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1、10申请公布号CN104168926A43申请公布日20141126CN104168926A21申请号201380014883522申请日2013012561/590,37920120125USA61L27/5220060171申请人阿克伦大学地址美国俄亥俄州72发明人N莱比锡A维杰孔74专利代理机构北京润平知识产权代理有限公司11283代理人李婉婉金迪54发明名称用于伤口敷料的氟化聚合性水凝胶及其制备方法57摘要氟化水凝胶用于溶解氧或其他含氧小分子。所述氟化水凝胶可在暴露于低张力环境时释放出所述溶解氧或其他含氧小分子。所述氟化水凝胶在伤口愈合中具有特定的应用，其中所述氟化水凝胶可用作伤口敷料。
2、。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091786PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0231832013012587PCT国际申请的公布数据WO2013/112863EN2013080151INTCL权利要求书5页说明书23页附图17页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书23页附图17页10申请公布号CN104168926ACN104168926A1/5页21一种水凝胶，包含交联聚合物，其中所述聚合物具有氟侧基。2根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述聚合物具有乙酰氨基侧基。3根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述聚合物具有氨基侧基。4。
3、根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述交联聚合物选自聚乙二醇、聚N异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、肽以及它们的组合。5根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述交联聚合物为多糖，使得所述氟侧基附接到多糖链。6根据权利要求5所述的水凝胶，其中所述多糖选自壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、琼脂糖以及它们的组合。7根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述氟侧基选自氟烃基；由下式定义的羰基其中R为氟烃基；以及由下式定义的羧酸根基团其中R为氟烃基。8根据权利要求7所述的水凝胶，其中所述氟侧基为由下式定义的氟烃基其中各R单独地为氢原子或氟原子。9根据权利要求7所述的水凝胶，其中所述氟侧基为由下式定义的氟烃基其中各R单独地为氢原子。
4、、氟原子、羟基、烃基或氟烃基。10根据权利要求9所述的水凝胶，其中所述氟侧基为选自以下的芳族氟烃基权利要求书CN104168926A2/5页3其中N为0至9。11根据权利要求7所述的水凝胶，其中所述氟侧基为选自以下的羧酸根基团其中N为0至20。12根据权利要求5所述的水凝胶，其中所述氟侧基经由由下式定义的多糖单元附接到多糖链其中R为氟基团。13一种制备水凝胶的方法，包括使包含氟侧基；和可交联基团的聚合物交联。权利要求书CN104168926A3/5页414根据权利要求13所述的方法，其中使所述聚合物交联的步骤通过光引发法而引发。15根据权利要求13所述的方法，其中所述氟侧基选自氟烃基；由下式定。
5、义的羰基其中R为氟烃基；以及由下式定义的羧酸根基团其中R为氟烃基。16根据权利要求13所述的方法，其中所述氟侧基为由下式定义的氟烃基其中各R单独地为氢原子、氟原子、羟基、烃基或氟烃基。17根据权利要求13所述的方法，其中所述氟侧基为选自以下的芳族氟烃基权利要求书CN104168926A4/5页5其中N为0至9。18根据权利要求13所述的方法，其中所述氟侧基为选自以下的羧酸根基团其中N为0至20。19根据权利要求13所述的方法，其中聚合物选自聚乙二醇、聚N异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、肽以及它们的组合。20根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物为多糖使得所述氟侧基附接到多糖链，并且所述可交联基。
