,N.等，1995
EMBOJ.,14(6):1084-90.)，并且大鼠NaV1.7克隆自嗜铬细胞瘤PC12
细胞系(Toledo-Aral,J.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),
94:1527–1532)和克隆自大鼠背根神经节(Sangameswaran,L.等，(1997),
J.Biol.Chem.,272(23):14805-9)。NaV1.7主要在周围神经系统，特别
是伤害感受器和嗅觉神经元以及交感神经神经元中表达。已经示出
NaV1.7的抑制或阻断产生止痛活性。在主要为疼痛的感觉神经元的
亚型中敲除NaV1.7表达产生对炎性疼痛的抗性。同样地，人类中功
能突变的缺失导致先天性痛觉丧失(CIP)，其中个体对炎性疼痛和神
经性疼痛均具有抗性(Cox,J.J.等，Nature(2006)；444:894-898；
Goldberg,Y.P.等，Clin.Genet.(2007)；71:311-319)。相反地，已经在
两种人类可遗传的疼痛病状，原发性红斑性肢痛症和家族性直肠痛中
建立NaV1.7功能突变的获得(Yang,Y.等，J.Med.Genet.(2004),
41(3):171-4)。另外，对通道门控的时间和电压依赖性具有非常微弱作
用的单核苷酸多态性(R1150W)对疼痛知觉具有大的作用(Estacion,M.
等，(2009)AnnNeurol66:862-6；Reimann,F.等，ProcNatlAcadSciU
SA(2010),107:5148-53)。约10％的患有多种疼痛病状的患者具有赋
予对疼痛较大敏感性的等位基因并且因此更可能响应于NaV1.7的阻
断。因为NaV1.7在感觉神经元和交感神经神经元两者中表达，所以
可以预期增强的疼痛知觉将伴有心血管异常诸如高血压，但是未报道
相关性。因此，CIP突变和SNP分析均表明人类疼痛响应对NaV1.7
电流的变化比自主神经功能的干扰更加敏感。

NaV1.8主要在周围神经系统的感觉神经节，诸如背根神经节中
表达(Raymond,C.K.等，同前)。不存在针对NaV1.8鉴定的产生改变
的疼痛响应的人类突变。NaV1.8不同于大多数神经元NaV，因为其
对通过河豚毒素的阻断不敏感。因此，可用河豚毒素分离通过该通道
携带的电流。这些研究已经示出在一些背根神经节神经元中大部分的
总钠电流为NaV1.8(Blair,N.T.等，JNeurosci(2002),22:10277-90)。
敲低大鼠中的NaV1.8已经通过使用反义DNA或小干扰RNA实现并
且在脊神经结扎和慢性压迫性损伤模型中实现神经性疼痛的几乎完
全逆转(Dong,X.W.等，Neuroscience(2007),146:812-21；LaiJ.等.Pain
(2002),95:143-52)。因此，基于该NaV同种型的有限的组织分布和通
过敲低通道表达产生的止痛活性，NaV1.8被认为是用于止痛剂的有
希望的靶标。

NaV1.9也为主要在背根神经节神经元中表达的河豚毒素不敏感
的钠通道(参见Dib-Hajj,S.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),
95(15):8963-8)。其也在肠神经元，特别是肠肌丛中表达(Rugiero,F.
等，JNeurosci(2003),23:2715-25)。该NaV同种型的有限的组织分布
表明它可以是用于止痛剂的有用的靶标(Lai,J.等，同前；Wood,J.N.
等，同前；Chung,J.M.等，同前)。敲除NaV1.9导致对一些形式的炎
性疼痛产生抗性(Amaya,F.等，JNeurosci(2006),26:12852-60；Priest,
B.T等，ProcNatlAcadSciUSA(2005),102:9382-7)。

该密切相关的蛋白家族长期以来已被认为是用于治疗性干预的
靶标。通过各种各样的药理学药剂靶向钠通道。这些包括神经毒素、
抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉剂(England,S.等，FutureMed
Chem(2010),2:775-90；Termin,A.等，AnnualReportsinMedicinal
Chemistry(2008),43:43-60)。作用于钠通道的所有当前的药理学药剂
在α亚基上具有受体位点。已经鉴定神经毒素的至少六个不同受体位
点以及局部麻醉剂和相关药物的一个受体位点(Cestèle,S.等，
Biochimie(2000)，82:883-892)。

小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂和相关抗癫痫药以及抗心律
失常药与位于钠通道的孔的内腔中的重叠受体位点相互作用
(Catterall,W.A.,Neuron(2000),26:13-25)。来自四个结构域中的至少
三个的S6区段中的氨基酸残基有助于该复杂的药物受体位点，其中
IVS6区段起主要作用。这些区域为高度保守的并且因此至今已知的
大多数钠通道阻断剂与相似效能的所有通道亚型相互作用。然而，可
能已经产生用于治疗癫痫(例如，拉莫崔宁(lamotrignine)、苯妥英和卡
马西平)和某些心律失常(例如，利多卡因、妥卡尼和美西律)的具有治
疗选择性和充足的治疗窗的钠通道阻断剂。然而，这些阻断剂的效能
和治疗指数并不是最佳的并且这些化合物在多种治疗领域中具有有
限的可用性，在治疗领域中钠通道阻断剂将为理想上合适的。

已经示出钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性疼痛、慢性疼
痛、炎性疼痛和/或神经性疼痛(参见，例如，Wood,J.N.等，J.Neurobiol.
(2004),61(1),55-71。临床前证据显示钠通道阻断剂可抑制周围感觉
神经元和中枢感觉神经元的神经元放电，并且正是经由该机制它们被
认为可用于缓解疼痛。在一些情况下，异常放电或异位放电可源于损
伤的或以其它方式致敏的神经元。例如，已经示出钠通道可在轴突损
伤位点处的周围神经中积聚并且可以以异位放电的发生器发挥作用
(Devor等，J.Neurosci.(1993),132:1976)。也已经在炎性疼痛的动物
模型中示出钠通道表达和兴奋性的变化，其中用促炎材料(CFA，卡
拉胶)治疗促进疼痛相关的行为并与钠通道亚基渐增的表达相关
(Gould等，BrainRes.,(1999),824(2):296-99；Black等，Pain(2004),
108(3):237-47)。因此，钠通道的表达水平或分布的改变可以对神经元
兴奋性和疼痛相关的行为具有主要影响。

已知的钠通道阻断剂利多卡因的受控输注指示药物对神经性疼
痛有效，但是具有窄的治疗指数。同样地，可口服利用的局部麻醉剂
美西律具有剂量限制性副作用(Wallace,M.S.等，Reg.Anesth.Pain
Med.(2000),25:459-67)。靶向电压门控钠通道的药物发现的主要焦点
已经在用于改善治疗指数的策略上。一种主要的策略为鉴定旨在优先
地阻断NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9和/或NaV1.3的选择性钠通道阻断
剂。这些为优先在感觉神经元中表达并且不可能参与生成任何剂量限
制性副作用的钠通道同种型。例如，存在NaV1.5的阻断将为致心律
失常性的关注，使得钠通道阻断剂对NaV1.5的选择性被认为是非常
可取的。此外，编码NaV1.1的SCN1A基因的几乎700个突变已经
在患有婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的患者中得到鉴定，使其成为人
类癫痫中最常见的突变基因。半数这些突变导致蛋白截短(Meisler,
M.H.等，TheJournalofPhysiology(2010),588:1841-8)。因此，钠通道
阻断剂对NaV1.1的选择性也是可取的。

除了鉴定选择性钠通道阻断剂的策略以外，存在鉴定用于治疗神
经性疼痛的治疗剂的持续策略。通过使用最初批准为抗惊厥药，诸如
加巴喷丁，并且最近为普瑞巴林的药物在治疗神经性疼痛症状中存在
某些程度的成功。然而，用于神经性疼痛的药物治疗通常具有多种原
因的有限的成功：镇静，特别是首次研发成抗惊厥药或抗抑郁药的药
物，上瘾或快速耐受，特别是通过鸦片剂，或者缺乏功效，特别是通
过NSAID和抗炎剂。因此，仍存在探索用于神经性疼痛的新型治疗
形式的大量需求，神经性疼痛包括但不限于疱疹后神经痛、三叉神经
痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛和由于癌症和化疗的疼
痛、慢性骨盆疼痛、复杂的局部疼痛综合征以及相关的神经痛。

存在用于治疗疼痛的当前在临床上具有最小的不良副作用的有
限数量的有效的钠通道阻断剂。也存在对有效地治疗神经性疼痛和与
病理状态相关的其它钠通道并且不含由于在伤害感受中未牵涉的阻
断钠通道的不良副作用的未满足的药物需要。本发明提供了满足这些
关键需求的方法。

发明概述

一方面本发明提供新型化合物。在此类化合物的第一实施方案
(实施方案1；简称为“E1”)中本发明提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-12碳
环、C连接的C_2-11杂环、或-NR^1AR^1B，其中R^1A和R^1B各自独立地选
自由以下组成的组：氢、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、(6-10元芳基)-(X^R1)
_0-1-、(5-10元杂芳基)-(X^R1)_0-1-，并且其中R^1A和R^1B任选地组合以形
成任选地包含1个选自N、O和S的额外杂原子作为环顶点的3至8
元杂环并且苯或吡啶环任选地与其稠合；X^R1选自由以下组成的组：
C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基；并且其中R¹
的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自由以下组成的组的R^R1取代
基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、
-CN、-NO₂、-(X^1R)_0-1NR^R1aR^R1b、-(X^1R)_0-1OR^R1a、-(X^1R)_0-1SR^R1a、-(X^1R)
_0-1N(R^R1a)C(＝O)OR^R1c、-(X^1R)_0-1OC(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)
C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝
O)R^R1b、-(X^1R)_0-1C(＝O)OR^R1a、-(X^1R)_0-1OC(＝O)R^R1a、-(X^1R)_0-1-P(＝O)(O
R^R1a)(OR^R1b)、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)
_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)和-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2(R^R1c)，其中X^1R
选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-
4亚炔基；其中R^R1a和R^R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-8烷
基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
R^R1c选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、
苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；

R^N为氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

R²和R³各自独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、
C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_1-8烷氧基；

R⁴选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C_1-8烷基、
C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8碳环、C_2-7杂环、苯基和
包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述5-6
元杂芳基进一步任选地被1至3个选自以下的R⁵取代基取代：F、Cl、
Br、I、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基；

L为选自由以下组成的组的连接基团：C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、
C_2-4亚炔基和C_1-4杂亚烷基，其中L任选地被1至3个选自由以下组
成的组的R^L取代基取代：＝O、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4酰基；

下标m表示整数0或1；

X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：不存在、–O-、-S(O)-、
-S(O)₂-和-N(R^X)-，其中R^x为H、C_1-8烷基、C_1-8酰基或-S(O)₂(C_1-8烷
基)，并且其中如果下标m为0，则X¹或X²中的一个不存在；

下标n是0至5的整数；

A选自由以下组成的组：氢、C₃-C₂₀碳环、C₂-C₂₀杂环、芳基和
杂芳基，其中如果A为氢，则下标n为0；并且

R^A选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、F、Cl、Br、
I、-OH、-CN、-NO₂、碳环、杂环、杂芳基、-(X^RA)_0-1NR^A1R^A2、-(X^R
A)_0-1OR^A1、-(X^RA)_0-1SR^A1、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)OR^A3、-(X^RA)_0-1OC(＝O)
N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1C(＝O)N(R^A1)
(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)R^A2、-(X^RA)_0-1C(＝O)OR^A1、-(X^RA)_0-1OC(＝
O)R^A1、-P(＝O)(OR^A1)(OR^A2)、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2R^A3、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2N(R
^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2N(R^A1)(R^A2)和-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2(R^A
3)，其中X^RA选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4
亚烯基和C_2-4亚炔基；其中R^A1和R^A2独立地选自由以下组成的组：
氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C
_5-6杂芳基和C_2-7杂环；R^A3选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代
烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
并且其中R^A取代基的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自以下的
R^RA取代基取代：R^A4、F、Cl、Br、I、-NH₂、-OH、-CN、-NO₂、＝
O、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、
C_1-4(卤代)烷基-S(O)_0-2-、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C_1-4(卤代)烷
基-N(H)-C(＝O)-、((卤代)烷基)₂N-C(＝O)-、C_1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)
-、C_1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)
烷基)₂N-C(＝O)O-、C_1-4烷基氨基和C_1-4二烷基氨基；每个R^A4独立地
选自C_3-6碳环、C_3-6碳环氧基、C_2-5杂环氧基和芳基，其中C_3-6碳环、
C_3-6碳环氧基、C_2-5杂环氧基和芳基任选地被一个或多个独立地选自
以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH₂、-OH、-CN、-NO₂、＝O、
C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基。

本发明化合物的第一实施方案的其他实施方案(E2-E39)在下面
描述。

E2E1的化合物，其中：R¹为C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_1-8卤代烷
基、C_1-8烷氧基、C_3-12碳环、C连接的C_2-11杂环、或-NR^1AR^1B，其中
R^1A和R^1B各自独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-8烷基、C_1-8烷氧
基、(6-10元芳基)-(X^R1)_0-1-、(5-10元杂芳基)-(X^R1)_0-1-，并且其中R^1
A和R^1B任选地组合以形成任选地包含1个选自N、O和S的额外杂
原子作为环顶点的3至8元杂环并且苯或吡啶环任选地与其稠合；X
^R1选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2
-4亚炔基；并且其中R¹的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自由以
下组成的组的R^R1取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、氧代(＝O)、
F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO₂、-(X^1R)_0-1NR^R1aR^R1b、-(X^1R)_0-1OR^R1a、
-(X^1R)_0-1SR^R1a、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)OR^R1c、-(X^1R)_0-1OC(＝O)N(R^R1a)(R
^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、
-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)R^R1b、-(X^1R)_0-1C(＝O)OR^R1a、-(X^1R)_0-1OC(＝O)R^R1a、
-(X^1R)_0-1-P(＝O)(OR^R1a)(OR^R1b)、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2N(R
^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)和-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2
(R^R1c)，其中X^1R选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、
C_2-4亚烯基和C_2-4亚炔基；其中R^R1a和R^R1b独立地选自由以下组成的
组：氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳
基和C_2-7杂环；R^R1c选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、
C_3-8碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；

R^N为氢、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

R²和R³各自独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、
C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_1-8烷氧基；

R⁴选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C_1-8烷基、
C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8碳环、C_2-7杂环、苯基和
包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述5-6
元杂芳基进一步任选地被1至3个选自以下的R⁵取代基取代：F、Cl、
Br、I、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基；

L为选自由以下组成的组的连接基团：C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、
C_2-4亚炔基和C_1-4杂亚烷基，其中L任选地被1至3个选自由以下组
成的组的R^L取代基取代：＝O、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4酰基；

下标m表示整数0或1；

X¹和X²各自独立地选自由以下组成的组：不存在、–O-、-S(O)-、
-S(O)₂-和-N(R^X)-，其中R^x为H、C_1-8烷基、C_1-8酰基或-S(O)₂(C_1-8烷
基)，并且其中如果下标m为0，则X¹或X²中的一个不存在；

下标n是0至5的整数；

A选自由以下组成的组：氢、C₃-C₂₀碳环、C₃-C₂₀杂环、芳基和
杂芳基，其中如果A为氢，则下标n为0；并且

R^A选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、F、Cl、Br、
I、-OH、-CN、-NO₂、碳环、杂环、杂芳基、-(X^RA)_0-1NR^A1R^A2、-(X^R
A)_0-1OR^A1、-(X^RA)_0-1SR^A1、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)OR^A3、-(X^RA)_0-1OC(＝O)
N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)N(R^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1C(＝O)N(R^A1)
(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)C(＝O)R^A2、-(X^RA)_0-1C(＝O)OR^A1、-(X^RA)_0-1OC(＝
O)R^A1、-P(＝O)(OR^A1)(OR^A2)、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2R^A3、-(X^RA)_0-1S(O)_1-2N(R
^A1)(R^A2)、-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2N(R^A1)(R^A2)和-(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2(R^A
3)，其中X^RA选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4
亚烯基和C_2-4亚炔基；其中R^A1和R^A2独立地选自由以下组成的组：
氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C
_5-6杂芳基和C_2-7杂环；R^A3选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代
烷基、C_3-8碳环、四氢化萘、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；
并且其中R^A取代基的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自以下的
R^RA取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH₂、-OH、-CN、-NO₂、＝O、C_1-
4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)-、C_1-4(卤
代)烷基-S(O)_0-2-、C_1-4(卤代)烷基-C(＝O)N(H)-、C_1-4(卤代)烷基-N(H)
-C(＝O)-、((卤代)烷基)₂N-C(＝O)-、C_1-4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C_1-
4(卤代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(卤代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((卤代)烷基)
₂N-C(＝O)O-、C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、C_3-6碳环、C_3-6碳环氧
基、C_2-5杂环氧基和四氢化萘。

E3E1或E2的化合物，其中R¹为C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_1
-8烷氧基、C_3-12碳环、C连接的C_2-11杂环、或-NR^1AR^1B，其中R^1A和
R^1B各自独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、(6
-10元芳基)-(X^R1)_0-1-、(5-10元杂芳基)-(X^R1)_0-1-，并且其中R^1A和R^1
B任选地组合以形成任选地包含1个选自N、O和S的额外杂原子作
为环顶点的3至8元杂环并且苯或吡啶环任选地与其稠合；X^R1选自
由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔
基；并且其中R¹的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自由以下组
成的组的R^R1取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、氧代(＝O)、F、
Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO₂、-(X^1R)_0-1NR^R1aR^R1b、-(X^1R)_0-1OR^R1a、-(X
^1R)_0-1SR^R1a、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)OR^R1c、-(X^1R)_0-1OC(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、
-(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1R)_0-1C(＝O)N(R^R1a)(R^R1b)、-(X^1
R)_0-1N(R^R1a)C(＝O)R^R1b、-(X^1R)_0-1C(＝O)OR^R1a、-(X^1R)_0-1OC(＝O)R^R1a、-(X
^1R)_0-1-P(＝O)(OR^R1a)(OR^R1b)、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c、-(X^1R)_0-1S(O)_1-2N(R^R1a)
(R^R1b)、-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2N(R^R1a)(R^R1b)和-(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2(R^R
1c)，其中X^1R选自由以下组成的组：C_1-4亚烷基、C_1-4杂亚烷基、C_2-4
亚烯基和C_2-4亚炔基；其中R^R1a和R^R1b独立地选自由以下组成的组：
氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和
C_2-7杂环；R^R1c选自由以下组成的组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8
碳环、苯基、苄基、C_5-6杂芳基和C_2-7杂环；并且

R⁴选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C_1-8烷基、
C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8碳环、C_2-7杂环、苯基和包含1至3
个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基
进一步任选地被1至3个选自以下的R⁵取代基取代：F、Cl、Br、I、
-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷氧基；

E4E1、E2或E3的化合物，其中该化合物具有下式

E5E1、E2、E3或E4的化合物，其中R²和R³各自为H。

E6E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中R⁴为F、Cl、Br、I、
-CN、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基或C_3-8碳环。

E7E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中R⁴为Cl或C_3-8碳环。

E8E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中R⁴为Cl或环丙基。

E9E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或E8的化合物，其中R¹为
C_1-8烷基或C_3-12碳环，其中R¹的脂族部分任选地被1至5个R^R1取
代基取代。

E10E9的化合物，其中R¹的脂族部分任选地被-(X^1R)_0-1OR^R1a取
代。

E11E9的化合物，其中其中R¹为甲基、环丙基、1-氮杂环丁基、
1-甲基环丙-1-基、二氟甲基、N-甲氨基、乙基、吗啉代、吡咯烷子基
和3-氟氮杂环丁烷-1-基。

E12E9的化合物，其中R¹为甲基、环丙基、或2-甲氧基乙基。

E13E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或E8的化合物，其中R¹
选自由以下组成的组：-NH(CH₃)、–N(CH₃)₂、

E14E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12
或E13的化合物，其中X¹为–O-或–N(H)-；X²不存在；下标m为1；
并且–(L)-是任选取代的选自由以下组成的组的基团：C_1-4亚烷基、C_2-4
亚烯基或C_2-4亚炔基。

E15E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12
或E13的化合物，其中X¹为–O-或–N(H)-；X²不存在；下标m为1；
并且–(L)-选自由以下组成的组：–CH₂-、–C(＝O)-、–C(H)(CH₃)-、
–CH₂-CH₂-、–CH₂-C(H)(CH₃)-、–C(H)(CH₃)-C(H₂)-、–CH₂CH₂CH₂-、
–CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

E16E15的化合物，其中X¹为–O-；下标m为1；并且–(L)-为–CH₂-
或-CH₂-CH₂-。

E17E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12
或E13的化合物，其中X¹不存在；X²为–O-或–N(H)-；下标m为1；
并且–(L)-选自由以下组成的组：–C(H)₂-、–C(＝O)-、–C(H)(CH₃)-、
–CH₂-CH₂-、–CH₂-C(H)(CH₃)-、–C(H)(CH₃)-C(H₂)-、–CH₂CH₂CH₂-、
–CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

E18E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12
或E13的化合物，其中X¹和X²不存在；下标m为1；并且–(L)-选自
由以下组成的组：-C(H)₂-、-C(＝O)-、-C(H)(CH₃)-、–CH₂-CH₂-、–CH
₂-C(H)(CH₃)-、–C(H)(CH₃)-C(H₂)-、–CH₂CH₂CH₂-、–CH₂-C(H)(CH₃)-
CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

E19E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12
或E13的化合物，其中X¹和X²不存在；下标m为1；并且–(L)-是任
选取代的C_1-4杂亚烷基。

E20E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12
或E13的化合物，其中m为0；X¹选自–O-和–N(H)-；和X²不存在。

E21E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E1
2、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中A
是任选取代的选自由以下组成的组的环：环丙烷、环丁烷、环戊烷、
环己烷、环庚烷、金刚烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.
2.1]庚烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[4.1.1]辛烷、二环[3.
3.1]壬烷1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘、1,2,3,4-四氢异喹啉立方烷、螺[2,
5]辛烷、四氢化萘和色满。

E22E21的化合物，其中环A是任选取代的选自由以下组成的组
的环：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、金刚烷、立方烷、二环[2.2.2]
辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、螺[2,5]辛烷、四氢化萘和
色满。

E23E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、
E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中：

选自：

E24E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、
E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中环A
是任选取代的选自由以下组成的组的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、
高哌啶、(1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]-
壬烷、(1s,4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷和(1R,4S)-5-氮杂二环[2.1.1]己烷。

E25E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、
E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中环A
是任选取代的选自由以下组成的组的环：

E26.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、
E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中：

选自：

E27E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、
E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、
E25或E26的化合物，其中R^A选自由以下组成的组：C_1-4烷基、C_1-4
卤代烷基、C_3-5碳环、C_2-4杂环、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-CN、
-NO₂、C_1-4烷氧基、-C(＝O)-N(R^A1)(R^A2)和-N(R^A1)(R^A2)。

E28E27的化合物，其中R^A为甲基、三氟甲基、二氟甲基、单
氟甲基、乙基、戊氟乙基、环丙基、-F、Cl、-OH、-NH₂或–CN。

E29E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、
E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其
中A选自由以下组成的组：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻
唑、吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并噁唑、苯并咪唑、吡咯并吡
啶、二氢苯并呋喃、二氢化茚和吲哚啉。

E30E29的化合物，其中R^A选自由以下组成的组：C_1-4烷基、
C_1-4卤代烷基、C_3-5碳环、3-5元杂环、C_1-4卤代烷氧基、F、Cl、Br、
I、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、C_1-4烷氧基、-(X^RA)_0-1OR^A1、
-C(＝O)-N(R^A1)(R^A2)和-N(R^A1)(R^A2)，其中R^A的脂族部分任选地被1
至5个选自F、Cl、Br和I的R^RA取代基取代。

E31E30的化合物，其中R^A为甲基、三氟甲基、二氟甲基、单
氟甲基、乙基、戊氟乙基、环丙基、正丙氧基、异丙氧基、仲丁基氧
基、正丁基氧基、叔丁基氧基、-F、Cl、-OH、-NH₂或–CN。

E32E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、
E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其
中

选自：

E33E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、
E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中：

选自：

E34E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、
E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，其中：

选自：

E35E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或
E12的化合物，其中

选自：

E36选自以下的化合物：

E37选自以下的化合物：

E38E1的化合物，其为：

或其盐。

E39E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中R⁴为F、Cl、Br、I、
-CN、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基或C_3-8碳环。

