具有抗转移活性的糖类似物含磷杂环.pdf

本发明涉及如说明书中所定义的式(1)化合物的用途，用于在患有癌症的患者中减少或预防转移的发作。本发明还涉及用于在人类或兽医医学中使用的医药组合物，这些医药组合物包含至少一种式(1)化合物。

1.一种用于在患有癌症的患者中减少或预防转移出现的目的的化合
物，该化合物对应于以下通式：

其中：
Y代表氧、硫或硒原子，优选地氧原子，
Z代表O、S、Se、NH或基团NR⁶，其中R⁶是任选地经取代的芳基
或烷基，优选地氧原子，
R¹代表氢原子、任选地经取代的烷基或环烷基，或芳基或杂芳基，
R^2a代表氢或卤素原子、叠氮基团(N₃)、碳酸酯或二硫代碳酸酯基团、
1H-[1,2,3]三唑基或基团-X-R²，X代表氧、硫或硒原子、基团NH或NR⁷，
其中R⁷是任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，X优选地代表O
或NH，并且R²代表任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基、氢原
子、三氯乙酰亚胺酯基团(-C(＝NH)CCl₃)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰
基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺或磺酰
胺基团，或X-R²代表基团P(O)R^2'R^6'，其中R^2'和R^6'彼此独立地表示任选
地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基、OH、烷氧基或芳氧基，
R³和R⁴彼此独立地代表任选地经取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基、
氢原子、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二
苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或糖基，或替代地
R³和R⁴一起形成式-R³-R⁴-二价基团，其中-R³-R⁴-优选地代表任选地经取
代的亚异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基，优选地4-甲氧
基苯亚甲基，或直链亚烷基，优选地亚乙基，
R⁵代表氢原子或基于烃的基团，该基团包含一个或多个优选地选自氧、
硫和氮的杂原子,更好地是氧。
2.如权利要求1所要求的化合物，其特征在于Y＝Z＝O。
3.如权利要求1和2中任一项所要求的化合物，其特征在于基团R⁵选自
以下组：

其中R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶彼此独立地代表氢原子、任选地经取代的芳基、
杂芳基、烷基或环烷基、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺
酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、磺酰胺或糖基，或替
代地R¹⁵和R¹⁶一起形成式-R¹⁵-R¹⁶-二价基团，其中-R¹⁵-R¹⁶-优选地代表任
选地经取代的亚异丙基、苯亚甲基、二苯基亚甲基或环己基亚甲基，例如
4-甲氧基苯亚甲基，或者直链亚烷基，例如亚乙基。
4.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其特征在于其选自以下
式(2)或(3)化合物：

其中R¹、R^2a、R³、R⁴、Y和Z是如权利要求1中所定义，R¹⁴、R¹⁵
和R¹⁶彼此独立地代表氢原子、芳基或杂芳基、任选地经取代的烷基或环
烷基、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二
苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或糖基，或替代地
R¹⁵和R¹⁶一起形成式-R¹⁵-R¹⁶-二价基团。
5.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其特征在于该化合物选
自下式的化合物：

其中R¹和R^2a是如权利要求1中所定义，并且Bn代表苄基。
6.如前述权利要求中任一项所要求的化合物，其特征在于该化合物选
自下式的化合物：

其中R¹是如权利要求1中所定义，Bn代表苄基，R¹⁹和R³²彼此独立地代
表氢原子、芳基或杂芳基、任选地经取代的烷基或环烷基、酰基。
7.如权利要求1到5中任一项所要求的化合物，其特征在于R^2a代表基团
-X-R²，其中X＝NH。
8.如权利要求7所要求的化合物，其特征在于X-R²是NHC(O)R¹²，其
中R¹²代表芳基或杂芳基、任选地经取代的烷基或环烷基。
9.如权利要求1到5中任一项所要求的化合物，其特征在于R^2a代表基团
-X-R²，其中R²是芳基或杂芳基，优选地杂芳基。
10.一种用于在患有癌症的患者中减少或预防转移出现的目的的医药
组合物，其特征在于该医药组合物包含与一种或多种医药上可接受的赋形
剂和/或媒剂相组合的至少一种如前述权利要求中任一项所定义的式(1)化
合物。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其特征在于该患者患有一种选
自以下的癌症：多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌，优选地多
形性胶质母细胞瘤。
12.如权利要求10和11中任一项所要求的医药组合物，其特征在于该医
药组合物包含至少一种有机溶剂和至少一种表面活性剂。
13.一种用于在治疗癌症中使用的组合产物，其特征在于该组合产物包
含：
i)至少一种细胞毒性化合物，和
ii)至少一种如权利要求1到9中任一项所定义的式(1)化合物，该组合
产物用于减少或预防转移出现的目的。

具有抗转移活性的糖-类似物含磷杂环

技术领域

本发明涉及人或动物的癌症的治疗性治疗领域。本发明具体来说涉及
含磷的糖类似物(拟糖物)家族在人类或兽医医学中关于其抗转移活性的用
途，这些类似物合并有一个磷杂环己烷环、优选地氧杂磷杂环己烷。

背景技术

根据最新统计，在工业化国家，癌症是排在心血管疾病之后的第二大
死因。用于对抗基于癌症的疾病的方式包括增强早期诊断，以及改良医学
治疗。相对于健康细胞对肿瘤细胞具有完全特异性的新颖初始分子的发现
将容许研发新的疗法。

为针对一种癌症的治疗做出治疗选择，必须研究一定数量的参数：癌
症的类型(肉瘤、黑色素瘤等)、受影响器官、该癌症的演变阶段、所有预
后因素和患者特有的特征(年龄、一般健康状况、精神状态等)。根据这些
数据，可选择一种局部或全身疗法。最有效的治疗是涉及手术和/或放射性
治疗方法的局部疗法。这些局部疗法治疗尚未广泛发展的病灶并治愈大多
数局部癌。一般疗法、化学疗法和/或激素疗法一般是姑息性或辅助性治疗。
这些治疗用于局部性但更广泛发展的癌症的情形中。其使得可能治愈有限
数量的全身化癌症，但延长患者的寿命(参考文献卡德维R.(CapdevilleR.)、
布奇丹格E.(BuchdungerE.)、齐默尔曼J.(ZimmermannJ.)、马特A.(Matter
A.)，自然评论：药物发现(NatureRev.DrugDiscov.)，2002,1,493；艾森
伯格B.L.(EisenbergB.L.)、范梅伦M.(VonMehrenM.)，药物治疗专家意
见(ExpertOpinPharmacother.)，2003,6,869；吉尔曼A.(GilmanA.)、菲
利普F.S.(PhilipsF.S.)，科学(Science)，1946,103,409；金格拉斯D.(Gingras
D)、贝立夫R.(BéliveauR.)，医学科学(Med.Sci.)，1997,13,1428-35。

转移现象是一系列复杂步骤，在此期间，癌细胞离开初始位点(原发性
肿瘤)并迁移到身体其它部分。事实上，癌细胞可从一个原发性肿瘤脱离，
并且如果免疫系统没有检测到它们，这些癌细胞可进入淋巴管和血管，然
后循环到身体的另一个部分，形成一个新肿瘤(“转移”)。这个肿瘤被称作
继发性或转移性肿瘤。

转移的形成受多种因素影响，并且尤其取决于癌症的类型和其进攻性。
转移的风险随着原发性肿瘤在体内存在的持续时间而增大，并且是该肿瘤
扩散到其它组织或器官的能力使得癌症成为潜在致死性疾病。大多数因一
种癌症而死亡的人在其死亡时具有转移，转移性播散是癌症患者的最常见
死因。

最常见癌症(例如前列腺癌、乳癌、肠癌和肺癌)在可通过手术完全或部
分移除的器官中发生。如果原发性癌症尚未转移，那么手术可治愈患者。
这些癌症的大多数严重后果是由于其扩散到身体其它部分引起的。在某些
情形中，癌症的最严重影响是其扩散到身体的一个特别重要的部分。在其
它情形中，在多种器官中的扩散和生长产生许多癌细胞，使得生物体的正
常代谢因此被显著破坏。

一种原发性肿瘤的发现一般会促使内科医师寻找继发性病灶。尽管可
用方式具有一定精确度，但拟定的医学评估可能依然呈阴性，而在数月或
数年后，可见转移的出现指示这些肿瘤已存在但先前极小且“被隐藏”。癌
症一般仅在其达到某一体积时才可检测到：在癌症的直径达到1cm之前很
少能检测到该癌症，所述1cm直径对应于约10亿个细胞。

因此，治疗癌症并不等于治疗原发性肿瘤(局部抗增殖治疗)，但通常，
尤其在癌症转移风险较高时，必须同时进行预防性抗转移治疗，以希望完
全并延长缓解。特定来说，在化学疗法治疗期间，抗增殖活性成分的作用
产生具有高迁移潜力的细胞。这种针对治疗的细胞反应涉及一个细胞亚群
(具有干细胞类型)，其具有分子可塑性，从而向其提供适应环境变化的反
应。抗转移治疗的目标是阻断这种经由迁移来逃避治疗的适应性反应。

