眼科器件及其制造和使用方法.pdf

本文描述了固定生物活性剂和向眼睛长时间输递生物活性剂的稳定的眼科器件。本文还描述了制造和使用该眼科器件的方法。

1.  眼科器件，其包含聚合基质和合并到生物活性剂的聚合基质中的生物活性剂，其中该眼科器件在与眼睛中的眼泪接触时能够被一种或多种眼泪组分诱发，以从聚合基质中释放生物活性剂。

2.  权利要求1的器件，其中所述生物活性剂通过静电相互作用、疏水/疏水相互作用、与聚合基质的共价连接、或它们的任意组合固定在聚合基质内。

3.  权利要求1的器件，其中所述聚合物基质是通过包含预聚物的组合物的聚合而制造的。

4.  权利要求3的器件，其中所述预聚物是水溶性的。

5.  权利要求3的器件，其中所述预聚物包含水溶性可交联聚乙烯醇预聚物；水溶性乙烯基封端的聚氨基甲酸乙酯；聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚乙烯胺的衍生物；水溶性可交联聚脲预聚物；可交联聚丙烯酰胺；乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸甲酯和共聚单体的可交联统计共聚物；乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和乙烯醇的可交联共聚物；带有可交联侧链的聚醚-聚酯共聚物；支化聚亚烷基二醇-氨基甲酸乙酯预聚物；聚亚烷基二醇-四(甲基)丙烯酸酯预聚物；可交联的聚烯丙基胺葡糖酸内酯预聚物，或其混合物。

6.  权利要求3的器件，其中所述预聚物包含含硅氧烷的预聚物。

7.  权利要求3的器件，其中所述预聚物包含丙烯酸化的聚乙烯醇。

8.  权利要求3的器件，其中所述预聚物包含用N-甲酰基甲基丙烯酰胺衍化的聚乙烯醇。

9.  权利要求1的器件，其中所述生物活性剂和所述聚合基质包含至少一个离子基团、可电离基团或其组合。

10.  权利要求1的器件，其中所述生物活性剂包含药物、氨基酸、多肽、蛋白质、核酸或其任何组合。

11.  权利要求1的器件，其中所述生物活性剂包含药物，其中该药物包含瑞巴匹特、olaptidine、cromoglycolate、色甘酸钠、环孢菌素、奈多罗米、左卡巴斯汀、洛度沙胺、酮替芬、吡美莫司、透明质酸或它们的可药用的盐或酯。

12.  权利要求1的器件，其中该器件进一步包含合并到聚合基质中的载体剂，其中该载体剂包含至少一个离子基团、可电离基团或其组合。

13.  权利要求11的器件，其中所述载体剂包含含有一个或多个羧酸基团的聚合物。

14.  权利要求11的器件，其中该载体剂包含聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或聚乙烯亚胺。

15.  权利要求1的器件，其中该眼科器件的特征在于具有在包装溶液中存放延长的时间而不显著浸出的能力。

16.  权利要求1的器件，其中所述生物活性剂从聚合基质中释放6小时至30天。

17.  权利要求1的器件，其中该器件包括隐形眼镜或人工晶状体。

18.  制造眼科器件的方法，包括下列步骤：
a.将形成基质的材料与生物活性剂混合；
b.将步骤(a)中制成的混合物引入用于制造该器件的模具；
c.使所述形成基质的材料在模具中聚合以形成器件，其中所述生物活性剂与聚合基质相互作用，并固定在在形成基质的材料聚合过程中产生的聚合基质中。

19.  权利要求18的方法，其中所述形成基质的材料包含预聚物。

20.  权利要求18的方法，其中通过该方法制成的器件不经过萃取过程。

21.  通过权利要求18的方法制成的器件。

22.  向目标输递生物活性剂的方法，包括使目标的眼睛与权利要求1的器件接触，其中一种或多种眼泪组分使生物活性剂从所述器件中释放出来。

眼科器件及其制造和使用方法
本申请涉及能够通过眼睛将生物活性剂送入人体的眼科器件。特别地，本申请涉及能将生物活性试剂送入眼睛的隐形眼镜。
背景技术
控释或缓释给药体系是制药工业中公知的。但是，这种类型的技术不是隐形眼镜工业中公知的。工业已试图通过事后“加载”聚合制品来克服该问题。这通过使制品在适当的溶剂中溶胀(很象在萃取步骤中)并然后将活性化合物/成分溶解到该溶剂中来实现。在平衡后，将已负载的产品从溶剂中取出，使其干燥以除去溶剂，或将溶剂换成不会使所载的活性物溶剂化或不会使该聚合物基质溶胀的溶剂。这产生了能够释放所需化合物或成分的干燥负载制品。
有几个与这种“加载”方法相关的缺点。首先，其需要许多附加步骤，这会提高生产成本。其次，加载效率在很大程度上取决于要加载在透镜上的化合物或成分的溶解参数。第三，该制品必须被干燥或经受溶剂变换。考虑到目前的透镜包装系统——其中将水凝胶隐形眼镜存放在包装溶液中(即水合态)，这难以实现。最后，一旦该制品水合，就会激活释放机制并释放所载材料。由于水凝胶隐形眼镜存放在包装溶液中，多数(即使不是所有)所载化合物已释放在包装溶液中。
因此，需要能以可持续方式长时间输递活性化合物的眼科器件，例如，隐形眼镜。本文所述的器件在该器件与眼睛产生的一种或多种眼泪组分接触时释放一种或多种活性剂。因此，眼泪组分“触发”了生物活性剂的释放，这有助于控制从该器件中释放生物活性剂的速率，特别是在长时间内。
发明概要
本文描述了固定生物活性剂和向眼睛长时间输递生物活性剂的稳定的眼科器件。本文还描述了制造和使用该眼科器件的方法。本发明的优点一部分在下列描述中阐述，一部分从该描述中显而易见，或可以通过下述方面的实践来了解。通过特别在所附权利要求书中指出的要素和组合实现和获得了下述优点。要理解的是，上文的概述和下列详述仅是示例性和解释性而非限制性的。

