包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂.pdf

本发明涉及一种包含氧可酮的粒剂，以及包含同样成分且任选包含醋氨酚的口腔崩解片剂。

1、  包含一种由氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂包衣的中性芯的粒剂，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣，其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣。

2、  根据权利要求1所述的粒剂，其特征在于，所述粒剂包含盐酸氧可酮。

3、  根据权利要求1或2所述的粒剂，其特征在于，所述胃液可溶化合物和所述粘合剂分别选自由以下化合物组成的组：纤维素基聚合物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；褐藻酸或褐藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜尔胶；聚乙二醇，和它们的混合物和共聚物。

4、  根据权利要求3所述的粒剂，其特征在于，所述胃液可溶化合物是羟丙基甲基纤维素。

5、  根据权利要求1至4中任一权利要求所述的粒剂，其特征在于，所述带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物。

6、  根据权利要求1至5中任一权利要求所述的粒剂，其特征在于，所述掩味包衣也包含一种成孔剂。

7、  根据权利要求6所述的粒剂，其特征在于，所述成孔剂是羟丙基甲基纤维素。

8、  根据权利要求1至7中任一权利要求所述粒剂的制备方法，其特征在于，将氧可酮在水醇介质中的悬浮液喷涂到中性芯上。

9、  口腔崩解片剂包括：(a)包含中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或其药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物，和任选的一种成孔剂的掩味包衣进行包衣，和(b)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。

10、  根据权利要求9所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述片剂也包含一种抗氧化剂。

11、  根据权利要求10所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸盐。

12、  口腔崩解片剂包括：(a)包含中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含一种胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物、和任选的一种成孔剂的掩味包衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在所述的粒剂中，和(c)至少一种崩解剂和至少一种可溶稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。

13、  根据权利要求12所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的胃液可溶化合物选自由以下化合物组成的组：纤维素基聚合物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；褐藻酸或褐藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜尔胶；聚乙二醇，和它们的混合物和共聚物。

14、  根据权利要求13所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的胃液可溶化合物是羟丙基甲基纤维素。

15、  根据权利要求11至14中任一权利要求所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述片剂也包含一种抗氧化剂。

16、  根据权利要求15所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸盐。

17、  根据权利要求12至17中任一权利要求所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的成孔剂是羟丙基甲基纤维素。

18、  根据权利要求11至17中任一权利要求所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述片剂包含2.5-10mg氧可酮和80-750mg醋氨酚。

19、  根据权利要求1至6中任一权利要求所述的粒剂的用途，用于制备减少疼痛的口服镇痛药物。

20、  减少疼痛的方法，包括口服根据权利要求1至6中任一权利要求所述的粒剂。

21、  根据权利要求9至18中任一权利要求所述的片剂的用途，用于制备减少疼痛的口服镇痛药物。

22、  减少疼痛的方法，包括口服根据权利要求9至18中任一权利要求所述的片剂。

23、  制备口腔崩解片剂的方法，包括如下步骤：
(a)向中性芯上喷涂氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂在溶剂中的悬浮液，以得到丸芯；
(b)通过在其上喷涂一种胃液可溶化合物和溶剂的混合物而在所述丸芯上涂敷底层，从而得到包衣丸芯；
(c)任选地干燥所述包衣丸芯；
(d)在所述包衣丸芯上涂敷一种包含一种带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物和任选地一种成孔剂的掩味包衣，以得到粒剂；
(e)任选地在所述粒剂上涂敷抗静电包衣；
(f)将醋氨酚、所述粒剂、至少一种包含交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂和至少一种可溶解的稀释剂混合，以得到一种粉末状混合物，其中醋氨酚任选地涂敷到中性芯上和/或进行包衣，和
(g)对所述粉末状混合物进行压片；
其特征在于，在步骤(a)和(b)至少之一中使用的溶剂是水醇溶液。

24、  口腔崩解片剂，其根据权利要求23所述的方法得到。

25、  包含作为仅有的活性成分的醋氨酚和氧可酮的口腔崩解片剂，在80℃干燥条件下储存14天，优选21天之后，所述片剂的氧可酮含量是储存之前氧可酮初始含量的至少约90％，优选至少约95％。