在另一方面，本发明提供包含式I化合物或其任何实施方案以及
药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本发明的另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的选自由疼痛、
抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病及其组合组成的组的疾病或
病状的方法，此类疾病或病状可包括神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、
癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、
产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、
外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、
紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。此类疾病或病
状可包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经
痛、疱疹后神经痛、急性疼痛(eudynia)、热敏感性、结节病
(tosarcoidosis)、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的
疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神
经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发
性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、
假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、
焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原
发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性
强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤
引起的局部缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤和心室
纤颤。

在本发明的另一方面，本发明提供了通过抑制离子流穿过哺乳动
物中的电压依赖性钠通道治疗哺乳动物中的疼痛的方法，其中该方法
包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其任何实施
方案。

在本发明的另一方面，本发明提供减少离子流穿过哺乳动物细胞
中的电压依赖性钠通道的方法，其中该方法包括将细胞与式I化合物
或其任何实施方案相接触。

在本发明的另一方面，本发明提供治疗哺乳动物中的瘙痒症的方
法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合
物或其任何实施方案。

在本发明的另一方面，本发明提供治疗哺乳动物中的癌症的方
法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合
物或其任何实施方案。

在本发明的另一方面，本发明提供治疗但不预防哺乳动物中的疼
痛的方法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式
I化合物或其任何实施方案。在此类方法中，疼痛可包括神经性疼痛、
炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术
后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性
疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、
偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤、急
性疼痛或其组合。在此类方法中，疼痛可包括与选自由以下组成的组
的疾病或病状相关的疼痛：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神
经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、
克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症
(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节
炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、
肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解
症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素
相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠
疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律
失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保
护、快速心律失常、心房纤颤和心室纤颤。

在本发明的另一方面，本发明提供用于治疗或预防疼痛、抑郁、
心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病及其组合的方法，该方法包括施用
有效量的式I化合物或其任何实施方案。

在本发明的另一方面，本发明提供式I化合物或其任何实施方案
或作为用于治疗选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾
病、或其组合组成的组的疾病和病症的药剂的用途。

在本发明的另一方面，本发明提供任何式I化合物或其实施方案
用于制造用于治疗选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神
疾病、或其组合组成的组的疾病和病症的药剂的用途

发明详述

定义

如本文所使用，术语“烷基”，自身或作为另一取代基的部分，意
指(除非另外说明)具有指定碳原子数目的直链或支链烃基(即，C_1-8意
指一至八个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正
丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基
等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术
语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的
实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、
2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基
以及高级同系物和异构体。

术语“杂烷基，”自身或与另一术语组合，意指(除非另外说明)由规
定数目的碳原子和一至三个选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子
组成的稳定的直链或支链烃基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化
并且氮杂原子可任选地被季铵化。可将杂原子O、N和S置于杂烷基
的任何内部位置。可将杂原子Si置于杂烷基的任何位置处，包括烷
基连接于分子的剩余部分的位置。“杂烷基”可含有高达三个不饱和单
元，并且还包括单卤代和多卤代变体或其组合。实例包括-CH₂-CH
₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CF₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-C
H₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-C
H₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和–CH＝CH＝N(CH₃)-CH₃。多达两
个杂原子可为连续的，诸如，例如，-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH
₃)₃。

术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的部分意指来源于烷烃(包
括支链烷烃)的二价基团，如通过-CH₂CH₂CH₂CH₂-和
–CH(CH₂)CH₂CH₂-所例证。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个
碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本发明中为优选
的。“亚烯基”和“亚炔基”是指分别具有双键和三键的“亚烷基”的不饱
和形式。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”也意在包括单卤代和多卤代
变体。

术语“杂亚烷基”自身或作为另一取代基的部分意指来源于杂烷
基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，如通过-CH₂-CH₂-S-CH₂C
H₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-、-O-CH₂-CH＝CH-、-CH₂-CH＝C(H)C
H₂-O-CH₂-和–S-CH₂-C≡C-所例证。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链
末端的一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、
亚烷基二氨基等)。术语“杂亚烷基”也意在包括单卤代和多卤代变体。

术语"烷氧基"、"烷基氨基"和“烷基硫基”，以其常规意义使用并
且是指经由氧原子(“氧基”)、氨基(“氨基”)或硫基连接于分子的剩余部
分的那些烷基，并且还包括其单卤代和多卤代变体。另外，对于二烷
基氨基，烷基部分可相同或不同。

术语"卤代"或"卤素"，自身或作为另一取代基的部分，意指(除非
另外说明)氟、氯、溴或碘原子。术语“(卤代)烷基”意在包括“烷基”和
“卤代烷基”取代基。另外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多
卤代烷基。例如，术语“C_1-4卤代烷基”意在包括三氟甲基、2,2,2-三氟
乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。

如本文所使用的术语“芳基”是指全碳单芳族环或全碳多稠环系，
其中至少一个环为芳族。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20
个碳原子、6至14个碳原子、或6至12个碳原子。芳基包括苯基。
芳基也包括具有约9至20个碳原子的多稠环系(例如，包含2、3或4
个环的环系)，其中至少一个环为芳族并且其中另一个环可以为芳族
或不为芳族(即，碳环)。此类多稠环系任选地被多稠环系的任何碳环
部分上的一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代。多稠环系的环
可在化合价需要允许时经由稠合键、螺键和桥接键彼此连接。应理解，
如上文定义的多稠环系的连接点可位于环系的任何位置处，包括环的
芳族或碳环部分。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘
基、1,2,3,4-四氢化萘基、蒽基等。

术语“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子的单个饱和的
(即，环烷基)或单个部分不饱和的(例如，环烯基、环烷二烯基等)全
碳环(即，(C₃-C₇)碳环)。术语“碳环”或“碳环基”也包括多个稠合的、
饱和的和部分不饱和的全碳环系(例如，包含2、3或4个碳环的环系)。
因此，碳环包括多环碳环诸如双环碳环(例如，具有约6至12个碳原
子的双环碳环诸如二环[3.1.0]己烷和二环[2.1.1]己烷)，和多环碳环(例
如，具有多达约20个碳原子的三环和四环碳环)。多稠环系的环可在
化合价需要允许时经由稠合键、螺键和桥接键彼此连接。例如，多环
碳环可经由单碳原子彼此连接以形成螺连接(例如，螺戊烷、螺[4,5]
癸烷等)，经由两个相邻碳原子彼此连接以形成稠合的连接(例如，碳
环诸如十氢化萘、3,3-二甲基-1-氯丁烷(norsabinane)、降蒈烷
(norcarane))或经由两个非相邻碳原子彼此连接以形成桥接的连接(例
如，降冰片烷、二环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”也可任选地被
一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代。在一个实施方案中，术
语碳环包括C_3-12碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C_3-8碳环。
在一个实施方案中，术语碳环包括C_3-6碳环。在一个实施方案中，术
语碳环包括C_3-5碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环
戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环
己-1-烯基、1-环己-2-烯基、二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、金刚烷、降冰片
烯、螺环C_5-12烷烃和1-环己-3-烯基。

如本文所使用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个非碳原
子的芳族单环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”
也包括具有至少一个此类芳族环的多稠环系，该多稠环系进一步在下
文描述。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子和约1-4个选自
由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳族单环。硫和氮原子也可以氧化
形式存在，条件是该环为芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡
啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”也包括多稠环系(例如，
包含2、3或4个环的环系)，其中如上文定义的杂芳基与一个或多个
选自杂芳基(以形成，例如萘啶基诸如1,8-萘啶基)、杂环(以形成，例
如1,2,3,4-四氢化萘啶基诸如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形
成，例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成，例如吲唑基)的环稠合
以形成多稠环系。因此，杂芳基(芳族单环或多稠环系)在杂芳基环内
具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。此类多稠环系可任选地被
稠环的碳环或杂环部分上的一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代
基取代。多稠环系的环可在化合价需要允许时经由稠合键、螺键和桥
接键彼此连接。应理解，多稠环系的单环可以相对于彼此的任意次序
连接。还应理解，多稠环系的连接点(如上文对于杂芳基所定义)可位
于多稠环系的任何位置处，包括多稠环系的杂芳基、杂环、芳基或碳
环部分。还应理解，杂芳基或杂芳基多稠环系的的连接点可位于包括
碳原子和杂原子(例如氮)的杂芳基或杂芳基多稠环系的任何适合的
原子处。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶
基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、
噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻
唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹
啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]
吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和
3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑。

如本文所使用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一
个非碳原子的单个饱和的或部分不饱和的环，其中该原子选自由氧、
氮和硫组成的组；术语也包括具有至少一个此类饱和的或部分不饱和
的环的多稠环系，该多稠环系在下文进一步描述。因此，术语包括在
环中具有约1至6个碳原子和约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组
的杂原子的单个饱和的或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7-元
环)。该环可被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代并且硫和
氮原子也可以其氧化形式存在。示例性杂环包括但不限于氮杂环丁
基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”也包括多稠环系(例如，包含2、
3或4个环的环系)，其中单个杂环(如上文定义的)可与一个或多个选
自杂环(以形成例如1,8-十氢萘啶基)、碳环(以形成例如十氢喹啉基)
和芳基的基团稠合以形成多稠环系。因此，杂环(单个饱和的或单个
部分不饱和的环或多稠环系)具有在杂环内的约2-20个碳原子和1-6
个杂原子。此类多稠环系可任选地被多稠环系的碳环或杂环部分上的
一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基取代。多稠环系的环可在
化合价需要允许时经由稠合键、螺键和桥接键彼此连接。应理解，多
稠环系的单环可以相对于彼此的任意次序连接。还应理解，多稠环系
的连接点(如上文对于杂环所定义)可位于多稠环系的任何位置处，包
括环的杂环、芳基和碳环部分。还应理解，杂环或杂环多稠环系的连
接点可位于杂环或杂环多稠环系的任何适合的原子处，包括碳原子和
杂原子(例如氮)。在一个实施方案中，术语杂环包括C_2-20杂环。在一
个实施方案中，术语杂环包括C_2-7杂环。在一个实施方案中，术语杂
环包括C_2-5杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C_2-4杂环。示例
性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高
哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、
四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁
唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧
杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉基]-3'-酮、
异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑烷-2-酮N-甲基
哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、
二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1,4-二噁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧
化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃酮、
四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环
[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二
环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。

如本文所使用的术语“C_3-6碳环氧基”是指基团(C_3-6碳环)-O-，其
中C_3-6碳环具有本文所定义的任何值。

如本文所使用的术语“C_2-5杂环氧基”是指基团(C_2-5杂环)-O-，其
中C_2-5杂环具有本文所定义的任何值。

以上术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)，在一些实施方案
中，将包括指示基团的取代形式和未取代形式两者。每种类型的基团
的优选取代基提供于下文中。

烷基(包括经常被称为亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基和
杂环烷基的那些基团)的取代基可为多种基团，包括但不限于，-卤素、
-OR'、-NR'R”、-SR'、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CO
NR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR”'C(O)NR'R”、-NR”C(O)₂R'、
-NHC(NH₂)＝NH、-NR'C(NH₂)＝NH、-NHC(NH₂)＝NR'、-NR”'C(NR'R”)
＝N-CN、-NR”'C(NR'R”)＝NOR'、-NHC(NH₂)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、
-S(O)₂NR'R”、-NR'S(O)₂R”、-NR”'S(O)₂NR'R”、-CN、-NO₂、-(CH₂)_1-
4-OR'、-(CH₂)_1-4-NR'R”、-(CH₂)_1-4-SR'、-(CH₂)_1-4-SiR'R”R”'、-(CH₂)_1-4-O
C(O)R'、-(CH₂)_1-4-C(O)R'、-(CH₂)_1-4-CO₂R'、-(CH₂)_1-4CONR'R”，数值
范围为零至(2m'+1)，其中m'为此类基团中的碳原子的总数目。R'、R″
和R″'各自独立地指代包括，例如，氢、未取代的C_1-6烷基、未取代
的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C_1-6
烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6硫代烷氧基或未取代的芳基-C_1-4烷基、未取
代的杂芳基、取代的杂芳基等的基团。当R'和R″连接于相同氮原子
时，它们可与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-N
R'R″意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。用于烷基(包括杂烷基、亚烷
基)的其它取代基包括例如，＝O、＝NR'、＝N-OR'、＝N-CN、＝N
H，其中R'包括如上所述的取代基。

类似地，芳基和杂芳基的取代基为变化的并且通常选自以下基
团，包括但不限于，-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R”、-SR'、-R'、
-CN、-NO₂、-CO₂R'、-CONR'R”、-C(O)R'、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、
-NR”C(O)₂R'、-NR'C(O)NR”R”'、-NHC(NH₂)＝NH、-NR'C(NH₂)＝NH、
-NHC(NH₂)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NR'S(O)₂R”、-N₃、
全氟-C_1-4烷氧基和全氟-C_1-4烷基、-(CH₂)_1-4-OR'、-(CH₂)_1-4-NR'R”、
-(CH₂)_1-4-SR'、-(CH₂)_1-4-SiR'R”R”'、-(CH₂)_1-4-OC(O)R'、-(CH₂)_1-4-C(O)R'、
-(CH₂)_1-4-CO₂R'、-(CH₂)_1-4CONR'R”，数值范围为零至芳族环系上开放
化合价的总数目；并且其中R'、R”和R”'独立地选自氢、C_1-6烷基、
C_3-6碳环、C_2-6烯基、C_2-6炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的
芳基)-C_1-4烷基以及未取代的芳氧基-C_1-4烷基。其它合适的取代基包
括通过来自1-4个碳原子的亚烷基系链连接至环原子的每种上述芳基
取代基。当芳基或杂芳基的取代基含有亚烷基连接基因(例如，-(C
H₂)_1-4-NR'R")时，亚烷基连接基团也包括卤基变体。例如，当用作取
代基的部分时，连接基团“-(CH₂)_1-4-”意在包括二氟亚甲基、1,2-二氟
亚乙基等。

如本文所使用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅
(Si)。

如本文所使用，术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirrorimage
partner)的不可重迭特性的分子，而术语“非手性”是指其镜像配偶体可
重迭的分子。

如本文所使用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但是关
于原子或基团的空间排列不同的化合物。

如本文所使用，在化学结构中与键相交的波浪线“”指示键的
附连点，其在化学结构中的波浪键与分子的其余部分相交。

如本文所使用，术语“C-连接的”意指术语描述的基团通过环碳原
子连接于分子的剩余部分。

如本文所使用，术语“N-连接的”意指术语描述的基团通过环氮原
子连接于分子的剩余部分。

“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子并非
彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，
熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体混合物可在高分辨率
分析程序(诸如电泳和色谱法)下进行分离。

“对映异构体”是指彼此为不重迭性镜像的化合物的两种立体异
构体。

本文使用的立体化学的定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，
McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBook
Company，NewYork；以及Eliel,E.和Wilen,S.，“Stereochemistryof
OrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本
发明化合物可含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异
构形式存在。预期包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异
构体以及其混合物例如外消旋混合物的本发明化合物的所有立体异
构形式，形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，
即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物
时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。
前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物的平面偏振光的旋转标记，其中
(-)或1意指化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对
于给定的化学结构，除了彼此互为镜像以外，这些立体异构体是相同
的。还可以将特定的立体异构体称为对映异构体，并且此类异构体的
混合物经常被称为对映异构体混合物。50:50的对映异构体混合物被
称为外消旋混合物或外消旋物，它们可在化学反应或过程中没有立体
选择性或立体特异性的情况下产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋
物”是指无光学活性的两种对映体物质的等摩尔混合物。

如本文所使用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低
能量屏障可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构
体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的互变，诸如酮-
烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重
组而相互转化。

如本文所使用，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发
明化合物的缔合或复合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于
水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语
“水合物”是指溶剂分子为水的情况下的复合物。

如本文所使用，术语“保护基团”是指通常用于阻断或保护化合物
上特定官能团的取代基。例如，“氨基-保护基团”为连接于氨基的阻
断或保护化合物中的氨基官能度的取代基。合适的氨基-保护基团包
括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和
9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”是指阻断或保
护羟基官能度的羟基的取代基。合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷
基。“羧基-保护基团”是指阻断或保护羧基官能度的羧基的取代基。
常见的羧基-保护基团包括苯乙基磺酰基、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷
基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、
2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基等。对
于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,
Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，
Wiley-Interscience,NewYork,2006。

如本文所使用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、
豚鼠、猴、犬、猫、马、牛、猪和羊。

如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的
酸或碱制备(这取决于本文所述的化合物上发现的特定取代基)的活
性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性官能团时，可通过将此
类化合物的中性形式与足量的纯的或在合适的惰性溶剂中的所需碱
接触获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括
铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍
生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺(包括取代的
胺、环胺、天然存在的胺等)的盐，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、
胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨
基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄
糖胺、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、
哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙
胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，可通过将
此类化合物的中性形式与足量的纯的或在合适的惰性溶剂中的所需
酸接触获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无
机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二
氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些以及衍生自相对
无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛
二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、
酒石酸、甲烷磺酸等的盐。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐以及有机
酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge,S.M.等，
"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience,1977,66,
1-19)。本发明的某些特定化合物含有使得化合物转化成碱加成盐或
酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团。

化合物的中性形式可通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离
母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质，诸如在极性
溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式，但是为了本发明的目的盐等
同于化合物的母体形式。

除了盐形式，本发明提供了呈前药形式的化合物。如本文所使用，
术语“前药”是指在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明化合
物的那些化合物。另外，可将前药通过化学或生化方法在离体环境中
转化成本发明化合物。例如，当置于含有合适的酶或化学试剂的透皮
贴剂储库中时，前药可缓慢地转化成本发明化合物。

本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两种或更多
种(例如，两种、三种或四种)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共
价键合至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包
括但不限于通常由三个字母符号指定的20种天然存在的氨基酸以及
还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基
赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八
氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、
鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、
高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基
甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。

还涵盖了其它类型的前药。例如，本发明化合物的游离羧基可衍
生为酰胺或烷基酯。作为另一实例，包含游离羟基的本发明化合物可
通过将羟基转化成诸如，但不限于磷酸酯、半琥珠酸酯、二甲基氨基
乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher,
D.等，(1996)Improvedoraldrugdelivery:solubilitylimitationsovercome
bytheuseofprodrugsAdvancedDrugDeliveryReviews,19:115中概
述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如为碳酸酯前药、羟基的
磺酸酯和硫酸酯。还涵盖以(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙醚的羟基
的衍生化，其中酰基可为任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团
的基团取代的烷基酯，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型
的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10。更具体的实例包括用诸如
(C_1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C_1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C_1-6)烷
酰基氧基)乙基、(C_1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C_1-6)烷氧基羰基氨基
甲基、琥珀酰、(C_1-6)烷酰基、α-氨基(C_1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨
基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基的基团替换醇基的氢原子，其中每
个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、
-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(得自碳水化合物的半缩醛形式的羟基的去
除的基团)。

前药衍生物的其它实例，参见，例如，a)DesignofProdrugs，由
H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology，第42
卷，第309-396页，由K.Widder等编辑(AcademicPress,1985)；b)A
TextbookofDrugDesignandDevelopment，由Krogsgaard-Larsen和
H.Bundgaard编辑，第5章“DesignandApplicationofProdrugs”，H.
Bundgaard，第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，AdvancedDrug
DeliveryReviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journalof
PharmaceuticalSciences，77:285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.
Pharm.Bull.，32:692(1984)，其每一篇通过引用明确地并入本文。

另外，本发明提供了本发明化合物的代谢物。如本文所使用，“代
谢物”是指通过指定化合物或其盐的体内代谢产生的产物。此类产物
可通过施用化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、
脱酯、酶裂解等而产生。

代谢物通常通过以下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记(例
如，¹⁴C或³H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)
胃肠外施用至诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子的动物或至人，使代谢发
生充足的时间(通常约30秒至30个小时)并从尿、血液或其它生物样
品中分离其转化产物。这些产物容易地分离因为它们为标记的(其它
通过使用能够结合代谢物中幸存的表位的抗体分离)。代谢物结构以
常规方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析确定。通常，代谢
物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式
进行。只要它们未在体内发现，代谢物就可用于本发明化合物的治疗
剂量的诊断测定。

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水
合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在涵盖
在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多个结晶形式或无定形形
式存在。通常，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途而言是等同的
并旨在落入本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消
旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和各异构体(例如，
单独的对映异构体)均旨在涵盖在本发明的范围内。

本发明化合物还可在组成此类化合物的一个或多个原子处含有
非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括与本文所叙述的那些
相同，但事实上一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子的
主要原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换的经同
位素标记的本发明的变体。如所指定的任何特定原子或元素的所有同
位素都被考虑在本发明化合物及其用途的范围内。可掺入本发明化合
物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位
素，诸如²H(“D”)、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、
³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。本发明的某些同位素标记的化
合物(例如，用³H或¹⁴C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分
布测定。氚化(即³H)同位素及碳-14(即¹⁴C)同位素是有用的，因为它
们易于制备和检测。另外，经较重同位素诸如氘(即²H)取代可提供由
较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(如体内半衰期延长或剂量需
要减少)，并且因此在一些情况下可能是优选的。诸如¹⁵O、¹³N、¹¹C
及¹⁸F的正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以
检查底物受体占有率。经同位素标记的本发明化合物一般可通过遵循
与本文下面的方案和/或实施例中所公开的程序类似的程序，通过用
经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。

术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性治疗和/或预防
性治疗或防止性措施，其中目标为预防或减缓(减轻)不希望的生理变
化或病症，诸如，例如，癌症的形成或扩散。为了本发明的目的，有
益的或期望的临床结果包括但不限于，症状的减轻、疾病或病症程度
的减小、稳定的(即，不恶化)疾病或病症状态、疾病进展的延迟或减
慢、疾病状态或病症的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，
无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意指相比于如果不接受
治疗的预期生存，延长生存。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病
症的那些，以及易患疾病或病症的那些或将预防疾病或病症的那些。

短语“治疗有效量”或“有效量”意指(i)治疗或预防特定的疾病、病
状或病症、(ii)减少、改善或消除特定的疾病、病状或病症的一个或
多个症状或(iii)防止或延迟本文描述的特定的疾病、病状或病症的一
个或多个症状的发作的本发明化合物的量。对于癌症治疗，功效可(例
如)通过评估疾病进展的时间(TTP)和/或确定反应率(RR)测量。

术语“生物利用率”是指施用于患者的给定药物量的全身利用率
(即，血液/血浆水平)。生物利用率为指示时间(速率)和由施用的剂型
达到体循环的药物的总量(程度)的测量的绝对术语。

A.化合物

在另一个实施方案中，化合物选自本文实施例中描述的式I化合
物及其盐。

化合物的合成

式(I)化合物可通过方案1中所示的方法制备。

方案1

如方案1所示，式VI的吡啶化合物当在例如mCPBA的氧化条
件下处理时被转化成式V化合物。式V化合物可在用卤化试剂(例如，
POCl3)处理后被转化成式(IV)的氯化合物。式(IV)的卤化物可在被肼
处理后被替换以提供式(III)的肼，其可在用卤化氰处理后被环化以产
生其中R^N为H的化合物(II)的三唑并吡啶。

式I化合物可通过用磺酰化试剂例如式X-SO₂-R¹的试剂(其中X
为适合的离去基团诸如氯)处理式II的胺来制备以提供式I化合物。
因此，本发明还提供新型的式II的胺，其是可用于制备相应的式I
的磺酰胺的中间体。本发明还提供用于制备式I化合物的方法，其包
括用相应的磺酰化试剂处理相应的式II的胺以提供式I化合物。

B.药物组合物和施用

除了上文提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构
体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或
前药)，本发明还提供了包含式I化合物或其实施方案以及至少一种
药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药剂。本发明的组
合物可用于选择性抑制患者(例如，人)中的NaV1.7。

如本文所使用，术语“组合物”意欲涵盖包含规定量的规定成分的
产品，以及直接或间接源于规定量的规定成分的组合的任何产品。短
语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它
成分相容并且对其受者无害。

在一个实施方案中，本发明提供了包含式I化合物或其实施方案
(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、
同位素、药学上可接受的盐或其前药)以及药学上可接受的载体、稀
释剂或赋形剂的药物组合物(或药剂)。在另一实施方案中，本发明提
供了制备包含本发明化合物的组合物(或药剂)。在另一实施方案中，
本发明提供了将式I化合物或其实施方案以及包含式I化合物或其实
施方案的组合物施用于有需要的患者(例如，人类患者)。