附图简述
合并到本说明书并构成本说明书一部分的附图显示了下述几个方面。
图1显示了从Nelfilcon基质中释放50kDa、100kDa和1M Da透明质酸的释放模式。
图2显示了从Nelfilcon基质中释放各种浓度的1M Da透明质酸的释放模式。
图3显示了由含透明质酸的Nelfilcon构成的透镜的热稳定性。
图4显示了从置于盐水溶液(PBS)和溶菌酶中的Nelfilcon透镜中释放玫瑰红的释放模式。
发明详述
在公开和描述本化合物、组合物和方法之前，要理解的是，下述方面不限于特定化合物、合成法或用途，因为这些理所当然是可变的。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体方面而非限制性的。
在下列说明书和权利要求书中，会提到许多术语，它们应该被规定为具有下列含义：
必须指出，除非文中明确地另行规定，说明书和所附权利要求书中所用的单数“一”、“一个”、“一种“和“该”包括复数对象。因此，例如，提到“一种药物载体”时包括两种或更多种这类载体的混合物，诸如此类。
“任选的”或“任选地”是指其后所述的事项或情形可以出现或不出现，且该描述包括该事项或情形出现的情况和其不出现的情况。例如，术语“任选被取代的低碳烷基”是指该低碳烷基可以被取代或可以不被取代，且该描述既包括未取代的低碳烷基又包括存在取代的低碳烷基。
除非另行指明，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。通常，本文所用的术语和实验室程序是本领域中公知和常用的。对于这些程序，使用传统方法，例如本领域和各种普通参考文献中提供的那些。本文所用的术语和下述实验室程序是本领域中公知和常用的那些。除非另行指明，本公开通篇所用的下列术语应该被理解为具有下列含义。
“水凝胶”是指在完全水合时可吸收至少10重量％水的聚合材料。水凝胶材料可以通过至少一种亲水单体在存在或不存在附加单体和/或大分子单体的情况下聚合或共聚而获得，或通过预聚物的交联而获得。
“硅氧烷水凝胶”是指通过包含至少一种含硅氧烷的乙烯式单体或至少一种含硅氧烷的大分子单体或含硅氧烷的预聚物的可聚合组合物的共聚而获得的水凝胶。
本文所用的“亲水”描述了与水结合比与脂质结合更为容易的材料或其部分。
本文所用的术语“流体”是指能象液体那样流动的材料。
“单体”是指可以光化聚合或热聚合或化学聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指小于700道尔顿的平均分子量。
本文关于可聚合组合物或材料或形成基质的材料的固化或聚合所使用的“光化”是指该固化(例如交联和/或聚合)是通过光化辐射进行的，例如紫外线辐射、电离辐射(例如γ射线或X射线辐射)、微波辐射等。热固化或光化固化法是本领域技术人员公知的。
本文所用的“乙烯式单体”是指具有烯式不饱和基团并且可以光化聚合或热聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指小于700道尔顿的平均分子量。
术语“烯式不饱和基团”或“烯属不饱和基团”在本文中以广义使用，并旨在包括含有至少一个C＝C基团的任何基团。示例性的烯式不饱和基团包括但不限于丙烯酰基、甲基丙烯酰基、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基或其它含C＝C的基团。
本文所用的“亲水乙烯式单体”是指能够形成在完全水合时可吸收至少10重量％水的均聚物的乙烯式单体。合适的亲水单体是，但不限于，羟基取代的低碳烷基(C₁至C₈)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(低碳烯丙基)丙烯酰胺和(低碳烯丙基)甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基取代的(低碳烷基)丙烯酰胺和羟基取代的(低碳烷基)甲基丙烯酰胺、羟基取代的低碳烷基乙烯基醚、乙烯基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-乙烯基噁唑啉、2-乙烯基-4，4′-二烷基噁唑啉-5-酮、2-乙烯基吡啶和4-乙烯基吡啶、具有总共3至5个碳原子的乙烯式不饱和羧酸、氨基(低碳烷基)(其中术语“氨基”也包括季铵)、单(低碳烷基氨基)(低碳烷基)和二(低碳烷基氨基)(低碳烷基)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烯丙基醇，等等。
本文所用的“疏水乙烯式单体”是指能够形成可吸收少于10重量％水的均聚物的乙烯式单体。
“大分子单体“是指含有能发生进一步聚合/交联反应的基团的中分子量至高分子量化合物或聚合物。中分子量和高分子量通常是指高于700道尔顿的平均分子量。在一个方面，大分子单体含有烯式不饱和基团并且可以光化聚合或热聚合。
“预聚物”是指可以光化或热或化学固化(例如交联和/或聚合)以获得分子量远高于原料聚合物分子量的交联和/或聚合的聚合物的原料聚合物。“可光化交联的预聚物”是指在光化辐射或加热时可交联而获得分子量远高于原料聚合物分子量的交联聚合物的原料聚合物。根据本发明，可光化交联的预聚物可溶于溶剂，并且可用于通过在模具中铸塑来制造具有光学品质的最终眼科器件且不需要后续的萃取。
I.眼科器件及其制造方法
本文中描述了包含聚合基质和合并到该聚合基质中的生物活性剂的眼科器件，其中该生物活性剂由于一种或多种眼泪组分而从聚合基质中释放出来。如下文中更详细论述的那样，该生物活性剂遍布聚合基质中并被固定。通过改变生物活性剂和聚合基质的性质以使生物活性剂和聚合基质相互作用，从而使该生物活性剂“合并到”聚合基质中。生物活性剂与聚合基质之间的相互作用可呈现许多形式。这类相互作用的实例包括但不限于共价和/或非共价相互作用(例如，静电、疏水/疏水、偶极-偶极、范德华、氢键合等)。下文将参照生物活性剂和聚合基质的选择论述各个这些相互作用。
本文中制成的眼科器件在留持(即固定)生物活性剂方面是稳定的。本文所述的器件是专门设计的，以使它们在与眼睛产生的一种或多种眼泪组分接触时释放出生物活性剂。该眼泪组分“触发”生物活性剂的释放，并向眼睛提供该生物活性剂的缓释。因此，该眼科器件能被一种或多种眼泪组分诱发，以在延长的佩戴时间内释放生物活性剂。在优选实施方案中，本文所述的眼科器件可以在包装溶液中存放延长的时间，而生物活性剂不会在包装中从该器件显著浸出(在包装溶液中存放一年后，浸出了分布在聚合物基质中的生物活性剂总量的少于约20％，少于大约15％，少于大约10％，少于大约8％，优选少于大约5％，更优选少于大约2％，再更优选少于大约1％)到包装溶液(例如，盐水溶液)中。
