替加环素晶形及其制备方法.pdf

本发明涉及固体结晶替加环素及其晶形。

1.  一种替加环素的晶形，特征在于粉末XRD图具有在大约4.2，9.1，11.4，14.0和15.7±0.2°2θ的峰值。

2.  权利要求1的结晶替加环素，其进一步的特征在于粉末XRD图具有在大约8.3，16.6，18.1，21.0和21.7±0.2°2θ的峰值。

3.  权利要求2的结晶替加环素，其进一步的特征在于粉末XRD图如图2所示。

4.  前述权利要求中任一项的结晶替加环素，其中所述的晶形是替加环素的甲乙酮溶剂化物。

5.  权利要求4的结晶替加环素，其进一步的特征在于与正被结晶的替加环素相比，通过热重分析所测定的重量损失是大约11.7％。

6.  权利要求1-3中任一项的结晶替加环素，其中所述的晶形是替加环素的乙酸乙酯溶剂化物。

7.  权利要求6的结晶替加环素，其进一步的特征在于与正被结晶的替加环素相比，通过热重分析所测定的重量损失是大约16.5％。

8.  前述权利要求中任一项的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约20％的任何其它晶形的替加环素的组合物中。

9.  权利要求8的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约10％的任何其它晶形的替加环素的组合物中。

10.  权利要求9的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约5％的任何其它晶形的替加环素的组合物中。

11.  权利要求10的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约2％的任何其它晶形的替加环素的组合物中。

12.  前述权利要求中任一项的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素是以基本上纯的晶形存在的。

13.  前述权利要求中任一项的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度为大约300μm。

14.  权利要求13的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约200μm。

15.  权利要求14的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约100μm。

16.  权利要求15的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约50μm。

17.  一种替加环素的晶形，特征在于粉末XRD图具有在大约9.5，9.8，18.1，20.2和21.6±0.2°2θ的峰值。

18.  权利要求17的结晶替加环素，其进一步的特征在于粉末XRD图具有在大约6.8，12.1，12.6，23.3和26.8±0.2°2θ的峰值。

19.  权利要求18的结晶替加环素，其进一步的特征在于粉末XRD图如图3所示。

20.  权利要求17-19中任一项的结晶替加环素，其进一步的特征在于与正被结晶的替加环素相比，通过热重分析所测定的重量损失是大约1.1％。

21.  权利要求17-20中任一项的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约20％的任何其它晶形的替加环素的组合物中。

22.  权利要求21的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约10％的任何其它晶形的替加环素的组合物中。

23.  权利要求22的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约5％的任何其它晶形的替加环素的组合物中。

24.  权利要求23的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素是以基本上纯的晶形存在的。

25.  权利要求17-24中任一项的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度为大约300μm。

26.  权利要求25的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约200μm。

27.  权利要求26的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约100μm。

28.  权利要求27的结晶替加环素，其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约50μm。

29.  一种制备权利要求1晶形的方法，其包括从溶剂中结晶替加环素，该溶剂选自饱和的C₅-C₈烃、芳香族C₅-C₈烃、低沸点酮和低沸点酯。

30.  权利要求29的方法，其中所述的低沸点酮的沸点小于大约120℃。

31.  权利要求29的方法，其中所述的低沸点酯的沸点小于大约120℃。

32.  权利要求29的方法，其中所述的溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、甲乙酮和乙酸乙酯。