以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用组合物。在此背景
下考虑的因素包括受治疗的具体病症、受治疗的具体哺乳动物、个体
患者的临床病状、病症的起因、药剂的递送部位、施用方法、施用时
程以及从业医生已知的其它因素。待施用化合物的有效量将由此类考
虑因素决定，并且是防止或治疗不希望的疾病或病症(诸如例如，疼
痛)所需的抑制NaV1.7活性所必需的最低量。例如，此量可能低于对
正常细胞或作为整体的哺乳动物有毒的量。

在一个实例中，每剂量胃肠外施用的本发明化合物的治疗有效量
的范围将为约0.01-100mg/kg，或者约如，0.1至20mg/kg患者体重/
天，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实
施方案中，给定的日剂量为单一的日剂量或一天二至六次的分开的剂
量或呈缓释形式。就70kg成人而言，总的日剂量通常将为约7mg至
约1,400mg。可以调节该给药方案以提供最佳的治疗响应。可以以每
天1至4次，优选每天一次或两次的方案施用化合物。

本发明化合物可以以任何便利的施用形式被施用，例如，片剂、
粉末剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、
凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，
例如，稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和另外的活性剂。

本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包
括颊部和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、
皮肤内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且，如果需要用于局部治疗，病
灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、大脑
内、眼内、病灶内或皮下施用。

包含式I化合物或其实施方案的组合物通常根据作为药物组合物
的标准药学实践配制。典型的制剂通过将本发明化合物与稀释剂、载
体或赋形剂混合制备。合适的稀释剂、载体和赋形剂对于本领域技术
人员为熟知的并且详细描述于如，Ansel，HowardC.等，Ansel’s
PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.
Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.
等，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia:
Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook
ofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。制剂
还可以包括缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、
悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、
增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂中的一种或多
种以提供药物(即，本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助
制造药物产品(即，药剂)。

合适的载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员熟知的并且包括
诸如以下的物质：碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性聚合物、
亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀
释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式及目的。溶剂一般是
基于本领域技术人员认为施用给哺乳动物安全(GRAS)的溶剂来选
择。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水及可溶于水或可与水混
溶的其它无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二
醇(如PEG400、PEG300)等以及它们的混合物。制剂还可以包括一
种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、
悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、
增甜剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发
明化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品(即，药
剂)。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用剂量和浓度下
对接受者无毒性，并且包括：诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸的
缓冲剂；包括抗坏血酸和甲硫氨酸的抗氧化剂；防腐剂(如十八烷基
二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵；
苯酚、丁醇或苄醇；诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的对
羟基苯甲酸烷基酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；及间甲酚)；
低分子量(少于约10个残基)多肽；诸如血清白蛋白、明胶或免疫球
蛋白的蛋白质；诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水性聚合物；诸如甘氨酸、
谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸的氨基酸；单糖、二
糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；诸如EDTA的螯
合剂；诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇的糖类；诸如钠的成盐
平衡离子；金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)；和/或诸如TWEEN^TM、
PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)的非离子表面活性剂。本发明的活
性药物成分(例如，式I化合物或其实施方案)也可包埋在例如通过凝
聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明
胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、包埋在胶体药物递送系
统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中或
包埋在粗乳剂中。此类技术公开于Remington:TheScienceandPractice
ofPharmacy:RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy(2005)，第
21版，LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,PA。

可制备本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的缓释制
剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏
水性聚合物的半透性基质，该基质呈成形制品，如薄膜或微胶囊的形
式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸
酯)或聚(乙烯醇)、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基
-L-谷氨酰胺的共聚物(Sidman等，Biopolymers22:547,1983)、不可降
解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等，J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、
诸如LUPRONDEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成
的可注射微球)等可降解的乳酸-乙醇酸共聚物和聚-D(-)-3-羟基丁酸
(EP133,988A)。缓释组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可通过自
身已知的方法制备(Epstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.
82:3688,1985；Hwang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；
美国专利号4,485,045和4,544,545；以及EP102,324A)。通常，脂质
体为小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量为大于约30摩尔％
的胆固醇，调节选定的比例用于最佳治疗。

制剂包括适合于本文详述的施用途径的制剂。制剂可方便地以单
位剂型呈现并且可通过制药领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通
常见于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy:Remington
theScienceandPracticeofPharmacy(2005)，第21版，Lippincott
Williams&Wilkins,Philidelphia,PA。此类方法包括使活性成分与构成
一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。

通常，制剂通过如下方式制备：使活性成分与液体载体、稀释剂
或赋形剂或细粉状固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均匀且精细地缔
合，然后如果需要，使产物成形。典型的制剂通过将本发明化合物与
载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。可使用常规溶解及混合程序制备
制剂。例如，将散装原料药(即本发明化合物或化合物的稳定化形式
(如与环糊精衍生物或其它已知络合剂的络合物)在存在一种或多种
上述赋形剂的情况下溶解于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制
成药物剂型以使药物的剂量易于控制并且使患者能够依从指定方案。

在一个实例中，式I化合物或其实施方案可以通过在环境温度下
在适当的pH下并且以所需纯度与生理学上可接受的载体(即，在采用
至草本制剂施用形式的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来进
行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途及浓度，但优选在
约3至约8的任何范围内。在一个实例中，式I化合物(或其实施方
案)配制成pH为5的乙酸盐缓冲液。在另一实施方案中，式I化合物
或其实施方案为无菌的。可以将化合物储存，例如，为固体或无定形
组合物，为冻干制剂或为水溶液。

可将适合于口服施用的本发明化合物(例如，式I化合物或其实
施方案)的制剂制备成离散单元诸如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，它
们各自含有预定量的本发明化合物。

压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、
惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(如
粉末或颗粒)的活性成分来制备。可通过在适合的机器中模制用惰性
液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物制成模制片剂。可任选地为
片剂包衣或刻痕并且任选地配制以便提供其中的活性成分的缓释或
控释。

可制备片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、分散性粉末剂
或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂(例如，明胶胶囊剂)、糖浆剂或酏剂
用于口服用途。旨在用于口服使用的本发明(例如，式I化合物或其
实施方案)化合物的制剂可根据本领域已知的用于制造药物组合物的
任何方法制备，并且此类组合物可含有包括以下的一种或多种剂：甜
味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。含有适合于
制造片剂的与无毒药学上可接受的赋形剂配混的活性成分的片剂是
可接受的。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸
钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻
酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂
酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的，或者它们可通过已知技
术(包括微型胶囊)包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，并从而在更
长的时间内提供持久的作用。例如，可采用诸如单独或与蜡一起的单
硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。

合适的口服施用形式的实例为含有约1mg、5mg、10mg、25mg、
30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg的
本发明化合物与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、
约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合的片
剂。粉末状成分首先一起混合，然后与PVP溶液混合。可使用常规
设备将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。
气溶胶制剂的实例可通过以下制备：将本发明化合物，例如5-400mg，
溶解于合适的缓冲溶液，如磷酸盐缓冲液，如果需要的话加入张力调
节剂(tonicifier)，如盐诸如氯化钠。可以如使用0.2微米的过滤器过滤
溶液以去除杂质和污染物。

为治疗眼部或其它外部组织，如嘴部和皮肤，可将制剂作为含有
例如0.075至20％w/w量的一种(多种)活性成分的局部软膏剂或霜剂
施用。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡基料或水混溶性软膏剂
基料一起使用。可选地，可将活性成分与水包油霜剂基料一起配制成
霜剂。如果需要，霜剂基料的水相可包括多元醇，即，具有两个或更
多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘
油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部制剂可理想地
包括增强活性成分穿过皮肤或其它受感染区域的吸收或渗透的化合
物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。

本发明乳剂的油相可由已知的成分以已知的方式构成。虽然油相
可仅包含乳化剂，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂
肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂可与用作稳定剂的亲脂
性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。总之，一种(多
种)乳化剂与或不与一种(多种)稳定剂一起组成所谓的乳化蜡，并且该
蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化软膏剂基料，该乳化软膏剂基料形
成霜剂制剂的油性分散相。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳液稳定
剂包括60、80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻
醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。

在局部施用的一方面，期望将根据本发明的有效量的药物组合物
施用至靶标区域，例如，皮肤表面，粘膜等，它们邻近于待治疗的周
围神经元。该量范围通常将为约0.0001mg至约1g本发明化合物/施
用，这取决于待治疗的区域，是否用途为诊断性、预防性或治疗性的，
症状的严重度以及采用的局部媒介物的性质。优选的局部制剂为软膏
剂，其中每cc的软膏剂基料使用约0.001至约50mg活性成分。可将
药物组合物配制成透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。此类组合物
包括，例如，背衬、活性化合物储库、控制膜、衬垫和接触粘合剂。
可以使用此类透皮贴剂以提供连续的脉冲或需要时按需递送本发明
化合物。

本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的水性混悬剂含
有与适合于制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包
括助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤
维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和
阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂诸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、
氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与
长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与
衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山
梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂诸如对羟
基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多
种调味剂以及一或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。

本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的制剂可呈无菌
可注射制剂形式，诸如无菌可注射水性混悬剂或油性混悬剂。可使用
上文已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂根据已知的
领域配制该混悬剂。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀
释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，诸如1,3-丁二醇的溶液或
制备成冻干粉末。可采用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液
(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，可将无菌不挥发性油方
便地用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和不挥发性油，包括
合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸也可同样地用于
制备可注射剂。

可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所
治疗的宿主和特殊施用模式。例如，意欲供人经口施用的定时释放制
剂可含有与适当且方便量的载体物质混合的约1至1000mg活性物
质，该载体物质的量可在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间
变化。可制备药物组合物以提供可容易测量的施用量。例如，意欲用
于静脉输注的水溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液以便
以约30毫升/小时的速率产生合适的输注体积。

适用于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可
含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预期受者血液等渗的溶
质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。

适合于局部施用至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解
于或悬浮于合适的载体中，特别是用于活性成分的水溶剂。活性成分
优选以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w
的浓度存在于此类制剂中。

适合于局部施用于口的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉
伯树胶或黄蓍胶)中包含活性成分的糖锭剂；在惰性基质(诸如明胶和
甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)中包含活性成分的糖果锭剂；和在合适
的液体载体中包含活性成分的漱口水。

用于直肠施用的制剂可呈现为具有合适基料(包含例如可可油或
水杨酸盐)的栓剂。

适合于肺内或鼻施用的制剂具有例如0.1至500微米范围内的粒
度(包括在0.1微米与500微米之间的范围内的粒度，增量为微米，诸
如0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其通过经由鼻通道快速
吸入或通过经口吸入以达到肺泡囊来进行施用。合适的制剂包括活性
成分的水溶液或油溶液。适合于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规
方法制备并且可用其它治疗剂(诸如如下文所述迄今用于病症的治疗
的化合物)递送。

可将制剂包装在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶
中，并且可将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前添加
无菌注射用液体载体，例如水。临时注射液和混悬剂是由先前所述的
种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂为含有如
上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其合适分量的活性成分的那些。

当结合靶标位于大脑时，本发明的某些实施方案提供了式I化合
物(或其实施方案)以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的
渗透性增加相关，使得式I化合物(或其实施方案)可容易地被引入大
脑。当血脑屏障保持完整时，存在若干领域已知的方法用于将分子运
输穿过血脑屏障，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于
受体和通道的方法。

将式I化合物(或其实施方案)运输穿过血脑屏障的物理方法包括
但不限于完全规避血脑屏障或通过在血脑屏障中产生开口。

规避方法包括但不限于直接注入大脑(参见，例如，Papanastassiou
等，GeneTherapy9:398-406,2002)、间质输注/对流增强的递送(参见，
例如，Bobo等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)以及
在大脑中植入递送装置(参见，例如，Gill等，NatureMed.9:589-595,
2003；和GliadelWafers^TM,Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中产生
开口的方法包括但不限于超声(参见，例如，美国专利公开号
2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗的甘露醇(Neuwelt,E.A.,
ImplicationoftheBlood-BrainBarrieranditsManipulation，第1卷和第
2卷，PlenumPress,N.Y.,1989))以及通过例如，缓激肽或透化剂
(permeabilizer)A-7的透化作用(参见，例如，美国专利号5,112,596、
5,268,164、5,506,206和5,686,416)。

将式I化合物(或其实施方案)运输穿过血脑屏障的基于脂质的方
法包括但不限于将式I化合物(或其实施方案)包封在脂质体中，该脂
质体偶联至结合于血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段(参
见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)以及将式I化合物(或
其实施方案)包衣于低密度脂蛋白颗粒(参见，例如，美国专利申请公
开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如，美国专利申请公开号
2004/0131692)。

将式I化合物(或其实施方案)运输穿过血脑屏障的基于受体和通
道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗
透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695
和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号
2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见，例如，美国专利申请
公开号2003/0073713)；将式I化合物(或其实施方案)用转铁蛋白包衣
以及调节一个或多个转铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申
请公开号2003/0129186)和使抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号
5,004,697)。

对于大脑内使用，在某些实施方案中，可通过输注至CNS的储
液室连续施用化合物，尽管弹丸注射是可以接受的。可将抑制剂施用
至大脑的心室或以其它方式引入至CNS或脑脊液。可通过使用留置
导管和连续的施用装置诸如泵进行施用或可通过移植如，缓释媒介物
的大脑内移植来施用。更具体地说，可通过长期植入的套管或在渗透
性微型泵的帮助下长期输注来注射抑制剂。皮下用泵为可用的，其将
蛋白质通过小的管递送至脑室。通过皮肤可再充满高度精密的泵并且
可在没有外科手术干预的情况下设置它们的递送速率。合适的施用方
案和涉及皮下用泵装置或通过完全植入的药物递送系统的连续脑室
内输注的递送系统的实例为用于施用多巴胺、多巴胺激动剂和阿尔茨
海默氏病患者的胆碱能激动剂以及帕金森病的动物模型的那些，如
Harbaugh,J.NeuralTransm.增刊24:271,1987；和DeYebenes等，Mov.
Disord.2:143,1987所述。

以与良好的医疗实践一致的方式配制、给药和施用本发明使用的
式I化合物(或其实施方案)。在此背景下考虑的因素包括受治疗的具
体病症、受治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的起因、
药剂的递送部位、施用方法、施用时程以及从业医生已知的其它因素。
式I化合物(或其实施方案)不需要，但是与当前使用的一种或多种药
剂任选配制以预防或治疗讨论中的病症。此类其它药剂的有效量取决
于制剂中存在的本发明化合物的量、病症或治疗的类型和以上讨论的
其它因素。

这些通常以与本文所述的相同剂量和施用途径使用，或本文所述
的约1至99％的剂量使用或以经验上/临床上确定的适当的任何剂量
或任何途径使用。

为了预防或治疗疾病，式I化合物(或其实施方案)(当单独使用或
与其它药剂组合使用时)的适当剂量将取决于待治疗疾病的类型、化
合物的性质、疾病的严重度和病程、是否用于预防性或治疗性目的施
用化合物、先前治疗、患者的临床病史和对化合物的响应以及主治医
师的判断。将化合物一次或在一系列治疗期间适当地施用于患者。取
决于疾病类型和疾病严重度，例如，无论通过一次或多次单独施用或
通过连续输注，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-10mg/kg)的化
合物可为施用于患者的初始候选剂量。一种典型的日剂量范围可以为
约1μgkg至100mg/kg或更多，这取决于以上提及的因素。对于若干
天或更长期间的重复施用(取决于病状)，通常将会持续治疗直至出现
疾病症状的所需抑制。式I化合物(或其实施方案)的一种示例性剂量
范围将为约0.05mg/kg至约10mg/kg。因此，可以将约0.5mg/kg、
2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何组合)的一种或多种剂量施
用于患者。可以间歇地施用此类剂量，例如，每周或每三周(例如，
使得患者接受约两剂量至约二十剂量，或，例如约六剂量的化合物)。
可以施用初始较高的负载剂量，随后施用一种或多种较低剂量。示例
性的给药方案包括施用约4mg/kg的初始负载剂量，随后化合物的约
2mgkg的每周维持剂量。然而，其它给药方案可能为有用的。本治
疗的进程易于通过常规技术和测定监控。

其它典型的日剂量范围可以为，例如，约1g/kg至高达100mg/kg
或更高(例如，约1μgkg至1mg/kg、约1μg/kg至约5mg/kg、约1mgkg
至10mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约50mg/kg至约150mg/mg、
约100mg/kg至约500mg/kg、约100mg/kg至约400mg/kg和约
200mg/kg至约400mg/kg)，这取决于以上提及的因素。通常，临床医
生将施用化合物直至达到改善或最佳地，消除导致所治疗的疾病或病
状的一种或多种症状的剂量。本治疗的进程易于通过常规测定监控。
本文提供的一种或多种药剂可以同时施用或在不同时间施用(例如，
在施用第二药剂之前施用一种药剂)。可以使用不同的技术(例如，一
种药剂可以口服施用，而第二药剂经由肌内注射或鼻内施用)将一种
或多种药剂施用于受试者。可以施用一种或多种药剂使得一种或多种
药剂在受试者中同时具有药理效应。或者，可以施用一种或多种药剂，
使得在施用一种或多种其次施用的药剂(例如，1、2、3或4种其次施
用的药剂)之前首先施用的药剂的药理活性过期。

D.治疗的适应症和方法

本发明化合物通过电压依赖性钠通道调节、优选抑制哺乳动物
(例如，人)中的离子流。任何此类调节(无论其为部分或完全抑制或预
防离子流)在本文有时被称为“阻断”并且相应的化合物被称为“阻断
剂”或“抑制剂”。通常，本发明化合物通过抑制钠通道的电压依赖性
活性向下调节钠通道活性和/或通过预防钠通道活性诸如离子流减少
或防止钠离子流穿过细胞膜。

本发明化合物抑制离子流穿过电压依赖性钠通道。在一方面，化
合物为钠通道的状态调节剂或频率依赖性调节剂，其对静止/闭合状
态具有低亲和力，而对失活状态具有高亲和力。不受任何特定理论的
束缚，认为这些化合物可能和位于与描述的其它状态依赖性钠通道阻
断剂相似的通道的钠传导孔隙的内腔中的重叠位点相互作用(Cestèle,
S.等，同前)。这些化合物也可能与内腔外部的位点相互作用并对钠离
子传导穿过通道孔隙具有变构效应。

任何这些影响可能是最终对于由这些化合物提供的全部治疗性
益处的原因。

因此，本发明化合物为钠通道阻断剂并且因此可用于治疗哺乳动
物(例如人)和其它生物体中的疾病和病状，包括为异常电压依赖性钠
通道生物活性的结果或可以通过调节电压依赖性钠通道生物活性而
改善的所有那些疾病和病状。具体地说，本发明化合物，即，式(I)
化合物以及实施方案(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、
溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗
哺乳动物(例如，人)中的疾病和病状，该疾病和病状为异常电压依赖
性NaV1.7生物活性的结果或可以通过调节(优选抑制)NaV1.7生物活
性而改善。在某些方面，本发明化合物选择性抑制NaV1.7超过
NaV1.5。

如本文所定义，钠通道-介导的疾病或病状是指哺乳动物(优选为
人)中的疾病或病状，该疾病或病状在调节钠通道后得到改善并且包
括但不限于：疼痛，中枢神经病状诸如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病；
心血管病状诸如心律失常、心房颤动和心室颤动；神经肌肉病状诸如
不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；对中风、神经创伤和多发性硬化
的神经保护；以及通道病变诸如红斑肢痛症(erythromyalgia)和家族性
直肠痛综合征。

在一方面，本发明涉及化合物、药物组合物以及使用该化合物和
药物组合物通过向需要此类治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的
钠通道阻断剂调节剂(特别是抑制剂)用于治疗哺乳动物(优选为人)中
的钠通道-介导的疾病并且优选与以下相关的疾病和病状的方法：疼
痛，中枢神经病状诸如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病；心血管病状诸
如心律失常、心房颤动和心室颤动；神经肌肉病状诸如不宁腿综合征
和肌肉麻痹或破伤风；对中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护；
以及通道病变诸如红斑肢痛症和家族性直肠痛综合征。

钠通道-介导的疾病或病状还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗
诱导的神经病变、三叉神经痛、舌咽神经痛、神经病继发性至转移性
浸润、痛性肥胖病、丘脑损伤、高血压、自身免疫疾病、哮喘、药瘾
(例如，鸦片剂、苯并二氮杂卓、苯丙胺、可卡因、酒精、丁烷吸入)、
阿尔茨海默氏病、痴呆、年龄相关的记忆缺陷、科萨科夫综合征、再
狭窄、泌尿功能障碍、失禁、帕金森病、脑血管缺血、神经症、胃肠
道疾病、镰状细胞性贫血、移植排斥、心力衰竭、心肌梗死、再灌注
损伤、间歇性跛行、心绞痛、痉挛、呼吸障碍、大脑缺血或心肌缺血、
长QT综合征、儿茶酚胺能敏感性多形性室性心动过速
(Catecholeminergicpolymorphicventriculartachycardia)、眼科疾病、痉
挛状态、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性副肌强直、高钾性
周期性麻痹、低钾性周期性麻痹、秃发、焦虑病症、精神障碍、躁狂
症、偏执狂、季节性情感障碍、惊恐障碍、强迫症(OCD)、恐怖症、
孤独症、亚斯伯格综合征、雷特氏症、崩解症、注意力缺陷症、攻击
性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、心脏停搏、
Freidrich共济失调、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellearataxia)、脊
髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩
(olivo-ponto-cerebellaratrophy)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar
ataxia)、发作性共济失调、肌纤维颤搐、进行性苍白球萎缩(progressive
pallidalatrophy)、进行性核上麻痹和痉挛状态、外伤性脑损伤、脑水
肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食、易饿病、普拉德-威利综
合征(Prader-Willisyndrome)、肥胖、视神经炎、白内障、视网膜出血、
缺血性视网膜病变、色素性视网膜炎、急性和慢性青光眼、黄斑变性、
视网膜动脉闭塞、舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、脑水肿、直肠炎、疱疹后
神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合征、图雷特氏综
合征、莱施-萘恩二氏综合征、布鲁格达氏综合征(Brugadosyndrome)、
利德尔综合征、克罗恩病、多发性硬化和与多发性硬化相关的疼痛
(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、弥漫性硬化、糖尿病性神经
病变、外周神经病变、腓骨侧肌肉萎缩综合征(charcotmarietooth
syndrome)、关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙化症、动脉
粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、肌强直性营
养不良、肌营养不良症、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多
症、横纹肌溶解症、心理缺陷、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、
精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性
红斑性肢痛症、直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身性强直性发作、
发热性惊厥、失神型发作(轻癫痫)、肌阵挛性发作、失张力发作、阵
挛性发作、伦格综合征(LennoxGastaut)、韦斯特综合征(West
Syndrome)(婴儿性痉挛)、多重耐药性发作(multiresistantseizures)、发
作预防(抗癫痫发生(anti-epileptogenic))、家族性地中海热综合征、痛
风、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的
局部缺血病状下的神经保护、快速-心律失常、心房纤颤和心室纤颤
以及作为全身或局部麻醉。

如本文所使用，术语“疼痛”是指所有类别的疼痛并且被认为包括
但不限于：神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、特发性疼痛、神经
痛、口面疼痛、烧灼痛、口灼伤综合征、躯体痛、内脏痛、面肌疼痛、
牙痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术痛、术后疼痛、分娩疼
痛、产痛、慢性区域性疼痛综合征(CRPS)、反射交感性营养不良、臂
丛撕脱伤、神经源性膀胱障碍、急性疼痛(例如，肌骨骼和术后疼痛)、
慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头
痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、与头痛相关的病状、窦性头痛、
紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、中风后的疼痛、丘脑损伤、神
经根病、HIV疼痛、疱疹后疼痛、非心源性胸痛、肠易激综合征以及
与肠道疾病和消化不良相关的疼痛及其组合。

此外，钠通道阻断剂具有除了疼痛之外的临床用途。本发明因此
还涉及化合物、药物组合物以及使用化合物和药物组合物用于治疗诸
如癌症和瘙痒症(痒)的疾病或病状的方法。

瘙痒症，通常被称为痒，为常见的皮肤病学病状。虽然瘙痒症的
确切起因是复杂的并且未完全清楚，但是长期以来存在痒牵涉与介导
疼痛的那些相似的感觉神经元，特别是C纤维的证据(Schmelz,M.等，
J.Neurosci.(1997),17:8003-8)。具体地说，据信穿过电压门控钠通道
的钠内流对于传播来自皮肤的痒感觉是必需的。痒脉冲的传递产生引
起搔抓的欲望或反射的不愉快的感觉。