眼泪组分诱发的生物活性剂释放可以通过下列实例表征。可以将其中分布着生物活性剂的隐形眼镜在给定体积的缓冲盐水(例如，磷酸盐缓冲盐水)和在给定体积的包括一种或多种眼泪组分(例如，包括但不限于溶菌酶、脂质、乳铁蛋白、白蛋白等)的缓冲盐水中浸泡一段时间(例如，30分钟、60分钟或120分钟)。测定并相互比较从透镜浸出到缓冲盐水和浸出到具有一种或多种眼泪组分的缓冲盐水中的生物活性剂的浓度。当具有一种或多种眼泪组分的缓冲盐水中浸出的生物活性剂的浓度比缓冲盐水中高至少10％时，就存在眼泪组分诱发的来自其中分布着生物活性剂的透镜中的生物活性剂的释放。
下面描述了用于制备本文所述的眼科器件的不同组分以及制造该器件的方法。本文还描述了使用本文所述的器件向目标的眼睛输递一种或多种生物活性剂的方法。
a.聚合基质
本文所述器件中所用的聚合基质由形成基质的材料制成。术语“形成基质的材料”在本文中是指能够使用本领域中已知的技术聚合的任何材料。所述形成基质的材料可以是单体、预聚物、大分子或其任何组合。可以在聚合之前将所述形成基质的材料改性，或可以在形成基质的材料聚合之后将该聚合基质改性。下面论述不同类型的改性。
在一个方面，形成基质的材料(预聚物组合物)包含预聚物。例如，可以使用包含至少一种可光化交联的预聚物的流体预聚物组合物。所述形成基质的材料可以是溶液、无溶剂液体或熔体。在一个方面，该流体预聚物组合物是包含至少一种可光化交联的预聚物的水溶液。要理解的是，该预聚物组合物还可以包含一种或多种乙烯式单体、一种或多种乙烯式大分子单体和/或一种或多种交联剂。但是，这些组分的量应该低到使最终眼科器件不含不可接受的量的未聚合的单体、大分子单体和/或交联剂。不可接受的量的未聚合的单体、大分子单体和/或交联剂的存在要求萃取来除去它们，这需要昂贵和低效的额外步骤。
所述预聚物组合物可以进一步包含本领域技术人员已知的各种组分，包括但不限于聚合引发剂(例如，光引发剂或热引发剂)、光敏剂、紫外线吸收剂、着色剂、抗微生物剂、抑制剂、填料等，只要该器件不需要经受后续萃取步骤即可。合适的光引发剂的实例包括但不限于苯偶姻甲基醚、1-羟基环己基苯基酮或Darocure或Irgacure型，例如Darocure1173或Darocure2959。可以在宽的界限内选择光引发剂的量，可以使用最多0.05克/克预聚物和优选最多0.003克/克预聚物的量。本领域技术人员完全知道如何选择适当的光引发剂。
可以使用与水结合的其它溶剂制备形成基质的材料。例如，预聚物水溶液还可以包含，例如，醇，例如甲醇、乙醇或正丙醇或异丙醇，或羧酸酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。在一个方面，该预聚物水溶液不含其它溶剂。在另一个方面，该预聚物水溶液不含需要在器件形成后除去的未反应的形成基质的材料。
在一个方面，可以通过将可光化交联的预聚物和其它组分溶解在本领域技术人员已知的任何合适的溶剂中来制备至少一种可光化交联的预聚物的溶液。合适的溶剂的实例是水、醇(例如，具有最多6个碳原子的低碳烷醇，例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇)、羧酸酰胺(例如，二甲基甲酰胺)、偶极非质子溶剂(例如，二甲亚砜或甲乙酮)、酮(丙酮或环己酮)、烃(例如，甲苯)、醚(例如，THF、二甲氧基乙烷或二氧杂环己烷)和卤代烃(例如，三氯乙烷)，以及它们的任何组合。
在一个方面，所述形成基质的材料包含水溶性可光化交联的预聚物。在另一个方面，所述形成基质的材料包含可溶于水-有机溶剂混合物或有机溶剂中、在低于大约85℃的温度下可熔化、并且与眼睛相容的可光化交联的预聚物。在各种方面中，合意地，该可光化交联的预聚物是基本纯净的形式(例如，通过超滤提纯以除去用于形成预聚物的多数反应物)。由此，在聚合后，该器件不需要后续提纯，例如未聚合的形成基质的材料的昂贵和复杂的萃取。此外，所述形成基质的材料的交联可以在不存在溶剂的情况下或在水溶液中进行，以致不需要后续溶剂变换或水合步骤。
可光化交联的预聚物的实例包括，但不限于，美国专利5,583,163和6,303,687(全文经此引用合并到本文)中所述的水溶性可交联聚(乙烯基醇)预聚物；美国专利申请公开2004/0082680(全文经此引用合并到本文)中所述的水溶性乙烯基封端的聚氨基甲酸乙酯预聚物；美国专利5,849,841(全文经此引用合并到本文)中公开的聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚乙烯胺的衍生物；美国专利6,479,587和美国公开申请2005/0113549(全文经此引用合并到本文)中所述的水溶性可交联聚脲预聚物；可交联聚丙烯酰胺；EP 655,470和美国专利5,712,356中公开的乙烯基内酰胺、MMA和共聚单体的可交联统计共聚物；EP 712,867和美国专利5,665,840中公开的乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和乙烯醇的可交联共聚物；EP 932,635和美国专利6,492,478中公开的带有可交联侧链的聚醚-聚酯共聚物；EP 958,315和美国专利6,165,408中公开的支化的聚亚烷基二醇-氨基甲酸乙酯预聚物；EP961，941和美国专利6,221,303中公开的聚亚烷基二醇-四(甲基)丙烯酸酯预聚物；国际申请WO 2000/31150和美国专利6,472,489中公开的可交联的聚烯丙基胺葡糖酸内酯预聚物；且含硅氧烷的预聚物是共同所有的美国专利6,039,913、7,091,283、7,268,189和7,238,750和2000年3月14日提交的美国专利申请09/525,158(名为“有机化合物”)、11/825,961、2006年12月13日提交的60/869,812(名为“基于光引发的逐步生长聚合的眼科器件的制造”)、2006年12月13日提交的60/869,817(名为“可光化固化的硅氧烷水凝胶共聚物及其用途”)、2007年3月22日提交的60/896,325(“带有缠结的含聚硅氧烷的聚合物链的预聚物”)、2007年3月22日提交的60/896,326(“带有缠结的亲水聚合链的含硅氧烷的预聚物”)(它们全文经此引用合并到本文)中所述的那些。
在一个方面，形成基质的材料包含可光化交联的水溶性可交联聚(乙烯醇)预聚物。在另一个方面，水溶性可交联聚(乙烯醇)预聚物是美国专利5,583,163和6,303,687中所述的多羟基化合物，并具有至少大约2,000的分子量，并且基于聚(乙烯醇)中的羟基数，包含大约0.5至大约80％的式I-III的单元：