包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂
技术领域
本发明涉及包含氧可酮(oxycodone)的掩味粒剂，以及包含所述粒剂、且任选包含醋氨酚的口腔崩解片剂。
技术背景
目前在市场上可以获得各种各样的口腔崩解片剂。这些片剂包括一种崩解剂，且通常包括一种药用的活性成分(“有效成分”)，在与唾液接触且不进行咀嚼的情况下，这些片剂会在少于三分钟、通常少于60秒的时间内崩解或溶化，从而形成微粒悬浮液而便于吞咽。
一旦容易吞咽，这些包含活性成分的颗粒会将活性成分优选释放到胃中或者胃肠道的上部。
这种类型的片剂，例如，在文献EP 548356，EP 636364，EP 1003484，EP1058538，WO 98/46215，WO 00/06126，WO 00/27357和WO 00/51568中进行了描述。
口腔崩解片剂是一种吞咽活性成分的便利途径，原因是它们不需要、但不排除同时吸入水分。
由于其使用方便，所述口腔崩解片剂完全适合于门诊治疗，更具体地说，适合于部分病人，尤其是那些老人或儿童，他们在吞咽时存在困难使得他们发现即便是同时吸入液体，咽下片剂或胶囊也是令人不愉快、甚至是不可能的。
据估计，有50％的人经历过这样的困难，伴随着规定的药品没有被吸入的可能后果，而对治疗的效果产生很大的影响(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
在活性成分具有例如一点苦味或者一种令人不愉快的气味的情况下，所述微粒也许会由包含所述活性成分的包衣粒剂组成，这样避免在口中形成不好的味道。这种包衣也可以用来防止活性成分过早地在口中释放，或者用来保证在胃中缓释。用于掩味的典型包衣是一种由 Pharma Polymers(德固赛)作为 E 100或EPO销售的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，也就是包含叔胺功能基的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
所述包衣在pH5.5以上时是不溶的，这样与唾液接触时可以保持完整，而由于胺功能基的质子化在胃液中容易溶解，从而在胃中可以迅速地释放活性成分。
但是，申请人发现，所述共聚物不适于制造从以碱或者药学上可接受盐的形式存在的氧可酮直接压片的传统的包衣粒剂，比如规定的用于缓解疼痛的盐酸氧可酮。
据申请人观察，这种粒剂的氧可酮含量随着时间的推移逐渐减少，原因是氧可酮降解为氧化副产品，比如氧可酮N—氧化物和氧吗啡酮。不被任何理论所束缚，人们相信 E 100的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单元上的叔胺氮原子可以与盐酸氧可酮铵基上的氢原子结合形成氢键，其又可以促进氧化反应。源于其它赋形剂或者活性成分的过氧化物和其它污染物，也容易导致氧可酮的氧化降解。
现在更可取的是，最终片剂在储存条件下尽可能长的时间里保持同样多的氧可酮。这样既可以保持较高的片剂药效，也可以使活性成分破裂产生的降解产物和杂质较少。特别地，在80℃干热条件下储存14天，更优选21天之后，优选保持至少大约90％的氧可酮，更优选至少大约95％的氧可酮。
氧可酮，例如，作为传统片剂在商标下以盐酸盐单独销售，或者，与醋氨酚结合在商标下由ENDO PHARMACEUTICALS销售。
然而，制备包括氧可酮和醋氨酚的口腔崩解片剂被证实很困难，原因是，已发现醋氨酚会通过直接地相互作用促进阿片制剂、比如氧可酮的分解，尤其是在潮湿的环境下或者在残留湿气存在下。
也已发现，当醋氨酚晶体与根据US2006/0134422制备的掩味粒剂中的盐酸氧可酮结合时，醋氨酚释放会变缓，进一步在口腔崩解片剂中分散。因此，将氧可酮与醋氨酚分离的标准方法可能延迟这两种活性药剂的释放，并且令人不快地延迟病人疼痛缓解的开始。
对木发明来说，术语“口腔崩解片剂”是指一种片剂，其在口中一旦与唾液接触，以少于60秒，优选少于40秒的时间崩解或溶解，而形成易于吞咽的微粒。
此处所述的崩解时间是指在片剂放到舌头的时刻和由片剂的崩解或溶解产生的悬浮体被吞咽的时刻之间的时间。