引起痒的多种原因和电途径为已知。在人类中，可通过组胺或
PAR-2激动剂诸如黧豆蛋白酶(mucunain)引起瘙痒，该激动剂激活C
纤维的独特群体(Namer,B.等，J.Neurophysiol.(2008),100:2062-9)。已
知多种神经营养肽介导动物模型中的痒(Wang,H.和Yosipovitch,G.,
InternationalJournalofDermatology(2010),49:1-11)。也可通过鸦片剂
引起痒，这为来自疼痛响应的独特药理学证据。

在痒和疼痛响应之间存在复杂的相互作用，其部分由来自皮肤的
重叠的感觉输入引起(Ikoma,A.等，Arch.Dermatol.(2003),139:1475-8)
并且也来自疼痛和瘙痒两者的不同的病因学。疼痛响应可通过增强中
枢致敏使痒加剧或产生抑制痛苦的搔抓。当疼痛响应不存在时，诸如
疱疹后痒，发生特别严重的慢性发痒形式(Oaklander,A.L.等，Pain
(2002),96:9-12)。

本发明化合物也可用于治疗瘙痒症。用电压门控钠通道，特别是
NaV1.7的抑制剂治疗痒的基本原理如下：

感觉嘌呤能兴奋剂(pruritinergicstimulant)的C纤维中电活性的传
播需要钠进入穿过电压门控钠通道。

NaV1.7在人类皮肤中的C纤维和角质形成细胞中表达(Zhao,P.
等，Pain(2008),139:90-105)。

获得引起红斑性肢痛症的NaV1.7(L858F)的功能突变也引起慢性
发痒(Li,Y.等，ClinicalandExperimentalDermatology(2009),34:
e313-e4)。

可通过用钠通道阻断剂，诸如局部麻醉剂利多卡因治疗缓解慢性
发痒(Oaklander,A.L.等，Pain(2002),96:9-12；Villamil,A.G.等，The
AmericanJournalofMedicine(2005),118:1160-3)。在这些报道中，当
静脉内或局部(Lidoderm贴剂)施用时，利多卡因为有效的。当全身施
用时在达到血浆浓度处，利多卡因可具有多个活性，但当局部施用时，
血浆浓度仅为约1μM(药物评估和研究中心NDA20-612)。在这些浓
度下，利多卡因对于钠通道阻断为选择性的并且抑制C纤维中的自
发性电活性和动物模型中的疼痛响应(Xiao,W.H.,和Bennett,G.J..Pain
(2008),137:218-28)。痒或皮肤刺激的类型包括但不限于：

牛皮癣瘙痒症、由于血液透析(hemodyalisis)的痒、水因性瘙痒症
(aguagenicpruritus)以及由皮肤病症引起的发痒(例如，接触性皮炎)、
系统性病症、神经病变、精神性因素或其混合物；

由过敏反应、虫咬、过敏症引起的痒(例如，干性皮肤、痤疮、
湿疹、银屑病)、炎性病状或损伤；

与外阴前庭炎相关的痒；以及

来自施用另一治疗剂诸如，例如，抗生素、抗病毒药和抗组胺的
皮肤刺激或炎性作用。

本发明化合物也可用于治疗哺乳动物(优选为人)中的某些癌症，
诸如激素敏感性癌症，诸如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸
癌和甲状腺瘤形成。已经证实电压门控钠通道在前列腺癌细胞和乳腺
癌细胞中表达。作为人类乳腺癌的转移过程中的不可分割的部分的新
生NaV1.5发生上调并且可用作转移表型和治疗靶标两者的新颖标记
(Clin.CancerRes.(2005),8月1日；11(15):5381-9)。电压门控钠通道
α-亚基(尤其是NaV1.7)的功能表达与体外前列腺癌(CaP)的强的转移
潜力相关。使用对钠通道α亚基特异的抗体，电压门控钠通道α-亚基
免疫染色在前列腺组织中为明显的并且在CaP对比非CaP患者中显
著更强(ProstateCancerProstaticDis.,2005；8(3):266-73)。还参见Diss,
J.K.J.等，Mol.Cell.Neurosci.(2008),37:537–547和Kis-Toth,K.等，
TheJournalofImmunology(2011),187:1273–1280。

在考虑上文中，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳
动物或保护哺乳动物免于患上钠通道-介导的疾病(特别是疼痛)的方
法，其包括向有需要的哺乳动物(特别是人)施用治疗有效量的本发明
化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，其中该化合
物调节一个或多个电压依赖性钠通道的活性。

本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物(优选为人)的疾病或病
状的方法，其中该疾病或病状选自疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾
病和精神疾病及其组合，并且其中该方法包括向有需要的哺乳动物施
用治疗有效量的本发明化合物，如上所述的，作为其立体异构体、对
映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或前药或包含治疗有效量的本发明化合物，如上所述的，作为其立体
异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的
盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方
案。

本实施方案的一个实施方案为其中该疾病或病状选自神经性疼
痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术痛、
术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢
性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、
偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤及其组合。

本实施方案的另一实施方案为其中该疾病或病状选自与HIV相
关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、
急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性
硬化相关的疼痛(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神
经病变、外周神经病变、关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥
样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、
囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、
双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑
性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部
和全身性强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风
或神经创伤引起的局部缺血病状下的神经保护、快速心律失常、心房
纤颤和心室纤颤。

本发明的另一实施方案为治疗但并不预防哺乳动物中疼痛的方
法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化
合物，如上所述的，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或
其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含治疗有
效量的本发明化合物，如上所述的，作为其立体异构体、对映异构体
或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本实施方案的一个实施方案为一种方法，其中疼痛选自神经性疼
痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术痛、
术后疼痛、分娩疼痛、产痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介
导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性
头痛、幻肢痛、外周神经损伤、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼
痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠痛或纤
维肌痛及其组合。

本实施方案的另一实施方案为一种方法，其中疼痛与选自以下的
疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、热敏感性、结节
病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化
症、糖尿病性神经病变、外周神经病变,风湿性关节炎、骨关节炎、
动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高
热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能
减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、神
经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、局部和全身性强直性
发作、不宁腿综合征、心律失常、由中风或神经创伤引起的局部缺血
病状、快速心律失常、心房纤颤和心室纤颤。

本发明的另一实施方案为通过抑制离子流穿过哺乳动物中的电
压依赖性钠通道治疗哺乳动物(优选为人)的疼痛的方法，其中该方法
包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，如上所述
的，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药
学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含治疗有效量的本发明化合
物，如上所述的，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其
混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的赋
形剂的药物组合物的实施方案。

本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物(优选为人)的瘙痒症的
方法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明
化合物，如上所述的，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体
或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含治疗
有效量的本发明化合物，如上所述的，作为其立体异构体、对映异构
体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前
药，和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。

本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物(优选为人)的癌症的方
法，其中该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化
合物，如上所述的，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或
其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含治疗有
效量的本发明化合物，如上所述的，作为其立体异构体、对映异构体
或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。

本发明的另一实施方案为减少离子流穿过哺乳动物细胞中的电
压依赖性钠通道的方法，其中该方法包括将细胞与本发明化合物，如
上所述的，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的实施方案相接触。

本发明的另一实施方案为选择性抑制哺乳动物的第二电压门控
钠通道上的第一电压门控钠通道的方法，其中该方法包括向哺乳动物
施用抑制量的式(I)化合物或式(I)化合物的实施方案。

本发明的另一实施方案为选择性抑制哺乳动物或哺乳动物细胞
中的NaV1.7(与NaV1.5相比)的方法，其中该方法包括向有需要的哺
乳动物施用抑制量的式(I)化合物或其实施方案的实施方案。

对每个与治疗哺乳动物的疾病和病状相关的上述实施方案，本发
明还相关地涵盖了用作治疗此类疾病和病状的药剂的式I化合物或其
实施方案。

对每个与治疗哺乳动物的疾病和病状相关的上述实施方案，本发
明还相关地涵盖了式I化合物或其实施方案用于制造用于治疗此类疾
病和病状的药剂的用途。

本发明的另一实施方案为将式(I)化合物用作确定测试化合物在
调节电压依赖性钠通道的功效的体外或体内测定的标准或对照的方
法。

在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物为被具有不同原子质量
或质量数的原子替换的在其中具有一个或多个原子的同位素标记的。
此类同位素标记的(即，放射性标记的)式(I)化合物被认为在本发明的
范围内。可掺入至式(I)化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、
氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、
¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。
通过表征，例如，钠通道上的作用位点或作用方式或至钠通道(特别
是NaV1.7)上的药学上重要的作用位点的结合亲和力，这些同位素标
记的化合物将可用于帮助确定或测量化合物的有效性。某些经同位素
标记的式(I)化合物(例如，掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/
或底物组织分布研究。放射性同位素氚，即³H和碳-14，即，¹⁴C，
特别用于该目的，基于它们易于掺入以及迅速的检测方法。

经较重同位素诸如氘(即²H)取代可以提供由较大的代谢稳定性
产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期延长或剂量需要减少，并且
因此在一些情况下可能是优选的。

诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N的正电子发射同位素取代可用于正电
子发射断层扫描(PET)研究用于检查底物受体占有率。经同位素标记
的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过使
用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂与如下文
列出的在实施例中描述的那些类似的方法制备。

测试化合物

本发明化合物在介导(特别是抑制)钠通道离子流的评估可使用
下文描述的测定来确定。或者，化合物在治疗人类的病状和疾病中的
评估可以在行业标准动物模型中建立以用于显示出化合物在治疗疼
痛中的功效。已经开发了人神经性疼痛病状的动物模型，其在一段持
续时间内产生可通过感觉测试评价的可复现感觉缺陷(异常性疼痛、
痛觉过敏和自发痛)。通过建立存在的机械、化学和温度诱导的异常
性疼痛和痛觉过敏的程度，可模仿人类中观察到的若干生理病状，允
许评价药物疗法。

在外周神经损伤的大鼠模型中，损伤神经中的异位活性对应于疼
痛的行为体征。在这些模型中，钠通道阻断剂和局部麻醉剂利多卡因
的静脉内施用可在不会影响一般行为和运动功能的浓度下抑制异位
活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao,J.和Chen,L.L,Pain(2000),87:7-17)。
将在这些大鼠模型中有效的剂量异速生长尺度律(allometricscaling)
转化为与在人类中示出有效的那些相似的剂量(Tanelian,D.L.和Brose,
W.G.,Anesthesiology(1991),74(5):949-951)。此外，以皮肤
贴剂的形式施用的利多卡因，为当前FDA批准的用于疹后神经痛的
治疗(Devers,A.和Glaler,B.S.,Clin.J.Pain(2000),16(3):205-8)。

本发明易于提供许多不同的方式用于鉴定可用作治疗剂的钠通
道调节剂。钠通道调节剂的鉴定可使用多种体外和体内测定，例如，
测量电流、测量膜电位、测量离子流(例如，钠或胍盐)、测量钠浓度、
测量第二信使和转录水平，以及使用如，电压敏感染料、放射性示踪
物和膜片钳电生理学进行评估。

一种此类方案牵涉筛选能够调节钠通道活性的化学剂，从而鉴定
其为调节剂。

在Bean等，J.GeneralPhysiology(1983),83:613-642和Leuwer,M.
等，Br.J.Pharmacol(2004),141(1):47-54中描述的典型测定使用膜片
钳技术以研究通道的行为。此类技术对于本领域技术人员来说是已知
的，并且可以使用当前技术研制成用于评价化合物调节钠通道行为的
能力的低通量测定或中等通量测定。

测试化合物的通量为选择待使用的筛选测定中重要的考虑因素。
在一些策略中，其中待测试数十万的化合物，使用低通量方式是不可
取的。然而，在其它情况下，鉴定有限数目的化合物之间的重要差异
低通量是令人满意的。通常合并测定类型以鉴定特定的钠通道调节化
合物将是必要的。

使用膜片钳技术的电生理学测定被公认为用于钠通道化合物相
互作用的详细表征的黄金标准并且如Bean等，同前和Leuwer,M.等，
同前所述。存在手工的低通量筛选(LTS)方法，该方法可每天比较2-10
种化合物；最近研发的系统用于每天自动化中等通量筛选(MTS)20-50
种贴剂(即化合物)；以及来自MolecularDevicesCorporation
(Sunnyvale，CA)的技术，该技术允许每天自动化高通量筛选
(HTS)1000-3000种贴剂(即化合物)。

一种自动化膜片钳系统采用平面电极技术以加速药物发现的速
率。平面电极能够实现高阻抗、细胞粘附的密封随后稳定的、低噪的
全细胞记录，其与常规记录相当。合适的仪器为PatchXpress7000A
(AxonInstrumentsInc.,UnionCity,CA)。对多种细胞系和培养技术(其
包括贴壁细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞)的密封成功率和稳定
性进行了分级。可使稳定表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞
(如HEK和CHO)适应高密度悬浮培养。

可选择允许研究人员鉴定阻断通道的特定状态，诸如开启状态、
闭合状态或静息状态，或阻断从开启状态至闭合状态、闭合状态至静
息状态或静息状态至开启状态的过渡的化合物的其它测定。本领域技
术人员一般熟悉此类测定。

也可用结合测定。设计包括获得自EvotecOAI集团公司(Hamburg,
Germany)的基于传统放射性过滤器的结合测定或基于共聚焦的荧光
系统，其两者均为HTS。

也可使用放射性流量测定。在本测定中，用藜芦定或乌头碱刺激
通道打开并用毒素保持在稳定开启状态，并且通过其防止离子流入的
能力鉴定通道阻断剂。该测定可使用放射性22[Na]和14[C]胍离子作
为示踪物。活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T板避免分离步骤并适
合于HTS。闪烁板技术还已经将该方法推进至HTS适合性。由于该
测定的功能方面，所以信息量相当好。

然而另一形式使用获得自MolecularDynamics(Amersham
Biosciences的一个部门，Piscataway,NJ)的FLIPR系统膜电位试剂盒
(HTS)测量重分布的膜电位。该方法受限于缓慢的膜电位变化。一些
问题可能来自化合物的荧光背景。测试化合物也可能直接影响细胞膜
的流动性并导致细胞内染料浓度增加。另外，由于该测定的功能方面，
信息量相当好。

可使用钠染料以测量钠离子流入通过通道的速率或数量。关于可
能的通道阻断剂，这种类型的测定提供非常高的信息量。该测定为功
能性的并且将直接测量Na+流入。CoroNaRed、SBFI和/或钠绿
(sodiumgreen)(MolecularProbes,Inc.EugeneOR)可用于测量Na流入；
全部为Na响应性染料。它们可与FLIPR仪器组合使用。这些染料在
筛选中的用途先前未在文献中进行描述。在本形式中，也有可能使用
钙染料。

在另一测定中，基于FRET的电压传感器用于测量测试化合物直
接阻断Na流入的能力。商业上可获得的HTS系统包括VIPR^TMII
FRET系统(LifeTechnologies，或AuroraBiosciencesCorporation，San
Diego，CA，VertexPharmaceuticals，Inc.的一个部门)，其可以与FRET
染料结合使用，也获得自AuroraBiosciences。该测定测量对电压变化
的亚秒响应。不存在对通道功能的修饰剂的需要。该测定测量去极化
和超极化，并提供用于定量的比率计量输出。该测定的稍微不太昂贵
的MTS版本利用与来自AuroraBiosciences的FRET染料结合的
FLEXstation^TM(MolecularDevicesCorporation)。本文公开的测试化合
物的其它方法对于本领域技术人员也是轻易知道的和可得的。

如此鉴定的调节剂然后在多种体内模型中进行测试以便确定它
们是否减轻疼痛，特别是慢性疼痛或其它病状诸如癌症和瘙痒症(痒)
而具有最小的不良事件。以下生物测定部分中所述的测定可用于评估
本发明化合物的生物活性。

通常，本发明化合物的功效以其IC50值(“抑制浓度–50％”)表达，
其为在特定时段内实现50％的靶标钠通道活性抑制所需的化合物的
量的量度。例如，本发明的代表性化合物已经在本文所述的膜片电压
钳NaV1.7电生理学测定中显示出IC50的范围为小于100纳摩尔至小
于10微摩尔。

在本发明的另一方面，出于比较目的，可将本发明化合物作为示
例性药剂用于体外或体内研究中以发现也可用于治疗或保护免患本
文公开的各种疾病的其它化合物。

本发明的另一方面涉及抑制生物样品或哺乳动物(优选人)中的
NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、
NaV1.8或NaV1.9活性，优选NaV1.7活性，该方法包括将式(I)化合
物或包含式(I)化合物的药物组合物施用于哺乳动物(优选为人)或将
生物样品与式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物相接触。术语
“生物样品”，如本文所使用，包括但不限于细胞培养物或其提取物；
获得自哺乳动物或其提取物的活组织检查材料；以及血液、唾液、尿、
粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。

生物样品中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、
NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的抑制可用于本领域技术人员已知
的多种目的。此类目的的实例包括但不限于生物和病理现象中钠离子
通道的研究；以及新的钠离子通道抑制剂的比较性评价。

本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶
剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和/或本文描述
的包含药学上可接受的赋形剂和本发明的一种或多种化合物的药物
组合物可用于制备哺乳动物中钠通道-介导的疾病或病状的治疗的药
剂。

E.组合治疗

在治疗钠通道-介导的疾病和病状中，可以将本发明化合物与本
发明的一种或多种其它化合物或一种或多种其它治疗剂或如其任何
组合有效地组合。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂组合同时施
用、顺序施用或分别施用，包括但不限于：

·鸦片剂镇痛剂，例如，吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、羟
甲左吗喃、烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、双氢可待因、丙氧芬、纳
美芬、芬太尼、二氢可待因酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美
沙酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和
喷他佐辛；

·非鸦片剂镇痛剂，例如，乙酰美尼芬(acetomeniphen)和水杨酸盐
(例如，阿司匹林)；

·非甾体抗炎药物(NSAID)，例如，布洛芬、萘普生、非诺洛芬、
酮洛芬、塞来昔布、双氯芬酸、氟苯水杨酸(diflusinal)、依托度酸、
芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、
酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼
美舒利、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦、奥沙普秦、苯
基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、苏灵大、甲苯酰吡啶乙酸和佐
美酸；

·抗惊厥药，例如，卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐、
托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林；

·抗抑郁药诸如三环抗抑郁药，例如，阿米替林、氯米帕明、去
甲丙咪嗪(despramine)、丙米嗪和去甲替林；

·COX-2选择性抑制剂，例如，塞来昔布、罗非考昔、帕瑞考昔、
伐地考昔、地拉考昔(deracoxib)、依托考昔和鲁米考昔；

·α-肾上腺素能药物，例如，多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法
辛、地塞托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼和4-氨基-6,7-二甲氧基
-2-(5-甲烷亚磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

·巴比妥酸盐镇静药，例如，异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比
妥、布他比妥(butabital)、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比
妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥
(theamylal)和硫喷妥；

·速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例
如，(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲
基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛四烯并(diazocino)[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-
二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基
-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧
基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；

·煤焦油镇痛剂，特别是对乙酰氨基酚；

·血清素再摄取抑制剂，例如，帕罗西汀、舍曲林、诺氟(氟西
汀去甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、'3氟伏沙明、帕罗西汀、
西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依地普仑、d,l-芬氟拉
明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、
达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮和氟西汀；

·去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如，马普替林、洛
非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非
他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛和维洛沙
秦特别是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如瑞波西
汀，特别是(S,S)-瑞波西汀和文拉法辛度洛西汀精神安定药镇静药/抗
焦虑剂；

·双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如文拉法辛、文拉
法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基
氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；

·乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制剂诸如多奈哌齐；

·5-HT3拮抗剂诸如昂丹司琼；

·促代谢性谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；

·局部麻醉剂诸如美西律和利多卡因；

·皮质类固醇诸如地塞米松；

·抗心律失常药，例如，美西律和苯妥英；

·毒蕈碱拮抗剂，例如，托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsium
tchloride)、达非那新、索利那辛、替米维林和异丙托铵；

·大麻酚类；

·辣椒素受体激动剂(例如，仙人掌毒素(resinferatoxin))或拮抗剂
(例如，辣椒平)；

·镇静药，例如，格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮和氯醛比林；

·抗焦虑剂诸如苯并二氮杂卓，

·抗抑郁药诸如米氮平，

·局部药剂(例如，利多卡因、辣椒素和树脂非洛素
(resiniferotoxin))；

·肌肉松弛药诸如苯并二氮杂卓、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、
环苯扎林、美索巴莫和奥芬那君(orphrenadine)；

·抗组胺或H1拮抗剂；

·NMDA受体拮抗剂；

·5-HT受体激动剂/拮抗剂；

·PDEV抑制剂；

胆碱能(烟碱)镇痛剂；

·α-2-δ配体；

·前列腺素E2亚型拮抗剂；

·白三烯B4拮抗剂；

·5-脂氧合酶抑制剂；以及

·5-HT3拮抗剂。

可以使用此类组合治疗和/或预防的钠通道-介导的疾病和病状包
括但不限于疼痛，中枢和周围神经介导的急性、慢性、神经性以及与
以下相关的其它疾病：疼痛和其它中枢神经病症诸如癫痫、焦虑、抑
郁和双相疾病；或心血管病症诸如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；
神经肌肉病症诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；对中风、神经
创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病变诸如红斑肢痛症和家族
性直肠痛综合征。

如本文所用“组合”是指本发明的一种或多种化合物与本发明的
一种或多种其它化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或
排列物。除非上下文清楚说明，否则“组合”可以包括将本发明化合物
与一种或多种治疗剂同时递送或顺序递送。除非上下文清楚说明，否
则“组合”可以包括本发明化合物与另一治疗剂的剂量形式。除非上下
文清楚说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一治疗剂的施用
途径。除非上下文清楚说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另
一治疗剂的制剂。剂量形式、施用途径和药物组合物包括但不限于本
文描述的那些。

通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，不应将实施
例理解为限制本发明的范围。

实施例

这些实施例用于给技术人员制备和使用本发明化合物、组合物以
及方法提供指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，但是技术人员
将理解可在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种变化和修饰。

实施例中描述的化学反应可容易地被修改以制备许多本发明的
其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被认为在本发明
的范围内。例如，可通过对本领域技术人员显而易见的修改，例如，
通过适当地保护干扰基团，通过利用本领域已知的其它合适的试剂，
例如，通过适当地保护干扰基团，通过利用本领域已知的其它合适的
试剂而不是描述的那些，和/或通过对反应条件进行常规修改成功地
进行根据本发明的非示例性化合物的合成。

在以下实施例中，除非另外指出，否则所有温度以摄氏度列出。
商购可获得的试剂购自供应商诸如AldrichChemicalCompany,
Lancaster,TCI或Maybridge并且除非另外指出，否则无需进一步纯化
即使用。通常在氮气或氩气的正压下或在具有干燥管(除非另外说明)
的无水溶剂中进行以下所列的反应，并且反应烧瓶通常配有橡胶隔片
用于经由注射器引入底物和试剂。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干
燥。使用三甲基甲硅烷(TMS)或残留的非氘化溶剂峰作为参考标准在
氘化的CDCl₃、d₆-DMSO、CH₃OD或d₆-丙酮溶剂溶液(以ppm报道)
中获得¹HNMR光谱。当报道峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，
d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(变宽)，dd(双峰的双
峰)，dt(三重峰的双峰)。耦合常数，当给出时，以Hz(赫兹)报告。

用于描述试剂、反应条件或设备的所有缩写旨在与“标准缩写和
首字母缩写列表”中所列的定义相一致。使用ChemDraw命名程序的
结构命名特征获得本发明的分离化合物的化学名称。

分析条件

LCMS分析方法

最终化合物使用LC/MS条件的结合(利用在214nm和254nm监
测的UV检测器，和以ESI+离子化模式质谱法扫描110-800amu)进行
分析。

LC/MS方法A：柱：XBridgeC18,4.6×50mm,3.5um；流动相：
A水(10mM碳酸氢铵)，BCH₃CN；梯度：8.0分钟内5％-95％B；
流速：1.2mL/分钟；烘箱温度40℃。

LC/MS方法B：柱：XBridgeC18,4.6×50mm,3.5um；流动相：
A水(0.1％氨)，BCH₃CN；梯度：8.0分钟内5％-95％B；流速：1.2mL/
分钟；烘箱温度40℃。