在某些情形中，未检测到原发性肿瘤，这是因为其仍然极小且不可见，
或因为其在已释放负责转移性病灶的恶性细胞后经历自发消退。

关于使用已知抗癌剂的限制涉及其高毒性，这是众多种甚至可能导致
患者死亡的副作用的原因。期望那些用于治疗癌症的化学武器可在保留健
康细胞的同时破坏癌细胞。然而，选择性具有较高相对性，并且大多数用
于化学疗法的药剂具有显著血液毒性。减少有害副作用，尤其是那些具有
严重医学和心理后果的副作用与改良给定药剂的效率的尝试同样重要。总
而言之，当前化学治疗剂库仍由陈旧的高细胞毒性药剂构成，大多数已知
抗癌剂已使用数十年，起码在细胞方面靶向性较差，并且未提供任何针对
耐药现象的替代品。因此，业内需要新颖抗癌分子，其可用于化学疗法中，
并且其理想地仅靶向癌细胞，并且具有抗转移性质。

糖代表一个在生命世界中普遍存在的生物分子家族，其具有众多种结
构和功能，且在治疗中具有多种应用：抵抗肥胖症和糖尿病，也可作为抗
病毒、抗生素和抗癌剂。糖类似物或拟糖物的合成受人关注，因为这些化
合物能干扰涉及糖的各种受体或酶；具体来说，能干扰某些分子、糖缀合
物的生物合成或能量机制，以及细胞之间的粘附机制。

在制备环状糖类似物的领域中，已研发出两种主要方法：用一个基于
碳的基团替代异头位置中的羟基(C-芳基糖苷)，以及用另一个杂原子替代
内环氧原子(磷糖、膦杂糖、亚氨基糖、硫糖苷)。

最近，在专利申请案WO2009/004096中和文章克拉利翁L.(ClarionL.)
等人，医学化学杂志(JMed.Chem.)2012,2196-2211中已显示，一个膦基糖
家族具有抗癌性质。这个家族中多种代表性化合物的结构指示于下图中：

这个家族中的化合物显示针对若干种癌细胞系的抗增殖活性(在低剂
量下的细胞毒性)，且在其具有抗癌活性的剂量下不显示针对健康(非肿瘤)
细胞的细胞毒性。

令人惊讶的是，诸位发明者现已发现，这些杂环膦化合物是糖类似物，
也具有抗转移性质。术语“抗转移性质”意指在一个患有一种癌症的患者中
减少或预防转移的出现或扩散的性质。这可通过转移形成的消除或通过转
移的尺寸和/或转移位点的数目相对于不存在治疗时会发现的状态的减少
来反映。

出于本发明的目的，不将一种继发性或转移性癌症肿瘤的抗增殖治疗
(例如引起已确立转移消退或抑制隐藏转移向宏转移转变)视为涉及本发明
化合物的抗转移性质的抗转移治疗。

因此，本发明化合物不仅通过削弱原发性肿瘤的生长或转移性肿瘤的
生长(抗增殖治愈作用)来靶向癌细胞的繁殖，而且靶向其运动性并抑制或
起码由此降低转移的形成(预防作用)。

不希望受限于一种理论，诸位发明者认为，本发明化合物抑制或减少
转移发展的分子过程，并且由此预防或减少来自原发性肿瘤的转移扩散。

发明内容

本发明的标的是下文的式(1)化合物，在本发明上下文中称作膦基糖，
其用于在一个患有一种癌症的患者中减少或预防转移的出现：

在这个式中，Y代表氧、硫或硒原子，优选地氧原子，

Z代表O、S、Se、NH或基团NR⁶，其中R⁶是任选地经取代的芳基
或烷基，优选地氧原子，

R¹代表氢原子、任选地经取代的烷基或芳基，

R^2a代表氢或卤素原子、尤其氟原子、叠氮基团(N₃)、碳酸酯或二硫代
碳酸酯基团、1H-[1,2,3]三唑基或基团-X-R²，X代表氧、硫或硒原子、基
团NH或NR⁷，其中R⁷是任选地经取代的芳基或烷基，X优选地代表O
或NH，并且R²代表任选地经取代的芳基或烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺
酯基团(-C(＝NH)CCl₃)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基
甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺或磺酰胺基团，或X-R²
代表基团P(O)R^2'R^6'，其中R^2'和R^6'彼此独立地表示任选地经取代的芳基
或烷基、OH、烷氧基或芳氧基，

R³和R⁴彼此独立地代表任选地经取代的芳基或烷基、氢原子、三氯乙
酰亚胺酯、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、
烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或糖基，或替代地R³和R⁴一起形
成一种式-R³-R⁴-二价基团，其中-R³-R⁴-优选地代表亚异丙基、苯亚甲基、
二苯基亚甲基、环己基亚甲基和其经取代类似物，例如4-甲氧基苯亚甲基，
或者直链亚烷基，例如亚乙基(以形成一个丙烷-1,2-二醇基团)，

R⁵代表氢原子或基于烃的基团，其包含一个或多个优选地选自氧、硫
和氮杂原子，更好地是氧，

本发明还提供用于人类或兽医医学的抗癌医药组合物，其包含至少一
种式(1)化合物与一种或多种医药上可接受的赋形剂和/或媒剂的组合，用于
在一个患有一种癌症的患者中减少或预防转移的出现。

本发明还涉及一种用于人或动物的治疗性治疗的方法，其用于在一个
需要这一治疗的个体中减少或预防转移的出现，所述方法包含一个步骤，
其中将治疗有效剂量的如本说明书中所定义的式(1)化合物单独或作为与
一种或多种医药上可接受的赋形剂和/或媒剂的一种混合物给予该人或该
动物。

附图说明

图1显示已经历皮下植入SNB75系癌细胞(5×10⁶个细胞)的小鼠所呈
现肿瘤的尺寸随时间和不同治疗而变的测量。还显示每一测量的平均标准
偏差。

图1A和图4显示小鼠器官(肝或卵巢)的照片，这些器官已发生或尚未
发生转移，这取决于在其接受癌细胞注射后其是否已接受本发明化合物
(3.48a或4.2a)的治疗。

图2和3代表的图说明在博伊登室(Boydenchamber)中，在各种细胞
外基质蛋白质支撑物上，随本发明化合物3.48a的浓度而变的SNB75和
Gli4F11系癌细胞的迁移。

图5显示小鼠在已接受癌细胞注射后产生的平均转移数，这取决于其
是否已经本发明化合物4.2a治疗。图6代表这些继发性肿瘤的随治疗条件
而变的质量分布。

具体实施方式

根据本发明提供一个膦基糖化合物家族，这些化合物包含一个合并有
磷原子的6元环(磷杂环己烷环)，通常是一个1,2-氧杂磷杂环己烷2-氧化物
家族，其具体来说用于其抗转移活性。

在这些化学化合物的说明中，术语通常以其常见含义来使用。

在本专利申请案中，术语“烷基”意指一个含有1到25个碳原子的直链
或具支链、饱和或不饱和的基于烃的基团，尤其包括含有1到8个碳原子
的非环状基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和正己基；优选
地含有3到7个碳原子的环烷基，优选地含有4到8个碳原子的环烷基甲
基。

术语“经取代烷基”意指一个如上文所定义的烷基，其通过一个sp³碳原
子连接并经一个或多个芳基取代和/或包含一个或多个例如N、S或O的杂
原子。可提到的实例包括芳基烷基，例如三苄基(-CPh₃)、记为Bn的苄基
或4-甲氧基苄基；烷氧基烷基，尤其二烷氧基甲基，例如二乙氧基甲基或
二甲氧基甲基；基团CH₂CO₂R¹¹，其中R¹¹代表一个任选地经取代的烷基
或芳基。

术语“烷氧基”表示一个通过氧原子连接到分子的其余部分的烷基，例
如乙氧基、甲氧基或正丙氧基。

术语“芳氧基”表示一个通过氧原子连接到分子的其余部分的芳基，例
如苯甲氧基。

术语“酰基”表示一个通过缺失羟基衍生自羧酸的基团，优选地具有式
-C(O)R⁸，R⁸表示任选地经取代的芳基或烷基，例如乙酰基、丙酰基、油
酰基、肉豆蔻酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基。

术语“磺酰基”表示一个通过缺失羟基衍生自磺酸的基团，优选地具有
式-SO₂R⁹，R⁹表示任选地经取代的芳基或烷基，例如CF₃基团。

术语“亚磺酰基”表示一个通过缺失羟基衍生自亚磺酸的基团，优选地
具有式-SOR¹⁰，R¹⁰表示任选地经取代的芳基或烷基。

术语“二硫代碳酸酯”表示一种式-OC(S)SR^9c基团，R^9c表示任选地经取
代的芳基或烷基。

术语“碳酸酯”表示一种式-OC(O)OR^9d基团，R^9d表示任选地经取代的
芳基或烷基。

术语“酯基”表示一种式-C(O)OR^10'基团，R^10'表示任选地经取代的芳基
或烷基。

术语“酰胺基团”表示一种式-C(O)NR^9'R^9"基团，R^9'表示任选地经取代
的芳基或烷基并且R^9"表示任选地经取代的芳基或烷基或氢原子，例如基
团-C(O)NHPh。