因此，依然需要不经过任何基本上降解，或者单独或者与醋氨酚结合的口腔崩解片剂，其中包括一种对过氧化物敏感的活性药剂、比如氧可酮。
此外，依然需要一种从口腔传送稳定形态的氧可酮到胃肠道的方法，从而避免在口中过早释放。
另外，需要提供一种既包含氧可酮又包含醋氨酚的口腔崩解片剂，其不仅含有稳定的氧可酮，而且提供良好溶解率的醋氨酚，即，在pH1.2-6.8范围内的任何pH条件下，少于10分钟就可从包含325mg的片剂中释放85％wt的醋氨酚，15分钟可释放至少90％的醋氨酚。也需要提供一种既包含氧可酮又包含醋氨酚的口腔崩解片剂，其对于包含10mg氧可酮和325mg醋氨酚的片剂，醋氨酚的C_max值在4.5-6.8ng/ml之间，并且醋氨酚在酸性pH下、比如在胃中有快速溶解率。
因此，本发明的目的就是提供新的、能够解决上述需求的氧可酮剂型。
发明概述
令人惊奇的是，已发现，当氧可酮按照配方制备成特殊的、任选包含在一种口腔崩解片剂中的包衣粒剂时，氧可酮的降解可以避免。
此外，已经发现，只要醋氨酚和氧可酮不在同样的粒剂中存在，氧可酮就可以与醋氨酚在一种单一的口腔崩解片剂中结合而不降解。
因而，本发明的第一个目的涉及包含中性芯的粒剂，该中性芯由氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含一种胃液可溶化合物的底层进行包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣。
本发明的第二个目的涉及一种制备上述粒剂的方法，其中在水醇介质中的氧可酮悬浮液被喷涂在中性芯上。
本发明的第三个目的涉及口腔崩解片剂，包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物，和(b)至少一种崩解剂和至少一种可溶稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
根据第四个目的，本发明也涉及口腔崩解片剂，包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在氧可酮粒剂中，且可以任选地进行包衣，和(c)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的第五个目的涉及制造所述片剂的方法，以及由此得到的片剂。
该方法包括如下步骤：
(a)向中性芯上喷涂氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂在溶剂中的悬浮液，以得到丸芯；
(b)通过在其上喷涂一种胃液可溶化合物和溶剂的混合物而在所述丸芯上涂敷底层，从而得到包衣丸芯；
(c)任选地干燥所述包衣丸芯；
(d)在所述包衣丸芯上涂敷一种包含一种带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物、和任选地一种成孔剂的掩味包衣，以得到粒剂；
(e)任选地在所述粒剂上涂敷抗静电包衣；
(f)将醋氨酚、所述粒剂、至少一种包含交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂和至少一种可溶解的稀释剂混合，以得到一种粉末状混合物，其中醋氨酚任选地涂敷到中性芯上和/或进行包衣，和
(g)对所述粉末状混合物进行压片；
其中，至少在步骤(a)和(b)中之一中使用的溶剂是水醇溶剂。
本发明的第六个目的涉及一种口腔崩解片剂，其包括作为唯一活性成分的醋氨酚和氧可酮，在80℃的干燥条件下储存14天，优选21天之后，所述片剂的氧可酮含量是储存前氧可酮含量初始值的至少约90％，优选至少约95％。
本发明的第七个目的涉及前面所述的粒剂或片剂的应用，其用于处理剧烈疼痛，或者一般地用于缓解中度到重度疼痛，以及也可以用于生产具有这些用途的口服镇痛药物。本发明也涉及一种减少疼痛的方法，包括口服上述粒剂或片剂。
优选具体实施方式的详细描述
氧可酮可以以其本身或其药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指氧可酮的衍生物，其中用有机或无机酸将基础化合物转化为它的盐，所述酸的例子包括醋酸、抗坏血酸、苯磺酸、安息香酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对苯二酸、对甲基苯磺酸等等。