LC/MS方法C：柱：XBridgeC18,4.6×50mm,3.5um；流动相：
A水(0.1％TFA)，BCH₃CN；梯度：8.0分钟内5％-95％B；流速：
1.2mL/分钟；烘箱温度40℃

缩写

MeCN乙腈

EtOAc乙酸乙酯

DCE二氯乙烷

DCM二氯甲烷

DIPEA二异丙基乙胺

DME乙二醇二甲基醚

DMFN,N-二甲基甲酰胺

DMSO二甲亚砜

HCl盐酸

HPLC高压液相色谱

LCMS液相色谱质谱法

MeOH甲醇

NMPN-甲基-2-吡咯烷酮

RPHPLC反相高压液相色谱

RT保留时间

sat.饱和

SGC硅胶柱色谱

SCX-2具有化学键合的丙基磺酸官能团的硅基吸
附剂

NH₂柱具有化学键合的氨基丙基官能团的硅基吸
附剂

THF四氢呋喃

实施例1

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶
-3-基)-环丙烷磺酰胺

步骤1.制备4-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶

在室温向1-金刚烷甲醇(87.6g,527mmol)于无水二甲亚砜(800
mL)中的溶液加入叔丁醇钾(59.4g,529mmol)。将反应混合物搅拌45
分钟，然后在室温加入3-溴-4-氯吡啶(101.3g,527mmol)于无水二甲
亚砜(100mL)中的溶液。将所得混合物搅拌3h，然后倒入冰冷的水(2
L)上。将所形成的沉淀过滤，用水(2L)洗涤并在室内真空下干燥以提
供为米色固体的标题化合物(159g,94％收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ8.55(s,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),6.77(d,J＝5.6Hz,1H),
3.60(s,2H),2.04(s,3H),1.82-1.65(m,12H)；MS(ES+)m/z322.1,
324.1(M+1)。

步骤2.制备4-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物

在室温在10分钟内向4-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶(50.0g,
156mmol)于二氯甲烷(325mL)中的溶液分批加入间氯过氧苯甲酸
(29.6g,171mmol)。将所得反应混合物搅拌2h，然后加入另一部分
的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。将反应混合物再继续搅拌1.5h并
加入另一部分的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。此时，所有原料耗
尽。通过在0℃缓慢添加1N氢氧化钠水溶液(300mL)淬灭反应，然
后用乙醚(200mL)稀释。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，形成无色沉
淀。过滤固体，用水(2L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为无色固体
的标题化合物(48.5g,94％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.35(d,
J＝2.2Hz,1H),8.09(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),
3.58(s,2H),2.09-1.99(m,3H),1.82-1.64(m,12H)；MS(ES+)m/z338.1,
340.1(M+1)。

步骤3.制备4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶

将4-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物(50.0g,148mmol)
于磷酰氯(225mL)中的黄色溶液回流3h。将反应混合物冷却至室温
并真空浓缩。将残余物溶解于甲苯(100mL)中并真空浓缩。该过程重
复两次以除去任何残余的三氯氧磷。在0℃向残余物加入水(～1L)接
着添加饱和碳酸氢钠水溶液(～300mL)。过滤固体，用水(～1L)洗涤并
且在室内真空下干燥。将固体从甲苯结晶以提供为无色固体的标题化
合物(46.2g,88％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),6.78
(s,1H),3.60(s,2H),2.08-2.01(m,3H),1.85-1.64(m,12H)；MS(ES+)
m/z356.0,358.0(M+1)。

步骤4.制备4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶

向六个微波小瓶分别加入4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶
(3.55g,10mmol)、二噁烷(6mL)和一水合肼(4mL)。将每个反应小瓶
加盖并分别在微波中于160℃加热3h。将每个反应小瓶倒入冰冷的
水(～1L)并且搅拌0.5h。过滤固体，用水(～1L)洗涤并在室内真空下
干燥以提供为无色固体的标题化合物(19.5g,92％收率)：MS(ES+)
m/z354.1,352.1(M+1)。

步骤5.制备7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶

将4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶(19.5g,55.6mmol)于
原甲酸三乙酯(100mL)中的悬浮液回流1h。将反应混合物在加热0.5
h后变成澄清溶液，然后形成沉淀。将反应混合物冷却至室温，并过
滤固体。将残余物用冷乙醚洗涤以提供为米色固体的标题化合物(16.8
g,84％收率)：MS(ES+)m/z364.1,362.1(M+1)。

步骤6.制备7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

将7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(26.1g,
72.2mmol)、环丙基硼酸(37.8,434mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16.7g,
14.5mmol)和三磷酸钾(61.2g,288mmol)于1,4-二噁烷(500mL)中的
混合物脱气10分钟。将反应混合物回流7h，然后通过硅藻土垫趁热
过滤，其用热二噁烷洗涤。浓缩溶剂并通过硅胶垫(1kg)用乙酸乙酯
(～4L)洗涤来冲洗残余物以除去任何非极性杂质，然后用含10％甲醇
的二氯甲烷洗脱以提供为米色固体的标题化合物(24.4g,64％收率)：
MS(ES+)m/z325.2,324.2(M+1)。

步骤7.制备7-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

向澄清的7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶(24.4g,75.5mmol)于二氯甲烷(500mL)中的淡黄色溶液加入N-
溴琥珀酰亚胺(14.8g,83.0mmol)。将溶液在室温搅拌2.5h，然后有
机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(3×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×
100mL)、盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真
空浓缩至干。将残余物从乙酸乙酯结晶以提供为淡黄色固体的标题化
合物(23.2g,78％)：MS(ES+)m/z402.1,404.1(M+1)。

步骤8.制备N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]-吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

将含有环丙烷磺酰胺(1.52g,12.5mmol)于甲苯(21mL)和二甲亚
砜(2mL)中的烧瓶搅拌直至所有固体溶解。向此加入7-(金刚烷-1-基
甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(4.2g,10mmol)和碳
酸铯(7.45g,22.9mmol)。将反应悬浮液在室温搅拌五分钟，然后加入
反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.44g,3.12mmol)。将反应烧瓶抽
空五分钟，然后装入氮气。向此反应混合物加入三氟甲烷磺酸亚铜(I)
苯络合物(0.74g,1.56mmol)并将烧瓶抽空五分钟。将反应烧瓶装入氮
气并将反应混合物在室温再继续搅拌10分钟。将反应混合物回流5h，
冷却至室温并加入氢氧化铵(40mL)和甲苯(40mL)。将反应混合物在
室温搅拌20分钟，分离水层。有机层用甲苯(100mL)和6％EDTA水
溶液(75mL)稀释并将溶液在室温搅拌0.5h。有机层用甲醇(20mL)
稀释并通过二氧化硅短柱。产物用含10％甲醇的甲苯(300mL)洗脱。
将滤液真空浓缩至沉淀点。过滤沉淀以提供为无色固体的标题化合物
(3.90g,78％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.28(s,1H),7.42
(s,1H),6.71(s,1H),3.68(s,2H),2.70-2.56(m,1H),2.04-1.95(m,3H),
1.93-1.82(m,1H),1.80-1.55(m,12H),1.03-0.78(m,6H),0.71-0.62(m,
2H)；MS(ES+)m/z443.2(M+1)。

实施例2

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑
并[4,3-a]吡啶-3-胺

向4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶(实施例1，步骤4)
(1.04g,2.96mmol)于无水乙醇(60mL)和二氯甲烷(5mL)中的混合物
加入溴化氰(0.33g,3.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后回
流15分钟。在将反应混合物冷却至室温后，加入另一部分的溴化氰
(0.063g,0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并回流0.5h。将
反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物于乙醚中研磨以提供为
无色固体的标题化合物(1.12g,定量收率)：MS(ES+)m/z377.1,379.1
(M+1)。

步骤2.制备N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

在0℃向7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺(0.25g,0.66mmol)和三乙胺(0.28mL,2.0mmol)于二
氯甲烷(13mL)中的混合物滴加甲磺酰氯(0.08mL,1mmol)。将反应混
合物在室温搅拌0.5h，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶
液(15mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。
将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)中并加入1M氢氧化钠水溶液(1
mL)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，用1M盐酸酸化至pH6，用乙
酸乙酯(80mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁
干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过用0％至5％于二氯甲烷中的甲
醇梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.09g,
29％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.50(s,1H),8.21(s,1H),
6.89(s,1H),3.71(s,2H),2.96(s,3H),2.04-1.96(m,3H),1.78-1.61(m,
12H)；MS(ES+)m/z455.1,457.1(M+1)。

实施例3

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]-三唑
并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

将微波小瓶装入7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例2，步骤1)(0.40g,1.1mmol)、环丙基硼
酸(0.55g,6.4mmol)、三磷酸钾(0.90g,4.2mmol)和1,4-二噁烷(7mL)。
将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.25
g,0.22mmol)。将反应混合物在微波中于160℃加热0.5h。将反应混
合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)和饱和氯化铵水溶液(40mL)
稀释。分离有机层并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有
机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓
缩。残余物通过用含10％甲醇的二氯甲烷(含2％三乙胺)洗脱的柱色
谱来纯化以提供为淡黄色固体的标题化合物(0.24g,67％收率)；MS
(ES+)m/z339.3(M+1)。

步骤2.制备N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为无色固体的标题化合物(0.13g,27％收
率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ10.85(s,1H),7.50-7.45(m,1H),
6.36-6.33(m,1H),3.56(s,2H),3.07(s,3H),2.09-2.01(m,3H),
1.94-1.64(m,13H),1.01-0.91(m,2H),0.68-0.59(m,2H)；MS(ES+)
m/z417.3(M+1)。

实施例4

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用吡咯烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为无色固体的标
题化合物(0.13g,27％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ10.63(s,
1H),7.47(s,1H),6.32(s,1H),3.54(s,2H),3.34-3.20(m,4H),2.11-1.94
(m,4H),1.91-1.83(m,3H),1.80-1.57(m,12H),1.31-1.22(m,1H),
0.97-0.88(m,2H),0.64-0.55(m,2H)；MS(ES+)m/z427.1(M+1)。

实施例5

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙烯基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用乙烯基硼酸频哪醇酯替换环丙基硼酸(1.5当量)和用2M碳
酸钠水溶液(8.9mL)替换三磷酸钾，获得为无色固体的标题化合物
(1.40g,定量收率)：MS(ES+)m/z310.2(M+1)。

步骤2.制备7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶

将7-(-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
(1.80g,5.80mmol)于甲醇(60mL)中的溶液抽空并装入1个大气压下
的氢气。将反应混合物搅拌3h并且HPLC指示原料耗尽。过滤溶液
并真空浓缩以提供7-(-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶(1.0g,55％收率)：MS(ES+)m/z312.1(M+1)。

步骤3.制备7-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-乙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶替
换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，获得为
无色固体的标题化合物(1.30g,75％收率)：MS(ES+)m/z390.1,392.1
(M+1)。

步骤4.制备N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶，获得为无色固体的标题化合物(0.001g,1％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ7.63(s,1H),6.37(s,1H),3.52(s,2H),2.63-2.50(m,
3H),2.08-1.97(m,3H),1.82-1.59(m,12H),1.28-1.15(m,5H),0.98-0.89
(m,2H)；MS(ES+)m/z497(M+1)。

实施例6

合成N-(6-溴-7-(环己基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲
烷磺酰胺)

步骤1.制备3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用环己基甲醇替换1-金刚烷甲醇和用3-溴-4-氟吡啶替换3-溴
-4-氯吡啶，获得为油状物的标题化合物(0.77g,定量收率)：¹HNMR
(300MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),8.36-8.27(m,1H),6.74(d,J＝5.5Hz,
1H),3.84(d,J＝5.9Hz,2H),1.92-1.60(m,6H),1.38-0.81(m,5H)；MS
(ES+)m/z270.0,272.0(M+1)。

步骤2.制备3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶1-氧化物

按照实施例1(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶替换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-
溴吡啶，获得为无色固体的标题化合物(3.49g,定量收率)：¹HNMR
(300MHz,CDCl₃)δ8.53-8.30(m,1H),8.10-8.04(m,1H),6.71(d,J＝
7.3Hz,1H),3.82(d,J＝6.0Hz,2H),1.93-1.63(m,6H),1.37-0.97(m,
5H)；MS(ES+)m/z286.0,288.0(M+1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-(环己基甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤3)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶1-氧化物替换4-(金刚烷-1-基甲
氧基)-3-溴吡啶1-氧化物，获得为油状物的标题化合物(2.60g,70％收
率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.30(s,1H),6.77(s,1H),3.83(d,J＝
6.1Hz,2H),1.92-1.64(m,6H),1.38-0.99(m,5H)；MS(ES+)m/z304.0,
306.0(M+1)。

步骤4.制备5-溴-4-(环己基甲氧基)-2-肼基吡啶

向微波小瓶加入5-溴-2-氯-4-(环己基甲氧基)吡啶(2.60g,8.54
mmol)、1,4-二噁烷(12mL)和一水合肼(8.3mL,170.8mmol)并将小瓶
密封。将所得混合物在微波反应器中于160℃加热1h。反应混合物
用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、盐
水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供
为白色固体的标题化合物(1.74g,68％收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ7.86(s,1H),7.47(s,1H),6.35(s,1H),4.15(brs,2H),3.79
(d,J＝6.1Hz,2H),1.83-1.55(m,6H),1.30-0.93(m,5H)；MS(ES+)m/z
300.1,302.1(M+1)。

步骤5.制备6-溴-7-(环己基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺

按照实施例2(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-2-氯-4-(环己基甲氧基)吡啶替换4-(金刚烷-1-基甲氧
基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为浅褐色固体的标题化合物(2.04g,77％收
率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.41(s,1H),6.79(s,1H),6.28(s,
2H),3.82(d,J＝5.8Hz,2H),1.83-1.53(m,6H),1.29-0.91(m,5H)；MS
(ES+)m/z325.1,327.1(M+1)。

步骤6.制备N-(6-溴-7-(环己基甲氧基)-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶
-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(环己基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换
7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，
获得为固体的标题化合物(0.016g,3％收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ11.16(brs,1H),8.09(s,1H),6.44(s,1H),3.83(d,J＝6.3Hz,
2H),3.07(s,3H),1.95-1.65(m,6H),1.40-1.01(m,5H)；MS(ES+)m/z
403.0,405.0(M+1)。

实施例7

合成N-(7-((1-甲基环己基)甲氧基)-6-乙烯基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用(1-甲基环己基)甲醇替换1-金刚烷甲醇，获得为无色油状物
的标题化合物(8.07g,定量收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.52(s,
1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),6.74(d,J＝5.5Hz,1H),3.71(s,2H),
1.54-1.17(m,10H),1.05(s,3H)；MS(ES+)m/z284.2,286.2(M+1)。

步骤2.制备3-溴-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶1-氧化物

按照实施例1(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶替换4-(金刚烷-1-基甲
氧基)-3-溴吡啶，获得为无色固体的标题化合物(6.15g,72％收率)：
MS(ES+)m/z300.0,302.0(M+1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤3)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶1-氧化物替换4-(金刚烷
-1-基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物，获得为无色固体的标题化合物(5.86
g,65％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),6.77(s,1H),
3.72(s,2H),1.57-1.26(m,10H),1.06(s,3H)；MS(ES+)m/z318.0,
320.0,322.0(M+1)。

步骤4.制备5-溴-2-肼基-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例6(步骤4)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-2-氯-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶替换5-溴-2-氯
-4-(环己基甲氧基)吡啶，获得为无色固体的标题化合物(2.67g,94％收
率)：MS(ES+)m/z314.1,316.1(M+1)。

步骤5.制备6-溴-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-胺

按照实施例2(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-2-肼基-4-((1-甲基环己基)甲氧基)吡啶替换4-(金刚烷
-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为无色固体的标题化合物(2.07g,
62％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.39(s,1H),6.83(s,1H),
6.25(s,2H),3.76(s,2H),1.53-1.17(m,10H),0.99(s,3H)；MS(ES+)
m/z339.1,341.1(M+1)。

步骤6.制备N-(6-溴-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺及通过反相HPLC纯化，获得为无色固体的标题化合物(0.17g,
39％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ11.02(brs,1H),8.10(s,1H),
6.45(s,1H),3.72(s,2H),3.07(s,3H),1.59-1.22(m,10H),1.07(s,3H)；
MS(ES+)m/z417.0,419.0(M+1)。

步骤7.制备N-(7-((1-甲基环己基)甲氧基)-6-乙烯基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]-吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

将N-(6-溴-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶
-3-基)甲烷磺酰胺(0.17g,0.41mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(0.30mL,
1.0mmol)于无水甲苯(12mL)中的脱气的混合物用四(三苯基膦)-钯(0)
(0.094g,0.081mmol)处理。将所得混合物在氮气下回流2h。将反应
混合物真空浓缩并将残余物于己烷中磨碎。残余物进一步通过反相
HPLC纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.035g,24％收率)：¹H
NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.87(brs,1H),7.93(s,1H),6.70(dd,J＝
17.7,11.1Hz,1H),6.43(s,1H),5.79(d,J＝17.6Hz,1H),5.40(d,J＝
11.2Hz,1H),3.71(s,2H),3.09(s,3H),1.60-1.34(m,10H),1.06(s,
3H)；MS(ES+)m/z365.2(M+H).

实施例8

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.合成7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用2-异丙烯基硼酸频哪醇酯替换环丙基硼酸，获得为微黄色固
体的标题化合物(0.35g,78％收率)；MS(ES+)m/z339.3(M+1)。

步骤2.制备N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗物质，获得为无色固体的标
题化合物(0.050g,28％)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.40(brs,
1H),7.57(s,1H),6.74(s,1H),5.21(s,1H),5.15(s,1H),3.64(s,2H),
2.92(s,3H),2.05(s,3H),1.99-1.91(m,3H),1.74-1.53(m,12H)；MS
(ES+)m/z417.2(M+1)。

实施例9

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶-3-
基)吗啉-4-磺酰胺)

在0℃在氮气下将4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶(实施
例1，步骤4)(0.56g,1.59mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液用
氯磺酰异氰酸酯(0.15mL,1.75mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌
1h，然后用吗啉(2.0mL,23mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌2
h。反应混合物用四氢呋喃(50mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和氯
化铵水溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过
滤。将滤液真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以提供为无色固体
的标题化合物(0.020g,2％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ
13.34(brs,1H),8.22(s,1H),6.83(s,1H),3.67(s,2H),3.63-3.54(m,
4H),3.02-2.91(m,4H),2.01-1.92(m,3H),1.76-1.56(m,12H)；MS(ES+)
m/z526.1,528.1(M+1)。

实施例10

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]-三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

在微波小瓶中，将7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例2，步骤1)(0.68g,1.8mmol)、(2-甲氧基吡啶
-3-基)硼酸(0.55g,3.6mmol)、2M碳酸钠水溶液(3.6mL,7.20mmol)
于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物用氮气脱气。向此反应混合物加入四
(三苯基膦)钯(0)(0.21g,0.18mmol)。将微波管密封并在微波中于
130℃加热50分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、二氯甲烷(50mL)
稀释，经无水硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物
用四氢呋喃(60mL)溶解，冷却至0℃，用2M氢氧化钠水溶液(36.0mL,
72.0mmol)和甲磺酰氯(1.39mL,18.0mmol)处理。将所得混合物搅拌
2h。然后反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用3M盐酸(75mL)、
盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥和过滤。将溶剂真空浓缩至
干。残余物通过反相HPLC纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.15
g,17％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.46(brs,1H),8.21(dd,
J＝5.1,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.04(dd,
J＝7.2,5.1Hz,1H),6.76(s,1H),3.77(s,3H),3.55(s,2H),2.92(s,3H),
1.86-1.79(m,3H),1.64-1.55(m,3H),1.47-1.38(m,3H),1.35-1.28(m,
6H)；MS(ES+)m/z484.2(M+1)。

实施例11

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-异丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡
啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-异丙基-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺

将含有10％钯碳(50％潮湿粉末,0.35g,0.16mmol)的烧瓶在氮气
下用脱气的7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例8，步骤1)(0.35g,1.03mmol)于四氢呋喃(30
mL)、甲醇(30mL)和乙酸(2mL)中的溶液处理。将氢气鼓入通过混合
物1分钟并将反应在1个大气压下的氢气下搅拌1.5h。将反应混合
物用氮气脱气并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩以提供标题化合
物为油状物(0.35g,定量收率)：MS(ES+)m/z341.3(M+1)。

步骤2.制备N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-异丙基-[1,2,4]三唑并
[4，3-a]-吡啶-3-基)甲烷磺酰胺)

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-异丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶
-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化，获得为无色固体的标题化合物
(0.035g,8％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.59(s,1H),6.38(s,
1H),3.53(s,2H),3.07(s,3H),2.09-1.99(m,3H),1.84-1.61(m,13H),
1.23(s,6H)(注释：未观察到N-H)；MS(ES+)m/z419.2(M+1)。

实施例12

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(环戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(环戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替
换环丙基硼酸，获得为无色固体的标题化合物(0.54g,69％收率)：MS
(ES+)m/z365.3(M+1)。

步骤2.制备N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(环戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序以及按需要进行非关键性变
化以用7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-(环戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化，获得为无色固体的标题化合
物(0.020g,5％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.69(s,1H),
6.58-6.52(m,1H),6.43(s,1H),3.58(s,2H),3.07(s,3H),2.73-2.61(m,
2H),2.60-2.51(m,2H),2.09-1.92(m,5H),1.82-1.58(m,12H)(注释：未
观察到N-H)；MS(ES+)m/z443.2(M+1)。

实施例13

合成N-(6-环丙基-7-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)-甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用((反式)-4-(三氟甲基)-环己基)甲醇替换1-金刚烷甲醇及通过
用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱来纯化粗品，获得为无色油状
物的标题化合物(5.52g,55％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.53
(s,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),6.72(d,J＝5.7Hz,1H),3.85(d,J＝6.2
Hz,2H),2.06-1.93(m,5H),1.91-1.77(m,1H),1.45-1.26(m,2H),
1.24-1.07(m,2H)；MS(ES+)m/z338.1,340.1(M+1)。

步骤2.制备3-溴-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)吡啶1-
氧化物

按照实施例1(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)吡啶替换4-(金
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶，获得为无色固体的标题化合物(5.78g,定
量收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.35-8.31(m,1H),8.11-8.06(m,
1H),6.71(d,J＝7.1Hz,1H),3.86(d,J＝6.1Hz,2H),2.09-1.93(m,5H),
1.92-1.79(m,1H),1.47-1.28(m,2H),1.25-1.08(m,2H)；MS(ES+)m/z
354.0,356.0(M+1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)吡
啶

按照实施例1(步骤3)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)吡啶1-氧化物
替换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物，获得为无色固体的标
题化合物(2.34g,63％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.31(s,1H),
6.76(s,1H),3.88(d,J＝6.1Hz,2H),2.08-1.95(m,5H),1.93-1.80(m,
1H),1.46-1.30(m,2H),1.24-1.09(m,2H)；MS(ES+)m/z372.0,374.0,
376.0(M+1)。

步骤4.制备5-溴-2-肼基-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)
吡啶

按照实施例6(步骤4)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-2-氯-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)吡啶替换
5-溴-2-氯-4-(环己基甲氧基)吡啶，获得为固体的标题化合物(1.83g,
79％收率)：MS(ES+)m/z368.1,370.1(M+1)。

步骤5.制备6-溴-7-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例2(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-2-肼基-4-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)吡啶替
换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为固体的标题化合
物(1.51g,77％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.93(s,1H),
7.78(brs,2H),7.18(s,1H),4.05(d,J＝6.0Hz,2H),2.28-2.14(m,1H),
1.97-1.79(m,5H),1.37-1.07(m,4H)；MS(ES+)m/z393.1,395.1(M+
1)。

步骤6.制备6-环丙基-7-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为无色固体的标题化合物(0.57g,42％收
率)：MS(ES+)m/z355.2(M+1)。

步骤7.制备N-(6-环丙基-7-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-(((反式)-4-(三氟甲基)-环己基)甲氧基)-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化，获得为无色固
体的标题化合物(0.20g,29％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ
13.28(brs,1H),7.38(s,1H),6.73(s,1H),3.93(d,J＝5.7Hz,2H),2.91
(s,3H),2.31-2.14(m,1H),1.95-1.77(m,6H),1.63-1.09(m,4H),
0.91-0.82(m,2H),0.66-0.58(m,2H)；MS(ES+)m/z433.19(M+1)。