在式I、II和III中，分子量是指通过凝胶渗透色谱法测得的重均分子量Mw。
在式I、II和III中，R₃可以是氢、C₁-C₆烷基或环烷基。
在式I、II和III中，R可以是具有最多8个碳原子或最多12个碳原子的亚烷基，并且可以是直链或支链的。合适的实例包括亚辛基、亚己基、亚戊基、亚丁基、亚丙基、亚乙基、亚甲基、2-亚丙基、2-亚丁基、3-亚戊基。低碳亚烷基R可以具有最多6个或最多4个碳原子。在一个方面，R是亚甲基或亚丁基。
在式I中，R₁可以是氢或具有最多7个、特别是最多4个碳原子的低碳烷基。在式I中，R₂可以是具有最多25个碳原子的烯属不饱和的吸电子可交联基团。在一个方面，R₂可以是式R₄-CO-的烯属不饱和酰基，其中R₄是具有2至24个、2至8个、或2至4个碳原子的烯属不饱和的可交联基团。
该烯属不饱和的可交联基团R₄可以是，例如，乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、己烯基、辛烯基或十二烯基。在一个方面，-C(O)R₄是乙烯基或2-丙烯基，因此-C(O)R₄是丙烯酸或甲基丙烯酸的酰基。
在式II中，R₇可以是式N⁺(R’)₃X^-的伯、仲或叔氨基或季氨基，其中各R’独立地为氢或C₁-C₄烷基，且X是抗衡离子，例如，HSO₄^-、F^-、Cl^-、Br^-、I^-、CH₃COO^-、OH^-、BF^-或H₂PO₄^-。在一个方面，R₇是合并到杂环中的氨基、单(低碳烷基)氨基或二(低碳烷基)氨基、单苯基氨基或二苯基氨基、(低碳烷基)苯基氨基或叔氨基，例如-NH₂、-NH-CH₃、-N(CH₃)₂、-NH(C₂H₅)、-N(C₂H₅)₂、-NH(苯基)、-N(C₂H₅)苯基或

在式III中，R₈可以是一元、二元或三元、饱和或不饱和的、脂族或芳族有机酸或磺酸的基团。在一个方面，R₈衍生自氯乙酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、马来酸、富马酸、衣康酸、柠康酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、邻苯二甲酸或苯偏三酸。
除非另行指明，针对基团和化合物使用的术语“低碳”是指具有最多7个碳原子的基团或化合物。低碳烷基特别具有最多7个碳原子，并包括例如，甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基。低碳烷氧基特别具有最多7个碳原子，并包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
在式N⁺(R’)₃X^-中，R’优选为氢或C₁-C₃烷基，且X是卤素离子、乙酸根或亚磷酸根，例如-N⁺(C₂H₅)₃CH₃COO^-、-N⁺(C₂H₅)₃Cl^-和-N⁺(C₂H₅)₃H₂PO₄。
在一个方面，该预聚物是分子量为至少大约2,000的水溶性可交联聚(乙烯醇)，且基于聚(乙烯醇)中羟基数，大约0.5至大约80％、1至50％、1至25％、或2至15％是式I的单元，其中R是具有最多6个碳原子的低碳亚烷基，R₁是氢或低碳烷基，R₃是氢，且R₂是式(IV)或(V)的基团。
-CO-NH-(R₅-NH-CO-O)_q-R₆-O-CO-R₄  (IV)
-[CO-NH-(R₅-NH-CO-O)_q-R₆-O]_p-CO-R₄  (V)
其中p和q彼此独立地为0或1，且R₅和R₆彼此独立地为具有2至8个碳原子的低碳亚烷基、具有6至12个碳原子的亚芳基、具有6至10个碳原子的饱和二价脂环族基团、具有7至14个碳原子的亚芳基亚烷基或亚烷基亚芳基、或具有13至16个碳原子的亚芳基亚烷基亚芳基，其中R₄如上定义。
在一个方面，当p是0时，R₄是C₂-C₈烯基。在另一个方面，当p是1且q是0时，R₆是C₂-C₆亚烷基且R₄是C₂-C₈烯基。在另一个方面，当p和q都是1时，R₅是C₂-C₆亚烷基、亚苯基、未取代或被低碳烷基取代的亚环己基或亚环己基-低碳亚烷基、未取代或被低碳烷基取代的亚苯基-低碳亚烷基、低碳亚烷基-亚苯基、或亚苯基-低碳亚烷基-亚苯基，R₆是C₂-C₆亚烷基，且R₄优选为C₂-C₈烯基。
可以使用本领域中已知的技术制备包含式I、I和II、I和III、或I和II和III的单元的可交联聚(乙烯醇)。例如，美国专利5,583,163和6,303,687公开了制备包含式I、I和II、I和III、或I和II和III的单元的可交联聚合物的方法。
在另一个方面，可光化交联的预聚物是如美国专利6,479,587或美国公开申请2005/0113549(全文经此引用合并到本文)中所述的可交联的聚脲。在一个方面，该可交联的聚脲预聚物具有式(1)：
(CP)—(Q)_q  (1)
其中q是≥3的整数，Q是包含至少一个可交联基团的有机基团，CP是包含链段A和U和任选包含链段B和T的多价支化共聚物片段，
其中：A是式(2)的二价基团：
—NR_A—A¹—NR_A’—  (2)
其中A¹是-(R¹¹O)_n-(R¹²O)_m-(R¹³O)_p-的二价基团、直链或支链C₂-C₂₄脂族二价基团、C₅-C₂₄脂环族或脂族-脂环族二价基团、或C₆-C₂₄芳族或芳脂族二价基团，R¹¹、R¹²和R¹³独立地为直链或支链的C₂-C₄亚烷基或羟基取代的C₂-C₈亚烷基，n、m和p独立地为0至100的数值，条件是(n+m+p)之和为5至1,000，且R_A和R_A’独立地为氢、未取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆烷基或直接的成环键；
T是式(3)的二价基团：