优选的氧可酮盐是盐酸氧可酮和氧可酮对苯二酸盐。
在以下描述中，“氧可酮”将一般性地用作氧可酮或其药学上可接受的盐。
氧可酮或其盐的重量相对于中性芯的重量可以在约1％至50％(重量)的范围内，优选约5％至25％(重量)的范围内。根据一个优选实施方式，为了调节最终片剂的不同剂量规格，有可能制备不同规格含量的氧可酮加载粒剂。实际上，在一个优选实施方式中，包含大约5％至约6％(重量)氧可酮(相对于该药品加载粒剂的总重量)的低规格粒剂可以用来制备2.5mg至5mg的剂量单位，包含大约10％至大约12％氧可酮(相对于该药品加载粒剂的总重量)的高规格粒剂可以用来制备7.5mg至10mg的剂量单位。通过这种方法可以使片剂规格各种各样，而不会导致加大片剂令人不快的味道。
根据本发明的粒剂包含一包含氧可酮的第一层，其中该氧可酮被应用到中性芯上面。
中性芯可能包含任何化学上和药学上的、结晶的或无定形的惰性赋形剂，其以颗粒形式出现，例如，糖类或糖的衍生物，比如，乳糖、蔗糖、水解淀粉(麦芽糖糊精)、纤维素如微晶纤维素，或它们的混合物，如蔗糖和淀粉的混合物；或者，它们与纤维素基物质的混合物。
氧可酮包衣可以通过喷涂氧可酮悬浮液或溶液到中性芯上的方式实施，优选在流化空气包衣设备中实施。优选地，氧可酮以在水醇介质中的悬浮液的形式使用。确实已经发现，使用水醇介质代替水介质为氧可酮提供了更大的稳定性。水醇介质优选包括水和乙醇，例如，乙醇和水的比例在大约60：40至约92：8的范围内，更优选在约75：25至约85：15的范围内。
本申请发明人已经发现该溶剂减少了氧可酮的降解，正如以下实施例所证明。
氧可酮层也包括一种粘结剂或粘合剂。所述粘合剂的使用比例相对于包衣的干重通常范围可达95％(重量)，相对于氧可酮包衣的干重优选范围可达50％(重量)。
它的功能是将活性成分和其它的任选药物赋形剂粘结到中性芯上而不造成材料的损失，这样形成一个药物活性成分的均匀层，均匀分布在中性芯周围。
粘合剂可从由以下成分组成的组中选择，包括，纤维素基聚合物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；海藻酸或海藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜尔胶；聚乙二醇，和与其共聚物的混合物，比如，聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，如由BASF以商标名称销售的接枝共聚物。
根据本发明，羟丙基甲基纤维素(以下也称为“HPMC”)是优选的粘合剂。它可以优选表观粘度(水溶液2％m/m，20℃，美国药典方法)在2.4至18mPa.s之间、甚至更优选2.4至5mPa.s的那些。
当溶解在水醇溶剂中时，有利地，粘合剂的存在比例相对于氧可酮的重量范围可达90％、优选在5％至60％之间、且更优选约50％(重量)。
另外，除粘合剂以外，第一层(氧可酮)也可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
任选存在的药学上可接受的赋形剂可以选自表面活性剂、抗静电剂、润滑剂，和它们的混合物。
任选存在于氧可酮包衣中的表面活性剂可以选自阳离子、阴离子、非离子或两性药剂，单独使用或作为混合物使用。
所述表面活性剂，例如，可以从如下化合物中选择：十二烷基硫酸钠、油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸甘油酯、三油酸酸酯、三硬脂酸盐酯或聚氧乙烯化山梨聚糖的其它任何酯类，优选、40、60或80；聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯，这些脂肪酸可以是饱和或不饱和的，且由至少8个碳原子组成；泊洛沙姆，如泊洛沙姆188；环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，如 F68或F87；卵磷脂；硬脂醇；鲸腊醇；胆固醇；聚氧乙烯化蓖麻油；脂肪醇聚氧乙烯化醚，比如产品；和聚氧乙烯化硬脂酸盐。