实施例14

合成N-(6-环丙基-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备6-环丙基-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗物质，获得为无色固体的标题化合
物(0.088g,24％收率)：MS(ES+)m/z301.2(M+1)。

步骤2.制备N-(6-环丙基-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-((1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗物质，获得为无色固体的标
题化合物(0.008g,8％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.49(s,1H),
6.39(s,1H),3.70(s,2H),3.06(s,3H),1.90-1.79(m,1H),1.59-1.35(m,
10H),1.07(s,3H),0.97-0.88(m,2H),0.65-0.57(m,2H)(注释：未观察
到N-H磺酰胺峰)；MS(ES+)m/z379.2(M+1)。

实施例15

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和
用3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为无色固体的
标题化合物(0.002g,1％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ10.70(br,
s,1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),5.34-5.03(m,1H),4.20-3.90(m,4H),
3.53(s,2H),2.64-2.50(m,2H),2.10-1.92(m,3H),1.84-1.52(m,12H),
1.28-1.18(m,3H)；MS(ES+)m/z464(M+1)。

实施例16

合成N-(6-环丙基-7-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备4-(苄氧基)-5-溴-2-氯吡啶

按照实施例1(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用苯甲醇替换1-金刚烷甲醇和用5-溴-2,4-二氯吡啶替换3-溴
-4-氯吡啶，获得为无色固体的标题化合物(9.31g,78％收率)：¹HNMR
(300MHz,DMSO-d₆)δ8.46(s,1H),7.49-4.38(m,5H),5.36(s,2H)；
MS(ES+)m/z298.1,300.1(M+1)。

步骤2.制备4-(苄氧基)-5-溴-2-肼基吡啶

按照实施例1(步骤4)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用4-(苄氧基)-5-溴-2-氯吡啶替换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴
-2-氯吡啶，获得为无色固体的标题化合物(2.1g,53％收率)：¹HNMR
(300MHz,DMSO-d₆)δ8.03(s,1H),7.83(br,s,1H),7.59(br,s,1H),
7.49-4.36(m,5H),6.97(s,1H),6.54(br,s,1H),5.19(s,2H)；MS(ES+)
m/z296.1,294.1(M+1)。

步骤3.制备7-(苄氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤5)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用4-(苄氧基)-5-溴-2-肼基吡啶替换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-
溴-2-肼基吡啶，获得为固体的标题化合物(4.26g,66％收率)：¹HNMR
(300MHz,CDCl₃)δ8.63(s,1H),8.31(s,1H),7.46-7.33(m,5H),7.03(s,
1H),5.19(s,2H)；MS(ES+)m/z306.0,304.0(M+1)。

步骤4.制备7-(苄氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(苄氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替换7-(金刚烷-1-
基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化
合物(0.64g,80％)：MS(ES+)m/z266.5(M+1)。

步骤5.制备6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-醇

向7-(苄氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.64mg,2.4
mmol)于甲醇(100mL)中的溶液加入10％Pd/C(0.20g,0.19mmol)。将
反应烧瓶用氮气冲洗接着装入1个大气压压力下的氢气气囊。将反应
混合物在室温搅拌16h。通过硅藻土垫过滤固体并将滤液真空浓缩至
干。将残余物从乙腈结晶以提供为无色固体的标题化合物(0.40g,
95％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.79(s,1H),8.04(s,1H),6.71
(s,1H),1.90-1.78(m,1H),0.89-0.79(m,2H),0.66-0.47(m,2H)；MS
(ES+)m/z176.3(M+1)。

步骤6.制备6-环丙基-7-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶

将甲磺酸螺[2.5]辛-6-基甲酯(0.15g,0.69mmol)、6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-7-醇(0.12g,0.69mmol)和碳酸钾(0.095g,0.69
mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物加热至70℃达16h。反
应混合物用水(20mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。真空浓缩
溶剂且残余物通过用含乙酸乙酯的己烷接着含甲醇的二氯甲烷洗脱
的柱色谱来纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.17g,83％收率)：
¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(s,1H),7.65(s,1H),6.80(s,1H),
3.86(d,J＝6.1Hz,2H),1.94-1.66(m,6H),1.37-1.24(m,2H),0.96-0.83
(m,4H),0.62-0.48(m,2H),0.28-0.11(m,4H)；MS(ES+)m/z298.2(M+
1)。

步骤7.制备3-溴-6-环丙基-7-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，获得
为无色固体的标题化合物(0.12g,56％收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ□7.46(s,1H),6.85(s,1H),3.87(d,J＝6.1Hz,2H),2.04-1.63
(m,5H),1.39-1.11(m,3H),1.00-0.81(m,4H),0.66-0.55(m,2H),
0.30-0.05(m,4H)；MS(ES+)m/z378.1,376.1(M+1)。

步骤8.制备N-(6-环丙基-7-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-6-环丙基-7-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.015g,11％收率)：¹HNMR(300
MHz,CDCl₃)δ□8.05(brs,1H),7.91(s,1H),6.98(s,1H),4.00(d,J＝
6.1Hz,2H),2.02-1.70(m,5H),1.43-1.18(m,5H),1.11-0.87(m,7H),
0.76-0.66(m,2H),0.35-0.14(m,4H)；MS(ES+)m/z417.2(M+1)。

实施例17

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)乙烷磺酰胺

按照实施例2(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
乙磺酰氯替换甲磺酰氯，获得为无色固体的标题化合物(0.076g,
20％)：¹HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),7.50-7.46(m,1H),
6.34(s,1H),3.56(s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.10-2.01(m,3H),
1.94-1.65(m,13H),1.44-1.34(m,3H),1.00-0.91(m,2H),0.68-0.59(m,
2H)；MS(ES+)m/z431.2(M+1)。

实施例18

合成合成N-[6-环丙基-7-(三环[3.3.1.1^3,7]癸-1-基甲氧基)[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-N'-甲基硫二酰胺

按照实施例2(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
甲基氨磺酰氯替换甲磺酰氯，获得为无色固体的标题化合物(0.046g,
12％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ10.83(brs,1H),7.59(s,1H),
6.44(s,1H),5.30-5.27(m,1H),3.57(s,2H),2.75(s,3H),2.03(s,3H),
1.93-1.63(m,12H),1.01-0.89(m,2H),0.70-0.59(m,2H)；MS(ES+)
m/z432.2(M+1)；

实施例19

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
1-甲基环丙烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为无色固体的标题化
合物(0.042g,19％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.15(s,1H),
7.42(s,1H),6.69(s,1H),3.67(s,2H),2.00(s,3H),1.94-1.82(m,1H),
1.79-1.60(m,12H),1.42(s,3H),1.26-1.17(m,2H),0.96-0.86(m,2H),
0.74-0.62(m,4H)；MS(ES+)m/z457.3(M+1)。

实施例20

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)环丁烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
环丁烷磺酰氯替换环丙烷磺酰胺(PCT国际申请,2008112851)，获得
为无色固体的标题化合物(0.033g,12％收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ13.26(s,1H),7.38(s,1H),6.66(s,1H),3.91-3.74(m,1H),
3.63(s,2H),2.35-2.05(m,4H),2.01-1.91(m,3H),1.90-1.75(m,3H),
1.73-1.54(m,12H),0.92-0.80(m,2H),0.66-0.57(m,2H)；MS(ES+)
m/z457.3(M+1)。

实施例21

合成N-(7-(2-(金刚烷-2-基)乙氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺7)

步骤1.制备4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物

按照实施例1(步骤1和步骤2)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用2-金刚烷-1-基)乙醇替换1-金刚烷甲醇，获得为无
色固体的标题化合物(4.73g，经2个步骤为46％收率)：¹HNMR(300
MHz,CDCl₃)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),6.76(d,J＝
7.4Hz,1H),4.13(t,J＝7.0Hz,2H),1.98-1.52(m,17H).

步骤2.制备4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-5-溴-2-氯吡啶

将4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物(4.73g,13.4
mmol)缓慢溶解于磷酰氯(200mL,2.15mol)中并将反应混合物回流
4.5h。将反应混合物冷却至室温并再搅拌16h。真空浓缩混合物并将
残余物用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×
100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
残余物通过用0至100％于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯
化以提供为无色固体的标题化合物(3.15g,63％收率)：¹HNMR(300
MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),6.80(s,1H),4.14(t,J＝7.0Hz,2H),
2.01-1.96(m,2H),1.75-1.59(m,15H)；MS(ES+)m/z370.2,372.2(M+
1)。

步骤3.制备7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶

按照实施例1(步骤4和步骤5)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-5-溴-2-氯吡啶替换4-(金
刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.78
g，经2个步骤为25％收率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.61(s,1H),
8.27(s,1H),6.97(s,1H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.01-1.96(m,2H),
1.76-1.60(m,15H).

步骤4.制备7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺，获得为无色固体的标题化合物(0.40g,57％收率)：¹HNMR(300
MHz,CDCl₃)δ8.55(s,1H),7.62(s,1H),6.90(s,1H),4.14(t,J＝6.7Hz,
2H),2.01-1.96(m,3H),1.76-1.61(m,15H),0.99-0.93(m,2H),0.64-0.58
(m,2H)；MS(ES+)m/z338.3(M+1)。

步骤5.制备7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡
啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，获
得为无色固体的标题化合物(0.50g,定量收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ7.47(s,1H),6.86(s,1H),4.14(t,J＝6.7Hz,2H),2.02-1.96(m,
3H),1.76-1.61(m,15H),1.02-0.96(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES+)
m/z416.1,418.2(M+1)。

步骤6.制备N-(7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3yl)甲烷磺酰胺

将微波小瓶装入7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶(0.21g,0.49mmol)、碳酸铯(0.36g,1.1mmol)、甲
烷磺酰胺(0.063g,0.67mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺
(0.027g,0.19mmol)和无水甲苯(5mL)中。将悬浮液用氩气脱气5分
钟，然后加入三氟甲烷磺酸亚铜(I)苯络合物(0.049g,0.098mmol)。将
反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加热至110℃达16h。将反应
混合物冷却至室温并倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)且用二氯甲烷
(3×30mL)萃取。合并的有机层用5％乙二胺四乙酸二钠盐水溶液(30
mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。
残余物通过反相HPLC来纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.11g,
50％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.35(brs,1H),7.39(s,
1H),6.82(s,1H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),2.94(s,3H),1.93-1.81(m,
4H),1.70-1.58(m,14H),0.90-0.84(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)
m/z431.2(M+1)。

实施例22

合成N-(7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺，获得为无色固体的标题化合物(0.11g,
47％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.27(brs,1H),7.39(s,
1H),6.80(s,1H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),2.68-2.60(m,1H),1.93-1.81
(m,4H),1.70-1.58(m,14H),0.99-0.79(m,6H),0.69-0.64(m,2H)；MS
(ES+)m/z457.2(M+1)。

实施例23

合成N-(7-金刚烷-2-基氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶
-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备4-(金刚烷-2-基氧基)-5-溴-2-氯吡啶

按照实施例1(步骤1至步骤3)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用金刚烷-2-醇替换1-金刚烷甲醇及通过用0至30％
于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质，获得为无色固
体的标题化合物(3.25g，经3个步骤为53％收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ8.34(s,1H),6.77(s,1H),4.59-4.56(m,1H),2.22-2.15(m,4H),
1.98-1.90(m,4H),1.82-1.78(m,4H),1.64-1.60(m,2H)；MS(ES+)m/z
342.2,344.1(M+1)。

步骤2.制备7-(金刚烷-2-基氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶

按照实施例1(步骤4和步骤5)和实施例3(步骤1)中所述的程序，
以及按需要进行非关键性变化以用4-(金刚烷-2-基氧基)-5-溴-2-氯吡
啶替换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶及通过用0至30％于二
氯甲烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质，获得为无色固体的
标题化合物(0.76g,55％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.54(s,
1H),7.68(s,1H),6.91(s,1H),4.61-4.56(m,1H),2.31-2.26(m,2H),
2.15-2.11(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.86-1.79(m,3H),1.71-1.58(m,
6H),1.02-0.96(m,2H),0.67-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z310.3(M+1)。

步骤3.制备7-(金刚烷-2-基氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-2-基氧基)-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及通过
用0至100％于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质，
获得为无色固体的标题化合物(0.67g,71％收率)：MS(ES+)m/z388.2,
390.2(M+1)。

步骤4.制备N-(7-金刚烷-2-基氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
-[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-2-基氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.19g,52％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ7.46(s,1H),6.84(s,1H),4.81-4.77(m,1H),2.94(s,
3H),2.20-2.14(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.98-1.85(m,7H),1.75-1.71
(m,2H),1.59-1.55(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS
(ES+)m/z403.3(M+1)。

实施例24

合成N-(7-(金刚烷-2-基氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶
-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-(金刚烷-2-基氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺，获得为无色固体的标题化合
物(0.056g,29％)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.25(brs,1H),
7.45(s,1H),6.81(s,1H),4.80-4.76(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.18(br
s,2H),2.09-2.05(m,2H),1.98-1.84(m,7H),1.74(brs,2H),1.59-1.55
(m,2H),0.99-0.80(m,6H),0.71-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z:429.3(M
+1)。

实施例25

合成N-(6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)吡啶1-
氧化物

按照实施例1(步骤1和步骤2)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲醇替换1-金刚烷甲
醇，获得为无色固体的标题化合物(6.48g,(经2个步骤为64％收率)：
¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.36(s,1H),8.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.74
(d,J＝7.2Hz,1H),3.98-3.74(m,2H),2.54-2.14(m,5H),1.69-1.61(m,
7H),1.54-1.47(m,3H)；MS(ES+)m/z338.1,340.2(M+1)。

步骤2.制备5-溴-2-氯-4-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)吡
啶

按照实施例21(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)吡啶1-氧化物
(6.47g,19.1mmol)替换4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化
物，获得为固体的标题化合物(4.03g,59％收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ8.32(s,1H),6.78(s,1H),3.92-3.76(m,2H),2.55-2.09(m,6H),
1.69-1.43(m,9H)；MS(ES+)m/z338.1,340.2(M+1)。

步骤3.制备6-溴-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤4和步骤5)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用5-溴-2-氯-4-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)
吡啶替换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶，获得为无色固体的
标题化合物(1.09g,27％收率)：MS(ES+)m/z362.2,364.2(M+1)。

步骤4.制备6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)-甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为无色固体的标题化合物(0.35g,39％收率)：
MS(ES+)m/z324.3(M+1)。

步骤5.制备3-溴-6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.41g,94％收率)：¹H
NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.50(s,1H),6.85(s,1H),3.91-3.74(m,2H),
2.57-2.13(m,5H),2.04-1.89(m,2H),1.73-1.60(m,9H),1.03-0.95(m,
2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z402.2,404.2(M+1)。

步骤6.制备N-(6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
3-溴-6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.021g,12％收率)：¹H
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.35(brs,1H),7.41(s,1H),6.73(s,1H),
3.94-3.82(m,2H),2.93(s,3H),2.23-2.10(m,3H),1.93-1.80(m,2H),
1.70-1.37(m,9H),1.27-1.20(m,2H),0.92-0.82(m,2H),0.71-0.62(m,
2H)；MS(ES+)m/z417.3(M+1)。

实施例26

合成N-(6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
3-溴-6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺，获得为无色固体的
标题化合物(0.071g,38％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.28
(brs,1H),7.43(s,1H),6.73(s,1H),3.96-3.80(m,2H),2.31-2.06(m,
4H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.30(m,10H),1.11-1.01(m,1H),1.00-0.79
(m,7H),0.74-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z443.3(M+1)。

实施例27

合成N-(6-环丙基-7-(((2s,3aR,4S,7R,7aS)-八氢-1H-4,7-亚甲基茚
-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
3-溴-6-环丙基-7-(八氢-1H-4,7-亚乙基茚-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换甲烷磺酰胺，获得为无色
固体的标题化合物(0.005g,5％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ
7.48(s,1H),6.72(s,1H),3.98-3.81(m,2H),3.67(t,J＝7.5Hz,4H),
2.23-1.98(m,6H),1.91-1.82(m,1H),1.67-1.38(m,11H),0.89-0.85(m,
2H),0.73-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z456.4(M+1)。

实施例28

合成N-(6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)
甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)
甲氧基)吡啶1-氧化物

按照实施例1(步骤1和步骤2)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲醇替
换1-金刚烷甲醇，获得为无色固体的标题化合物(9.33g,77％收率)：
¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.12-8.08(m,
1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),2.59-2.50(m,1H),
2.17-2.09(m,1H),1.95-1.73(m,5H),1.46-1.38(m,2H),1.25(s,3H),
0.89(s,3H).

步骤2.制备5-溴-2-氯-4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环-[3.1.1]庚烷
-2-基)甲氧基)吡啶

按照实施例21(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧基)
吡啶1-氧化物替换4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物，获
得为无色固体的标题化合物(6.68g,68％收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ8.32(s,1H),6.79(s,1H),3.91-3.82(m,2H),2.60-2.50(m,1H),
2.16-2.09(m,1H),1.97-1.72(m,5H),1.50-1.39(m,2H),1.25(s,3H),
0.90(s,3H)；MS(ES+)m/z344.1,346.1(M+1)。

步骤3.制备6-溴-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)
甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

向三个微波小瓶加入5-溴-2-氯-4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环
-[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶(1.07g,3.09mmol)、无水1,4-二噁烷(12
mL)和一水合肼(6.00mL,124mmol)。将每个反应小瓶加盖并在微波
中于160℃加热1h。将每个反应小瓶倒入水(100mL)中并且水层用乙
酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50
mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残
余物溶解于无水乙醇(200mL)中并与溴化氰(1.25g,11.8mmol)在室
温搅拌72h。真空浓缩溶剂。将残余物于乙醚中研磨以提供为无色固
体的标题化合物(2.17g，经2个步骤为62％)：MS(ES+)m/z365.1,
367.1(M+1)。

步骤4.制备N-(6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环-[3.1.1]庚
烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例3(步骤1和步骤2)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用6-溴-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚烷-2-
基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-
基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为无色固体的标
题化合物(0.020g，经2个步骤为6％收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ13.37(brs,1H),7.40(s,1H),6.75(s,1H),3.98-3.88(m,
2H),2.93(s,3H),2.12-2.05(m,1H),1.96-1.67(m,7H),1.55-1.41(m,
2H),1.22(s,3H),0.91-0.84(m,5H),0.67-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z
405.2(M+1)。

实施例29

合成N-(6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]-庚烷-2-基)
甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备6-溴-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)
甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤4和步骤5)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用5-溴-2-氯-4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环-[3.1.1]庚
烷-2-基)甲氧基)吡啶替换4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶和用
甲酸替换原甲酸三乙酯，在微波反应器中于180℃加热11分钟，获
得为无色固体的标题化合物(0.87g，经2个步骤为24％收率)：¹HNMR
(300MHz,CDCl₃)δ8.60(s,1H),8.26(s,1H),6.95(s,1H),3.94-3.85(m,
2H),2.64-2.54(m,1H),2.18-2.11(m,6H),1.52-1.41(m,2H),1.26(s,
3H),0.90(s,3H)；MS(ES+)m/z350.1,352.1(M+1)。

步骤2.制备6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷
-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]-庚烷-2-基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-
溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为无色固体的标题化合物(0.44
g,57％收率)：MS(ES+)m/z312.3(M+1)。

步骤3.制备3-溴-6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]
庚烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]-庚烷-2-基)甲
氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.40g,72％
收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.49(s,1H),6.87(s,1H),3.93-3.83
(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.99-1.75(m,6H),
1.51-1.42(m,2H),1.25(s,3H),1.03-0.97(m,2H),0.90(s,3H),
0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z390.1,392.2(M+1)。

步骤4.制备N-(6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚
烷-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
3-溴-6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环-[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环
丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺，获
得为无色固体的标题化合物(0.10g,72％收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ13.29(brs,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),3.98(m,2H),
2.74-2.55(m,2H),2.12-1.69(m,8H),1.52-1.44(m,2H),1.22(s,3H),
0.99-0.93(m,2H),0.90-0.81(m,6H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z
431.3(M+1)。

实施例30

合成N-(6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]-庚烷-2-基)
甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺)

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
3-溴-6-环丙基-7-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环
丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换甲烷磺酰
胺，获得为无色固体的标题化合物(0.04g,14％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ13.21(brs,1H),7.46(s,1H),6.73(s,1H),3.97-3.87
(m,2H),3.67(t,J＝7.5Hz,4H),2.15-1.66(m,10H),1.55-1.42(m,2H),
1.22(s,3H),0.87-0.83(m,5H),0.73-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z446.3
(M+1)。

实施例31

合成N-(6-环丙基-7-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环-[2.2.1]庚烷-2-
基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-庚烷-2-
基)氧基)吡啶1-氧化物

按照实施例1(步骤1和步骤2)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-醇替换
1-金刚烷甲醇，获得为无色固体的标题化合物(8.27g，经2个步骤为
67％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.36(d,J＝2.2Hz,1H),
8.10-8.07(m,1H),6.63(d,J＝7.3Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),2.45-2.23
(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.47-1.37(m,1H),1.33-1.27(m,1H),
1.13-1.08(m,1H),0.97(s,3H),0.94(s,6H)；MS(ES+)m/z326.2,328.1
(M+1)。

步骤2.制备5-溴-2-氯-4-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环-[2.2.1]庚
烷-2-基)氧基)吡啶

按照实施例21(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)
吡啶1-氧化物替换4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物，获
得为无色固体的标题化合物(5.74g,66％收率)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ8.32(s,1H),6.64(s,1H),4.43-4.38(m,1H),2.48-2.26(m,2H),
1.82-1.78(m,2H),1.46-1.36(m,1H),1.29-1.22(m,1H),1.12-1.07(m,
1H),0.96(s,6H),0.94(s,3H)；MS(ES+)m/z344.1,346.1(M+1)。

步骤3.制备6-溴-7-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-庚烷-2-
基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例28(步骤3)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-2-氯-4-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)
氧基)吡啶替换5-溴-2-氯-4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环-[3.1.1]庚烷-2-
基)甲氧基)吡啶，获得为无色固体的标题化合物(1.05g，经2个步骤
为35％收率)：MS(ES+)m/z365.1,367.1(M+1)。

步骤4.制备6-环丙基-7-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环-[2.2.1]庚
烷-2-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环-[2.2.1]庚烷-2-基)氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧
基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为无色固体的标题化合
物(0.57g,58％收率)：MS(ES+)m/z327.2(M+1)。

步骤5.制备N-(6-环丙基-7-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环-[2.2.1]
庚烷-2-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例3(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-(((1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)
氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲
氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为固体的标题化合物
(0.11g,16％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.43(s,1H),6.73
(s,1H),4.52-4.49(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.55(m,1H),2.24-2.15(m,
1H),1.92-1.72(m,3H),1.41-1.13(m,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),
0.90-0.86(m,5H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z405.2(M+1)。

实施例32

合成N-(6-溴-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用(反式-4-甲基环己基)甲醇替换1-金刚烷甲醇，获得为无色固
体的标题化合物(15.1g,93％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.30
(s,1H),6.76(s,1H),3.85(d,J＝6.1Hz,2H),1.88-1.72(m,5H),
1.41-1.25(m,1H),1.16-0.88(m,8H).