6、团附接到多糖链。21根据权利要求20所述的方法，其中所述多糖聚合物为由下式定义的糖单元的无规共聚物权利要求书CN104168926A5/5页6其中R为氟基团，M为总糖单元的约10至约20，N为总糖单元的15至约70，O为总糖单元的约10至约40，并且P为总糖单元的约10至约25。权利要求书CN104168926A1/23页7用于伤口敷料的氟化聚合性水凝胶及其制备方法0001相关申请的交叉引用0002本专利申请要求于2012年1月25日提交的美国临时专利申请NO61/590,379的优先权，该临时专利申请的内容以引用方式并入本文。技术领域0003本发明的一个或多个实施方案涉及氟化水凝胶，制备氟化。
7、水凝胶的方法，在氟化水凝胶内加载氧和含氧小分子的方法，从加载的氟化水凝胶释放氧和含氧小分子的方法以及氟化水凝胶的用途。背景技术0004富氧环境对于伤口愈合以及对于再生医学至关重要。许多实验和临床发现已经确立了氧疗法高压、局部或敷料在促进和加速急性与慢性伤口中的组织再生和愈合方面可提供明显的优势。愈合缓慢的大伤口的优选治疗包括清创，这将产生多种不同的结果。已经证实，氧治疗通过增强代谢、细胞外基质ECM合成以及从尚待开发的支持基质跨过伤口的氧合而促进愈合。因此，对在伤口护理领域中实现平台技术以支持单个总包装中的再生水平的氧合非常需要。发明内容0005本发明的第一实施方案提供包含交联聚合物的水凝胶，。
8、其中所述聚合物具有氟侧基。0006第二实施方案提供如在第一实施方案中的水凝胶，其中所述聚合物具有乙酰氨基侧基。0007第三实施方案提供如在第一实施方案或第二实施方案中的水凝胶，其中所述聚合物具有氨基侧基。0008第四实施方案提供如在第一至第三实施方案任一者中的水凝胶，其中所述交联聚合物选自聚乙二醇、聚N异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、肽以及它们的组合。0009第五实施方案提供如在第一至第四实施方案任一者中的水凝胶，其中所述交联聚合物为多糖使得所述氟侧基附接到多糖链。0010第六实施方案提供如在第一至第五实施方案任一者中的水凝胶，其中所述多糖选自壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、琼脂糖以及它们的组合。001。
9、1第七实施方案提供如在第一至第六实施方案任一者中的水凝胶，其中所述氟侧基选自氟烃基；由下式定义的羰基0012说明书CN104168926A2/23页80013其中R为氟烃基；以及0014由下式定义的羧酸根基团00150016其中R为氟烃基。0017第八实施方案提供如在第一至第七实施方案任一者中的水凝胶，其中所述氟侧基为由下式定义的氟烃基00180019其中各R单独地为氢原子或氟原子。0020第九实施方案提供如在第一至第八实施方案任一者中的水凝胶，其中所述氟侧基为由下式定义的氟烃基00210022其中各R单独地为氢原子、氟原子、羟基、烃基或氟烃基。0023第十实施方案提供如在第一至第九实施方案任。
10、一者中的水凝胶，其中所述氟侧基为选自以下的芳族氟烃基0024说明书CN104168926A3/23页9其中N为0至9。0025第十一实施方案提供如在第一至第十实施方案任一者中的水凝胶，其中所述氟侧基为选自以下的羧酸根基团0026其中N为0至20。0027第十二实施方案提供如在第一至第十一实施方案任一者中的水凝胶，其中所述氟侧基经由由下式定义的多糖单元附接到多糖链00280029其中R为氟基团。0030第十三实施方案提供制备水凝胶的方法，包括使包含氟侧基和可交联基团的聚合说明书CN104168926A4/23页10物交联。0031第十四实施方案提供如在第十三实施方案中的方法，其中使聚合物交联的步。
11、骤通过光引发法引发。0032第十五实施方案提供如在第十三实施方案或第十四实施方案中的方法，其中所述氟侧基选自氟烃基；由下式定义的羰基00330034其中R为氟烃基；以及0035由下式定义的羧酸根基团00360037其中R为氟烃基。0038第十六实施方案提供如在第十三至第十五实施方案任一者中的方法，其中所述氟侧基为由下式定义的氟烃基00390040其中各R单独地为氢原子、氟原子、羟基、烃基或氟烃基。0041第十七实施方案提供如在第十三至第十六实施方案任一者中的方法，其中氟侧基为选自以下的芳族氟烃基0042说明书CN104168926A105/23页11其中N为0至9。0043第十八实施方案提供如。
12、在第十三至第十七实施方案任一者中的方法，其中所述氟侧基为选自以下的羧酸根基团0044其中N为0至20。0045第十九实施方案提供如在第十三至第十八实施方案任一者中的方法，其中所述交联聚合物选自聚乙二醇、聚N异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、肽以及它们的组合。0046第二十实施方案提供如在第十三至第十九实施方案任一者中的方法，其中所述聚合物为多糖使得所述氟侧基附接到多糖链，并且所述可交联基团附接到多糖链。0047第二十一实施方案提供如在第十三至第二十实施方案任一者中的方法，其中所述多糖聚合物为由下式定义的糖单元的无规共聚物0048说明书CN104168926A116/23页120049其中R为氟基团，。