术语“硫代酰胺基团”表示一种式-C(S)NR^9aR^9b基团，R^9a表示任选地经
取代的芳基或烷基并且R^9b表示任选地经取代的芳基或烷基或氢原子。

术语“磺酰胺基团”表示一种式-SO₂NR^11'R^11"基团，R^11'表示任选地经取
代的芳基或烷基并且R^11"表示任选地经取代的芳基或烷基或氢原子。

术语“芳基”表示一个芳香族单价碳环基团，其包含仅一个环(例如苯基)
或若干个稠合环(例如萘基或三联苯基)，其可任选地经一个或多个基团取
代，所述基团例如但不限于烷基(例如甲基)、羟基烷基、氨基烷基、羟基、
硫醇、氨基、卤基(氟、溴、碘或氯)、硝基、烷硫基、烷氧基(例如甲氧基)、
芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰
基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺
酰基、氰基、三氟甲基、四唑基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基
氨基甲酰基。可替代地，芳香族环的两个相邻位置可经一个亚甲基二氧基
或亚乙基二氧基取代。

术语“芳基”还包括“杂芳基”，即芳香族环，其中该(这些)芳香族环的一
个或多个碳原子经例如氮、氧、磷或硫的杂原子取代。杂芳基可为含有一
个或多个芳香族环的结构，或含有一个或多个与一个或多个非芳香族环偶
合的芳香族环的结构。在具有若干个环的结构中，这些环可稠合，共价连
接或通过一个共有的二价基团(例如一个亚甲基、亚乙基或羰基)来连接。
杂芳基的实例为噻吩(2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶(2-吡啶基、3-吡啶基、4-
吡啶基)、异噁唑、酞酰亚胺、吡唑、吲哚、呋喃基和其苯并稠合类似物、
苯基吡啶基酮、喹啉、吩噻嗪、咔唑、苯并吡喃酮。

如本文所用的术语“糖基”涵盖所有通过缺失羟基或氢原子(优选地羟
基)从天然或合成、受保护或未受保护的碳水化合物或糖衍生的基团。糖基
包括单糖基和寡糖基，例如二糖基。糖基(例如葡萄糖基或甘露糖基)可衍
生自例如但不限于以下的糖：葡糖醛酸、乳糖、蔗糖、麦芽糖、阿洛糖、
阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、
木糖、来苏糖、果糖、苏糖、赤藓糖、β-D-N-乙酰基半乳糖胺、β-D-N-乙
酰基葡糖胺、岩藻糖、唾液酸、N-乙酰基神经氨酸、N-乙酰基胞壁酸、葡
糖胺、半乳糖胺、鼠李糖和其经例如酰基、烷基、芳基、卤基或氨基保护
或取代的类似物，以及其脱氧类似物。术语“寡糖基”意指一个衍生自至少
两个共价连接的单糖的糖基，优选地包含1到3个糖单元。优选糖基是单
糖基。在式(1)化合物中，在R^2a代表-X-R²时，R²是糖基，这个糖基优选
地经由一个代表O或NH、优选地O的基团X来连接。对于糖类型的结构
的说明，可参照书籍“糖生物学基础(EssentialsofGlycobiology)”，瓦尔基
(Varki)等人编辑，第2章(冷泉港出版社(ColdSpringHarborPress)，冷泉
港，纽约，1999)。

术语“糖”意指单糖或寡糖。Bn代表苄基，Ac代表乙酰基。

某些本发明化合物可以溶剂化形式或非溶剂化形式存在，例如以水合
物形式存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且包括在本发
明的范围中。某些本发明化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来
说所有物理形式对于本发明所设想的用途都等效，并且包括在本发明的范
围中。

本发明化合物具有若干个不对称(光学)中心，并且因此可存在对映异构
体或非对映异构体。应理解，本发明涵盖式(1)化合物的所有对映异构体和
非对映异构体和其混合物，尤其外消旋体。换句话说，本发明化合物可以
一种纯化对映异构体的形式或以一种对映异构体混合物的形式来使用。各
种异构体可根据所属领域技术人员已知的方法来分离，尤其通过硅胶色谱
或通过分步结晶来分离。

优选的式(1)化合物是那些其中Y＝Z＝O者，即1,2-氧杂磷杂环己烷
2-氧化物。

在本发明化合物中，在取代基R¹不表示氢原子时，其始终经由碳原子
连接到内环磷原子。

优选基团R¹是基团H；烷基，例如2-苄氧基乙基、乙基、正-丁基、
3-苯基丙基或正-辛基；二烷氧基甲基，例如二乙氧基甲基或二甲氧基甲基；
芳基，例如苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、
3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-噻吩基、4-氟苯基、4-联苯基、3-甲基苯基
或3-甲氧基苯基以及以下基团：

优选基团R²是基团H、芳基磺酰基、甲基磺酰基、三氯乙酰亚胺酯、
苄基、糖基和芳基，例如苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、3,4-
二氟苯基、3,5-二氟苯基和3,4-二硝基苯基。

优选基团X-R²是基团O-芳基、OH、NH₂、NH-芳基、S-芳基、二硫
代碳酸酯、NHCH₂CO₂R¹¹(R¹¹具有上文所示含义)、NHC(O)R¹²(R¹²代表
一个任选地经取代的烷基或芳基)、O-SO₂R⁹(R⁹具有上文所示含义)、
NH-Bn、O-糖基、OC(＝NH)CCl₃、膦酸、次膦酸或氧化膦、脲、硫脲、氨
基甲酸酯或碳酸酯。

优选地，R³和R⁴彼此独立地代表氢原子、苄基、苯甲酰基或乙酰基，
或一起形成一种式-R³-R⁴-二价基团，其优选地代表亚异丙基。

根据本发明的一个优选实施例，基团R⁵使得化合物(1)对应于式(2)或
(3)：

其中R¹、R^2a、R³、R⁴、Y和Z具有与先前相同的含义，R¹⁴、R¹⁵和
R¹⁶彼此独立地代表氢原子、任选地经取代的芳基或烷基、三氯乙酰亚胺酯、
酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、
酰胺、硫代酰胺、磺酰胺或糖基，或替代地R¹⁵和R¹⁶一起形成一种式
-R¹⁵-R¹⁶-二价基团，其中-R¹⁵-R¹⁶-优选地代表亚异丙基、苯亚甲基、二苯基
亚甲基或环己基亚甲基和其经取代类似物，例如4-甲氧基苯亚甲基，或者
直链亚烷基，例如亚乙基。

在基团R⁵不代表氢原子时，其优选地包含1到25个碳原子，优选地
1到20个碳原子，更佳1到10个碳原子并且甚至更佳1到8个碳原子。
基团R⁵可为任选地经取代的烷基，其包含一个或多个优选地选自氧、硫和
氮的杂原子，更好地是氧。优选基团R⁵是烷氧基烷基，例如苄氧基甲基
(-CH₂OBn)、-CH₂OH、2,2-二甲基[1,3]二氧戊环-4-基和1,2-二羟基乙基
CH(OH)CH₂OH，其在式(2)和(3)中通过R¹⁴＝H或Bn，并且R¹⁵＝R¹⁶
＝H或R¹⁵和R¹⁶一起形成一个亚异丙基来反映。

用于制备式(1)化合物的各种方法已详细阐述于专利申请案WO
2009/004096和文章克拉利翁L.等人，医学化学2012,2196-2211中，所述
文献是以引用方式并入本文中。

化合物(1)的优选家族的实例是那些具有以下通式者，其中R¹和R^2a是
如先前所定义：

在通式(18)的1,2-氧杂磷杂环己烷之中，式(19)和(20)化合物是优选
的，其中R¹和R³到R⁵是如先前所定义，R¹优选地代表芳基、氢原子、
任选地经取代的烷基，例如二烷氧基甲基：

本发明化合物(1)的第二优选种类对应于通式(21)的1,2-氧杂磷杂环己
烷：

其中R¹和R³到R⁵具有与先前相同的含义，R¹⁸和R¹⁹彼此独立地代
表氢原子、芳基、任选地经取代的烷基、三氯乙酰亚胺酯、酰基、甲酰基、
磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰
胺或磺酰胺基团，R¹⁸优选地代表氢原子。在这些含氮膦基糖中，可提到那
些包含以下基团者：位置C₃的氨基(R¹⁸＝R¹⁹＝H)、位置C₃的苄基氨基(R¹⁸
＝H，R¹⁹＝Bn)或位置C₃的乙酰基氨基(R¹⁸＝H，R¹⁹＝Ac)。在化合物(21)
之中，式(22)和(23)化合物是优选的，R¹和R¹⁹具有先前所示的含义，R¹
优选地代表芳基、氢原子或二烷氧基甲基并且R¹⁹优选地代表芳基或酰基：

优选化合物(1)的第三种类对应于以下式(24)化合物，其中各种取代基
具有先前所示的含义并且R²⁰表示糖基，优选地单糖基。

在式(24)化合物之间，优选化合物是下文式(27)、(27a)和(27b)的假
二糖(衍生自与甘露糖或葡萄糖衍生物的偶合)，其中R^19a、R1^9b、R^19c、R^19d、
R^19e、R^19f和R^19g彼此独立地表示氢原子或苄基，R^19h表示氢原子或甲基，
其他取代基是如先前所定义：