步骤2.制备5-溴-2-氯-4-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤2和步骤3)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用3-溴-4-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶替换4-(金
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶，获得为无色固体的标题化合物(6.21g,
59％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),6.79(s,1H),3.87
(d,J＝6.1Hz,2H),1.91-1.74(m,5H),1.42-1.30(m,1H),1.18-0.90(m,
7H)；MS(ES+)m/z318.1,320.1,322.1(M+1)。

步骤3.制备6-溴-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例28(步骤3)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-2-氯-4-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶替换5-溴-2-氯
-4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶，为无色
固体的标题化合物(1.19g，经2个步骤为40％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ8.93(s,1H),7.77(brs,2H),7.19(s,1H),4.06(d,J＝
6.0Hz,2H),1.86-1.70(m,5H),1.38-1.26(m,1H),1.19-0.87(m,7H)；
MS(ES+)m/z339.0,341.1(M+1)。

步骤4.制备N-(6-溴-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例3(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(反式-4-甲基环己基)-甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧化钠水溶液替换30％氢氧化铵水溶液，
获得为无色固体的标题化合物(0.07g,6％收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ13.52(brs,1H),8.21(s,1H),6.90(s,1H),3.95(d,J＝6.1
Hz,2H),2.96(s,3H),1.85-1.70(m,5H),1.36-1.27(m,1H),1.18-0.87
(m,7H)；MS(ES+)m/z417.0,419.0(M+1)。

实施例33

合成N-(6-环丙基-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备6-环丙基-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例32，步骤3)，获得为无色固体的标题化合物
(1.01g,63％)：MS(ES+)m/z301.3(M+1)。

步骤2.制备N-(6-环丙基-7-(反式-4-甲基环己基)-甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例3(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧化钠水溶液替换30％氢氧化铵水溶
液，获得为无色固体的标题化合物(0.04g,15％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ13.42(brs,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),3.94(d,J
＝5.9Hz,2H),2.94(s,3H),1.90-1.70(m,6H),1.38-1.26(m,1H),
1.01-0.87(m,9H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z379.2(M-1)。

实施例34

合成N-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺)

步骤1.制备6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-(反式-4-甲基环己基)-甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-胺和用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸替换环丙基硼酸，获得为无色
固体的标题化合物(0.79g,73％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ
8.24-8.21(m,1H),7.95(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.09-7.05(m,1H),
6.74(s,1H),6.18(brs,2H),3.80-3.77(m,5H),1.62-1.55(m,5H),
1.23-1.12(m,1H),0.97-0.74(m,7H)；MS(ES+)m/z368.3(M+1)。

步骤2.制备N-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-(反式-4-甲基环己基)-
甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例3(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-(反式-4-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧化钠水溶液替换30％氢氧
化铵水溶液，获得为无色固体的标题化合物(0.07g,11％收率)：¹H
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.24-8.22(m,1H),7.78(s,1H),7.69-7.66
(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.82(s,1H),3.86(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(s,
3H),2.95(s,3H),1.62-1.51(m,5H),1.23-1.09(m,1H),0.99-0.81(m,
7H)；MS(ES+)m/z446.2(M+1)。

实施例35

合成N-(6-环丙基-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并
-[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)吡啶

按照实施例1(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用螺[5.5]十一烷-3-醇(2.0g,12mmol)替换1-金刚烷甲醇及使
用用0至30％于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质，
获得为无色固体的标题化合物(2.19g,56％收率)：MS(ES+)m/z324.2,
326.2(M+1)。

步骤2.制备3-溴-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)吡啶1-氧化物

向3-溴-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)吡啶(2.19g,6.75mmol)于二
氯甲烷(12mL)中的溶液分批加入3-氯过氧苯甲酸(2.17g,～70％纯度,
8.78mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用二氯甲烷(100mL)稀释
并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100mL)洗涤。有机层用盐水(100mL)
洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物于乙醚中研磨
以得到为无色固体的标题化合物(2.05g,89％)：¹HNMR(300MHz,
CDCl₃)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝2.0,7.3Hz,1H),6.79(d,
J＝7.3Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),1.92-1.59(m,7H),1.50-1.21(m,
9H)；MS(ES+)m/z340.2,342.2(M+1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)吡啶

按照实施例21(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)吡啶1-氧化物(2.05g,6.02
mmol)替换4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物，获得为无
色固体的标题化合物(1.32g,61％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ
8.33(s,1H),6.78(s,1H),4.49-4.39(m,1H),1.92-1.62(m,6H),
1.50-1.23(m,12H)；MS(ES+)m/z358.1,360.1(M+1)。

步骤4.制备6-溴-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶

按照实施例1(步骤4和步骤5)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用5-溴-2-氯-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)吡啶替换
4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶，获得为无色固体的标题化合物
(0.40g，经2个步骤为55％)：MS(ES+)m/z364.2,366.2(M+1)。

步骤5.制备6-环丙基-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺，获得为无色固体的标题化合物(0.22g,77％收率)：MS(ES+)m/z
326.3(M+1)。

步骤6.制备3-溴-6-环丙基-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶(0.14g,0.43mmol)替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.13g,76％收率)：¹H
NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.51(s,1H),6.84(s,1H),4.48-4.41(m,1H),
2.01-1.72(m,6H),1.71-1.59(m,2H),1.43-1.26(m,11H),1.01-0.95(m,
2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z404.2,406.2(M+1)。

步骤7.制备N-(6-环丙基-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例21(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行变化以用
3-溴-6-环丙基-7-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺，获得为无色固体的标题化合物
(0.036g,51％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.45(s,1H),6.81
(s,1H),4.72-4.62(m,1H),2.71-2.56(m,1H),1.94-1.74(m,3H),
1.74-1.60(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.46-1.21(m,12H),1.01-0.92(m.
2H),0.92-0.78(m,4H),0.71-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z443.3(M-1)。

实施例36

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡
啶-3-基)-1,1-二氟甲烷磺酰胺

在0℃向7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]-三唑
并[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例3，步骤1)(0.34g,1.0mmol)和三乙胺(0.84
mL,6.0mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的混合物加入二氟甲烷磺酰
氯(0.45g,3.0mmol)。将反应混合物升温至室温并且搅拌5h。将1N
氢氧化钠(10mL)和甲醇(2mL)加入至反应混合物，将其继续搅拌16
h。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用1N盐酸调节至pH
2-3。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空
浓缩滤液且残余物通过反相HPLC纯化以提供为灰白色固体的标题
化合物(0.041g,9％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.59(s,1H),
6.91(s,1H),6.75(t,J_H-F＝53.8Hz,1H),3.74(s,2H),2.05-1.87(m,4H),
1.80-1.60(m,12H),0.99-0.90(m,2H),0.74-0.67(m,2H),{未观察到
NH}；MS(ES-)m/z451.3(M-1)。

实施例37

合成N-(6-环丙基-7-((1-(三氟甲基)环戊基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺)

步骤1.制备(1-(三氟甲基)环戊基)甲醇

在0℃向氢化铝锂(2.08g,54.9mmol)于四氢呋喃(200mL)中的悬
浮液加入1-三氟甲基环戊烷羧酸(5.0g,28mmol)。将反应混合物升温
至室温并且搅拌16h。在0℃向反应混合物滴加水(2.1mL)并且搅拌
10分钟。将15％氢氧化钠(2.1mL)缓慢加入，接着加入水(6.1mL)。
将反应混合物在室温搅拌以形成白色悬浮液。反应混合物用乙醚(200
mL)稀释，分离有机层，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩
以提供为无色油状物的标题化合物(3.94g,85％收率)：¹HNMR(300
MHz,CDCl₃)δ3.61(s,2H),1.89-1.57(m,9H)；¹⁹FNMR(282MHz,
CDCl₃)δ-73.0(s,1F).

步骤2.制备3-溴-4-((1-(三氟甲基)环戊基)甲氧基)吡啶1-氧化物

按照实施例1(步骤1和步骤2)中所述的程序，以及按需要进行
非关键性变化以用1-(三氟甲基)环戊基)甲醇替换1-金刚烷甲醇，获
得为无色固体的标题化合物(4.40g,经2个步骤为55％收率)：MS(ES+)
m/z340.1,342.1(M+1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-((1-(三氟甲基)环戊基)-甲氧基)吡啶

按照实施例21(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-((1-(三氟甲基)环戊基)甲氧基)吡啶1-氧化物替换
4-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物，及通过用0至30％于
己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质，获得为无色固体
的标题化合物(2.2g,48％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.33(s,
1H),6.79(s,1H),4.04(s,2H),2.08-1.67(m,8H)；¹⁹FNMR(282MHz,
CDCl₃)δ-73.9(s,1F)；MS(ES+)m/z358.1,360.1(M+1)。

步骤4.制备6-溴-7-((1-(三氟甲基)环戊基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例6(步骤4)和实施例2(步骤1)中所述的程序，以及按
需要进行非关键性变化以用5-溴-2-氯-4-((1-(三氟甲基)环戊基)-甲氧
基)吡啶替换5-溴-2-氯-4-(环己基甲氧基)吡啶，获得为淡黄色固体的
标题化合物(0.59g,定量收率)，其不经进一步纯化即可使用：MS(ES+)
m/z379.1,381.1(M+1)。

步骤5.制备6-环丙基-7-((1-(三氟甲基)环戊基)-甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((1-(三氟甲基)环戊基)-甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为浅褐色固体的标题化合物(0.36g,68％收率)：
MS(ES+)m/z341.3(M+1)。

步骤6.合成N-(6-环丙基-7-((1-(三氟甲基)环戊基)-甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例36中所述的程序，以及按需要进行非关键性变化以
用6-环丙基-7-((1-(三氟甲基)环戊基)-甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺和用甲磺酰氯替换二氟甲烷磺酰氯，获得为灰白色固
体的标题化合物(64mg,15％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ
13.44(brs,1H),7.43(s,1H),6.89(s,1H),4.16(s,2H),2.95(s,3H),
1.97-1.63(m,9H),0.91-0.82(m,2H),0.69-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z
417.3(M-1)。

实施例38

合成N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲
烷磺酰胺和N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丁基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

向N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-3-基)
甲烷磺酰胺(实施例2，步骤2)(0.19g,0.41mmol)、乙酸钯(II)(0.009g,
0.004mmol)和二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦
(RuPhos,0.039g,0.083mmol)的混合物加入环丁基溴化锌于四氢呋喃
(4.1mL,2.05mmol)中的0.5M溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，
然后用1N盐酸(5mL)处理并用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用盐
水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩且残余物
通过反相HPLC纯化以提供标题化合物：获得为灰白色固体的第一洗
脱化合物N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲
烷磺酰胺)的数据(0.018g,12％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ
7.76(d,J＝7.7Hz,1H),6.45(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.0
Hz,1H),3.51(s,2H),3.06(s,3H),2.07-1.97(m,3H),1.80-1.59(m,
12H),{未观察到NH}；MS(ES-)m/z375.3(M-H)。获得为米色固体
的第二洗脱化合物N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丁基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺)的数据(0.010g,6％收率)：¹HNMR(300
MHz,CDCl₃)δ7.57(s,1H),6.33(s,1H),3.66–3.51(m,1H),3.49(s,
2H),3.07(s,3H),2.42–2.28(m,2H),2.13–1.99(m,7H),1.82–1.56(m,
12H)；{未观察到NH}；MS(ES-)m/z429.3(M-1)。

实施例39

合成N-(6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺)

步骤1.制备5-溴-2-氯异烟酸甲酯

在0℃向5-溴-2-氯异烟酸(50.0g,211mmol)于甲醇(200mL)中的
溶液加入亚硫酰氯(50mL)。将反应升温至室温，然后回流4h。在冷
却至室温后，真空浓缩溶剂。将残余物用乙醚(100mL)稀释，用饱和
碳酸氢钠水溶液(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干
燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供为淡黄色液体的标题化合物(50.2g,
95％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.55(s,1H),7.59(s,1H),
3.93(s,1H)；MS(ES+)m/z249.5,251.4(M+1)。

步骤2.制备(5-溴-2-氯吡啶-4-基)甲醇

在0℃向5-溴-2-氯异烟酸甲酯(50.2g,200mmol)于四氢呋喃(600
mL)中的溶液加入甲醇(10.1mL,250mmol)和硼氢化锂于四氢呋喃
(62.5mL,250mmol)中的4M溶液。将反应溶液在室温搅拌4h，然后
通过在0℃缓慢添加甲醇(200mL)而淬灭。反应混合物用乙酸乙酯
(200mL)稀释，用盐水(3×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。
将滤液真空浓缩以提供为无色固体的标题化合物(35.2g,79％收率)：
¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.45(s,1H),7.48(s,1H),5.79(t,J＝
5.4Hz,1H),4.47(d,J＝4.5Hz,2H)；MS(ES+)m/z222.1,224.2(M+
1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)吡啶

在0℃向(5-溴-2-氯吡啶-4-基)甲醇(6.49g,29.2mmol)于无水四氢
呋喃(150mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(12.7mL,72.9mmol)
和甲磺酰氯(4.5mL,58.0mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌
1.5h且用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用饱和氯化铵水溶液和水
(3:1比率)(2×300mL)的混合物洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将
滤液真空浓缩。将残余物溶解于无水乙酸乙酯和无水N,N-二甲基甲
酰胺(1:1比率,80mL)的混合物中，然后加入3,4-二氯苯酚(6.43g,39.4
mmol)和碳酸钾(8.07g,58.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌17h并
用乙酸乙酯(400mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水(3:1比
率)的混合物(2×400mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真
空浓缩。将残余物于甲醇(70mL)中研磨以提供为无色固体的标题化
合物(9.03g,84％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.47(s,1H),7.52
(s,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝2.9Hz,1H),6.83(dd,J＝
2.9,8.9Hz,1H),5.01(s,2H)；MS(ES+)m/z365.9,367.9,369.9(M+
1)。

步骤4.制备5-溴-4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶

向5-溴-2-氯-4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)吡啶(2.03g,5.54mmol)于
无水1,4-二噁烷(30mL)中的溶液加入肼水合物(20mL)。将反应混合
物回流21h，冷却至室温并在剧烈搅拌下缓慢加至水(200mL)中。将
所得浆液过滤且固体用水(100mL)洗涤以提供为无色固体的标题化
合物(1.86g,93％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.04(s,1H),
7.73(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,
J＝2.9,8.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.03(s,2H),4.14(s,2H)；MS(ES+)
m/z361.9,363.9,365.9(M+1)。

步骤5.制备6-溴-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶

按照实施例1(步骤5)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶替换4-(金刚烷-1-
基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为浅褐色固体的标题化合物(2.84g,
75％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.99(s,1H),
7.99(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.10(dd,
J＝2.9,8.9Hz,1H),5.17(s,2H)；MS(ES+)m/z372.0,374.0,376.0(M
+1)。

步骤6.制备6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四(三苯基膦)钯(0)，获得为浅褐
色固体的标题化合物(0.28g,55％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)
δ9.06(s,1H),8.32(s,1H),7.78(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,
J＝2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),5.34(s,2H),2.00-1.90(m,
1H),0.92-0.85(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z334.1,336.1
(M+1)。

步骤7.制备3-溴-6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶(0.48g,1.40mmol)替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶，获得为黄色固体的标题化合物(0.58g,97％收率)：¹H
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.55(d,J＝8.9
Hz,1H),7.47(d,J＝2.9Hz,1H),7.14(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),5.37(s,
2H),2.04-1.95(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.79-0.74(m,2H)；MS(ES+)
m/z412.0,414.0,416.0(M+1)。

步骤8.合成N-(6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行关键性变化以用
3-溴-6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)-甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶及通过用0-10％于二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来
纯化粗物质，接着于乙醚中研磨，获得为无色固体的标题化合物(0.016
g,7％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.62(brs,1H),
7.57-7.45(m,4H),7.13(dd,J＝2.8,8.9Hz,1H),5.31(s,2H),2.68-2.61
(m,1H),1.95-1.86(m,1H),0.95-0.82(m,6H),0.70-0.65(m,2H)；MS
(ES-)m/z451.2,453.2(M-1)。

实施例40

合成N-(6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行关键性变化以用
3-溴-6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替换
7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为无色固体的标题化合
物(0.026g,12％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.71(brs,
1H),7.57-7.45(m,4H),7.13(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),5.32(s,2H),2.94
(s,3H),1.95-1.86(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS
(ES-)m/z425.1,427.1(M-1)。

实施例41

合成N-(6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-6-环丙基-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为无色
固体的标题化合物(0.038g,13％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)
δ13.56(brs,1H),7.57-7.46(m,4H),7.14(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),5.32
(s,2H),3.66(t,J＝7.5Hz,4H),2.06-1.87(m,3H),0.92-0.85(m,2H),
0.72-0.67(m,2H)；MS(ES-)m/z466.2,468.2(M-1)。

实施例42

合成N-(7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备5-溴-2-氯-4-((3-氯-5-(三氟-甲氧基)苯氧基)甲基)吡
啶

按照实施例39(步骤3)中所述的程序，以及进行关键性变化以用
3-氯-5-(三氟甲氧基)苯酚替换3,4-二氯苯酚，获得为无色固体的标题
化合物(1.17g,77％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.50(s,1H),
7.53(s,1H),6.93-6.92(m,2H),6.76(s,1H),5.03(s,2H)；MS(ES+)m/z
415.9,417.9,419.9(M+1)。

步骤2.制备5-溴-4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-甲基)-2-肼基
吡啶

按照实施例1(步骤4)中所述的程序，以及按需要进行关键性变
化以用5-溴-2-氯-4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶替换4-(金
刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶并且反应，获得为无色固体的标题化
合物(1.04g,91％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.05(s,1H),
7.75(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.13(brs,1H),7.03(brs,1H),6.88(s,
1H),5.08(s,2H),4.16(s,2H)；¹⁹FNMR(282MHz,DMSO-d₆)δ-56.9(s,
3F)；MS(ES+)m/z411.9,413.9,415.8(M+1)。

步骤3.制备6-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-甲基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤5)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶替换
4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为固体的标题化合物
(0.72g,68％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.17(s,1H),9.00
(s,1H),8.05(s,1H),7.31(s,1H),7.17-7.15(m,2H),5.21(s,2H)；¹⁹F
NMR(282MHz,DMSO-d₆)δ-56.9(s,3F)；MS(ES+)m/z422.0,424.0,
426.0(M+1)。

步骤4.制备7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)-苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四(三苯基膦)-钯
(0)，获得为浅褐色固体的标题化合物(0.43g,69％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.34-7.33(m,
1H),7.19(brs,1H),7.13(brs,1H),5.37(s,2H),2.00-1.92(m,1H),
0.92-0.86(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；¹⁹FNMR(282MHz,DMSO-d₆)δ
-56.9(s,3F)；MS(ES+)m/z384.1,386.1(M+1)。

步骤5.制备3-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶，获得为黄色固体的标题化合物(0.55g,定量收率)：¹H
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.36-7.35(m,
1H),7.21(brs,1H),7.14(brs,1H),5.41(s,2H),2.04-1.96(m,1H),
0.95-0.89(m,2H),0.79-0.74(m,2H)；¹⁹FNMR(282MHz,DMSO-d₆)δ
-56.8(s,3F)；MS(ES+)m/z461.9,463.9,465.9(M+1)。

步骤6.合成N-(7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.032g,
15％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.61(brs,1H),7.57-7.51
(m,2H),7.35-7.34(m,1H),7.20-7.14(m,2H),5.35(s,2H),2.66-2.59(m,
1H),1.96-1.87(m,1H),0.95-0.82(m,6H),0.70-0.65(m,2H)；¹⁹FNMR
(282MHz,DMSO-d₆)δ-56.8(s,3F)；MS(ES-)m/z501.0,503.0(M-1)。

实施例43

合成N-(7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺及通过
反相HPLC纯化粗物质，获得为无色固体的标题化合物(0.16g,40％
收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.71(brs,1H),7.57-7.50(m,
2H),7.35-7.34(m,1H),7.20-7.14(m,2H),5.35(s,2H),2.94(s,3H),
1.96-1.87(m,1H),0.92-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；¹⁹FNMR(282
MHz,DMSO-d₆)δ-56.8(s,3F)；MS(ES-)m/z475.0,477.0(M-1)。

实施例44

合成N-(7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺)

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)-苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰
胺，获得为无色固体的标题化合物(0.026g,15％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ13.58(brs,1H),7.57(brs,2H),7.36-7.34(m,1H),
7.20(brs,1H),7.14(brs,1H),5.35(s,2H),3.66(t,J＝7.4Hz,4H),
2.07-1.88(m,3H),0.92-0.86(m,2H),0.72-0.67(m,2H)；¹⁹FNMR(282
MHz,DMSO-d₆)δ-56.8(s,3F)；MS(ES-)m/z516.1,518.1(M-1)。

实施例45

合成N-(7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备5-溴-2-氯-4-((4-氯-3-(三氟甲基)-苯氧基)甲基)吡啶

按照实施例39(步骤3)中所述的程序，以及进行关键性变化以用
4-氯-3-(三氟甲基)苯酚替换3,4-二氯苯酚，获得为无色固体的标题化
合物(1.89g,86％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.62(s,1H),
7.75(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝3.0Hz,1H),7.40(dd,
J＝3.0,8.9Hz,1H),5.23(s,2H)；¹⁹FNMR(282MHz,DMSO-d₆)δ
-61.4(s,3F)；MS(ES+)m/z399.9,401.9,403.9(M+1)。

步骤2.制备5-溴-4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶

按照实施例39(步骤4)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用5-溴-2-氯-4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶替换5-溴-2-氯
-4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)吡啶，获得为无色固体的标题化合物(1.68g,
91％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.05(s,1H),7.73(s,1H),
7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(dd,J＝3.0,8.8
Hz,1H),6.88(s,1H),5.10(s,2H),4.15(s,2H)；¹⁹FNMR(282MHz,
DMSO-d₆)δ-61.4(s,3F)；MS(ES+)m/z396.0,398.0,399.9(M+1)。

步骤3.合成6-溴-7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤5)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶替换
4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为浅褐色固体的标题化
合物(1.33g,77％收率)：MS(ES+)m/z406.0,408.0,409.9(M+1)。

步骤4.制备7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((4-氯-3-(三氟甲基)-苯氧基)甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四(三苯基膦)-钯(0)，获得
为黄色固体的标题化合物(0.82g,69％收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,
1H),7.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.44(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),5.40(s,2H),
2.01-1.92(m,1H),0.92-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；¹⁹FNMR(282
MHz,DMSO-d₆)δ-61.3(s,3F)；MS(ES+)m/z368.1,370.1(M+1)。

步骤5.制备3-溴-7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶，获得为橙色固体的标题化合物(0.98g,98％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),
7.58(d,J＝2.9Hz,1H),7.45(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),5.44(s,2H),
2.05-1.96(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.80-0.74(m,2H)；¹⁹FNMR(282
MHz,DMSO-d₆)δ-61.3(s,3F)；MS(ES+)m/z446.0,448.0,450.0(M+
1)。

步骤6.制备N-(7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-6-环丙基
-[1,2,4]-三唑[4,3-a]-三唑-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例1，步骤8中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，在通过反相HPLC纯
化后获得为无色固体的标题化合物(0.031g,11％收率)：¹HNMR(300
MHz,DMSO-d₆)δ13.71(brs,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.57-7.51
(m,3H),7.44(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),5.38(s,2H),2.94(s,3H),
1.96-1.87(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；¹⁹FNMR(282
MHz,DMSO-d₆)δ-61.3(s,3F)；MS(ES+)m/z461.0,463.0(M+1)。

实施例46

合成N-(7-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((4-氯-3-(三氟甲基)-苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，在通过反相HPLC纯化后获得为灰白色固
体的标题化合物(0.84g,29％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ
13.62(brs,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.44(dd,J
＝2.9,8.9Hz,1H),5.38(s,2H),2.65-2.59(m,1H),1.96-1.87(m,1H),
0.98-0.82(m,6H),0.71-0.66(m,2H)；¹⁹FNMR(282MHz,DMSO-d₆)δ
-61.3(s,3F)；MS(ES-)m/z485.2,487.2(M-1)。

实施例47

合成N-(7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备5-溴-2-氯-4-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)吡啶

按照实施例39(步骤3)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-氯-5-甲基苯酚替换3,4-二氯苯酚，获得为无色固体的标题化合物
(1.36g,78％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.60(s,1H),7.65
(s,1H),6.97-6.96(m,1H),6.88-6.87(m,2H),5.11(s,2H),2.25(s,3H)；
MS(ES+)m/z346.0,348.0,350.0(M+1)。

步骤2.制备5-溴-4-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶

按照实施例39(步骤4)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用5-溴-2-氯-4-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)吡啶替换5-溴-2-氯-4-((3,4-
二氯苯氧基)甲基)吡啶，获得为无色固体的标题化合物(1.48g,定量收
率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.04(s,1H),7.72(s,1H),
6.87-6.85(m,3H),6.79(brs,1H),4.99(s,2H),4.14(s,2H),2.25(s,
3H)；MS(ES+)m/z342.0,344.0,346.0(M+1)。

步骤3.制备6-溴-7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤5)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-4-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶替换4-(金刚
烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为浅褐色固体的标题化合物
(0.95g,70％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.99
(s,1H),7.96(s,1H),6.98-6.97(m,1H),6.88-6.87(m,2H),5.13(s,2H),
2.26(s,3H)；MS(ES+)m/z352.0,354.0,356.0(M+1)。