其中R_T是二价脂族、脂环族、脂族-脂环族、芳族、芳脂族或脂族-杂环基团；
U是式(4)的三价基团：

其中G是直链或支链C₃-C₂₄脂族三价基团、C₅-C₄₅脂环族或脂族-脂环族三价基团或C₃-C₂₄芳族或芳脂族三价基团；
B是式(5)的基团：
—NR_B—B¹—NR_B’—  (5)
其中R_B和R_B’独立地为氢、未取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆烷基、或直接的成环键，B¹是被至少一个胺基团-NR_m-插入的二价脂族、脂环族、脂族-脂环族、芳族或芳脂族烃基团，其中R_m是氢、上述基团Q或式(6)的基团：
Q—CP’—  (6)
其中Q如上定义，且CP’是包含上述链段A、B、T和U中的至少两个的二价共聚物片段；条件是在共聚物片段CP和CP’中，在每种情况下链段A或B后跟着链段T或U；条件是在共聚物片段CP和CP’中，在每种情况下链段T或U后跟着链段A或B；条件是式(1)和(6)中的基团Q在每种情况下键合到链段A或B上；且条件是当R_m是式(6)的基团时，-NR_m-的N原子键合到链段T或U上。
在一个方面，通过将烯式不饱和基团引入胺封端或异氰酸酯封端的聚脲中来获得式(1)的可交联预聚物，该聚脲可以是包含(a)至少一种聚(氧化烯)二胺、(b)至少一种有机聚胺、(c)任选地，至少一种二异氰酸酯和(d)至少一种多异氰酸酯的混合物的共聚产物。在一个方面，所述胺封端或异氰酸酯封端的聚脲是包含(a)至少一种聚(氧化烯)二胺、(b)至少一种有机二胺或聚胺(优选三胺)、(c)至少一种二异氰酸酯和(d)至少一种多异氰酸酯(优选三异氰酸酯)的混合物的共聚产物。
本文中可用的聚(氧化烯)二胺的实例包括平均分子量为例如大约200至5,000的Jeffamines。
所述二异氰酸酯可以是直链或支链C₃-C₂₄脂族二异氰酸酯、C₅-C₂₄脂环族或脂族-脂环族二异氰酸酯或C₆-C₂₄芳族或芳脂族二异氰酸酯。本文中可用的二异氰酸酯的实例包括但不限于异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、4，4′-亚甲基双(异氰酸环己酯)、甲苯-2，4-二异氰酸酯(TDI)、1，6-二异氰酸根合-2，2，4-三甲基-正己烷(TMDI)、亚甲基双(环己基-4-异氰酸酯)、亚甲基双(苯基-异氰酸酯)或1，6-己二异氰酸酯(HMDI)。
所述有机二胺可以是直链或支链C₂-C₂₄脂族二胺、C₅-C₂₄脂环族或脂族-脂环族二胺、或C₆-C₂₄芳族或芳脂族二胺。在一个方面，所述有机二胺是双(羟基亚乙基)乙二胺(BHEEDA)。
多胺的实例包括对称或不对称二亚烷基三胺或三亚烷基四胺。例如，多胺可以是二亚乙基三胺、N-2′-氨基乙基-1，3-丙二胺、N，N-双(3-氨基丙基)胺、N，N-双(6-氨基己基)胺、或三亚乙基四胺。
所述多异氰酸酯可以是直链或支链C₃-C₂₄脂族多异氰酸酯、C₅-C₄₅脂环族或脂族-脂环族多异氰酸酯、或C₆-C₂₄芳族或芳脂族多异氰酸酯。在一个方面，该多异氰酸酯是含有3-6个异氰酸根和至少一个杂原子(包括氧和氮)的C₆-C₄₅脂环族或脂族-脂环族化合物。在另一个方面，所述多异氰酸酯是具有式(7)的基团的化合物：