化合物(1)的另一优选种类对应于以下式(24a)化合物，其中各种取代基
具有先前所示含义。在这些化合物之中，那些具有式(24b)和(24c)的化
合物是优选的：

其中R¹是氢原子的记为化合物(28)的化合物(1)和其中R²¹代表芳基
的化合物(30)也是优选化合物，这些芳基可能代表多种基团，如苯基、
2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二硝基苯基或4-硝基苯
基：

尽管本发明的膦基糖(1)可以一种其中其羟基经保护的形式来获得，但
本发明决不限制于这个实施例，并且还涵盖以一种其中所有其羟基或仅一
些羟基去保护的形式获得的膦基糖(1)。对应于本发明的这个其他实施例的
优选多羟基膦基糖以及其它优选膦基糖对应于下式，其中R¹、R^2a、Y和Z
具有先前所示的含义，R²²表示基团CF₃或芳基，例如4-甲苯基(R^2a优选
地代表如上文所定义的基团OSO₂R²²、基团N₃或卤素原子，优选地氟原子)，
并且R³⁰和R³¹彼此独立地表示基于烃的基团或氢原子：

在式(39)中，R¹具有先前所示的含义并且R³²选自与先前针对基团R¹⁹
所示的取代基相同的取代基。R³²优选地代表酰基，优选地苯甲酰基。在式
(38)中，R³⁰和R³¹优选地彼此独立地代表烷基或芳基或氢原子。优选者将
为式(38)化合物，其中基团R³⁰和R³¹中的一者是氢原子并且另一者是基于
烃的基团，更好地其中R³⁰＝H并且R³¹＝芳基，理想地苯基。包含1H-[1,2,3]
三唑基取代基的式(38)化合物尤其可通过使相应叠氮化物与炔烃反应(例如
通过经铜(I)催化的叠氮-炔烃环加成)来获得。优选的式(38)化合物具有以下
结构(38a)：

优选的式(35)化合物中的一者具有以下结构(35a)：

其中R^2a是卤素原子(优选地氟、氯或溴)的式(1)化合物可在一种适宜的
卤化物盐存在下通过亲核取代从相应三氟甲磺酸酯(R^2a＝OSO₂CF₃，其本
身是从其中R^2a＝OH的化合物获得)获得。尤其可利用铵盐n-Bu₄N⁺X^-(X＝
F、Cl、Br、I)。还可能通过与卡斯特罗试剂(Castro'sreagent)(Ph₃PX₂，
其中X＝Cl、Br、I)或阿佩尔试剂(Appel'sreagent)(Ph₃P，CX₄，其中X＝
Cl、Br、I)反应将其中R^2a＝OH的式(1)化合物直接转化为相应卤代衍生物。

式(1)化合物的以下种类是优选的：那些在磷原子上具有芳香族核者，
和/或在位置C1α具有一个杂原子取代到磷原子的甘露糖衍生物，和/或那
些在非异头位置的羟基具有保护者。

根据一个实施例，本发明的产物和/或方法中不包括以下化合物：

包含一种根据本发明的式(1)化合物的组合物

如本说明书中先前已提到，式(1)化合物除了抗增殖抗癌活性以外还具
有抗转移活性，在这个意义上来说其抑制或减少癌细胞的迁移，并且因此
构成可用于任一类型的抗癌组合物中的活性成分。

本发明涉及一种如本说明书中所定义的式(1)化合物，关于其作为一种
药剂用于人类或兽医应用的用途，用于在一个患有癌症的患者中减少或预
防转移的出现。

具体来说，式(1)化合物可用作用于人类或兽医应用的医药组合物中的
活性成分，所述医药组合物打算用于治疗癌症(转移性或原发性)，即癌细
胞，或用于预防癌症的出现(例如式(38)化合物)，尤其用于在一个患有癌症
的患者中减少或预防转移的出现。在患者患有转移性癌症的情形中，具体
来说，式(1)化合物尤其是针对减少或预防其它转移的出现。

在本说明书中，患者表示动物，具体来说非人类哺乳动物和人二者。
术语“患有癌症的患者”意指一个患有已宣布癌症(原发性或转移性)的患者
和一个患有其存在已通过例如转移的发现而被揭露的隐藏癌症(即不可见)
的患者二者。

本发明的一个标的也是一种用于人类或兽医医学的医药组合物，其包
含至少一种如本说明书中所定义的式(1)化合物，所述式(1)化合物优选地与
一种或多种医药上可接受的赋形剂和/或媒剂组合，具体来说该医药组合物
用于在一个患有癌症的患者中减少或预防转移的出现。

在本专利申请案中，癌细胞表示具有引起癌症的细胞的典型特征的细
胞，例如不受控增殖、永生性、转移潜力、快速生长和高速增殖，以及某
些特定形态学特征。癌细胞通常呈肿瘤的形式，但这些细胞可在体内单独
存在，或可为不形成肿瘤的癌细胞，例如白血病细胞。癌细胞可与多种类
型的癌症相关，包含但不限于白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、
肝癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、肠癌、乳腺癌、胰脏癌、前列腺癌、睾丸癌、
食管癌、子宫癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、脑脊髓癌或结直肠癌。
本发明医药组合物可用于上文所提到的癌症中的至少一者的治疗性治疗。

在本发明化合物用于一种抗转移治疗的情况中时，患者患有一种“原发
性”癌症。这种癌症是一种能转移的癌症，其可为但不限于黑色素瘤、多形
性胶质母细胞瘤、肺癌(尤其非小细胞肺癌)、肠癌或结直肠癌、乳腺癌、
前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、肾癌，优选地多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌
或非小细胞肺癌。本发明化合物尤其适于在一个患有多形性胶质母细胞瘤
的患者中治疗转移风险。现已认识到，一般称为胶质母细胞瘤的多形性胶
质母细胞瘤(GBM)可能是一种具有转移潜力的癌症，其产生全身化病状(谢
恩施泰纳S.S.等人，临床肿瘤学杂志(JournalofClinical
Oncology)2011,29,23,668-671)。源自胶质母细胞瘤的癌细胞可有效地穿过
血脑屏障并建立神经外转移。所报道神经外转移位点是肺、胸膜、肝、颈
部淋巴小结、骨和骨髓。

本发明的人类或兽医医药组合物还可包含一种或多种不同于式(1)化合
物的其它活性成分，尤其用于增强其效能，包括一种或多种其它抗癌化合
物(抗增殖和/或抗转移)。作为可包括在本发明医药组合物中的其它活性成
分，尤其可提到抗组胺剂、消炎剂、消毒剂或局部麻醉剂。

根据本发明的一个实施例，本发明组合物仅含有式(1)化合物作为抗癌
活性成分。

根据本发明的另一个实施例，本发明组合物含有一种其它抗癌剂，例
如紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或多西他赛(docetaxel))、长春碱、长春瑞滨、
长春新碱、博来霉素、替莫唑胺(temozolomide)、5-氟尿嘧啶和/或血管发
生抑制剂(例如贝伐珠单抗(bevacizumab))。

或者或另外，本发明组合物可与另一种治疗性治疗组合使用，尤其与
一种单独给予的其它抗癌治疗组合使用，例如一种使用上文所提到的其它
抗癌剂中的一者靶向例如癌细胞增殖和/或血管发生的治疗。

因此，本发明还涉及一种用于同时或单独使用或用于随时间扩展使用
的用于治疗一种癌症的组合产物，其包含至少一种细胞毒性化合物(打算用
于治疗所述癌症的增殖)和至少一种用于减少或预防转移的出现的本发明
式(1)化合物。

一种包含本发明抗癌化合物的医药组合物无偏好地呈一种固体形式
(干燥颗粒)或呈一种液体形式。在液体形式中，优选者将为一种呈一种水
性悬浮液或一种非水性悬浮液形式，或替代地呈一种油包水或水包油乳液
形式的医药组合物。

在本发明医药组合物之间，更具体来说可提到那些适合于以下给予方
式者：经口、外敷、非经肠、经鼻、静脉内、经皮(透皮)、皮下、经直肠、
经舌或经呼吸给予，以及尤其简单或糖衣片剂、舌下片剂、凝胶胶囊、片
剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射小瓶。

剂量根据以下因素而变化：患者的性别、年龄和体重；给予途径；以
及癌症类型、癌症的进展状态，具体来说在该患者中是否已检测到转移。
剂量还可根据组合抗癌治疗的类型而变。

一般来说，一种如本说明书中所定义的式(1)化合物是以每24小时优选
地介于0.001mg/kg患者或动物体重到1g/kg患者或动物体重范围内的量
以一或多次剂量摄入来使用。优选地，所述量至少等于0.01mg/kg并且更
好为0.05mg/kg。优选地,所述量不大于500mg/kg并且更好为100mg/kg。

对于经口给予，一种本发明医药组合物可呈以下形式：片剂、凝胶胶
囊、扁胶囊、糖衣片剂、糖浆剂、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳液、
微球体的或纳米球体的悬浮液、脂质囊泡的或基于各种聚合物的囊泡的悬
浮液。