13、M为总糖单元的约10至约20，N为总糖单元的15至约70，O为总糖单元的约10至约40，并且P为总糖单元的约10至约25。附图说明0050图1提供形成一个或多个实施方案的合成方法。0051图2提供形成一个或多个实施方案的合成方法。0052图3提供氧摄取/释放室的示意图。将端口附接到具有允许开关的阀门的管子。检测点与连接到计算机以采集数据的光学痕量氧传感器交界。0053图4提供一个或多个实施方案MACALI5F的高分辨率19FNMR光谱，从而确认了氟取代。0054图5提供一个或多个实施方案MACAR5F的高分辨率19FNMR光谱，从而确认了氟取代。0055图6提供一个或多个实施方案MACALI1。
14、5F的高分辨率19FNMR光谱，从而确认了氟取代。0056图7提供了比较和一个或多个实施方案MAC、MACALI5F、MACAR5F和MACALI15FI、II、III和IV在室温下在5CO2/95空气中在室温静态条件下的氧摄取。水凝胶由2重量的MAC或MACF构成，而水凝胶体积为96CM3。每个数据点表示N3，平均值SD。0057图8提供了比较和一个或多个实施方案MAC、MACALI5FI和II在室温下在5CO2/95空气中在室温静态条件下的氧解吸。水凝胶由2重量的MAC或MACF构成，而水凝胶体积为96CM3。每个数据点表示N3，平均值SD。0058图9提供了一个或多个实施方案MACAR5。
15、FIII在室温下在5CO2/95空气中在室温静态条件下的氧解吸。水凝胶由2重量的MAC构成，而水凝胶体积为96CM3。每个数据点表示N3，平均值SD。0059图10提供了一个或多个实施方案MACALI5FIIII在室温下在5CO2/95空气中在室温静态条件下的氧解吸。水凝胶由2重量的MAC构成，而水凝胶体积为96CM3。每个数据点表示N3，平均值SD。0060图11提供了一个或多个实施方案MACALI5F的三个反复氧摄取和释放循环，显示了在室温下的摄取II和相应的释放II。每个数据点表示N3，平均值SD。0061图12提供了一个或多个实施方案MACAR5F的三个反复氧摄取和释放循环，显示了在室。
16、温下的摄取III和相应的释放III。每个数据点表示N3，平均值SD。说明书CN104168926A127/23页130062图13提供了一个或多个实施方案MACALI15F的三个反复氧摄取和释放循环，显示了在室温下的摄取IV和相应的释放IV。每个数据点表示N3，平均值SD。0063图14提供一个或多个实施方案的成纤维细胞培养物的AMTT代谢和BPICOGREEN总DSDNA测定。这些实施方案为未重新加载氧O2或以4MIN天1重新加载氧O2的MACALI5F、MACAR5F和MACALI15F，但MACALI15F例外，其接受了4MIN4天1。最初，将95103个细胞接种虚线到水凝胶上，并在正常。
17、条件5CO2,37下培养4天。P00001下的显著性差异；P0007下的显著性差异。分组括号之上的字母通过多因素ANOVAP00001表明彼此显著不同。所有数据N3，平均值SD。0064图15提供了一个或多个实施方案MAC/MACALI5F的曲线图，显示了通过更多的氟和补充氧而增强的代谢。结果报告为与100MACO2区相比的倍数变化。三因素ANOVA表明的显著性差异P00001。所有数据N3，平均值SD。0065图16提供了一个或多个实施方案MAC/MACAR5F的曲线图，显示了通过更多的氟和补充氧而增强的代谢。结果报告为与100MACO2区相比的倍数变化。三因素ANOVA表明的显著性差异P0。
18、0001。所有数据N3，平均值SD。0066图17提供了一个或多个实施方案MAC/MACALI15F的曲线图，显示了通过更多的氟和补充氧而增强的代谢。结果报告为与100MACO2区相比的倍数变化。三因素ANOVA表明的显著性差异P00001。所有数据N3，平均值SD。具体实施方式0067在一个或多个实施方案中，本发明提供由含有氟侧基的交联聚合物形成的水凝胶。氟允许水凝胶溶解氧，后者随后可从水凝胶中释放到氧浓度较低的区域。在一个或多个实施方案中，该水凝胶可向伤口释放氧。在一个或多个实施方案中，该水凝胶包含乙酰氨基。在这些或其他实施方案中，该水凝胶包含氨基。出于本说明书的目的，由具有氟侧基的交联聚。