33.  权利要求32的方法，其中所述的溶剂是甲苯。

34.  权利要求29的方法，其中所述的结晶包括以下步骤：
a)制备替加环素在所述的溶剂中的溶液；和
b)蒸发所述的溶剂来获得所述的晶形。

35.  权利要求34的方法，其进一步包括搅拌所述溶液的步骤。

36.  权利要求34和35的方法，其中所述的溶液保持在大约0℃-大约40℃的温度。

37.  权利要求36的方法，其中所述的溶液保持在大约15℃-大约30℃的温度。

38.  权利要求34-37中任一项的方法，其中所述的溶液保持至少大约0.5小时。

39.  权利要求29-34中任一项的方法，其中所述的溶剂处于大约10-大约30的体积与替加环素的重量比之中。

40.  权利要求39的方法，其中所述的溶剂处于大约20的体积与替加环素的重量比之中。

41.  一种制备权利要求17的替加环素晶形的方法，其包括从包含饱和的C_1-5腈的溶剂中结晶替加环素。

42.  权利要求41的方法，其中所述的溶剂是乙腈。

43.  权利要求41的方法，其中所述的结晶包括以下步骤：
a)制备替加环素在所述的溶剂中的溶液；和
b)蒸发所述的溶剂来获得所述的晶形。

44.  权利要求43的方法，其中所述的溶液保持在大约-10℃到大约30℃的温度。

45.  权利要求44的方法，其中所述的溶液保持在大约0℃-大约25℃的温度。

46.  权利要求43-45中任一项的方法，其中所述的溶液保持大约1小时。

47.  权利要求43-46中任一项的方法，其进一步包含搅拌所述的溶液的步骤。

48.  一种制备权利要求17的替加环素晶形的方法，其包括从二甲氧基乙烷和正庚烷的混合物中结晶替加环素。

49.  权利要求48的方法，其中所述的结晶包括步骤：
a)制备替加环素在二甲氧基乙烷中的溶液；
b)将正庚烷混入到所述的溶液中来获得悬浮液；和
c)从所述的悬浮液中回收所述的结晶替加环素。

50.  权利要求49的方法，其进一步包含搅拌所述的悬浮液的步骤。

51.  一种药物制剂，其包含权利要求1和17的结晶替加环素中的至少一种晶形以及药学上可接受的赋形剂。

52.  权利要求51的药物制剂，其中所述的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂和着色剂。

53.  一种制备药物制剂的方法，其包含权利要求1和17的结晶替加环素中的至少一种晶形以及药学上可接受的赋形剂。

54.  一种药物制剂，其包含根据本发明的方法所制备的权利要求1和17的结晶替加环素中的至少一种晶形以及药学上可接受的赋形剂。

55.  权利要求54的药物制剂，其中所述的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂和着色剂。

56.  权利要求1或17的化合物在制备用于治疗被感染的哺乳动物的药物中的用途。

57.  一种制备无定形替加环素的方法，其包括将权利要求1所述的晶形曝露于大约100％的房间湿度大约7天。

58.  替加环素溶剂化物。

59.  权利要求58的替加环素溶剂化物，其中所述的溶剂化物选自甲乙酮溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。

替加环素晶形及其制备方法
交叉引用的相关申请
本申请要求美国临时专利申请No.60/794,763(申请日2006年4月24日)和美国临时专利申请No.60/796,800(申请日2006年5月1日)的申请日的权益。其公开内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及替加环素(Tigecycline)晶形及其制备方法。
发明背景
替加环素(CAS 220620-09-7)，(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4，7-双(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-萘并萘甲酰胺，是第一个新一代的称作甘氨酰环素(glycylclines)的四环素(tetracycline)抗生素的药物。替加环素比母体四环素及其迄今所发现的类似物具有更宽范围的生物活性。此外，它可以以更低的频率和/或更低的剂量来给药。替加环素已经被Wyeth在商标名下引入和市场化，并且它特别表现出抗革兰氏阴性菌(Gram-negative bacteria)引起的急性致命感染。是以静脉内注射用的冷冻干燥的粉末或者饼的形式来销售的。该药物不包含赋形剂或者防腐剂。
替加环素具有下面的结构：