有利地，表面活性剂的存在比例相对于包衣的总干重范围可达20％(重量)，优选在0.1-20％(重量)之间。
抗静电剂的使用比例相对于应用到中性芯周围的包衣干重而言，范围可达10％(重量)。抗静电剂可以选自由以下组成的组：硅胶且优选沉淀白炭黑，微粒化或非微粒化滑石，以及它们的混合物。
润滑剂可以选自包含如下的组：镁、锌、钙的硬脂酸盐，硬脂酸，滑石，锻制二氧化硅，氢化植物油，硬脂酰富马酸钠，微粒化聚氧化亚乙基二醇(微粒化Macrogol6000)，白氨酸，苯磺酸钠，以及它们的混合物。
如上所述，在根据本发明的粒剂中，包含氧可酮的第一层进一步由处于包括氧可酮的包衣层和掩味聚合物层之间的分离层(也称作“底层”)包衣，其中，所述的底层包括至少一种胃液可溶化合物，即，在强酸性环境(pH包含在1至2之间)中，优选可以从上述粘合剂聚合物或共聚物中选择的聚合物。在底层中可以使用的一种共聚物的例子是聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，如由BASF以商标名称销售的接枝共聚物。一种优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素。包含于底层中的聚合物或共聚物作为分离层，以避免氧可酮层和掩味聚合物之间的直接接触，并且可快速溶解而不会改变氧可酮的释放。该底层也可包含前面列出的那些抗静电剂。
有利地，底层的存在比例相对于氧可酮包衣的中性芯的重量，范围可达50％，优选在5％至30％(重量)之间。
底层可通过传统方法、比如在流化空气包衣设备中，将粘合剂在水介质或优选水醇介质中的溶液或悬浮液喷涂到氧可酮包衣的中性芯上而得以应用。有利地，水醇介质包含水和乙醇，例如水和乙醇的比例在约60：40至约92：8的范围内，优选为约85：15。
该底层本身通过一种掩味包衣层进行包衣，所述掩味包衣层包括含有(甲基)丙烯酸二烷基氨烷基酯单元的聚合物或共聚物，比如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单元。该聚合物可以是，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物，比如由 PHARMA销售的商标名称为 E100和EPO的共聚物。
掩味包衣优选进一步包括一种成孔剂，其可以是胃液可溶的亲水聚合物，比如羟丙基甲基纤维素或其它用作粘合剂的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇；或者一种可溶试剂，优选选自以下的组：糖类如蔗糖、乳糖或葡萄糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇或乳糖醇，或者有机酸及其盐如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸，或其它无机盐如氯化钠。优选的成孔剂是羟丙基甲基纤维素。
任选存在于掩味包衣中的成孔剂的使用比例相对于掩味包衣成分的总干重，范围可达50％，优选在5％至30％(重量)之间。
确实已经证实，在掩味包衣中提供成孔剂，通过增加掩味薄膜包衣的渗透性和由此防止当粒剂直接进入肠道时氧可酮的释放放缓，改善了氧可酮在pH等于或高于pH5.5、比如在肠道中时从粒剂中的释放速率，而这些会在当吞食粒剂的病人具有很快的消化能力和/或有压力时令人不快地发生。
相对于带有底层的氧可酮粒剂的总重量，应该选择掩味包衣中成孔剂的量和掩味包衣的总量以便能够在存在于唾液中的短时间内提供掩味有效性，并且能够保证，在咽下粒剂之后在pH值为1.2-6.8范围内可快速地溶解。掩味包衣与包含带有底层的氧可酮粒剂的成分的总重量的比例范围为约10：90至约50：50，并且优选约20：80(或25％)。
掩味层也可以包含一种抗静电剂，比如前面列举的那些。
有利地，根据本发明的粒剂可以在制造口腔崩解片剂中使用。
为此目的，上面所述的粒剂可以与至少一种崩解剂和至少一种优选具有粘结性能的可溶稀释剂混合，然后直接进行压片以形成片剂。
调整压力以获得少于2％w/w，优选少于1.5％w/w的脆性，该脆性根据欧洲药典方法测量得到，并且允许在口中唾液作用下，片剂的崩解时间少于或等于60秒，优选少于或等于40秒。