19、合物形成的水凝胶称为氟化水凝胶。0068在一个或多个实施方案中，包含氟侧基的交联聚合物为在很大程度上包含水的氟化水凝胶。在一个或多个实施方案中，包含氟侧基的交联聚合物为可包含至少90的水的氟化水凝胶。在一个或多个实施方案中，包含氟侧基的交联聚合物为可包含至少97的水的氟化水凝胶。在一个或多个实施方案中，包含氟侧基的交联聚合物为可包含至少99的水的氟化水凝胶。出于本说明书的目的，包含氟侧基的交联聚合物可称为氟化水凝胶聚合物。0069通过认识到水凝胶为吸水聚合物基质或交联聚合物，在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶为至少部分干燥的交联聚合物，它能够很像海绵一样吸收水性介质。本领域技术人员可将此称之为。
20、溶胀行为。至少部分地干燥的氟化水凝胶可称为干燥的氟化水凝胶或海绵。在一个实施方案中，干燥的氟化水凝胶可很大程度地脱水或完全脱水。0070氟化水凝胶可在从初始环境移动到氧张力较高的环境时吸收氧。氟化水凝胶在暴露于氧张力较低的环境时则可释放氧。0071以其最广泛的含义，氟基团应被理解为包含至少一个氟原子的基团。在一个或多个实施方案中，氟直接键合到碳原子。在一个或多个实施方案中，氟基团为氟侧基。氟侧基侧接到聚合物或水凝胶。换句话讲，氟侧基为附接到聚合物或水凝胶的主链的侧链。说明书CN104168926A138/23页140072在一个或多个实施方案中，氟基团可以为氟烃基。在一个或多个实施方案中，氟烃。
21、基可以为其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烃基。可被氟原子取代的合适的氟烃基包括诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异戊基、叔戊基、正戊基、仲戊基、叔己基、正己基、异己基和仲己基的烷基。出于本公开的目的，术语氟烃和全氟化碳可互换使用。为了简单起见，全氟化碳可缩写为PFC。0073在一个或多个实施方案中，氟烃基可由下式定义00740075其中各R单独地为氢原子或氟原子。在一个或多个实施方案中，N可在0至20的范围内。在一个或多个实施方案中，N可在1至9的范围内。在一个或多个实施方案中，N可在6至8的范围内。0076氟烃基的具体实例包括CF3、CF2NCF3、CF2NCF。
22、3、CH2NCF3和CH2NCF2NCF3。在一个或多个实施方案中，N可在0至20的范围内。在一个或多个实施方案中，N可在1至9的范围内。在一个或多个实施方案中，N可在6至8的范围内。0077在一个或多个实施方案中，氟烃可以为芳族氟烃基。在一个或多个实施方案中，芳族氟烃基可定义为其中一个或多个氢原子被氟原子取代的芳族基团。在一个或多个实施方案中，芳族氟烃基可由下式定义00780079其中各R单独地为氢原子、氟原子、羟基、烃基或氟烃基。芳族氟烃基的具体实例包括0080说明书CN104168926A149/23页150081在一个或多个实施方案中，N可在0至9的范围内。在一个或多个实施方案中，N可。
23、在1至6的范围内。在一个或多个实施方案中，N可在2至4的范围内。0082在一个或多个实施方案中，氟基团可以为由下式定义的羰基00830084其中R为氟烃基。由上式定义的羰基的具体实例包括00850086在一个或多个实施方案中，氟基团可以为由下式定义的羧酸根基团00870088其中R为氟烃基。由上式定义的羧酸根基团的具体实例包括说明书CN104168926A1510/23页160089在一个或多个实施方案中，N可在0至20的范围内。在一个或多个实施方案中，N可在1至9的范围内。在一个或多个实施方案中，N可在6至8的范围内。0090在一个或多个实施方案中，氟基团可首先附接到可任选地与其他共聚单体聚。
24、合的单体。在其他实施方案中，氟烃基可附接到预先形成的聚合物或水凝胶。0091在一个或多个实施方案中，氟基团可附接到包含可反应部分的单体、聚合物或水凝胶。合适的可反应部分包括羟基、氨基、羧酸基团、巯基、马来酰亚胺基团和酪氨酸基团。在这些或其他实施方案中，氟化合物通过可反应部分附接到单体、聚合物或水凝胶。合适的氟化合物可选自包含氟基团以及选自卤素基团、羧酸基团、醇基团、醛基团和酰基卤的基团的化合物。其他合适的氟化合物为氟化羧酸的酸酐。0092在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶可通过使包含氟基团和能够交联的基团的聚合物交联而形成。在一个或多个实施方案中，能够交联的基团可首先附接到可任选地与其他共聚单。