其中D、D’和D”独立地为直链或支链二价C₁-C₁₂烷基、二价C₅-C₁₄烷基环烷基。三异氰酸酯的实例包括，但不限于，1，6-己二异氰酸酯的异氰脲酸酯三聚物、2，4，6-甲苯三异氰酸酯、p，p′，p＂-三苯基甲烷三异氰酸酯，和异佛尔酮二异氰酸酯的三官能三聚(异氰脲酸酯)。
在一个方面，所述胺封端或异氰酸酯封端的聚脲是胺封端的聚脲，这样，第二步骤反应就可以在水性介质中进行。
当形成基质的材料包含聚脲预聚物时，该预聚物可以以本领域技术人员已知的方式使用例如两步法制备。在第一步骤中，通过使包含(a)至少一种聚(氧化烯)二胺、(b)至少一种有机二胺或多胺、(c)至少一种二异氰酸酯和(d)至少一种多异氰酸酯的混合物一起反应来制备胺封端或异氰酸酯封端的聚脲。在第二步骤中，使具有至少一个烯式不饱和基团和官能团的多官能化合物与第一步骤中获得的胺封端或异氰酸酯封端的聚脲的封端胺或异氰酸根反应。
该反应的第一步骤可以在水性或水性-有机介质或有机溶剂(例如乙酸乙酯、THF、异丙醇等)中进行。在一个方面，可以使用水和易溶于水的有机溶剂(例如烷醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；环醚，例如四氢呋喃(THF)；或酮，例如丙酮)的混合物。在另一个方面，该反应介质是水和沸点为50至85℃或50至70℃的易溶于水的溶剂(例如四氢呋喃或丙酮)的混合物。
该方法的第一反应步骤中的反应温度为例如-20至85℃、-10至50℃或-5至30℃。该方法的第一反应步骤中的反应时间可以在宽的界限内变化，大约1至10小时、2至8小时、或2至3小时的时间经证实是实用的。
在一个方面，该预聚物可以以基本为水溶液的形式以大约3至99重量％、3至90％、5至60重量％、或10至60重量％的浓度溶于水。在另一个方面，溶液中预聚物的浓度为大约15至大约50重量％，大约15至大约40重量％，或大约25％至大约40重量％。
在某些方面中，使用本领域已知的技术将本文所用的预聚物提纯，例如通过用有机溶剂(例如丙酮沉淀)、过滤和洗涤、在合适的溶剂中萃取、渗析或超滤，超滤尤其优选。这样，该预聚物可以以极纯的形式获得，例如以不含或至少基本不含反应产物(例如盐)且不含原材料(例如非聚合成分)的浓水溶液形式获得。
在一个方面，本文所用的预聚物的提纯法包括超滤。超滤可以反复进行，例如进行2至10次。或者，可以连续进行超滤直至达到所选纯度。所选纯度原则上可以如需要的那样高。纯度的合适量度是例如作为副产物获得的溶解的盐的浓度，其可以简单地以已知方式测定。
在另一个方面，形成基质的材料是至少包含亲水乙烯式单体的可聚合组合物，所述亲水乙烯式单体包括但不限于甲基丙烯酸羟烷基酯、丙烯酸羟烷基酯、N-乙烯基吡咯烷酮。所述可聚合组合物可以进一步包含一种或多种疏水乙烯式单体、交联剂、自由基引发剂和本领域技术人员已知的其它组分。这些材料通常要求萃取步骤。
在另一个方面，聚合基质由含硅氧烷的预聚物制备。含硅氧烷的预聚物的实例是共同所有的美国专利6,039,913、7,091,283、7,268,189和7,238,750和2000年3月14日提交的美国专利申请09/525,158(名为“有机化合物”)、11/825,961、2006年12月13日提交的60/869,812(名为“基于光引发的逐步生长聚合的眼科器件的制造”)、2006年12月13日提交的60/869,817(名为“可光化固化的硅氧烷水凝胶共聚物及其用途”)、2007年3月22日提交的60/896,325(“带有缠结的含聚硅氧烷的聚合物链的预聚物”)、2007年3月22日提交的60/896,326(“带有缠结的亲水聚合链的含硅氧烷的预聚物”)中所述的那些。
在另一个方面，形成基质的材料是包含至少一种含硅的乙烯式单体或大分子单体的可聚合组合物，或可以是用于制造软隐形眼镜的任何透镜配制物。示例性透镜配制物包括但不限于，lotrafilcon A、lotrafilcon B、Confilcon、balafilcon、galyfilcon、senofilcon A之类的配制物。形成透镜的材料可以进一步包括其它组分，如亲水乙烯式单体、交联剂、疏水乙烯式单体、引发剂(例如光引发剂或热引发剂)、可见着色剂、UV阻断剂、光敏剂、抗菌剂等。优选地，本发明中所用的形成硅氧烷水凝胶透镜的材料包含含硅氧烷的大分子单体。这些材料通常需要萃取步骤。
在本发明中可以使用任何含硅氧烷的乙烯式单体。含硅氧烷的乙烯式单体的实例包括但不限于甲基丙烯酰氧基烷基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷、双(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷、单甲基丙烯酸化的聚二甲基硅氧烷、单丙烯酸化的聚二甲基硅氧烷、巯基封端的聚二甲基硅氧烷、N-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]丙烯酰胺、N-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]甲基丙烯酰胺、和甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基酯(TRIS)、N-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]甲基丙烯酰胺(“TSMAA”)、N-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基]丙烯酰胺(“TSAA”)、2-丙烯酸、2-甲基-，2-羟基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙酯(其也被称作(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷)、(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、双-3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧基-2-(2-羟基乙氧基)丙氧基)丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、N，N，N′，N′-四(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙基)-α，ω-双-3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体、含硅氧烷的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体(例如，1，3-双[4-(乙烯氧基羰氧基)-1-丁基]四甲基-二硅氧烷；3-(三甲基甲硅烷基)、碳酸丙基乙烯酯、3-(乙烯氧基羰基硫代)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]、氨基甲酸3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基酯、氨基甲酸3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙酯、碳酸3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基酯、碳酸叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基酯；碳酸三甲基甲硅烷基乙基乙烯基酯和碳酸三甲基甲硅烷基甲基乙烯基酯)。优选的含硅氧烷的单体是TRIS，其被称作3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷，并以CAS号17096-07-0代表。术语“TRIS”也包括3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的二聚物。可以使用各种分子量的单甲基丙烯酸化或单丙烯酸化的聚二甲基硅氧烷。也可以使用各种分子量的二甲基丙烯酸化或二丙烯酸化的聚二甲基硅氧烷。对于可光固化的粘合剂聚合物，粘合剂聚合物制备中所用的含硅单体优选具有良好的水解(或亲核)稳定性。
可以使用任何合适的带有烯式不饱和基团的含硅氧烷的大分子单体制造硅氧烷水凝胶材料。特别优选的含硅氧烷的大分子单体选自由US5,760,100(其全文经此引用并入本文)中所述的大分子单体A、大分子单体B、大分子单体C和大分子单体D组成的组。大分子单体可以用丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或乙烯基单官能化或二官能化。含有两个或更多可聚合基团(乙烯式基团)的大分子单体也可以充当交联剂。由聚二甲基硅氧烷和聚环氧烷构成的二嵌段和三嵌段大分子单体也是可用的。例如，可以使用甲基丙烯酸酯封端的聚环氧乙烷-嵌段-聚二甲基硅氧烷-嵌段-聚环氧乙烷以提高透氧性。
用于制备聚合基质的形成基质的材料可以具有一个或更多个与生物活性剂相容的官能团。类似地，该生物活性剂可以被一个或更多个官能团改性，以便在将生物活性剂合并到聚合基质中时，该生物活性剂不容易从基质中浸出。在一个方面，所述形成基质的材料(和聚合基质)包含至少一个离子基团、可电离基团或其组合。术语“离子基团”在本文中是指具有电荷(正、负、或这二者)的任何基团。术语“可电离基团”是指可以转化成离子基团的任何基团。例如，可以将氨基(可电离基团)质子化以制造带正电荷的铵基(离子基团)。
阴离子型离子基团的实例包括，例如，被-SO₃H、-OSO₃H、-OPO₃H₂和-COOH取代的C₁-C₆烷基；被-SO₃H、-COOH、-OH和-CH₂-SO₃H取代的苯基；-COOH；基团-COOY₄，其中Y₄是被例如-COOH、-SO₃H、-OSO₃H、-OPO₃H₂或被基团-NH-C(O)-O-G′(其中G′是阴离子型碳水化合物的基团)取代的C₁-C₂₄烷基；基团-CONY₅Y₆，其中Y₅是被-COOH、-SO₃H、-OSO₃H或-OPO₃H₂取代的C₁-C₂₄烷基，且Y₆独立地具有Y₅的含义或是氢或C₁-C₁₂烷基；或-SO₃H；或其盐，例如其钠、钾、铵或类似的盐。
阳离子型离子基团的实例包括，例如，被基团-NRR’R”⁺An^-取代的C₁-C₁₂烷基，其中R、R’和R′”各自独立地为氢或未取代的或羟基取代的C₁-C₆烷基或苯基，且An^-是阴离子；或基团-C(O)OY₇，其中Y₇是被—NRR’R′”⁺An^-取代的C₁-C₂₄烷基并且进一步未取代或例如被羟基取代，其中R、R’、R′”和An^-如上定义。
两性离子基团的实例包括基团-R₁-Zw，其中R₁是直接的键或是官能团，例如羰基、碳酸酯基团、酰胺、酯、dicarboanhydride、二碳酰亚胺、脲或氨基甲酸乙酯基团；且Zw是各包含一个阴离子基团和一个阳离子基团的脂族残基。
在另一个方面，用于制备聚合基质的形成基质的材料可以具有一个或更多个疏水基团以提高聚合基质的疏水性。例如，可以在聚合和制造聚合基质之前使所述形成基质的材料与饱和或不饱和的脂肪酸反应。或者，可以调节形成基质的材料的分子量以提高或降低该聚合基质的疏水性。在某些情况下，当生物活性剂是疏水化合物时，宜将生物活性剂合并到疏水聚合基质中以防止该试剂浸出。下文将参照可用于使生物活性剂合并到聚合基质中最大化的官能团的不同类型来论述形成基质的材料和生物活性剂的选择。
b.载体剂
在另一个方面，在聚合基质中合并载体剂。该载体剂可以共价连接到聚合物基质上和/或分布在聚合物基质中，以形成互渗聚合物网络。该载体剂通常包含一个或多个官能团(例如，离子型、可电离、疏水、或其任何组合)。该载体剂可用于促进生物活性剂合并到聚合基质中。另外，可以利用载体剂的选择控制从聚合基质中释放生物活性剂。不希望受制于理论，但相信该载体剂遍布在聚合基质中。这可以通过在聚合之前将载体剂与形成基质的材料和生物活性剂混合来实现。在一个方面，该载体剂包含可使中性疏水聚合基质具有电荷的多个离子基团或可电离基团。在合并具有离子基团的某些生物活性剂时，这会是有用的。在一个方面，该载体剂包括聚阳离子。在另一个方面，该载体剂包含含有一个或多个羧酸基团的聚合物。本文中可用的载体剂的具体实例包括，但不限于，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯马来酸或聚乙烯亚胺。
c.生物活性剂
合并到聚合基质中的生物活性剂是可以防止眼病或减轻眼病症状的任何化合物。该生物活性剂可以是药物、氨基酸(例如牛磺酸、甘氨酸等)、多肽、蛋白质、核酸、或其任何组合。本文中可用的药物的实例包括，但不限于，瑞巴匹特、酮替芬、olaptidine、cromoglycolate、环孢菌素、奈多罗米、左卡巴斯汀、洛度沙胺、酮替芬、依美斯汀、萘唑啉、酮咯酸或其可药用盐或酯。生物活性剂的其它实例包括2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、α羟基酸(例如，乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸和柠檬酸及其盐，等)、亚油酸和γ亚油酸、透明质酸和维生素(例如，B5、A、B6等)。
d.附加组分
在各种方面中，可以将附加组分合并到聚合基质中。这类组分的实例包括，但不限于，润滑剂、眼药膏、增稠剂或其任何组合。
润滑剂的实例包括但不限于类似粘蛋白材料和亲水聚合物。示例性的类似粘蛋白的材料包括但不限于聚乙醇酸、聚交酯、胶原、透明质酸和明胶。
示例性的亲水聚合物包括，但不限于，聚乙烯醇(PVAs)、聚酰胺、聚酰亚胺、聚内酯、乙烯基内酰胺均聚物、存在或不存在一种或多种亲水乙烯基共聚单体的至少一种乙烯基内酰胺的共聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺的均聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与一种或多种亲水乙烯式单体的共聚物、以及它们的混合物。
在一个方面，上述乙烯基内酰胺具有式(VI)的结构：