硬度优选在10至180N之间，优选15至100N之间，更优选50至80N之间，该硬度根据欧洲药典的方法(2.9.8)测量得到。
本发明因此也涉及口腔崩解片剂，其包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯由氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含一种胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣，和(b)至少一种崩解剂和至少一种优选具有粘结性能的可溶解稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
上述片剂可以包括，例如，每片1-20mg盐酸氧可酮，优选2.5-10mg盐酸氧可酮。
该崩解剂可以进一步包括交联羧甲基纤维素钠，其也称作“croscarmellose”。优选崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮单独使用。
通常，崩解剂典型地占片剂总重量的1-15％，优选2-10％，并且可溶稀释剂典型地占片剂总重量的20-80％，优选25-40％。
可溶稀释剂可以是具有少于13个碳原子的多元醇，并且其以平均粒度100-500μm的直接可压缩产品的形式存在，或者以平均粒度少于100μmm的粉末形式存在，或者是它们的混合物。
在一个优选实施方式中，所述多元醇选自由甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇组成的组。在只有一种可溶稀释剂的情况下，它以直接可压缩产品的形式使用，反之，在有至少两种可溶稀释剂的情况下，一种以直接可压缩形式存在而其它的以粉末形式存在，此时多元醇可能是相同的，直接可压缩多元醇和粉末多元醇的比例为99：1-20：80，优选80：20-20：80。
优选地，具有粘结性能的可溶稀释剂是平均粒度少于100μm的粉末形式的甘露醇、优选甘露醇60，和平均粒度100-500μm的直接可压缩甘露醇、比如甘露醇300的混合物。
业已发现，当口腔崩解片剂在干燥大气中储存时，交联聚乙烯吡咯烷酮对氧可酮的降解具有稳定作用。根据本发明的这个实施方式的片剂因此优选被包装在密封容器中，比如泡形容器中。此外，有利地，它们可能包含一种抗氧化剂，以更好的保护氧可酮免于降解，其有可能会在潮湿的条件下、由于交联聚乙烯吡咯烷酮的降解而发生。
合适的抗氧化剂的例子包括抗坏血酸及其盐和酯，比如抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯；生育酚及其酯，如醋酸生育酚；和它们的混合物。
通常，抗氧化剂相对于片剂的总重量以0.2-1wt％存在。也可以所用交联聚乙烯吡咯烷酮的比例表示。在这种情况下，优选抗氧化剂占所用交联聚乙烯吡咯烷酮重量的1-5％。
特别是，已发现抗坏血酸棕榈酸酯有效防止了交联聚乙烯吡咯烷酮在潮湿环境下的降解，从而保护了氧可酮免于氧化。包含于根据本发明的片剂中的抗坏血酸棕榈酸酯的量相对于片剂的总重量可以在0.2-1％w/w的范围内。也可以所用交联聚乙烯吡咯烷酮的比例表示。在这种情况下，优选抗坏血酸棕榈酸酯占所用交联聚乙烯吡咯烷酮重量的1-5％。
口腔崩解片剂也可以包含各种各样的添加剂，比如，润滑剂、膨润剂、透化剂、甜味剂、调味剂、着色剂及它们的混合物。
润滑剂可以选择前面列举的那些。
润滑剂的量可以在0.2-2％范围内(润滑剂的重量/片剂总重量)，优选0.5-1.5％范围内。润滑剂可以分散在压成片剂的粉末层中，或者，根据一个有利的实施方式，全部润滑剂都可以分散于片剂的表面上。
膨润剂可以从包含天然和改良淀粉的组中选择。
透化剂可以从包含以下的组中选择：沉淀白炭黑、麦芽糖糊精、β—环式糊精，以及它们的混合物。透化剂允许产生亲水网络，其促进唾液的渗透，从而有助于片剂的崩解。相对于片剂的重量，透化剂的比例优选0.5％-5％(重量)。
甜味剂可以从包含以下的组中选择，特别包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、安赛蜜、邻磺酰苯甲酰亚胺钠、新橙皮苷芳基丙烯酰芳烃、三氯蔗糖、甘草酸单铵，以及它们的混合物。