25、体聚合的单体。在这些或其他实施方案中，氟化基团可附接到单体并与能够在聚合后交联或加成的基团共聚。在其他实施方案中，能够交联的基团可附接到预先形成的聚合物。在这些或其他实施方案中，聚合物可以已经含有氟化基团。在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶可在形成水凝胶之前或之后附接。0093在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶可通过用自由基引发剂使聚合物交联而制备。合适的自由基引发剂包括偶氮化合物和有机过氧化物。自由基引发剂的实例可包括过硫酸铵和焦亚硫酸钠，或固定剂，比如戊二醛、甲醛、丙酮、甲醇和乙醇。0094在某些实施方案中，用于使聚合物交联的自由基引发剂可以为光引发剂。在这些或其他实施方案中，氟化水凝胶可。
26、通过使交联剂暴露于光以引发交联反应而制备。合适的光引发剂包括常用于生物应用的光引发剂。光引发剂的实例包括42羟基乙氧基苯基2羟基2丙基甲酮、1羟基环己基苯甲酮和2,2二甲氧基1,2二苯基乙酮。0095在一个或多个实施方案中，能够交联的基团为烯烃基团。在一个或多个实施方案中，烯烃基团为包含至少一个碳碳双键的烃基或取代的烃基。取代的烃基包括其中碳或氢被杂原子代替的基团。示例性杂原子包括氮、氧、硫、磷、氯、溴和碘。在一个或多个实施方案中，烯烃基团为乙烯基。在一个或多个实施方案中，烯烃基团为,不饱和羰基。烯烃基团的具体实例包括甲基丙烯酸或丙烯酸基团。0096在某些实施方案中，水凝胶可通过迈克尔加成使聚。
27、合物交联而制备。在这些或其他实施方案中，具有至少两个亲核基团的交联分子可使含有烯烃基团的聚合物交联。交联分子可以为具有至少两个巯基的分子。0097在一个或多个实施方案中，能够交联的基团为巯基。本领域技术人员将会认识到巯基也可以称为硫醇基团。交联可以经由通过巯基SH的氧化形成的二硫键而实现。在一个或多个实施方案中，可添加具有巯基封端的任一末端的单独的交联分子以经由两个二硫键的形成而使聚合物链交联在一起。单独的交联分子的实例包括但不限于短氨基酸序列说明书CN104168926A1611/23页17/肽、PEG、烃链。PH在3与8之间的含水条件对于稳定的共价键形成是优选的。0098在一个或多个实施方。
28、案中，巯基可与另一聚合物链或单独的交联剂分子上的烯烃基团反应以形成共价键交联。本领域技术人员将之称为迈克尔加成或迈克尔反应。PH在3与8之间的含水条件对于稳定的共价键形成是优选的。0099在一个或多个实施方案中，巯基可与另一聚合物链或单独的交联剂分子上的马来酰亚胺基团反应以形成共价键交联。PH在3与8之间的含水条件对于稳定的共价键形成是优选的。0100在一个或多个实施方案中，能够交联的基团为酪氨酸基团。酪氨酸基团可与另一聚合物链或单独的交联剂分子上的酪氨酸基团反应以形成共价键交联。合适的交联条件是存在150MM的辣根过氧化物酶和过氧化物H2O2。0101在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶通过使。
29、包含可交联基团和氟基团的聚合物交联而制备。在一个或多个实施方案中，聚合物还包含乙酰氨基。在一个或多个实施方案中，乙酰氨基可侧接到聚合物。在这些或其他实施方案中，聚合物还包含氨基。在一个或多个实施方案中，氨基可侧接到聚合物。在一个或多个实施方案中，聚合物为水溶性的。0102在一个或多个实施方案中，可交联基团与氟基团的比率为约11至15或51。在一个或多个实施方案中，可交联基团与氟基团的比率为约11至13或31。在一个或多个实施方案中，可交联基团与氟基团的比率为约11至12或21。0103氟基团的量也可以联想到被取代的基团的百分比。在一个或多个实施方案中，包含可交联基团和氟基团的聚合物可以包含10。
30、至25的可交联基团和10至40的氟基团。在一个或多个实施方案中，如果包含可交联基团和氟基团的聚合物还包含乙酰氨基，则乙酰氨基可以最多20的量存在。在一个或多个实施方案中，如果包含可交联基团和氟基团的聚合物还包含氨基，则氨基可以15至70的量存在。0104在一个或多个实施方案中，聚合物具有约5,000至40,000DA的平均分子量。在一个或多个实施方案中，聚合物具有约10,000至30,000DA的平均分子量。在一个或多个实施方案中，聚合物具有约15,000至25,000DA的平均分子量。0105在一个或多个实施方案中，聚合物包括具有可反应部分的那些。合适的可反应部分包括羟基、氨基、羧酸基团、巯。
31、基、马来酰亚胺基团和酪氨酸基团或它们的组合。0106示例性聚合物包括聚乙二醇、聚N异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、肽或它们的组合。0107在一个或多个实施方案中，聚合物可以为多糖。示例性多糖包括壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、琼脂糖、海藻酸盐、淀粉、纤维素、糖原、角叉菜胶、半乳甘露聚糖以及它们的组合。0108在一个或多个实施方案中，多糖由聚合的糖单元构成。出于本说明书的目的，糖单元为多糖聚合物的MER单元。在一个或多个实施方案中，多糖聚合物可由具有官能团的糖单元构成。在这些或其他实施方案中，多糖聚合物可包含含有氟烃基的糖单元和含有烯烃基团的糖单元。在一个或多个实施方案中，多糖聚合物还可以包含含有乙酰氨基。