对于经口给予，一种本发明医药组合物可呈片剂形式，其可从包含至
少一种式(1)化合物与各种赋形剂的组合的固体组合物制造，所述赋形剂例
如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙或甘氨酸。可利用各种崩解
剂，例如淀粉(玉米、马铃薯、木薯等的淀粉)、海藻酸或一种硅酸盐。可
利用粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶或阿拉伯胶。可利用润滑
剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠或滑石粉。这些呈粉剂形式的固体组合
物可用于制造明胶胶囊。对于固体组合物，还可利用乳糖或一种高分子量
聚乙二醇。

为制造用于经口给予的液体组合物，式(1)化合物可与以下试剂组合：
各种甜味剂、调味剂、着色剂，以及任选地与乳化剂或悬浮剂组合，与稀
释剂(例如水、乙醇、一种丙二醇、甘油)或这些赋形剂的任一组合相组合。

对于非经肠给予，一种本发明医药组合物可呈用于灌注或注射的溶液
或悬浮液形式。

对于非经肠给予，尤其可利用油性或水性溶液或替代地悬浮液、乳液
或包括栓剂在内的植入物。例如，一种式(1)化合物可分散于一种液体媒剂
中，例如一种生理盐水液体或替代地一种含有按重量计5％右旋糖的盐水溶
液，所述媒剂常用于制备可注射医药配制品。

对于肠内给予，可利用受控释放组合物，例如其中式(1)化合物通过多
个涂层针对外部介质加以保护的组合物，例如，所述涂层在与一种中性或
碱性介质(肠用涂层)接触时或与一种水性介质接触时(包含可溶聚合物或在
水中降解的聚合物的涂层)不同地降解。

本发明医药组合物可用于非经肠、外敷或局部给予以及预防性和/或治
疗性使用。因此，本发明抗癌化合物是以一种适于所选给予类型的形式来
制备，例如呈液体形式或呈冻干形式。

包含一种本发明抗癌化合物的医药组合物可含有一种液体或固体，例
如医药上可接受的水性赋形剂和/或媒剂。可使用多种医药上可接受的赋形
剂和/或媒剂，例如溶剂或稀释剂；水(倘若适合作为一种与丙二醇或聚乙
二醇的混合物)、缓冲水、盐水溶液、甘氨酸和其衍生物的溶液，非水性溶
液(尤其包含溶剂，例如乙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二
甲亚砜(DMSO)和/或二甲基甲酰胺(DMF))，以及再现生理条件所需的试
剂，例如缓冲液和pH调节剂、表面活性剂(例如HS15、80、
乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙)，或一种媒剂(例如Cremophor
)，这个列表不具有限制性。此外，医药组合物可通过所属领域技术人
员熟知的灭菌技术来灭菌。优选地使用至少一种有机溶剂和至少一种表面
活性剂用于溶解式(1)化合物，优选地是乙醇、二甲基乙酰胺和至少一种表
面活性剂的混合物。

作为惰性无毒的医药上可接受的媒剂、佐剂或赋形剂，还可作为非限
制性指导提到除了溶剂以外的增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、
粘合剂、溶胀剂、崩解剂、包封剂、缓速剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、
着色剂、调味剂、稳定剂、增稠剂等。这些化合物是例如碳酸镁、硬脂酸
镁、滑石粉、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、基于纤维素的材料、可可
脂等。

一般来说，一种本发明医药组合物包含相对于所述组合物的总重量的
按重量计0.01％到99％并且有利地按重量计1％到90％的式(1)化合物。每
天给予的化合物(1)的剂量一般介于0.5到50mg/kg范围内，并且优选地1
到20mg/kg。一般来说，一种本发明医药组合物包含按重量计1％到99.99％
并且有利地按重量计10％到99％的一种医药上可接受的赋形剂和/或媒剂
(或稀释剂)或一种医药上可接受的赋形剂和/或媒剂的组合。

在制备呈片剂形式的一种固体组合物时，将主要活性成分与一种医药
媒剂混合，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯树胶或诸
如此类。

这些片剂可经蔗糖或其它适宜起始材料包衣或替代地可经处理，使得
其具有延长或延迟活性，并且使得其连续释放预定量的活性成分。

一种作为凝胶胶囊的制剂是通过将活性成分与一种稀释剂混合并将所
获得的混合物倾倒至软或硬凝胶胶囊中来获得。

一种呈糖浆剂或酏剂形式的医药组合物可含有活性成分与以下试剂的
组合：甜味剂，优选地一种无卡路里(calorie-free)甜味剂、作为杀菌剂的对
羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及一种产生味道的试剂和一种适宜
着色剂。

水可分散粉剂或颗粒剂可含有活性成分，其作为一种与分散剂或润湿
剂或悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)的混合物，以及类似地与甜味剂或增味
剂的混合物。

活性成分还可以微胶囊形式任选地用一种或多种支撑物或添加剂来配
制。

一般来说，为制造一种本发明医药组合物，所属领域技术人员可有利
地参照最新版本的欧洲药典(EuropeanPharmacopea)，例如2005年1月出
版的第5版欧洲药典，或替代地2007年6月公众可获得的第6版欧洲药典。

所属领域技术人员可容易地发现用于制备本发明医药组合物的技术，
例如参见书籍雷明顿的制药科学(Remmingston'sPharmaceutical
Sciences)，米德出版公司(Mid.PublishingCo)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，
美国。

生理上可接受的媒剂和赋形剂(或佐剂)也阐述于标题为“医药赋形剂手
册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)”书籍(第2版，美国药学协会
(AmericanPharmaceuticalAssociation)，1994)中。

为配制一种本发明医药组合物，所属领域技术人员可有利地参照最新
版本的欧洲药典或美国药典(AmericanPharmacopea)(美国药典(U.S.
Pharmacopea)，尤其USP30-NF25版)。

有利地，一种如上文所定义的医药组合物适于经口、非经肠或静脉内
给予。

在本发明医药组合物包含至少一种医药上或生理上可接受的赋形剂
时，具体来说，其为一种适于经口给予该组合物的赋形剂或一种适于非经
肠给予该组合物的赋形剂。

本发明还涉及一种治疗性治疗方法，其用于在一个患者中预防或治疗
癌症的发展，和/或用于在一个患有癌症的患者中减少或预防转移的出现，
所述方法包含一个步骤，在此期间将治疗有效量的一种如本说明书中所定
义的式(1)化合物或一种含有所述式(1)化合物的医药组合物给予该患者。

本发明抗转移治疗一般是一种抗癌治疗，其为一种主要治疗的补充或
辅助。这种辅助治疗一般是在第二阶段，在初始治疗后收集到提示治疗补
充的信息时应用。然而，在某些情形中，在从开始就得知支持这种补充治
疗的指示时，可首先应用这种辅助治疗。如果所执行的分析证实在生物体
中微观播散的假设，那么证明应使用本发明化合物经由化学疗法进行一般
治疗，用于在转移出现之前治疗这种全身化。

本发明可与其它治疗模式组合来执行，例如激素疗法、手术、冷冻疗
法、高温治疗、放射疗法、其它化学疗法等。有利地，本发明治疗可与一
种靶向癌细胞增殖和/或血管发生的治疗组合。

还通过以下实例来阐释本发明，然而，并不由此限制本发明。

实例

a)材料

除非另外指明，否则在一个以400.13MHz(¹H)在CDCl₃中操作的
BrükerAvance400光谱仪上记录NMR光谱。对于¹H和¹³C，化学位移
是以ppm/TMS表示；偶合常数ⁿJ是以Hz表示。在这些光谱为一阶或可
视为一阶时，信号由字母s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多
重峰)和这些字母的组合来表示。一个宽信号将由前面有字母b的这些字母
中的一者来表示。

在一个呈正FAB电离模式以对硝基苯甲醇(NBA)作为基质的JeolJMS
DX-300机器上记录高分辨率质谱(HRMS)。

在氮下使用舒伦克(Schlenk)技术处置潮湿敏感性或氧敏感性化合物。
将无水溶剂在氮下与适当干燥剂一起蒸馏。通过快速色谱分离产物是在一
个默克(Merck)15-40μm或30-75μm硅胶柱上执行。

使用由R.詹维尔(R.Janvier)培育中心供应的平均体重为25mg的4-5
周龄雌性裸鼠。将小鼠保持在一个无病原体环境中且可随意获得食物和水。
在使小鼠于其新环境中适应一周后开始实验。

使用若干种癌细胞系进行活体内或活体外生物测试：

-SNB75是一种衍生自一种原代培养物，即衍生自一种原代恶性癌症
肿瘤的人类胶质母细胞瘤系。其形成由NCI所引用的59个癌症系的群组
的一部分。其由韦尔科姆基金会桑格学院(WelcomeTrustSangerInstitute)
公布的Cosmic参照号为905982。这个细胞系是由宁索恒先生(Mr
SouhghengNing)(“放射肿瘤学”系的医学博士，斯坦福大学医学中心
(StanfordUniversityMedicalCenter))供应。将其在补充有10％胎牛血清的
Ham'sF-12和DMEM(1/1)中培养。这些实验是用处于指数生长期的细胞
来执行。