替加环素：C₂₉H₃₉N₅O₈
MW：585.65g/mol
并被公开在美国专利No.5,494,903和5,284,963中。
美国专利No.5,675,030描述了通过从二氯甲烷溶液中蒸发来获得固体替加环素的具体方法。PCT申请WO 2006 128150公开了晶形及其过程。
本发明涉及替加环素的固态物理性能。这些性能可以通过控制获得固体形式的替加环素的条件来影响。固态物理性能包括例如研磨固体的流动性。流动性影响材料在加工成药物产品过程中的处理难易程度。当粉末化合物的粒子未容易地彼此流动时，制剂专业人员必须必要地使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或者正磷酸钙。
药物化合物的另外一种重要的固态性能是它在水性流体中的溶解速率。活性成分在患者的胃液中的溶解速率可能具有治疗的结果，这是因为它对口服活性成分能够达到患者血流的速率设置了上限。该溶解速率同样在配制糖浆、酏剂和其它液体药物中加以考虑。固态形式的化合物还可以影响它的压实性能和它的储存稳定性。
这些实际的物理特性是通过晶胞(unit cell)的分子的构象(conformation)和取向来影响的，其限定了物质的特定多晶型。该多晶型可以产生不同于无定形材料或者另外一种多晶型的热性能。热性能是在实验室中通过这样的技术如毛细管熔点、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)来测定的，并且可用于区分一些多晶型和其它的。一种特定的多晶型还可以产生不同的分光性能，其可以是通过粉末X射线结晶法、固态¹³C NMR光谱和红外光谱可测定的。
通常，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性。它们还可以表现出提高的吸湿性、本体性能(bulk properties)和/或流动性。
新的多晶型的药物上有用的化合物的发现提供了新的机会以便提高药物产品的作用特性。它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而可获得的材料的库。本领域需要结晶替加环素及其多晶型。
发明概述
在本发明的第一种实施方案中，提供的是一种替加环素溶剂化物。优选地，该溶剂化物是甲乙酮(“MEK”)溶剂化物或者乙酸乙酯溶剂化物。
在本发明的另外一种实施方案中，提供的是替加环素的晶形，其特征在于X射线粉末衍射反射在大约4.2，9.1，11.4，14.0和15.7±0.2°2θ。该晶形可以是乙酸乙酯的溶剂化物或者MEK溶剂化物。
在另外一种实施方案中，本发明提供一种替加环素的晶形，特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5，9.8，18.1，20.2和21.6±0.2°2θ。
在另外一方面，本发明提供制备上面晶形的方法。
在另外一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种通过本发明方法制造的上述的替加环素晶形和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步提供一种制备药物制剂的方法，包含将一种或多种上述的替加环素晶形与至少一种药学上可接受的赋形剂相组合。
本发明进一步提供至少一种上述的替加环素晶形在用于制备治疗感染的药物组合物中的用途。
附图说明
图1表示无定形替加环素的粉末X射线衍射图。
图2表示替加环素晶形的粉末X射线衍射图，特征在于X射线粉末衍射反射在大约4.2，9.1，11.4，14.0和15.7±0.2°2θ(如实施例1所制备)。
图3表示替加环素晶形的粉末X射线衍射图，特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5，9.8，18.1，20.2和21.6±0.2°2θ(如实施例2所制备)。
发明详述
作为此处使用的，术语“环境温度”指的是大约15℃-大约30℃的温度。此外，术语“自然蒸发(spontaneous evaporation)”指的是溶剂从混合物、溶液或者悬浮液中蒸发，并且不控制这样的混合物，溶液或悬浮液的环境的温度和/或压力。通常，这样的自然蒸发在大约环境温度和大约大气压力发生。