32、的糖单元。在这些或其他实施方案中，多糖聚合物还可以包含含有氨基的糖单元。0109在一个或多个实施方案中，多糖可包含由下式定义的含有氟烃基的糖单元0110说明书CN104168926A1712/23页180111其中R为氟基团。0112在一个或多个实施方案中，多糖可包含由下式之一定义的含有烯烃基团的糖单元01130114在一个或多个实施方案中，多糖可包含由下式定义的含有乙酰氨基的糖单元01150116在一个或多个实施方案中，多糖可包含由下式定义的含有氨基的糖单元0117说明书CN104168926A1813/23页190118在一个或多个实施方案中，多糖聚合物为由下式定义的糖单元的无规共聚物01。
33、190120其中R为氟基团，M为总糖单元的约0至约20，N为总糖单元的15至约70，O为总糖单元的约10至约40，并且P为总糖单元的约10至约25。0121在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶可通过以下方式加载氧将包含含有氟侧基的交联聚合物的氟化水凝胶或脱水聚合物海绵置于水溶液中。在添加包含含有氟侧基的交联聚合物的氟化水凝胶或脱水聚合物海绵之前或期间，可通过以下方式向水溶液中添加氧向溶液中鼓入氧气或添加接触聚合物的含氧溶液。含氟水凝胶还可以通过以下方式加载氧增大氟化水凝胶周围环境中的氧气的分压。0122在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶具有摄氧能力。摄氧能力是指每单位质量的干燥氟化水凝胶所对应的。
34、由氟化水凝胶吸收的氧的分压。在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶在20和760MMHG下可以具有至少2MMHG氧分压聚合物的摄氧能力。在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶在20和760MMHG下可以具有至少20MMHG聚合物的摄氧能力。在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶在20和760MMHG下可以具有至少20MMHG聚合物的摄氧能力。0123氟化水凝胶的使用是有利的，因为氟化水凝胶可反复加载溶解氧然后释放所述氧。氟化水凝胶加载溶解氧的能力可称为再生循环。在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶可经历3个或更多个再生循环，而氧容量损失低于10。在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶可经历3个或更多个再生循环，。
35、而氧容量损失低于7。在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶可经历3个或更多个再生循环，而氧容量损失低于5。0124在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶的氧溶解度可比非氟化水凝胶的氧溶解度提高至少一个数量级。氧溶解度可以用溶解氧传感器或其他既定的比色法加以测量。0125氟化水凝胶通过扩散而溶解O2以及其他含氧物质，诸如CO2、CO和NO。因此，氟化水凝胶不仅可用于递送氧，还可用于清除二氧化碳废气或减少反应性氧物质。氟化水凝胶的氟化基团还可用于单独地或与O2相结合溶解其他分子，诸如CO2、CO或NO。例如，可制备说明书CN104168926A1914/23页20向伤口同时施加NO和O2的伤口敷料。012。
36、6在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶具有有利的止血性质。在这些或其他实施方案中，氟化水凝胶可包含胺基。据信，壳聚糖上游离伯胺的净正电荷导致更多的蛋白吸附，这将驱动血小板募集和整个愈合通路。0127在一个或多个实施方案中，氟化水凝胶或海绵可用于制备伤口敷料。可将氟化水凝胶或海绵切割成形以制备伤口敷料。或者，可将包含可交联基团和氟侧基的聚合物置于模具中然后交联。0128在一个或多个实施方案中，可使由氟化水凝胶制备的伤口敷料加载氧然后密封在气密包装中。然后可在无氧损失的情况下储存伤口敷料，并在随后置于伤口部位上。0129在一个或多个实施方案中，伤口敷料可通过以下方式制备将含有氟侧基的聚合物施用到伤口。