-Gli4(或Gli4F11)和Gli7是衍生自人类胶质母细胞瘤(原代培养物)的癌
症株细胞的培养物。这些细胞系是CD133⁺、CD15⁺，其在动物中是多能性
且致瘤的。它们是由J.P.于尼奥(J.P.Hugnot)建立(INMINSERMU-1051
Eq.4)，并描述于吉谢，P.O.(Guichet,P.O.)等人，神经胶质(Glia)2013,61(2),
225-239中。

-C6是一种大鼠胶质母细胞瘤系。其以参照号CCL-107于ATCC中引
用。

-MDAMB-435是一种衍生自乳腺黑色素瘤的黑色素瘤系。其形成由
NCI所引用的59个癌症系的群组的一部分。其以参照号HTB-129参照于
ATCC中。将其在补充有10％胎牛血清的Ham'sF-12和DMEM(1/1)中培
养。这些实验是用处于指数生长期的细胞来执行。

b)具有氧氮磷杂环己烷性质的化合物的制备

b.1)化合物3.48a(4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ⁵-[1,2]
氧杂磷杂环己烷-3-醇)

将500mg(0.9mmol)描述于专利申请案WO2009/004096中的包含一
个P-H键的式3.47非对映异构体混合物、125mg四(三苯基膦)钯(0.09
mmol，0.1eq.)、5ml无水甲苯、碘苯或溴苯(0.9mmol，1eq.)和365μl三
乙胺(2.7mmol，3eq.)在氮下相继引入一个配备有冷凝器的三颈烧瓶中。
将反应介质在磁力搅拌的情况下在70℃下维持4小时。通过硅藻土(Celite)
过滤反应介质并在减压下蒸发由此获得的滤液。然后通过硅胶色谱(100/0
到50/50CH₂Cl₂/EtOAc梯度)纯化油性残余物，使得可能以81/19摩尔比分
离所获得的两种非对映异构体3.48a和3.48b。该非对映异构体3.48a是以
一种无色固体形式以60％的总产率来获得(C₃₂H₃₃O₆P，M＝544.59g/mol)。
一种更有效的制备这种化合物的方法描述于出版物医学化学杂志(J.
Med.Chem.)2012,55,2196-2211中。

¹HNMR(400,13MHz,CDCl₃):δ3.68(dd,1H,³J_H-H＝1.9Hz,²J_H-H＝
11.1Hz,⁵CH_2a),3.86-3.91(m,2H,⁵CH_2b+⁴CH),3.94(bd,1H,²J_P-H＝9.6Hz,
¹CH),4.11(m,1H,³CH),4.44-4.63(m,4H,2CH₂OBn),4.80-4.84(m,2H,
CH₂OBn),4.89(dd,1H,³J_P-H＝11.3Hz,³J_H-H＝4.7Hz,²CH),7.12-7.74(m,
20H,CH_Ar)。

HRMS⁺(NBA)：理论质量545.2093；实验质量545.2104。

b.2)化合物4.2a(S_PRSRR)-3-苯甲酸酯-4-(2,2-二甲基-[1.3]二氧戊环-4-
基)-2,2-二甲基-2-氧代-2-苯基-四氢-2λ⁵-[1.2]氧杂磷杂环己烷)

在一种氮气氛下将苯甲酸酐(132mg，0.58mmol)、吡啶(25μl，0.39
mmol)和DMAP(4.8mg，0.039mmol)添加到描述于专利申请案WO
2009/004096中的化合物3.3a(150mg，0.39mmol)于无水CH₂Cl₂(3ml)中
的一种溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水并用饱和氯化钠水
溶液洗涤该有机溶液。经硫酸钠干燥经合并有机相，过滤并在真空下浓缩。
将残余物溶解于最小所需量的CH₂Cl₂中并从己烷再沉淀。化合物4.2a是
以一种无色固体形式以78％(149mg)的总产率来获得。

³¹PNMR(161.97MHz,DMSOd₆):δ＝25.02ppm。¹HNMR(400.13
MHz,DMSOd₆):δ＝1.30(s,3H),1.33(s,3H),1.38(s,3H),1.56(s,3H),
3.86(dd,1H,J＝5.8Hz),4.06(dd,1H,J＝7.8Hz),4.31(dd,1H,J＝12.6
Hz),4.70(d,1H,J＝8Hz),4.86(d,1H,J＝6Hz),4.98(ddd,1H,J＝24,8,4
Hz),6.00(d,1H,J＝4Hz),7.53-7.97(m,10H)ppm。¹³CNMR(100.61MHz,
DMSOd₆):δ＝24.39,25.16,25.62,26.28,65.48,67.16(d,J＝105.3Hz),
73.41(d,J＝8.05Hz),73.46(d,J＝6Hz),73.93(d,J＝8.05Hz),75.72(d,J
＝8.05Hz),108.79,109.92,128.29,128.68(d,J＝13.2Hz),129.18(d,J＝
51.2Hz),130.78(d,J＝10.2Hz),131.28(d,J＝134.7Hz),132.73(d,J＝2.4
Hz),134.04,164.78ppm。C₂₅H₃₀O₈P(M+H)⁺的计算HRMS(ESI)m/z：
489.1678；发现值：489.1669。

b.3)5,6-二-O-亚异丙基-N-苄基-D-甘露糖基胺的合成

将10g受保护D-甘露糖([2,3,5,6]-二-O-亚异丙基-D-甘露糖，描述于专
利申请案WO2009/004096中；38mmol)、100ml乙醇、10g硫酸镁和7.5
ml蒸馏苯甲胺(57mmol，1.5eq.)置于一个三颈烧瓶中。将介质在回流下搅
拌48小时。通过硅藻土过滤该介质并在减压下蒸发所获得的滤液。直接在
一个硅胶柱上用二氯甲烷/乙酸乙酯系统以100/0到50/50的梯度纯化油性
残余物。获得呈黄色油形式的产物。产率58％。

¹HNMR(400.13MHz,CDCl₃):δ1.19(s,3H,CH₃),1.24(s,3H,CH₃),
1.30(s,3H,CH₃),1.38(s,3H,CH₃),3.30(dd,1H,³J_H-H＝3.3Hz,³J_H-H＝7.6
Hz,⁴CH),3.67(dd,1H,³J_H-H＝5.9Hz,³J_H-H＝7.2Hz,⁵CH),3.81(dd,1H,
²J_H-H＝3.8Hz,³J_H-H＝2.0Hz,²CH),3.97(m,2H,⁶CH₂),4.29(td,1H,³J_H-H
＝3.3Hz,³CH),4.48(ddd,2H,²J_H-H＝41.8Hz,³J_H-H＝6.3Hz,²J_H-H＝3.5Hz,
⁷CH₂),4.66(dd,1H,³J_H-H＝5.1Hz,³J_H-H＝3.6Hz,¹CH),4.81(s,1H,NH),
7.22-7.47(m,5H,CH_Ar)。

(R_PSSRR)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基-2-氧代-2-苯
基-四氢-6λ*5*-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d][1,2]氧杂磷杂环己烷-3-氨基
苄基的合成。

将1g前一段落中获得的化合物(3mmol)、10mlTHF、0.35ml苯基亚
膦酸甲酯(3mmol，1eq.)和叔丁醇钾(70mg，0.2eq.)在一种氮气氛下置于
一个事先脱氧的舒伦克管(Schlenktube)中。将介质由此在室温下搅拌15
小时。然后将15ml0.1N盐酸添加到反应介质中，之后添加15ml饱和氯
化钠溶液和50ml氯仿。用50ml氯仿将水相萃取两次。合并有机相，经
硫酸钠干燥并在减压下蒸发。然后在一个硅胶柱上使用二乙醚纯化由此获
得的油性残余物。73％产率。

³¹PNMR(161.97MHz,CDCl₃):δ38.31。¹HNMR(400.13MHz,
CDCl₃):δ1.35(s,3H,CH₃),1.37(s,3H,CH₃),1.40(s,3H,CH₃),1.45(s,3H,
CH₃),3.35(dd,1H,³J_H-H＝4.3Hz,²J_P-H＝7.6Hz,¹CH),3.94(bs,2H,⁷CH₂),
4.14(m,2H,⁶CH₂),4.43(m,1H,³CH),4.49(qd,1H,³J_H-H＝1.8Hz,³J_H-H＝
7.6Hz,⁴CH),4.58(m,1H,⁵CH),4.69(ddd,1H,³J_P-H＝21.2Hz,³J_H-H＝4.3
Hz,³J_H-H＝6.6Hz,²CH),7.23-7.97(m,5H,CH_Ar)。¹³CNMR(100.61MHz,
CDCl₃):δ24.66(1s,1C,CH₃),25.26(1s,1C,CH₃),26.31(1s,1C,CH₃),
27.01(1s,1C,CH₃),52.97(d,1C,¹J_P-C＝87.3Hz,¹CH),53.05(s,1C,⁷CH2),
66.81(s,1C,⁶CH₂),72.56(d,1C,²J_P-C＝3.6Hz,²CH),73.70(d,1C,³J_P-C＝
5.1Hz,⁵CH),73.81(d,1C,³J_P-C＝8.7Hz,³CH),75.47(d,1C,²J_P-C＝1.5Hz,
⁴CH),109.10(s,1C,Cq),110.01(s,1C,Cq),127.27(s,2C,CH_ANIm),128.14
(s,2C,CH_ANIo),128.79(s,1C,CH_Arm),128.30(s,1C,CH_Arm),129.57(d,
1C,J_P-C＝138.9Hz,Cq_Ar),129.60(s,1C,CH_ANIp),131.82(s,1C,CH_Aro),
131.97(s,1C,CH_Aro),132.87(s,1C,CH_Arp),138.94(d,1C,³J_P-C＝17.4Hz,
Cq_Ar)。IR(KBr沉淀物)：3351ff(νNH),2980ff,2894ff(νCH_Alk),1491ff,
1439ff,1370f,1265f,1205FF,1167f,1128m(νC-O-C),1059f(νP＝O),
962m(νP-O-C),925m(δCH_Ar),891m,817f,733F,713f,693F。MS
FAB+(NBA):m/z(％)475[MH+H⁺](90％)；474[M+H⁺](50％)。HRMS⁺
(NBA)：理论质量474.2046；实验质量474.2058。