步骤4.制备7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四(三苯基膦)钯(0)，获得为黄
色固体的标题化合物(0.58g,71％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)
δ9.06(s,1H),8.32(s,1H),7.75(s,1H),7.01-7.00(m,1H),6.90(brs,
1H),6.86(brs,1H),5.30(s,2H),2.26(s,3H),2.00-1.91(m,1H),
0.92-0.86(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z314.8(M+1)。

步骤5.制备3-溴-7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，
获得为橙色固体的标题化合物(0.89g，定量收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ7.83(s,2H),7.02-7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),
5.34(s,2H),2.26(s,3H),2.05-1.96(m,1H),0.95-0.89(m,2H),
0.80-0.74(m,2H)；MS(ES+)m/z392.0,394.0,396.0(M+1)。

步骤6.合成N-(7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例1，步骤8中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((3-氯-5-甲基-苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，在通过反相HPLC
纯化后且在乙醚(5mL)中研磨来获得为无色固体的标题化合物(0.037
g,13％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.70(brs,1H),
7.51-7.49(m,2H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),5.28(s,2H),
2.94(s,3H),2.26(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.92-0.85(m,2H),
0.70-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z405.2,407.2(M-1)。

实施例48

合成N-(7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((3-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶，在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物
(0.014g,5％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.62(brs,1H),
7.50-7.48(m,2H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),5.28(s,2H),
2.69-2.58(m,1H),2.26(s,3H),1.95-1.87(m,1H),0.95-0.82(m,6H),
0.70-0.65(m,2H)；MS(ES-)m/z431.2,433.2(M-1)。

实施例49

合成N-(7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-7-((3-氯-5-(三氟甲氧基)-苯氧基)甲基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺
酰胺，在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.10g,
45％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.51(brs,1H),7.56-7.51
(m,2H),7.35-7.34(m,1H),7.20(s,1H),7.14(s,1H),5.34(s,2H),
1.96-1.87(m,1H),1.41(s,3H),1.20-1.17(m,2H),0.92-0.86(m,2H),
0.70-0.65(m,4H)；¹⁹FNMR(282MHz,DMSO-d₆)δ-56.8(s,3F)；MS
(ES-)m/z515.2,517.2(M-1)。

实施例50

合成N-(6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺

步骤1.制备5-溴-2-氯-4-((3,5-二氯苯氧基)甲基)吡啶

按照实施例39(步骤3)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3,5-二氯苯酚替换3,4-二氯苯酚，获得为无色固体的标题化合物
(7.40g,69％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.74
(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.24-7.22(m,1H),5.22；MS(ES+)m/z365.0,
367.1(M+1)。

步骤2.5-溴-4-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶

按照实施例39(步骤4)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用5-溴-2-氯-4-((3,5-二氯苯氧基)甲基)吡啶替换5-溴-2-氯-4-((3,4-二
氯苯氧基)甲基)吡啶，获得为无色固体的标题化合物(7.72g,定量收
率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.05(s,1H),7.73(br,s,2H),7.15
(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),7.07(d,J＝1.7Hz,2H),6.88(brs,1H),5.03(s,
2H)；MS(ES+)m/z362.1,364.0,366.0(M+1)。

步骤3.制备6-溴-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶

按照实施例1(步骤5)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-4-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶替换4-(金刚烷-1-
基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为浅褐色固体的标题化合物(5.10g,
64％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.21(s,1H),9.03(s,1H),
8.05(s,1H),7.26(d,J＝1.7Hz,2H),7.22(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),5.23
(s,2H)；MS(ES+)m/z371.9,373.9,375.9(M+1)。

步骤4.制备6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶替
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四(三苯基膦)钯(0)，获得为固体
的标题化合物(0.76g,65％收率)：MS(ES+)m/z334.2(M+1)。

步骤5.制备3-溴-6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，获
得为固体的标题化合物(0.66g,70％收率)：MS(ES+)m/z412.1,414.1
(M+1)。

步骤6.合成N-(6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑
并-[4,3-a]吡啶-3-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶和用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为无
色固体的标题化合物(0.025g,9％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)
δ13.51(brs,1H),7.52-7.51(m,2H),7.26-7.25(m,2H),7.20-7.19(m,
1H),5.33(s,2H),1.96-1.87(m,1H),1.41(s,3H),1.18-1.14(m,2H),
0.92-0.86(m,2H),0.68-0.64(m,4H)；MS(ES-)m/z465.2,467.2(M-1)。

实施例51

合成N-(6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为白色固体的标
题化合物(0.03g,10％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.75(s,
1H),7.58-7.55(m,2H),7.30-7.30(m,2H),7.24-7.23(m,1H),5.37(s,
2H),2.98(s,3H),1.99-1.91(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.73-0.67(m,
2H)；MS(ES+)m/z427.0(M+1)。

实施例52

合成N-(6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-6-环丙基-7-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶，获得为白色固体的标题化合物(0.02g,20％收率)：¹H
NMR(300MHz,CDCl₃)δ13.70(brs,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.28
(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.37(s,2H),2.75-2.60(m,1H),2.02-1.88(m,
1H),1.03-0.80(m,6H),0.75-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z454.0(M+
1)。

实施例53

合成N-(6-环丙基-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用4,4-二氟-1-甲基环己基)-甲醇替换1-金刚烷甲醇，获得为黄
色胶状物的标题化合物(6.86g,94％)：

MS(ES+)m/z320.07(M+1)。

步骤2.制备3-溴-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)吡啶1-氧化
物

按照实施例1(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)吡啶替换4-(金刚烷
-1-基甲氧基)-3-溴吡啶，获得为无色胶状物的标题化合物(5.62g,
78％)：MS(ES+)m/z336.0,338.0(M+1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)吡啶

按照实施例1(步骤3)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)吡啶1-氧化物替换
4-(金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物，获得为固体的标题化合物
(0.74g,35％)：MS(ES+)m/z:354.0,356.0(M+1)。

步骤4.制备5-溴-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)-2-肼基吡
啶

按照实施例1(步骤4)中所述的程序，以及按需要进行关键性变
化以用5-溴-2-氯-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)吡啶替换4-(金刚
烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶，获得为黄色胶状物的标题化合物(0.67
g,92％)：MS(ES+)m/z350.1,352.0(M+1)。

步骤5.制备6-溴-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤5)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用5-溴-4-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)-2-肼基吡啶替换
4-(金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶，获得为米色固体的标题化合
物(0.24g,34％)：MS(ES+)m/z360.1,362.1(M+1)。

步骤6.制备6-环丙基-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)-甲氧基)-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)-甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为黄色固体的标题化合物(0.074g,83％)：MS
(ES+)m/z322.3(M+1)。

步骤7.制备3-溴-6-环丙基-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)-甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例1(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-环丙基-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)-甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶，获得为黄色固体的标题化合物(0.111g,65％)：MS(ES+)m/z
400.1,402.1(M+1)。

步骤8.制备N-(6-环丙基-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)-甲氧
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例1(步骤8)中所述的程序，以及进行非关键性变化以
用3-溴-6-环丙基-7-((4,4-二氟-1-甲基环己基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.020g,17％)：¹H
NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.34(s,1H),7.44(s,1H),6.79(s,1H),
3.93(s,2H),2.68-2.60(m,1H),2.04-1.82(m,5H),1.78-1.69(m,2H),
1.58-1.49(m,2H),1.11(s,3H),0.99-0.94(m,2H),0.92-0.81(m,4H),
0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z441.1(M+1)。

实施例54

合成N-(7-(环己基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶-3-
基)甲烷磺酰胺

步骤1.合成7-(环己基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
-3-胺

按照实施例3(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用6-溴-7-(环己基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换
7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺
(实施例6，步骤5)，获得为米色固体的标题化合物(0.76g,43％收率)：
1HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.66(s,1H),6.63(s,1H),6.10(s,2H),
3.85(d,J＝5.4Hz,2H),1.91-1.59(m,7H),1.35-1.03(m,5H),0.90-0.81
(m,2H),0.63-0.55(m,2H)；MS(ES+)m/z287.3(M+1)。

步骤2.合成N-(7-(环己基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]
吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例36中所述的程序，以及按需要进行变化以用7-(环己
基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金
刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为米
色固体的标题化合物(0.055mg,23％收率)：¹HNMR(300MHz,
DMSO-d₆)δ13.33(brs,1H),7.41(s,1H),6.75(s,1H),3.93(d,J＝5.5
Hz,2H),2.94(s,3H),1.93-1.59(m,7H),1.37-1.02(m,5H),0.93-0.84
(m,2H),0.70-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z363.3(M-1)。

实施例55

合成N-(6-溴-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶
-3-基)-甲烷磺酰胺

向6-溴-7-[(3,4-二氯苯氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-3-胺
(53mg,0.136mmol,1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的悬浮液加入三
乙胺(0.047mL,0.3415mmol,2.5当量)、接着加入甲磺酰氯(0.013mL,
0.1639mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合
物的LCMS分析显示期望产物的形成。除去溶剂且残余物用DMF(0.5
mL)稀释并且通过rHPLC纯化以得到为白色粉末的期望产物(6.5mg,
10％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.58
(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.9Hz,
1H),5.14(s,2H),2.98(s,3H)。m/z:466.9[M]⁺.

如下制备中间体6-溴-7-[(3,4-二氯苯氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并
-[4,3-a]吡啶-3-胺。

步骤1.制备(5-溴-2-氯吡啶-4-基)甲醇

向5-溴-2-氯-吡啶-4-甲醛(A,100质量％)于甲醇(20mL,494mmol,
100质量％)中的溶液加入硼氢化钠(1.00当量，9.75mmol,100质量％)。
将反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物的LCMS分析显示已
无原料并形成期望产物。在减压下除去溶剂并将残余物在EtOAc和
NH₄Cl饱和水溶液之间分配且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层
经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到为白色固体的期望产物。粗混合
物不经进一步纯化即可用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)
δ8.51(s,1H),7.54(s,1H),5.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,
2H)。m/z:223.0[M-H]⁺。

步骤2.制备5-溴-2-氯-4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)吡啶

在0℃向(5-溴-2-氯-4-吡啶基)甲醇(500mg,2.25mmol)于乙酸乙
酯(10mL)中的悬浮液加入三乙胺(0.47mL,3.37mmol,1.50当量)，接
着加入甲磺酰氯(0.19mL,2.47mmol,1.10当量)。将反应混合物在0℃
搅拌2小时。然后过滤反应混合物并浓缩。残余物用N,N-二甲基甲
酰胺(5mL)稀释，然后加入3,4-二氯苯酚(439mg,2.6970mmol,1.20
当量)和碳酸钾(621mg,4.49mmol,2.00当量)。将反应混合物加热至
80℃并搅拌过夜。反应混合物的LCMS分析显示期望产物的形成。
反应混合物用水稀释并过滤所得沉淀且在硅胶(0→20％EtOAc/庚
烷)上纯化以得到为白色固体的期望产物(658mg,80％)0。¹HNMR
(400MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),
7.11(d,J＝2.8Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.04(s,2H)。m/z:
368.0[M-H]⁺。

步骤3.制备5-溴-4-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-2-肼基吡啶

将5-溴-2-氯-4-[(3,4-二氯苯氧基)甲基]吡啶(175mg,0.476mmol)
于乙醇(8mL)和一水合肼(8mL)中的悬浮液加热至70℃达16小时。
反应混合物的LCMS分析显示期望产物的形成。部分除去溶剂且过
滤残余物，用水洗涤且在高真空下干燥。1HNMR显示期望产物和未
反应的原料的混合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z:
223[M]⁺.

步骤4.制备6-溴-7-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-
吡啶-3-胺

向[5-溴-4-[(3,4-二氯苯氧基)甲基]-2-吡啶基]肼(245mg,0.674
mmol)于2-丙醇(5mL)中的悬浮液加入含溴化氰(3mol/L)的二氯甲烷
(0.22mL,0.674mmol,1.00当量)。将反应混合物加热至70℃达3小时。
LCMS分析显示原料和期望产物的混合物。加入更多的含溴化氰(3
mol/L)的二氯甲烷(3.37mmol,5当量)且将反应混合物在70℃搅拌15
小时。反应混合物的LCMS分析显示已无原料并且完全转化成期望
产物。除去溶剂且残余物在硅胶(0→10％MeOH/DCM)上纯化以得
到为浅黄色固体的期望产物(55mg,21％)。¹HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,
J＝3.0Hz,1H),7.11(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),6.51(brs,2H),6.27(s,
1H),5.11(s,2H)。m/z:389.0[M-H]⁺。

实施例56

合成N-(7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶

在室温向(1s,3s)-金刚烷-1-基甲醇(87.6g,527mmol)于无水二甲
亚砜(800mL)中的溶液加入叔丁醇钾(59.4g,529mmol)。将反应混合
物搅拌45分钟，然后在室温加入3-溴-4-氯吡啶(101.3g,527mmol)
于无水二甲亚砜(100mL)中的溶液。将所得混合物搅拌3h，然后倒
入冰冷的水(2L)中。将所形成的沉淀过滤，用水(2L)洗涤并在室内真
空下干燥以提供为米色固体的标题化合物(159g,94％收率)：¹HNMR
(300MHz,CDCl₃)δ8.55(s,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),6.77(d,J＝
5.6Hz,1H),3.60(s,2H),2.04(s,3H),1.82-1.65(m,12H)；MS(ES+)
m/z322.1,324.1(M+1)。

步骤2.制备4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物

在室温在10分钟内向4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶
(50.0g,156mmol)于二氯甲烷(325mL)中的溶液分批加入间氯过氧苯
甲酸(29.6g,171mmol)。将所得反应混合物搅拌2h，然后加入另一
部分的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。将反应混合物再继续搅拌1.5
h且加入另一部分的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。此时，所有原
料耗尽。通过在0℃缓慢添加1N氢氧化钠水溶液(300mL)淬灭反应，
然后用乙醚(200mL)稀释。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，形成无色
沉淀。过滤固体，用水(2L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为无色固
体的标题化合物(48.5g,94％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.35
(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,
1H),3.58(s,2H),2.09-1.99(m,3H),1.82-1.64(m,12H)；MS(ES+)m/z
338.1,340.1(M+1)。

步骤3.制备4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶

将4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物(50.0g,148
mmol)于磷酰氯(225mL)中的黄色溶液回流3h。将反应混合物冷却至
室温并真空浓缩。将残余物溶解于甲苯(100mL)中并真空浓缩。该过
程重复两次以除去任何残余的三氯氧磷。在0℃向残余物加入水(～1
L)，接着添加饱和碳酸氢钠水溶液(～300mL)。过滤固体，用水(～1L)
洗涤并且在室内真空下干燥。将固体从甲苯结晶以提供为无色固体的
标题化合物(46.2g,88％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.32(s,
1H),6.78(s,1H),3.60(s,2H),2.08-2.01(m,3H),1.85-1.64(m,12H)；
MS(ES+)m/z356.0,358.0(M+1)。

步骤4.制备4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶

向六个微波小瓶分别加入4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-
氯吡啶(3.55g,10mmol)、二噁烷(6mL)和一水合肼(4mL)。将每个反
应小瓶加盖并分别在微波中于160℃加热3h。将每个反应小瓶倒入
冰冷的水(～1L)中并且搅拌0.5h。过滤固体，用水(～1L)洗涤并在室
内真空下干燥以提供为无色固体的标题化合物(19.5g,92％收率)：MS
(ES+)m/z354.1,352.1(M+1)。

步骤5.制备7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶

将4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶(19.5g,55.6
mmol)于原甲酸三乙酯(100mL)中的悬浮液回流1h。将反应混合物在
加热0.5h后变成澄清溶液，然后形成沉淀。将反应混合物冷却至室
温，并过滤固体。将残余物用冷乙醚洗涤以提供为米色固体的标题化
合物(16.8g,84％收率)：MS(ES+)m/z364.1,362.1(M+1)。

步骤6.制备7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

将7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
(26.1g,72.2mmol)、环丙基硼酸(37.8,434mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)
(16.7g,14.5mmol)和三磷酸钾(61.2g,288mmol)于1,4-二噁烷(500
mL)中的混合物脱气10分钟。将反应混合物回流7h，然后通过硅藻
土垫趁热过滤，其用热二噁烷洗涤。浓缩溶剂且通过硅胶垫(1kg)用
乙酸乙酯(～4L)洗涤来冲洗残余物以除去任何非极性杂质，然后用含
10％甲醇的二氯甲烷洗脱以提供为米色固体的标题化合物(24.4g,
64％收率)：MS(ES+)m/z325.2,324.2(M+1)。

步骤7.制备7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶

向澄清的7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶(24.4g,75.5mmol)于二氯甲烷(500mL)中的淡黄色溶液加
入N-溴琥珀酰亚胺(14.8g,83.0mmol)。将溶液在室温搅拌2.5h，然
后有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(3×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶
液(3×100mL)、盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将
滤液真空浓缩至干。将残余物从乙酸乙酯结晶以提供为淡黄色固体的
标题化合物(23.2g,78％收率)：MS(ES+)m/z402.1,404.1(M+1)

步骤8.制备N-(7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

将含有于甲苯(21mL)和二甲亚砜(2mL)中的环丙烷磺酰胺(1.52
g,12.5mmol)的烧瓶搅拌直至所有固体溶解。向此加入7-((1s,3s)-金刚
烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(4.2g,10
mmol)和碳酸铯(7.45g,22.9mmol)。将反应悬浮液在室温搅拌五分
钟，然后加入反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.44g,3.12mmol)。
将反应烧瓶抽空五分钟，然后装入氮气。

向此反应混合物加入三氟甲烷磺酸亚铜(I)苯络合物(0.74g,1.56
mmol)并将烧瓶抽空五分钟。将反应烧瓶装入氮气并将反应混合物在
室温再继续搅拌10分钟。将反应混合物回流5h，冷却至室温且加入
氢氧化铵(40mL)和甲苯(40mL)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，
并分离水层。有机层用甲苯(100mL)和6％乙二胺四乙酸钠水溶液(75
mL)稀释且将溶液在室温搅拌0.5h。有机层用甲醇(20mL)稀释并通
过二氧化硅短柱。产物用含10％甲醇的甲苯(300mL)洗脱。将滤液真
空浓缩至沉淀点。过滤沉淀以提供为无色固体的标题化合物(3.90g,
78％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.28(s,1H),7.42(s,1H),
6.71(s,1H),3.68(s,2H),2.70-2.56(m,1H),2.04-1.95(m,3H),
1.93-1.82(m,1H),1.80-1.55(m,12H),1.03-0.78(m,6H),0.71-0.62(m,
2H)；MS(ES+)m/z443.2(M+1)

实施例57

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺

向4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-肼基吡啶(实施例56，步
骤4)(1.04g,2.96mmol)于无水乙醇(60mL)和二氯甲烷(5mL)中的混
合物加入溴化氰(0.33g,3.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然
后回流15分钟。在将反应混合物冷却至室温后，加入另一部分的溴
化氰(0.063g,0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并回流0.5h。
将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物于乙醚中研磨以提供
为无色固体的标题化合物(1.12g,定量收率)：MS(ES+)m/z377.1,
379.1(M+1)。

步骤2.制备N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

在0℃向7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]-吡啶-3-胺(0.25g,0.66mmol)和三乙胺(0.28mL,2.0mmol)于二
氯甲烷(13mL)中的混合物滴加甲磺酰氯(0.08mL,1mmol)。将反应混
合物在室温搅拌0.5h，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶
液(15mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。
将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)中且加入1M氢氧化钠水溶液(1
mL)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，用1M盐酸酸化至pH6，用乙
酸乙酯(80mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁
干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过用0％至5％于二氯甲烷中的甲
醇梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.09g,
29％收率)：¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.50(s,1H),8.21(s,1H),
6.89(s,1H),3.71(s,2H),2.96(s,3H),2.04-1.96(m,3H),1.78-1.61(m,
12H)；MS(ES+)m/z455.1,457.1(M+1)。

实施例58

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

步骤1.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺

将微波小瓶装入7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例57，步骤1)(0.40g,1.1mmol)、环丙基
硼酸(0.55g,6.4mmol)、三磷酸钾(0.90g,4.2mmol)和1,4-二噁烷(7
mL)。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)
(0.25g,0.22mmol)。将反应混合物在微波中于160℃加热0.5h。将反
应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)和饱和氯化铵水溶液(40
mL)稀释。分离有机层并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并
的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真
空浓缩。残余物通过用含10％甲醇的二氯甲烷(含2％三乙胺)洗脱的
柱色谱来纯化以提供为淡黄色固体的标题化合物(0.24g,67％收率)；
MS(ES+)m/z339.3(M+1)。

步骤2.制备N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

按照实施例57(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶-3-胺，获得为无色固体的标题化合物(0.13g,27％收
率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ10.85(s,1H),7.50-7.45(m,1H),
6.36-6.33(m,1H),3.56(s,2H),3.07(s,3H),2.09-2.01(m,3H),
1.94-1.64(m,13H),1.01-0.91(m,2H),0.68-0.59(m,2H)；MS(ES+)
m/z417.3(M+1)。

实施例59

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
-[4,3-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-磺酰胺

按照实施例56(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用吡咯烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺，获得为无色固体的标
题化合物(0.13g,27％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ10.63(s,
1H),7.47(s,1H),6.32(s,1H),3.54(s,2H),3.34-3.20(m,4H),2.11-1.94
(m,4H),1.91-1.83(m,3H),1.80-1.57(m,12H),1.31-1.22(m,1H),
0.97-0.88(m,2H),0.64-0.55(m,2H)；MS(ES+)m/z427.1(M+1)。

实施例60

合成N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并
-[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

步骤1.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙烯基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例56(步骤6)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用乙烯基硼酸频哪醇酯替换环丙基硼酸(1.5当量)和用2M碳
酸钠水溶液(8.9mL)替换三磷酸钾，获得为无色固体的标题化合物
(1.40g,定量收率)：MS(ES+)m/z310.2(M+1)。

步骤2.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶

将7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶(1.80g,5.80mmol)于甲醇(60mL)中的溶液抽空并装入1个大气
压下的氢气。将反应混合物搅拌3h并且HPLC指示原料耗尽。过滤
溶液并真空浓缩以提供7-(-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶(1.0g,55％收率)：MS(ES+)m/z312.1(M+1)

步骤3.制备7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-乙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶

按照实施例56(步骤7)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]-三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(1.30g,75％收率)：MS
(ES+)m/z390.1,392.1(M+1)。

步骤4.制备N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺

按照实施例56(步骤8)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-乙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶替换7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶，获得为无色固体的标题化合物(0.001g,1％收率)：
¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.63(s,1H),6.37(s,1H),3.52(s,2H),
2.63-2.50(m,3H),2.08-1.97(m,3H),1.82-1.59(m,12H),1.28-1.15(m,
5H),0.98-0.89(m,2H)；MS(ES+)m/z497(M+1)

实施例61

合成N-(6-溴-7-(环己基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲
烷磺酰胺

步骤1.制备3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶

按照实施例56(步骤1)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用环己基甲醇替换(1s,3s)-金刚烷-1-基甲醇和用3-溴-4-氟吡啶
替换3-溴-4-氯吡啶，获得为油状物的标题化合物(0.77g,定量收率)：
¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),8.36-8.27(m,1H),6.74(d,J
＝5.5Hz,1H),3.84(d,J＝5.9Hz,2H),1.92-1.60(m,6H),1.38-0.81(m,
5H)；MS(ES+)m/z270.0,272.0(M+1)。

步骤2.制备3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶1-氧化物

按照实施例56(步骤2)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶替换4-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧
基)-3-溴吡啶，获得为无色固体的标题化合物(3.49g,定量收率)：¹H
NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.53-8.30(m,1H),8.10-8.04(m,1H),6.71(d,
J＝7.3Hz,1H),3.82(d,J＝6.0Hz,2H),1.93-1.63(m,6H),1.37-0.97
(m,5H)；MS(ES+)m/z286.0,288.0(M+1)。

步骤3.制备5-溴-2-氯-4-(环己基甲氧基)吡啶

按照实施例56(步骤3)中所述的程序，以及按需要进行非关键性
变化以用3-溴-4-(环己基甲氧基)吡啶1-氧化物替换-((1s,3s)-金刚烷-1-
基甲氧基)-3-溴吡啶1-氧化物，获得为油状物的标题化合物(2.60g,
70％收率)：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.30(s,1H),6.77(s,1H),3.83
(d,J＝6.1Hz,2H),1.92-1.64(m,6H),1.38-0.99(m,5H)；MS(ES+)m/z
304.0,306.0(M+1)。

步骤4.制备5-溴-4-(环己基甲氧基)-2-肼基吡啶