作为此处使用的，“溶剂化物”指的是任何以大于大约1重量％的水平结合溶剂的晶形。
美国专利No.5,675,030提及了通过从二氯甲烷溶液中蒸发来分离固体替加环素。根据图1，重复从二氯甲烷蒸发的步骤产生了无定形的替加环素。
本发明提供替加环素溶剂化物。优选地，该溶剂化物是MEK溶剂化物或者乙酸乙酯溶剂化物。
本发明提供一种替加环素晶形，特征在于粉末x射线衍射反射在大约4.2，9.1，11.4，14.0和15.7±0.2°2θ。该晶形可以进一步特征在于粉末x射线衍射反射在大约8.3，16.6，18.1，21.0和21.7±0.2°2θ，或者基本如图2所示。优选地，替加环素的这种晶形是基本上纯的晶形(form)，具有小于大约20％的任何其它存在的替加环素晶形，更优选地，具有小于大约10％的任何其它存在的替加环素晶形，甚至更优选地，具有小于大约5％的任何其它存在的替加环素晶形，和最优选地，具有小于大约2％的任何其它存在的替加环素晶形。这种晶形可以是MEK或者乙酸乙酯的溶剂化物，取决于其中制备其的溶剂。
当这种晶形从MEK中制备时，它在大约25℃-大约180℃的范围内表现出通过热重分析(“TGA”)所测量的大约11.7％的重量损失。通过Karl Fisher测定该溶剂化物的含水量是大约1.4％。这种晶形优选是MEK的单-溶剂化物，并因此包含大约10％-大约12％的溶剂。
当这种晶形从乙酸乙酯中制备时，它在大约25℃-大约180℃的范围内表现出通过TGA所测量的大约16.5％的重量损失。通过KarlFisher测定该溶剂化物的含水量是大约0.7％。
本发明提供制备上述替加环素晶形的方法，其包含制备和保持替加环素，优选无定形替加环素在溶剂中的混合物，该溶剂选自饱和的或者芳香族C₅-C₈烃、低沸点酮和低沸点酯。优选地，该混合物保持至少大约1小时。最优选地，溶剂自然蒸发。
低沸点酮或者酯优选是具有小于大约120℃沸点的酮或者酯。
优选地，溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、MEK或者乙酸乙酯。最优选地，溶剂是甲苯。
优选地，所述的混合物或者溶液保持在大约0℃-大约40℃的温度，更优选地，在环境温度或者更低。甚至更优选地，混合物是搅拌的。
典型地，所述混合物保持至少大约0.5小时，优选大于大约6小时，更优选大约12小时-大约16小时，虽然该时间周期将，尤其地，根据被结晶的材料的量而变化。可以记录周期粉末x射线衍射图直到获得期望的晶形。
优选地，所述溶剂处于大约10-大约30的体积与替加环素的重量比之中(in a volume to weight of Tigecycline ratio)，优选地，体积重量比是大约20。优选地，当使用MEK作为溶剂时，所获得的沉淀物被干燥，甚至更优选地，该沉淀物在大约40℃干燥大约16小时。
本发明提供另外一种替加环素晶形，特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5，9.8，18.1，20.2和21.6±0.2°2θ。该晶形可以进一步的特征在于X射线粉末衍射反射在大约6.8，12.1，12.6，23.3和26.8±0.2°2θ，或者基本如图3所示。优选该替加环素晶形是基本上纯的晶形，具有小于大约20％的任何其它替加环素晶形，更优选地，具有小于大约10％的任何其它替加环素晶形，甚至更优选地，具有小于大约5％的任何其它替加环素晶形，和最优选地，具有小于大约2％的任何其它替加环素晶形。
在大约25℃-大约180℃的范围用TGA所测量的重量损失至多大约1.1％。通过Karl Fisher所测量的含水量至多大约1％。
本发明提供制备替加环素晶形的方法，特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5，9.8，18.1，20.2和21.6±0.2°2θ，包括制备和保持替加环素，优选无定形替加环素，在选自C₁-₅腈的溶剂中的混合物一段时间来使溶剂蒸发和沉淀物形成。优选地，该蒸发是以获得晶形的速率进行的。更优选地，该溶剂是自然蒸发的。或者，可以过滤该悬浮液。
优选地，溶剂是乙腈。更优选地，溶剂处于大约10-大约30的体积与替加环素的重量比之中(in a volume to weight of Tigecyclineratio)，甚至更优选地，溶剂的体积重量比是大约20。