其中
R是具有2至8个碳原子的亚烷基双自由基，
R₁是氢、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，优选氢或具有最多7个、更优选最多4个碳原子的低碳烷基，例如，甲基、乙基或丙基；具有最多10个碳原子的芳基，以及具有最多14个碳原子的芳烷基或烷芳基；且
R₂是氢或具有最多7个、更优选最多4个碳原子的低碳烷基，例如，甲基、乙基或丙基。
与上述结构式(V)对应的一些N-乙烯基内酰胺包括N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5，5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，3，5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，4，5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3，5-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4，4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3，5-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4，6-二甲基-2-己内酰胺和N-乙烯基-3，5，7-三甲基-2-己内酰胺。
亲水聚合物的数均分子量M_n例如比形成基质的材料高大于10,000，或大于20,000。例如，当形成基质的材料是数均分子量M_n为12,000至25,000的水溶性预聚物时，亲水聚合物的平均分子量M_n为例如25,000至100,000，30,000至75,000，或35,000至70,000。
亲水聚合物的实例包括，但不限于，聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(即聚乙二醇(PEG))、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮和聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚2乙基噁唑啉、肝素多糖、多糖、聚氧乙烯衍生物、以及它们的混合物。
合适的聚氧乙烯衍生物是例如正烷基苯基聚氧乙烯醚、正烷基聚氧乙烯醚(例如，)、聚乙二醇醚表面活性剂聚氧乙烯失水山梨糖醇(例如，)、聚氧乙基化的乙二醇单醚(例如聚氧乙烯9十二烷基醚、聚氧乙烯10醚、聚氧乙烯10十三烷基醚)或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)。
在一个方面，所述聚氧乙烯衍生物是聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物，特别是可以例如以商品名TETRONIC-或获得的泊洛沙姆或泊洛沙胺。泊洛沙姆是具有结构PEO-PPO-PEO(其中“PEO”是聚(环氧乙烷)且“PPO”是聚(环氧丙烷))的三嵌段共聚物。相当大量的泊洛沙姆是已知的，不同仅在于分子量和PEO/PPO比率；泊洛沙姆的实例包括101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407。可以颠倒聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的次序，以产生具有结构PPO-PEO-PPO的嵌段共聚物，其已知为聚合物。
泊洛沙胺是可以以不同分子量和PEO/PPO比率获得的具有结构(PEO-PPO)₂-N-(CH₂)₂-N-(PPO-PEO)₂的聚合物。同样，可以颠倒聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的次序，以产生具有结构(PPO-PEO)₂-N-(CH₂)₂-N-(PEO-PPO)₂的嵌段共聚物，其已知为TETRONIC-聚合物。
聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物也可以被设计成具有包含环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的无规混合体的亲水嵌段。为了保持嵌段的亲水性，环氧乙烷占主要部分。类似地，疏水嵌段可以是环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的混合体。这类嵌段共聚物可以以商品名获得。
e.眼科器件的制备
本文中描述了制备眼科器件的方法。该眼科器件是用于放在眼睛表面上或使用本领域中已知的外科技术植入眼睛内的任何器件。例如，该眼科器件可以是隐形眼镜或人工晶状体。在一个方面，该方法包含下列步骤：
a.将形成基质的材料与生物活性剂混合；
b.将步骤(a)中制成的混合物引入用于制造所述器件的模具；
c.使所述形成基质的材料在模具中聚合以形成器件，其中生物活性剂与聚合基质相互作用，并固定在在所述形成基质的材料聚合过程中产生的聚合基质中。
生物活性剂和形成基质的材料的选择可以尤其随着要治疗的特定疾病和生物活性剂的所需释放模式而变。例如，如果生物活性剂具有一个或多个阴离子型离子基团/可电离基团(例如，COOH基团)，则形成基质的材料可以具有一个或多个阳离子型离子基团/可电离基团(例如，NH₂基团)。在此，在生物活性剂和聚合后形成的聚合基质之间发生静电相互作用。例如，vifilcon——其是包含甲基丙烯酸2-羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物的预聚物，含有COOH(阴离子型)基团。因此，可以选择带有离子基团或可电离基团(例如，可转化成带正电荷的铵基的氨基)的生物活性剂，以使形成基质的材料与生物活性剂之间的相互作用最大化。或者，如果形成基质的材料不含离子基团/可电离基团，可以使用具有多个离子基团/可电离基团的载体剂，以与生物活性剂静电相互作用。例如，nelfilcon——其是用N-甲酰基甲基丙烯酰胺衍化的聚乙烯醇的预聚物，不含离子基团或可电离基团。因此，可以使用载体剂(例如，聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸)，以使聚合基质具有电荷，并增强聚合基质与生物活性剂之间的相互作用。
在选择生物活性剂和形成基质的材料时要考虑的另一类相互作用是疏水/疏水相互作用。如果特定生物活性剂疏水，则至少一部分形成基质的材料也应该相对疏水，以使该生物活性剂留在聚合基质中且不浸出。测定生物活性剂从聚合基质中释放出的能力的一种方法是考察生物活性剂在透镜聚合物与水之间的分配系数。提高聚合基质的疏水性或使用更疏水的IPN可以在透镜中产生较高的药物载量。
在一个方面，生物活性剂和形成基质的材料的选择可以基于生物活性剂在辛醇与水之间的水-辛醇分配系数。辛醇-水分配系数表示为logK_ow，其中K_ow是辛醇和水层中生物活性剂的比率。0至-1的辛醇-水分配系数是指该生物活性剂可相比地可溶于辛醇和水中。该范围内的分配系数是生物活性剂将从聚合物基质中释放出的良好指征。随着辛醇-水分配系数值降低(即变得更负)，该生物活性剂对水具有更高的亲合力。在制造眼科器件时，要考虑生物活性剂的pKa(50％的生物活性剂被离子化时的pH值)和聚合基质的pH值(即，形成基质的材料和该材料中存在的官能团的选择)。在某些方面中，离子化生物活性剂上的带电基团可以与基质或载体聚合物中的电荷配对，以助于留持生物活性剂。
通过改变疏水性和/或形成基质的材料(且最终为聚合基质)上存在的离子基团/可电离基团的数量，可以选择多种生物活性剂并将其合并到聚合基质中。此外，可以调节从眼科器件中释放生物活性剂的释放模式。如果需要长时间提供生物活性剂的缓释，这特别有吸引力。
在另一个方面，可以在聚合之前使用本领域已知的技术使生物活性剂与形成基质的材料共价连接。例如，如果形成基质的材料是nefilcon——其是聚乙烯醇预聚物，则羟基可以在适当条件下与具有COOH基团的生物活性剂反应以产生相应的酯。
在聚合之前，使用本领域已知的技术将形成基质的材料、生物活性剂和其它任选组分(例如，载体剂)紧密混合。这些组分可以以干形式或溶液形式混合。在使用溶液的情况下，宜使用水并避免使用可能需要后续提纯步骤以除去残留溶剂的有机溶剂。根据生物活性剂和形成基质的材料的选择，可以改变pH值以优化组分之间的相互作用。在混合步骤中，将生物活性剂充分整合或分散在形成基质的材料中以制造均匀混合物。这是重要的，因为其确保了以一致的浓度释放生物活性剂。因此，术语“合并到聚合基质中”是指该生物活性剂均匀整合在整个聚合基质中而非仅位于特定眼科器件区域。
在形成基质的材料、生物活性剂和其它任选的组分已经混合后，将该混合物倒入具有特定形状和尺寸的模具中。当眼科器件是隐形眼镜时，该眼镜可以使用本领域已知的技术制造。例如，可以在如美国专利3,408,429中所述的传统“旋转铸模”中、或通过如美国专利4,347,198；5,508,317；5,583,463；5,789,464；和5,849,810中所述的静态形式的完全铸塑法制造隐形眼镜。
用于制造隐形眼镜的透镜模具是本领域中公知的。例如，模具(用于完全铸塑)通常包含至少两个模具部件(或部分)或半模，即第一和第二半模。第一半模限定第一模制(或光学)表面，第二半模限定第二模制(或光学)表面。第一和第二半模构造成彼此匹配，以在第一模制表面和第二模制表面之间形成透镜成型腔。半模的模制表面是模具的形成模腔的表面，并与形成基质的材料和生物活性剂的混合物直接接触。
制造用于铸塑隐形眼镜的模具部件的方法是本领域普通技术人员公知的。可以通过各种技术，例如注射成型或车床加工形成第一和第二半模。适合形成半模的方法的实例公开在美国专利4,444,711；4,460,534；5,843,346；和5,894,002中，它们也经此引用合并到本文。
可以使用本领域已知用于制造模具的几乎所有材料制造用于制备眼镜的模具。例如，可以使用聚合材料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、PMMA、环烯烃共聚物(例如，来自Ticona GmbH of Frankfurt，Germany和Summit，New Jersey的 COC；来自Zeon Chemicals LP，Louisville，KY的和)，等等。可以使用紫外线可透射的其它材料，例如石英玻璃和蓝宝石。