(R_PSSRR)-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基-2-氧代-2-苯基-
四氢-6λ*5*-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-d][1,2]氧杂磷杂环己烷-3-氨基5.5d
的合成

将1g膦基糖(0.002mol)、10ml乙醇和1g炭载钯在一种氮气氛下置
于一个事先脱氧的舒伦克管中。将介质由此在室温下在一种氢气氛下搅拌
24小时。然后通过硅藻土过滤反应介质以移除钯。在减压下蒸发所获得滤
液以得到一种浅色油。在一个硅胶柱上纯化这种油，仅在用乙醇洗脱时出
现预期产物。87％产率。

³¹PNMR(161.97MHz,CDCl₃):δ37.46。¹HNMR(400.13MHz,
CDCl₃):δ1.38(s,3H,CH₃),1.41(s,3H,CH₃),1.44(s,3H,CH₃),1.50(s,3H,
CH₃),1.86(bs,2H,NH₂),3.49(dd,1H,²J_P-H＝5.2Hz,³J_H-H＝6.4Hz,¹CH),
4.11(m,2H,⁶CH₂),4.39-4.58(m,4H,³CH+⁵CH+²CH+⁴CH),7.39-7.87(m,
5H,CH_Ar)。¹³CNMR(100.61MHz,CDCl₃):δ25.04(s,1C,CH₃₎,25.27(s,
1C,CH₃₎,26.93(s,1C,CH₃₎,26.95(s,1C,CH₃₎,48.78(d,1C,¹J_P-C＝91.6Hz,
¹CH),66.78(s,1C,⁶CH₂),72.85(d,1C,²J_P-C＝3Hz,²CH),73.27(d,1C,
²J_P-C＝5.1Hz,⁴CH),73.97(d,1C,³J_P-C＝9.5Hz,³CH),78.33(s,1C,⁵CH),
109.23(d,1C,Cq),109.96(d,1C,Cq),128.71(d,1C,²J_P-C＝138Hz,Cq_Ar),
128.41(s,1C,CH_Ar),128.52(s,1C,CH_Ar),131.92(s,1C,CH_Ar),132.02(s,
1C,CH_Ar),133.02(s,1C,CH_Arp)。IR(KBr沉淀物)：3287f(νOH),2987ff,
2937ff(νCH_Alk),1593ff(νNH),1439ff,1372f,1207FF(νP＝O),1159m
(νC-O-C),1124F(νC-O),1060FF,958F(νP-O-C),920f,890m,836m,
798f,727F,694F。MSFAB+(NBA):m/z(％)767[2M+H⁺](10％),384
[M+H⁺](90％)。HRMS⁺(NBA)：理论质量384.1576；实验质量384.1567。

化合物5.6d(R_PSSRR)-3-乙酰胺-4-(2.2-二甲基-[1.3]二氧戊环-4-
基)-2.2-二甲基-2-氧代-2-苯基四氢-2λ⁵-[1.2]氧杂磷杂环己烷的合成

将乙酸酐(72μl，0.76mmol)和三乙胺(60μl，0.42mmol)在一种氮气氛
下添加到先前获得的化合物5.5d(145mg，0.38mmol)于无水CH₂Cl₂(5ml)
中的一种溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶
液洗涤有机溶液。经硫酸钠干燥经合并有机相，过滤并在真空下浓缩。然
后通过硅胶色谱(50/50/0到0/95/5庚烷/EtOAc/EtOH梯度)纯化残余物。将
获得的无色固体溶解于最小所需量的二乙醚中并从己烷再沉淀。化合物
5.6d是以12％(20mg)的总产率来获得。

³¹PNMR(161.97MHz,CDCl₃):δ＝37.02ppm。¹HNMR(400.13MHz,
CDCl₃):δ＝1.31(s,3H),1.34(s,3H),1.37(s,3H),1.53(s,3H),1.91(s,3H),
4.03(ddd,2H,J＝4.5,5.5,9Hz),4.36-4.48(m,3H),4.60-4.71(m,2H,),6.74
(bs,1H),7.42-7.88(m,5H)ppm。¹³CNMR(100.61MHz,CDCl₃):δ＝25.59,
26.41,26.85,27.51,66.61,68.01,68.97,74.72,75.09,75.17,76.86,76.93,
109.88,111.04,129.70,130.03,130.54,131.92,133.87,135.50,165.98。
C₂₀H₃₀NO₇P(M+H)⁺的理论HRMS(ESI)m/z：426.1682；实验质量
426.1686。

c)根据本发明的式(1)化合物的配制

式3.48a和4.2a化合物不溶于水，不溶于多种水溶性溶剂，并且在环
糊精中不可复合。以下两种配制品尤其适合于化合物3.48a和4.2a并且容
许其以约20-100mg/kg的浓度在活体内静脉内给予：

配制品1：将化合物3.48a和4.2a溶解于一种EtOH/MDA混合物中，之
后临时添加表面活性剂HS15(由BASF公司出售的聚乙二醇-660-
羟基硬脂酸酯)，加热到37℃并过滤(0.22μm)，以获得一种
EtOH/MDA/HS15混合物(以体积计1/3/6)，通过添加10体积％的一
种0.9％NaCl溶液来稀释。所用0.9％NaCl溶液是一种可注射溶液(无菌且
不致热)，位于具有气密密封的无菌玻璃瓶中。

配制品2：以与配制品1相同的方式制备，以得到一种
EtOH/MDA/HS15混合物(以体积计1/3/6)，用0.9％NaCl稀释4倍
(除了在5mg/kg化合物3.48a或4.2a的一种配制品的制备期间)。

d)急性和慢性活体内毒性

对化合物3.48a和4.2a的急性毒性的研究是针对50、25、10、5和1mg/kg
的浓度对健康小鼠执行。即使在50mg/kg的最大剂量下也没有观察到死亡。

针对在4周内以3次注射/周的比率注射20、5和1mg/kg执行一种慢性毒
性研究。即使在最大剂量下也没有观察到死亡或体重减轻。

e)活体内抗转移活性

SNB75皮下模型(图1)

将一种5×10⁶个SNB75细胞于100μl无菌PBS(磷酸盐缓冲盐水，由费希
尔(Fisher)提供)中的悬浮液注射到每只小鼠中(无麻醉皮下给予)。一旦小鼠
呈现体积介于0.13mm³与0.033mm³之间的肿瘤，立刻分组以使得每组含有
等量的大、中和小肿瘤。以5个组实施该方案，每组7只小鼠。使用下文所
述5种配制品中的一种治疗这5组小鼠：

组A：通过注射100μlNaCl(对照N°1)来治疗。

组B：用化合物3.48a以10mg/kg的比率来治疗，根据小鼠体重使用100
到150μl体积的配制品2。

组C：用化合物3.48a以5mg/kg的比率来治疗，根据小鼠体重使用100
到150μl体积的配制品2。

组D：用替莫唑胺以20mg/kg的比率来治疗，根据小鼠体重使用100到
150μl体积。替莫唑胺是一种由先灵葆雅(ScheringPlough)实验室以名称帝
盟多(Temodal)出售的比较性抗癌活性成分。其经指示用于治疗多形性胶质
母细胞瘤。剂量限制于20mg/kg，这是因为40mg/kg剂量会导致小鼠在实
验期结束之前死亡。

组E：根据小鼠体重通过注射100到150μl不含化合物3.48a的配制品
2(对照N°2)来治疗。

每一批次是通过向尾静脉中静脉内注射100到150μl溶液(精密注射器
和G25X1超细壁针，VWR)来治疗。在4周内每周执行3次注射。在每次注
射时将小鼠称重。在4周时期内每周两次测量肿瘤尺寸。在4周后杀死小鼠
并移除肿瘤和器官(肝、肾、脾、脑、肠、心、肌肉)。对这些器官执行一
种组织学分析。

如图1中所示，在4周后，与对照组(组A和E)中的小鼠相比，在经化合
物3.48a治疗的小鼠(组B和组C)中观察到原发性肿瘤的生长极为显著地降
低。对于组B和C，未观察到小鼠死亡和体重减轻。关于批次D，7只小鼠
中的3只在第三次注射后死亡，并且对于其余4只小鼠，尽管肿瘤极显著地
消退，仍观察到显著体重减轻。