优选地，所述混合物保持在大约-10℃到大约30℃，更优选地，大约0℃-大约25℃的温度。甚至更优选地，所述混合物保持至少大约1小时，虽然值得指出的是，取决于某些变数(包括结晶材料的量)，这个时间将是变化的。
可以采取周期粉末x射线衍射图来确定所需的时间周期。优选地，所述混合物是搅拌的。任选地，沉淀物可以被干燥，例如在大约30℃-大约50℃，优选在大约40℃，一整夜。
在另外一方面，这种替加环素晶形可以通过如下来制备：提供替加环素(优选地，无定形)的二甲氧基乙烷(“DME”)溶液，并混合一定量的正庚烷来获得悬浮液。典型地，悬浮液是在至少大约1小时之后获得的，虽然值得指出的是，取决于某些变数(包括结晶材料的量)，这个时间将是变化的。可以采取周期粉末x射线衍射图来确定所需的时间周期。优选地，该悬浮液可以然后被搅拌。优选地，从悬浮液中回收沉淀的晶形并真空干燥。
本发明的替加环素晶形的最大粒度是大约300μm。优选地，这些替加环素晶形的粒度小于大约200μm，更优选地，粒度小于大约100μm，和最优选地，粒度小于大约50μm。
本发明进一步提供一种制备无定形替加环素的方法，包括将替加环素晶形在室温曝露于100％的房间湿度7天，所述晶形的特征在于粉末X射线衍射反射在大约4.2，9.1，11.4，14.0和15.7±0.2°2θ。
在本发明另外一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含任何一种或多种本发明的替加环素晶形。该药物组合物可以另外包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在本发明另外一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含任何一种或多种由本发明的方法所制备的本发明的替加环素晶形，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步包括制备药物制剂的方法，其包括将本发明的一种或多种替加环素晶形与至少一种药学上可接受的赋形剂合并。
本发明进一步提供替加环素晶形，例如本发明的晶形之一，在制备用于治疗感染，包括细菌感染(bacterial infection)、革兰氏阴性菌感染(Gram-negative bacterial infection)和致死因子感染(lethal infection)，的药物组合物中的用途。
本发明的药物制剂包含至少一种本发明的替加环素晶形。除了结晶替加环素之外，本发明的药物制剂可以包含一种或多种赋形剂。赋形剂包括崩解剂(disintegrant)，助流剂，粘合剂，稀释剂，润滑剂，调味剂和着色剂，赋形剂被加入到制剂中来用于多种目的。
稀释剂提高了固体药物组合物的体积，并可以使得含有该组合物的药物剂型对于患者和护理者来说更容易处理。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如)，微细纤维素，乳糖，淀粉，预凝胶淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，葡萄糖结合剂(dextrate)，糊精，葡萄糖，磷酸氢钙二水合物，正磷酸钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糊精，干露醇，聚甲基丙烯酸酯(例如)，氯化钾，粉末化纤维素，氯化钠，山梨糖醇和/或滑石。
固体药物组合物(其被压实成剂型例如片剂)可以包括赋形剂，其功能包括帮助粘合活性成分，和其它赋形剂，压实后在一起。固体药物组合物用的粘合剂包括例如阿拉伯树胶，褐藻酸，卡波姆(carbomer)(例如carbopol)，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如)，羟丙基甲基纤维素(例如)，液体葡萄糖，硅酸镁铝，麦芽糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚维酮(povidone)(例如)，预凝胶化淀粉，褐藻酸钠，和/或淀粉。