37、部位，然后使聚合物交联以在伤口部位制备氟化水凝胶。可在交联步骤之前或之后使氟化水凝胶加载氧。0130在一个或多个实施方案中，伤口敷料可由包含含有氟侧基的交联聚合物的海绵制备。在一个或多个实施方案中，可使由海绵制备的伤口敷料水化然后施加到伤口。在其他实施方案中，由海绵制备的伤口敷料可通过伤口分泌的水分而水化。0131伤口敷料可任选地具有背衬。在一个或多个实施方案中，伤口敷料背衬可提供一个或多个有利的特征，诸如刚度不可渗透RIGIDITYIMPERMEABLE的气体交换以及与敞开大气环境有限的气体交换。在这些或其他实施方案中，可将粘合剂施加到伤口敷料的背衬上。0132在一个或多个实施方案中，氟化水。
38、凝胶的氧加载可通过化学方式发生。在这些或其他实施方案中，可将金属过氧化物与水凝胶结合使用以在水化时产生氧。适于在水化时产生氧的金属过氧化物的实例包括CAO2、MGO2以及它们的组合。0133在特定实施方案中，可将金属过氧化物置于密封膜中，在水化时，该金属过氧化物将反应而形成并释放氧。密封膜可附接到氟化水凝胶。例如，可制备包含附接到干燥水凝胶的密封膜的伤口敷料。该伤口敷料可任选地包含背衬。在使膜和干燥的氟化水凝胶水化时，形成并释放氧。氧然后可被氟化水凝胶溶解。也可以单独地包括密封膜，然后施加到水凝胶。0134在一个或多个实施方案中，可将金属过氧化物包含在氟化水凝胶中。例如，金属过氧化物可在交联时。
39、一道包封在水凝胶中。0135根据前述内容，应当认识到，本发明通过提供以多种方式在结构和功能上得以改进的氟化水凝胶而大大推动了现有技术。虽然已在本文详细公开了本发明的特定实施方案，但是应当认识到，本发明不限于此或这些方面，因为本领域的普通技术人员将容易地认识到本发明的变型形式。本发明的范围应通过以下权利要求书而认识到。0136实施例01371材料和方法0138通过以下方式合成了光致聚合型甲基丙烯酰胺壳聚糖MAC用甲基丙烯酸酐SIGMA对中分子量壳聚糖MW190,000230,000DA,SIGMAALDRICH,STLOUIS,MO改性以得到含有23甲基丙烯酸基团的MAC。壳聚糖的脱乙酰化程度通。
40、过如前人所述的1HNMR测定，并测得为84。简而言之，将MAC以05W/V溶于025DCL的D2O溶液，然后说明书CN104168926A2015/23页21记录1HNMR光谱VARIAN400MHZNMR光谱仪，PALOALTO,CA。甲基丙烯酰化程度通过将2840PPM的H2H6峰的积分面积与56和60PPM的亚甲基峰的积分面积相比较而计算。为了添加PFC部分，首先将壳聚糖用氟化配体五氟丙酸酐、2,3,4,5,6五氟苯甲醛和全氟辛酰氯SIGMAALDRICH改性，然后用甲基丙烯酸酐改性以得到氟化甲基丙烯酰胺壳聚糖MACF。构思合成方法图1和图2以使得能够通过自由基聚合形成MACF水凝胶。0。
41、13911五氟丙酸酐改性的甲基丙烯酰胺壳聚糖MACALI5F的制备0140首先将壳聚糖以3W/V溶于2体积的乙酸/水。对之前报道的合成方法进行修改以制备MACALI5F。对于反应，将0141M的五氟丙酸酐加入壳聚糖溶液，然后在低速60RPM和室温RT下搅拌48H。然后将该溶液置于透析膜12,00014,000截留分子量SPECTRA/POR,SPECTRUMLABS,RANCHODOMINGUEZ,CA中，用去离子水透析3天每天更换三次，然后冻干。将该产物溶于2体积的乙酸/水中，如上所述用甲基丙烯酸酐改性，然后冷冻干燥得到MACALI5F。0141122,3,4,5,6五氟苯甲醛改性的甲基丙烯。
42、酰胺壳聚糖MACAR5F的制备0142首先将004M2,3,4,5,6五氟苯甲醛和0085M氰基硼氢化钠与10ML100甲醇混合。然后将1058G3W/V的壳聚糖/乙酸溶液加入，以低速60RPM在室温下搅拌48H。该合成方法基于之前报道的工作。然后将该反应混合物用去离子水透析3天每天更换三次，然后冻干。将含有壳聚糖的冻干产物溶于2体积的乙酸/水，并与甲基丙烯酸酐进一步反应以得到MACAR5F。014313全氟辛酰氯改性的甲基丙烯酰胺壳聚糖MACALI15F的制备0144将2153G3W/V的壳聚糖/乙酸溶液与014M全氟辛酰氯混合。将该反应混合物以低速60RPM在室温下搅拌24H。然后将该溶液。
43、用去离子水透析3天每天更换三次，然后冻干。将该冻干的含氟壳聚糖如上所述进一步用甲基丙烯酸酐改性，以得到产物MACALI15F。014514水凝胶和梯度水凝胶的制备0146对于水凝胶形成，首先将MAC/MACF以2W/V溶于超纯水MILLIQDIRECT8系统，18MX电阻，MILLIPORE,BILLERICA,MA，然后进行高压蒸汽灭菌。将光引发剂溶液300MGML1的1羟基环己基苯基酮SIGMAALDRICH的1乙烯基2吡咯烷酮SIGMAALDRICH溶液以3LG1引发剂/聚合物溶液加入所有溶液。将这些溶液彻底混合并脱气1MIN,3000RPM,SPEEDMIXERDAC150FVZ,HA。