调味剂和着色剂是在药学上制备片剂时常用的那些。
相对于片剂的总重量，通常这些赋形剂总计少于10％(重量)，优选在0.1-5％，更优选0.2-4.5％。
此外，业已发现，在所述片剂中可以包含醋氨酚，只要它与上述包衣有氧可酮的粒剂隔开。这样，两种活性成分可包含于同一片剂中，同时规避了它们之间不兼容的问题。
本发明因此也涉及口腔崩解片剂，包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯由氧可酮或它在药学上可接受的盐中的一种，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在所述粒剂中，和(c)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
在一个优选实施方式中，该氧可酮和醋氨酚片剂进一步包括一种抗氧化剂。合适的抗氧化剂如上所述，而优选抗坏血酸棕榈酸酯。抗氧化剂的量、尤其是抗坏血酸棕榈酸酯的量如上所述。
醋氨酚可以结晶体或者粒剂的形式提供，其中醋氨酚可以用掩味包衣进行包衣。该掩味包衣中包含的赋形剂可以与前面列出的那些相同。在这种情况下，氧可酮粒剂的掩味包衣和醋氨酚粒剂的掩味包衣可以相同，也可以不同。
在一个优选具体实施方式中，将醋氨酚晶体和一种粘合剂一起制成粒状，所得的粒剂用掩味包衣进行包衣。
在一个更优选的具体实施方式中，醋氨酚晶体直接用掩味包衣进行包衣。
该片剂可以包含，例如，每片1-20mg氧可酮，优选2.5-10mg氧可酮。
上述片剂可以包含每片80-750mg醋氨酚。
该片剂可以进一步包含与如上所述不包含醋氨酚的片剂相关的那些添加剂相同的添加剂。
根据本发明的片剂，在口中与唾液一接触就会在少于60秒、优选少于40秒的时间内崩解，形成易于吞咽的悬浮液。
这些片剂，和前面所描述的粒剂一样，通过口服可以缓解中度到重度疼痛，比如在爆发性疼痛、尤其是爆发性癌症疼痛的处理中。爆发性疼痛指的是中等疼痛瞬间爆发到严重的程度，往往发生在有其它可控疼痛的背景下。
粒剂也可以，例如，包装入盒中，或以胶囊形式进行包装给药。
本发明将通过以下实施例更加清楚的被理解，但不能以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：截留氧可酮的粒剂制备
将中性芯引入流动床加工机，将盐酸氧可酮、作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)在溶剂水和乙醇中的悬浮液喷涂到中性芯上。低规格含量和高规格含量的氧可酮丸芯的成分在表1中给出。截留在高规格含量和低规格含量丸芯中的氧可酮的量分别是约11.55％和5.78％(重量)。然后，将底层应用到氧可酮丸芯上。该底层包含在水/乙醇溶剂中的HPMC和二氧化硅(作为抗静电剂)，如表2所示(无论规格含量如何，成分都是相同的)。干燥之后，将该粒剂再一次引入流动床，并用处于水/乙醇溶剂中的 E100丙烯酸聚合物、HPMC和二氧化硅的掩味包衣进行包衣，如表3所示(无论规格含量如何，成分都是相同的)。在最后一步中，在输出该掩味包衣的氧可酮粒剂之前，将由二氧化硅在乙醇中的悬浮液组成的抗静电剂溶液喷涂到流动床加工机中。其成分在表4中给出。截留在低规格含量和高规格含量的最终粒剂中的氧可酮的量分别是约3.8％和7.7％重量。
表1
盐酸氧可酮丸芯的成分


^*溶剂在制备过程中去除
表2
包衣有底层的氧可酮丸芯的成分

^*溶剂在制备过程中去除
表3
在掩味包衣中使用的赋形剂

^*溶剂在制备过程中去除
表4
应用到掩味氧可酮粒剂上的抗静电剂悬浮液中使用的赋形剂

^*溶剂在制备过程中去除
实施例2：口腔崩解片剂制备
将醋氨酚(APAP)结晶体引入流动床加工机，将包含 E100丙烯酸聚合物、 NE30D丙烯酸聚合物和二氧化硅在乙醇中的悬浮液喷涂到APAP上。相对于APAP结晶体的初始重量，包衣的总重量占6％(重量)。
包衣的APAP结晶体与实施例1中的氧可酮包衣中性芯、及下面表格中所列举的赋形剂混合，并根据标准压片过程进行压片，以制备口腔崩解片剂。
使用具有以下参数(表5)的Sviac 6站式压机。表6呈现了片剂特性的推荐性规格。
表5
Sviac PR-6压力设定的实例