压实固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过加入崩解剂到组合物中来提高。崩解剂包括例如，褐藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如)，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮(crospovidone)(例如)，瓜尔胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，微晶纤维素，波拉克林钾(polacrilin potassium)，粉末化纤维素，预凝胶化淀粉，褐藻酸钠，羟乙酸淀粉钠(例如)，和/或淀粉。
助流剂可以加入来提高非压实的固体组合物的流动性和提高剂量的准确性。可以充当助流剂的赋形剂包括例如胶体二氧化硅，三硅酸镁，粉末化纤维素，淀粉，滑石和/或正磷酸钙。
当通过压实粉末组合物来制造一种剂型例如片剂时，该组合物经受来自冲压机和模具的压力(subjected to pressure from a punch anddye)。一些赋形剂和活性成分具有粘附在冲压机和模具(dye)表面上的倾向，这会导致产品具有凹痕(pitting)和其它表面缺陷。可以将润滑剂加入到组合物中来降低粘附和使得产品易于从模具(dye)中脱出。润滑剂包括例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，棕榈硬脂酸甘油酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠，硬脂基延胡索酸钠，硬脂酸，滑石，和/或硬脂酸锌。
调味剂和/或香味增强剂使得所述剂型对于患者来说更美味。可以包括于本发明组合物中的用于药物产品的常见调味剂和/或香味增强剂包括例如，麦芽醇，香兰素(vanillin)，乙基香兰素，薄荷醇，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽醇，和/或酒石酸。
固体和液体组合物还可以使用任何药学上可接受的着色剂进行染色来提高它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，替加环素和任何其它固体赋形剂被溶解或悬浮在液体载体例如水，植物油，醇，聚乙二醇，丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以包含乳化剂来将活性成分或其它赋形剂(其在液体载体中是不溶的)均匀分散在整个组合物中。在本发明的液体组合物中可能有用的乳化剂包括例如明胶，蛋黄，干酪素，胆固醇，阿拉伯树胶，黄蓍胶，角叉菜(chondrus)，果胶，甲基纤维素，卡波姆，十六十八醇，和/或十六烷醇。
本发明的液体药物组合物还可以包含增粘剂来提高产品口感/或覆盖胃肠道内侧。这样的试剂包括例如，阿拉伯树胶，褐藻酸，膨润土，卡波姆，羧甲基纤维素钙或者钠，十六十八醇，甲基纤维素，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，麦芽糊精，聚乙烯醇，聚维酮，碳酸丙烯酯，丙二醇褐藻酸酯，褐藻酸钠，羟乙酸淀粉钠，淀粉黄蓍胶，和/或黄原胶。
甜味剂例如山梨糖醇，糖精，糖精钠，蔗糖，天冬甜素(aspartame)，果糖，甘露醇，和转化糖可以加入来提高口味。
防腐剂和螯合剂例如醇，苯甲酸钠，丁基化羟甲苯，丁基化羟苯甲醚和乙二胺四乙酸可以以摄取安全量加入来提高储存稳定性。
根据本发明，液体组合物还可以包含缓冲液例如葡糖酸，乳酸，柠檬酸，或者乙酸，葡糖酸钠，乳酸钠，柠檬酸钠或者乙酸钠。赋形剂及其用量的选择可以容易地由制剂科学家根据经验和考虑常规的程序以及本领域的参考著作来确定。
本发明的固体组合物包括粉末，颗粒，聚集体和压实的组合物。剂量包括适于口服，口腔(buccal)，直肠，胃肠外(包括皮下，肌肉内和静脉内)，吸入和眼部给药的剂量。虽然在任何给定的情况中最适合的给药将取决于被治疗的病情的性质和严重性，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可以便利地以单位剂型来表示，并且可以通过药物领域公知的任何方法来制备。
剂型包括固体剂型如片剂，粉末，胶囊，栓剂，小袋(sachets)，锭剂(troches)和糖锭(lozenges)，以及液体糖浆，悬浮液和酏剂。
本发明的剂型可以是胶囊，其含有在硬或软壳中的本发明的组合物，优选粉末的或者颗粒状的固体组合物。所述的壳可以由明胶制成并任选地含有增塑剂例如甘油和山梨糖醇，以及遮光剂或着色剂。