源自一种人类胶质母细胞瘤的SNB75细胞系能在裸鼠中皮下植入后转
移。特定来说，对照组(组A和E)中的所有小鼠都在肝和肠中发生转移。
经化合物3.48a治疗的小鼠(组B和C)都未发生转移。图1A显示在皮下植
入SNB75细胞后8周时，组A的一只小鼠的肝中存在转移，并且在组B
的一只小鼠的肝中不存在转移。

Gli4颅内模型

将2×10⁵个Gli4细胞注射到一个组的小鼠中(右纹状体注射，注射坐
标：前卤点0L-L：L：-1.5mmP：-3.5-2.5)。立即在4周内以每周三次注
射10mg/kg化合物3.48a的比率(配制品1，组B)或根据相同治疗方案使用
100μlNaCl(组A)治疗小鼠，并在10周后杀死小鼠。

在对照小鼠组(组A)中，观察到分散Gli4细胞，其沿胼胝体迁移并通
过到另一半球中。用一种经一种抗小鼠二次抗体(Alexa594)显示的抗人类
核(抗HuNu)抗体鉴别Gli4细胞。这种迁移反映沿白质迁移，如在人类多
形性胶质母细胞瘤中所观察到的(如沿白质束内生长的分散)。

在经化合物3.48a以10mg/kg比率治疗的小鼠组(组B)中，4周治疗使
得可能抑制细胞迁移。在停止治疗后，观察到细胞在最后6周中恢复生长
和迁移。

MDAMB-435皮下模型(图4-6)

将一种1×10⁶个MDAMB-435细胞于100μl无菌PBS(磷酸盐缓冲盐水，
由费希尔供应)中的悬浮液注射到每只小鼠中(在麻醉下在左后半身的乳腺
中皮下给予)。一旦3只小鼠的对照前组呈现初次转移(肝、肠、卵巢)，可立
刻以4个组实施该方案，每组8只小鼠。使用下文所述5种配制品中的一种治
疗这5组小鼠：

组A：通过注射100μlNaCl(对照N°1)来治疗。

组B：根据小鼠体重通过注射100到150μl不含化合物4.2a的配制品2(对
照N°2)来治疗。

组C：用化合物4.2a以10mg/kg的比率来治疗，根据小鼠体重使用100
到150μl体积的配制品2。

组D：用化合物4.2a以5mg/kg的比率来治疗，根据小鼠体重使用100到
150μl体积的配制品2。

每一批次是通过向尾静脉中静脉内注射100到150μl溶液(精密注射器
和G25X1超细壁针，VWR)来治疗。在4周内每周执行3次注射。在每次注
射时将小鼠称重。在4周后杀死小鼠并移除肿瘤和器官(肝、肾、脾、脑、
肠、心、肌肉)。对这些器官执行一种组织学分析。

源自一种人类黑色素瘤的MDAMB-435细胞系能在裸鼠中皮下植入乳
腺中后转移。特定来说，对照组(组A和B)中的所有小鼠都在肝和肠中发
生转移。经化合物4.2a治疗的小鼠(组C和D)经历转移发生(小尺寸转移)
的减少和转移数的显著减少。

图4显示在对照小鼠(组A和B)的卵巢中存在转移，并且在经化合物
4.2a治疗的小鼠(组C和D)中不存在转移。

图5显示每只小鼠的平均转移数随治疗条件而变。其显示，经化合物
4.2a治疗的小鼠(组C和D)都未发生两个以上转移。另一方面，对照小鼠(组
A和B)大多发生两个以上转移。

图6显示这些继发性肿瘤随治疗条件而变的质量分布。其显示，用化
合物4.2a治疗减少转移的发生。

f)活体外抗增殖活性

将细胞系MDAMB-435和A431以3000个细胞/孔的密度接种于96-
孔板中。在24小时后，以0-0.001-0.010-0.1-1-10-50μM的浓度添加再悬浮
于100％DMSO中的化合物4.2a和5.6d，以获得0.3％DMSO的最终恒定
量。将培养物再维持72小时，然后执行一种MTT色度法测试。将100μl
MTT于PBS中的5mg/ml溶液添加到培养基中，将其孵育3小时。移除
培养基并通过添加100L的一种4mMHCl溶剂、异丙醇中的0.1％Nondet
P-40(NP40)来裂解这些细胞。在黄色四唑鎓MTT盐(3-(4,5-二甲基噻唑-2-
基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)通过活性活细胞的线粒体琥珀酸脱氢酶还原
时，其形成一种蓝紫色甲臜(formazan)产物。然后培养基从黄色变为蓝紫
色。在590nm下，这种显色的强度与测试期间存在的活细胞数成比例，
并且指示这些细胞的代谢活性。

表1给出化合物4.2a和5.6d对衍生自以下癌症的细胞系的50％增殖
抑制的浓度值(IC₅₀)：肠癌(bowelcancer)(CaCo2)、皮肤癌(A431、
MDAMB-435、B16F10)、乳腺癌(MDAMB-431)、肠癌(intestinal
cancer)(HuH7)、前列腺癌(DU145)和脑癌(SNB75、Gli4、Gli7)。

表1：化合物4.2a和5.6d对各种癌细胞系的抗增殖效应

表1显示，化合物4.2a和5.6d对不同人类和大鼠组织的各种癌症系具
有抗增殖活性。具体来说，化合物4.2a以0.66μM的IC₅₀抑制人类黑色素
瘤系MDAMB-435的细胞增殖，并且化合物5.6d以100nM的IC₅₀抑制
A431细胞系(人类表皮样癌)的增殖。

g)活体外抗迁移活性

通过在博伊登室(Boydenchamber)中执行一种标准迁移测试(将这些
细胞处理24小时)来测定化合物3.48a、4.2a和5.6d对癌细胞(一方面，人
类胶质母细胞瘤系SNB75或人类胶质母细胞瘤Gli4F1的原代培养物，以
及另一方面MDAMB435和A431)迁移的效应。

对于这种测试，在活体外溶解这些化合物并用于0.3％DMSO中的培
养物中。用所研究的细胞外基质蛋白质(层粘连蛋白-1、玻连蛋白或纤连蛋
白)覆盖插入物的内部。将以各种浓度预处理和未经处理(对照)的细胞以50
000个细胞/500μl/插入物的比率沉积于经所述蛋白质覆盖的插入物中的一
种含有0.1％BSA(牛血清白蛋白)的培养基中。

然后将500μl含有10％胎牛血清的培养基置于一个配套板
(Companionplate)的每个孔中，以容许横跨多孔膜形成趋化性梯度。在孵
育器中在37℃下迁移24小时后，移除上清液并用PBS在每个面上冲洗插
入物。用显微镜(ZeissAxiophot，放大×200)计数细胞。得出相对于未经
处理细胞的迁移百分比。

下表2给出在博伊登室中在各种细胞外基质蛋白质支撑物上，化合物
3.48a针对一种人类GBM系(SNB75)、GBM干细胞系(Gli4、Gli7)和一种
乳腺癌系MDAMB231的迁移的抑制常数(Ki)值。下表3和4给出在博伊
登室中在各种细胞外基质蛋白质支撑物上，化合物4.2a和5.6d针对一种黑
色素瘤系(MDAMB-435)或一种表皮样癌系(A431)的迁移的抑制常数(Ki)
值。该抑制效应取决于所用的细胞系和干细胞，但也取决于所用的细胞外
基质蛋白质支撑物。

表2：化合物3.48a对多形性胶质母细胞瘤的各种细胞系和干细胞的抗
迁移效应

表3：化合物4.2a对黑色素瘤系MDAMB-435的抗迁移效应

表4：化合物5.6d对表皮样癌系A431的抗迁移效应

图2和3和表2显示，化合物3.48a在多种细胞外基质上以取决于所
用基质(玻连蛋白、纤连蛋白或层粘连蛋白-1)的剂量效应抑制GBM系
SNB75和C6以及GBM干细胞(Gli4和Gli7)的细胞迁移。特定来说，这
些癌细胞迁移的50％降低是在纤连蛋白或玻连蛋白上用浓度低到1到100
nM(SNB75系)的化合物3.48a来获得。

表3和4显示，化合物4.2a和5.6d分别以取决于所用基质(玻连蛋白、
纤连蛋白或层粘连蛋白-1)的剂量效应抑制细胞系MDAMB-435和A431的
细胞迁移。这些癌细胞迁移的50％降低尤其是在纤连蛋白或玻连蛋白上用
浓度低到10到100nM的化合物4.2a和5.6d来获得。

根据本发明的化合物(1)的作用模式与假定抗转移的在售化合物的作用
模式不同。不希望受限于一种理论，诸位发明者认为，这些化合物(1)通过
抑制催化在α-1,6键结的甘露糖基团上的β-1,6位置中加成N-乙酰基葡糖胺
的糖基转移酶来靶向细胞糖基化。这些修饰的后果是在各种细胞外基质支
撑物(例如纤连蛋白或玻连蛋白)上抑制这些细胞的迁移潜力。