44、USCHILDENGINEERING,HAMM,GERMANY。在聚合之前，将样品用过量的N2吹扫以除去系统中的溶解氧。将溶液转移到孔板中以进行成型，并通过暴露于紫外光365NM20MIN而实现聚合。0147通过使用喂入单一出口的双变量注射泵COLEPALMER,COURTVERNONHILLS,IL连续混合而制备了梯度水凝胶体系MAC/MACALI5F、MAC/MACAR5F和MAC/MACALI15F。对于含有MAC和MACF的两个通道，分别将流速从0调至1或从1调至0MLMIN1。通过当出口在以长度方向经过孔时将各组分的流速每40MM调整到10而在2040MM矩形培养板中形成了梯度。01。
45、4815MACF的高分辨率19FNMR研究0149对于所有NMR定量，将壳聚糖、MAC和MACF溶于2体积的氘代乙酸/D2O。氟取说明书CN104168926A2116/23页22代的存在以及MACF结构的确认通过高分辨率19FNMR脉冲VARIAN400MHZ得到。将相应的峰面积用于计算取代程度，与使用1HNMR计算脱乙酰化程度相似。简而言之，使用以下公式计算氟化程度DF01500151其中ICFN表示每个氟峰的积分强度，并且M为每个峰中的氟个数。IREF表示参比CF基团的积分强度。我们采用了三氯氟甲烷CFCL3作为参比，并且MREF1。015216氧摄取和释放研究0153通过以下方式间接地。
46、测量了水凝胶在6孔板中以2W/V形成，35CM直径1CM高的氧容量使用连接到运行OXYVIEWPST6V541的计算机以采集数据的痕量氧传感器PRESENS,REGENSBURG,GERMANY在密封室内研究周围溶液的氧摄取和释放动力学图3。在所有摄取和释放测量过程中，将室保持不流动以形成类似于培养条件或伤口敷料的环境。通过以下方式测量氧摄取首先将氮气吹扫过的聚合水凝胶置于密封系统内的氧饱和的超纯水用纯O2在258MMHG下鼓泡15MIN中，然后测量溶液被吸附到水凝胶中时从溶液中移除的氧的量。在室温下连续监测溶液的采集数据直到系统达到平衡。接下来，通过将系统中的水更换为无氧的5CO2超纯水用5。
47、CO2/95空气在258MMHG下鼓泡15MIN而测量氧释放。记录氧释放数据直到关闭的系统达到平衡。在三个循环中测量反复的MACF水凝胶氧摄取和释放反应，以查看水凝胶氧容量或动力学是否发生了任何变化。设计这些研究以测试MACF水凝胶是否可用作可重新加载的氧递送系统。0154说明书CN104168926A2217/23页23015517水凝胶流变性、溶胀和扫描电子显微术SEM实验0156为了制备用于流变测量的样品，将10MLMAC/MACF溶液倒入硅树脂模具中，并如说明书CN104168926A2318/23页24上所述进行交联。将所得的水凝胶片材从模具中移除，在磷酸盐缓冲盐水PBS中平衡过夜。。
48、使用圆形活检穿孔器从水凝胶片材切下8MM直径的凝胶，通过流变仪RHEOMETRICSCIENTICRFSIII,PISCATAWAY,NJ测定各水凝胶组的机械性质。测试提供了储能模量G和损耗模量G”。计算了G，因为其结合了储能模量和损耗模量两者，并使用勾股定理通过流变测量软件TAORCHESTRATOR直接计算01570158为了估计溶胀比，使500L水凝胶交联20MIN，然后冷冻干燥。接下来，测量其干质量MD，然后将之前的干水凝胶支架在1PBS中在37下溶胀。溶胀在24H内完成，使得在此时间点之后观察到无明显的水凝胶质量变化。将样品在50M细胞过滤网上离心1500RPM以除去任何残余的PBS。
49、。当质量不再变化时测定了溶胀后的质量MS，并如下计算溶胀比QM0159QMMS/MD0160通过如上所述使水凝胶交联然后冷冻干燥而制备了用于SEM的样品。使用FEIQUANTA200环境SEMFEI,HILLSBORO,OR对样品成像。016118体外生物相容性测试0162将NIH3T3成纤维细胞在MACF水凝胶上培养以首先确认结合了PFC的水凝胶实际上是否无毒，其次确定PFC是否在增强细胞增殖和活力方面提供了任何有益效果。在48孔板11MM直径5MM高中经由光聚合形成了MACF和MAC水凝胶，用PBS洗涤，然后用236LGML1的大鼠尾胶原包被5H，最后用PBS洗涤。添加胶原以提供细胞整合素附着从而最大程度提高细胞与材料的相互作用。之前已证实这一浓度在用于此目的的最佳范围内。将成纤维细胞以1104个细胞CM2的真实细胞密度接种到MAC和所有三种MACF水凝胶的表面上。将含有1青霉素/链霉素LIFETECHNOLOGIES,GRANDISLAND,NY的化学成分确定的培养基用于所有细胞培养THERAPEAK,LONZA,BASAL,SWITZERLAN。