活性成分，替加环素和赋形剂可以根据本领域已知的方法来配制成组合物和剂型。
用于制成片剂或者胶囊填充物的组合物可以通过湿粒化来制备。在湿粒化中，一些或者全部的活性成分和粉末形式的赋形剂被混合，然后在液体(典型的是水)的存在下进一步混合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和/或研磨，干燥，然后过筛和/或研磨到期望的粒度。该粒子然后可以制成片剂，或者在制成片剂前可以加入其它的赋形剂例如助流剂和/或润滑剂。
制成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片(slug)或者薄片，然后粉碎成压实的粒子。该压实的粒子可以随后压缩成为片剂。
作为干粒化的替代，混合后的组合物可以使用直接压缩技术直接压缩成为压实的剂型。直接压缩产生了更均匀的片剂而非粒子。特别适于直接压缩制成片剂的赋形剂包括微晶纤维素，喷雾干燥的乳糖，磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压缩制成片剂中的正确使用是对于本领域中具有经验和技能，特别是直接压缩制成片剂的配制任务的技术人员来说是已知的。
本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子，其描述参考制成片剂，但是它们不进行最后的制成片剂步骤。
本发明还提供了包括给药替加环素药物制剂的方法。替加环素优选配制成通过注射来给药于哺乳动物，优选地人。替加环素可以被配制成例如用于注射的粘性液体溶液或者悬浮液，优选透明溶液。该制剂可以包含一种或多种溶剂。合适的溶剂可以通过考虑该溶剂在不同的pH水平的物理和化学稳定性，粘度(其为注射性考虑)，流动性，沸点，可混性和纯度来选择。合适的溶剂包括醇USP，苄醇NF，苯甲酸苄基酯USP和蓖麻油USP。尤其是，另外的物质可以加入到该制剂中，例如缓冲液、增溶剂和抗氧化剂。Ansel等人，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第7版。
本发明还提供通过给药此处公开的治疗有效量的替加环素晶形来治疗哺乳动物，优选人的感染的方法。
已经对本发明进行了描述，本发明进一步通过下面的非限定的实施例来说明。因此根据所述的本发明并参考具体的优选实施方案和示例性的实施例，本领域技术人员可以理解改变所述的和所例举的本发明而不脱离说明书所公开的本发明的主旨和范围。所阐明的实施例用于帮助理解本发明而绝对不是打算，并也不应当理解为，以任何方式限制其范围。实施例不包括详细说明的常规方法。这样的方法是本领域技术人员公知的并且描述在众多的出版物中。Polymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第95卷可以用作指导。此处提及的全部的参考文献以其整体引入。
实施例
试验
X射线粉末衍射数据是通过使用本领域已知的方法来获得的，其使用SCINTAG粉末X射线衍射计，型号X’TRA，装备有固态探测器。使用的铜辐射。使用具有零位置的圆形铝样品架。所包括的扫描参数：范围：2°-40°2θ；扫描模式：连续扫描；步幅：0.05°。使用的转速是3°/分钟。全部的峰位置在±0.2°2θ内。实施例1：制备替加环素晶形，其特征在于粉末XRD图具有在大约4.2，9.1，11.4，14.0和15.7±0.2°2θ的峰值(晶形I)
将无定形替加环素粉末与甲苯在环境温度在敞开的容器中搅拌直到溶剂蒸发。收集剩余的固体并鉴别为晶形I。
实施例2：制备替加环素晶形，特征在于粉末XRD图具有在大约9.5，9.8，18.1，20.2和21.6±0.2°2θ的峰值(晶形II)
将无定形替加环素粉末与乙腈在环境温度在敞开的容器中搅拌直到溶剂蒸发。收集剩余的固体并鉴别为晶形II。
实施例3：制备替加环素晶形I和II
替加环素的悬浮液是通过将固体替加环素样品和表1所列的溶剂以对应于表1所列的比例的合适的量来混合而制备的。该混合物然后在表1规定的条件下进行搅拌。过滤该悬浮液并空气干燥滤饼得到所谓的湿料。在某些试验中(在所述表中所示)，该湿料被进一步在大约40℃真空干燥一整夜，因此所获得的固体称作干料。
表1.根据实施例1的试验结果