在一个方面，当形成基质的材料是任选地存在其它组分时的一种或多种预聚物的溶液、无溶剂液体或熔体形式的流体预聚物时，可以使用可重复使用的模具。可重复使用的模具的实例是美国专利6,627,124中公开的那些，该专利全文经此引用合并到本文中。在这方面，将该流体预聚物组合物倒入由两个半模构成的模具中，这两个半模不互相接触，但是具有位于它们之间的具有环形设计的细间隙。该间隙与模腔相连，以使过量流体预聚物组合物可流入该间隙。代替只能用一次的聚丙烯模具，可以使用可重复使用的石英、玻璃、蓝宝石模具，因为在透镜制造后，可以使用水或合适的溶剂迅速有效地清洁这些模具，以除去未反应的材料和其它残留物，并且可以用空气干燥。可重复使用的模具也可以由环烯烃共聚物制成，例如来自Ticona GmbH of Frankfurt，Germany和Summit，New Jersey的 COC级8007-S10(乙烯与降冰片烯的清澈的无定形共聚物)、来自Zeon Chemicals LP，Louisville，KY的和由于半模的可重复使用性，可以在其制造时花费相对较高的支出以获得具有极高精度和可再现性的模具。由于半模在要制造的透镜区域(即模腔或实际模具表面)中不互相接触，因而消除了由接触引起的破坏。这确保了模具的长使用寿命，这特别也确保了制成的隐形眼镜的高可再现性。
一旦将该混合物倒入模具，就使该形成基质的材料聚合以制造聚合基质。进行聚合步骤的技术随着形成基质的材料的选择而变。在一个方面，当形成基质的材料包含含有一个或多个可光化交联的烯式不饱和基团的预聚物时，可以将含有该混合物的模具暴露在空间受限的光化辐射中，以使该预聚物聚合。
“空间受限的光化辐射”是指如下行为或方法：其中通过例如掩模或屏障或其组合引导射线形式的能量辐射，从而以空间受限方式撞击具有轮廓分明的外围边界的区域。例如，可以使用如美国专利6,627,124(全文经此引用合并到本文)的图1-9中示意性显示的具有被紫外线不可透区域(掩蔽区域)围绕的透明或敞开区域(未掩蔽区域)的掩模或屏障实现空间受限的紫外线辐射。未掩蔽区域具有与未掩蔽区域的轮廓分明的外围边界。用于交联的能量是辐射能，尤其是紫外线辐射、γ辐射、电子辐射或热辐射，该辐射能优选为基本平行的射束形式，从而一方面实现能量的良好限制，另一方面实现能量的有效利用。
在一个方面，使含有该混合物的模具暴露在平行射束中，以实现能量的良好限制和有效利用。该混合物在能量中暴露的时间相对较短，例如在少于或等于60分钟、少于或等于20分钟、少于或等于10分钟、少于或等于5分钟、1至60秒、或1至30秒内。在形成基质的材料聚合后，制成了精致的基质，其中生物活性剂和其它组分嵌合在基质中。
在一个方面，如果由预提纯的预聚物无溶剂地制造眼科器件，则不必进行后续的提纯步骤，例如萃取。这是因为该预聚物不含任何不合意的低分子量杂质。与萃取有关的一种问题是，该方法在其性质上是非选择性的。可以萃取出可溶于所用溶剂中(例如，生物活性剂)并且能够从眼科器件中浸出的任何材料。另外，在萃取法中，该器件溶胀，因此可以容易地除去任何未结合的部分。
与现有技术相比，使用本文所述的技术可以以非常简单有效的方式制造眼科器件。这基于许多因素。首先，可以廉价地获取或制造原材料。其次，当形成基质的材料是预聚物时，该预聚物稳定，因此它们可以经过高度提纯。这样，在聚合后，该眼科器件不要求后续提纯，特别例如未聚合的成分的复杂萃取。因此，当该眼科器件是隐形眼镜时，该眼科器件可以使用本领域已知的技术以普通方式通过水合直接转化成即可使用的隐形眼镜。此外，可以无溶剂地或在水溶液中进行聚合，因此不需要后续的溶剂变换或水合步骤。最后，在光聚合的情况下，需要短的时间，由此可以以极其经济有效的方式配置该制造法。
可以使用本领域已知的技术将该眼科器件从模具中取出。在从模具中取出后，可以使用本领域已知的技术将该眼科器件高压灭菌。
当眼科器件是隐形眼镜时，该隐形眼镜可以包装在本领域已知的包装溶液中。该包装溶液是眼睛相容的，意味着与该溶液接触的眼科器件通常适合安全地在不漂洗的情况下直接置于眼睛上或眼睛中。本发明的包装溶液可以是用于存放眼科器件的任何水基溶液。典型的溶液包括但不限于盐水溶液、其它缓冲溶液和去离子水。在一个方面，该包装溶液是含盐的盐水溶液，其包括一种或多种其它成分，包括但不限于合适的缓冲剂、张力剂、水溶性增粘剂、表面活性剂、抗菌剂、防腐剂和润滑剂(例如，纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮)。
包装溶液的pH值应该保持在大约6.0至8.0、优选大约6.5至7.8的范围内。生理上相容的缓冲体系的实例包括但不限于乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、tris、tris衍生物及其混合物。各缓冲剂的量为有效实现6.0至8.0的组合物pH值所需要的量。可以相应地根据合并到眼科器件的聚合基质中的生物活性剂来调节该pH值。例如，可以调节包装溶液的pH值，以使几乎或完全没有无意从聚合基质中浸出生物活性剂。
也可以用张力调节剂调节用于包装和存放眼科器件的水溶液，以接近正常泪液的渗透压。使该溶液与单独或与无菌水结合的生理盐水基本等渗，并使其低渗。相应地，过量盐水可能导致形成高渗溶液，这会造成刺痛和眼刺激。与pH值类似，可以相应地根据合并到眼科器件的聚合基质中的生物活性剂来调节盐水浓度。例如，可以调节盐水浓度，以使生物活性剂从聚合基质中的浸出最小化。
合适的张力调节剂的实例包括但不限于氯化钠和氯化钾、右旋糖、甘油、氯化钙和氯化镁。这些试剂通常各以大约0.01至2.5％(w/v)和优选大约0.2至大约1.5％(w/v)的量使用。在一个方面，张力剂以提供200至400mOsm/kg、大约250至大约350mOsm/kg、和大约280至大约320mOsm/kg的最终渗透值的量使用。
本文中可用的防腐剂的实例包括但不限于氯化苯甲烷铵和其它季铵防腐剂、苯基正汞盐、山梨酸、氯丁醇、乙二胺四乙酸二钠、乙基汞硫代水杨酸钠、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、苄基醇和苯基乙醇。
表面活性剂可以是几乎任何的眼睛可接受的表面活性剂，包括非离子型、阴离子型和两性表面活性剂。表面活性剂的实例包括但不限于泊洛沙姆(例如， F108、F88、F68、F68LF、F127、F87、F77、P85、P75、P104和P84)、泊洛沙胺(例如， 707、1107和1307)、脂肪酸的聚乙二醇酯(例如， 20、 80)、C₁₂-C₁₈烷的聚氧乙烯或聚氧丙烯醚(例如， 35)、聚氧乙烯硬脂酸酯( 52)、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯( G 2612)和商品名为和的两性表面活性剂。
在一个方面，该包装溶液是具有大约200至450毫渗透分子/1000毫升(单位：mOsm/L)、大约250至350mOsm/L、和大约300mOsm/L的渗量的盐水溶液。在另一个方面，该包装溶液可以是水或盐水溶液与生理可耐受的极性有机溶剂(例如甘油)的混合物。
本文所用的眼科器件可以存放在常用于存放这类器件的任何容器中。当眼镜是隐形眼镜时，本文中可用的隐形眼镜容器包括各种形式的泡罩包装。
II.使用方法
本文所述的眼科器件可用于向目标的眼睛输递生物活性剂。在一个方面，该方法包括使目标的眼睛与本文所述的眼科器件接触，其中一种或多种眼泪组分使得生物活性剂从该器件中释放出来。如上所述，该眼科器件可以是可直接放到眼睛表面上的隐形眼镜。或者，该眼科器件可以手术植入眼睛中。这两种实施方案都落在“接触眼睛”的定义内。
当眼科器件与一种或多种眼泪组分接触时，生物活性剂以所需速率从聚合基质中释放出来。术语“眼泪组分”是眼睛中存在的或眼睛产生的任何生物剂。眼泪组分通常是人血中存在的任何组分。眼泪组分的实例包括，但不限于脂质、磷脂、膜结合蛋白、蛋白质(例如，白蛋白、溶菌酶、乳铁蛋白)和盐。
根据生物活性剂和用于制造聚合基质的形成基质的材料，可以调节或设计从眼科器件中长时间受控释放生物活性剂。例如，如果将具有COOH基团(其是阴离子型可电离基团)的药物合并到或固定在聚合基质中，眼睛中存在或眼睛产生的一种或多种带正电荷的蛋白质(例如溶菌酶、乳铁蛋白)可以与药物相互作用，并导致从聚合基质中释放出药物。在此，带正电荷的蛋白质引起药物从眼科器件中释放。尽管生物活性剂从眼科器件中的一些释放可能是由于无源扩散(即，不需要外部能量来释放生物活性剂)或眨眼激活的扩散(即其中眨眼提供能量以促进生物活性剂从聚合物基质中扩散的扩散过程)，但这被最小化，以使生物活性剂的释放由与生物活性剂和/或聚合基质相互作用的一种或多种眼泪组分引起。在上述实例中，带正电荷的蛋白质通过与药物形成静电或离子相互作用来释放药物。但是，其它机制可用于通过眼泪组分从聚合基质中释放出生物活性剂，这些机制包括但不限于，与聚合基质共价键合的生物活性剂的酶分裂、生物活性剂与眼泪组分之间的氢键合、和生物活性剂与一种或多种眼泪组分之间的疏水/疏水相互作用。
如上所述，可以通过选择特定生物活性剂和用于制造聚合基质的形成基质的材料来专门设计生物活性剂的释放模式。也可以将生物活性剂改性，以使经改性的生物活性剂与一种或多种眼泪组分特异性地相互作用。例如，如果眼睛中存在高浓度的一种或多种脂质，可以用疏水基团将该生物活性剂改性，以增强生物活性剂与脂质之间的相互作用，这可以最终促进生物活性剂的释放。生物活性剂的释放模式可变。在一个方面，该释放模式包括最初释放生物活性剂(即突释)、然后经长时间缓释生物活性剂。该眼科器件可以释放生物活性剂6小时至30天。在另一个方面，该眼科器件可以以24小时的受控速率释放生物活性剂。或者，该生物活性剂或其部分不释放而是留在聚合基质中，直至其在一种或多种眼泪组分作用下释放。生物活性剂与聚合基质之间的相互作用控制生物活性剂的释放模式。如上所述，例如聚合基质的pH值、生物活性剂的pKa、和生物活性剂在聚合基质的疏水和水部分之间的分配之类的因素影响生物活性剂的受控释放。
另外，可以使用上述因素控制合并到聚合基质并最终合并到眼科器件中的生物活性剂的量。合并到眼科器件中并释放的生物活性剂的量可变。定量给药取决于要治疗的症状的严重性和响应性。在眼科器件是接触器件的情况下，在器件中存在足够的生物活性剂以提供数小时至30天的缓释，24小时是优选的。普通技术人员可以容易地确定最佳剂量、给药方法和重复率。
实施例
给出下列实施例，以便为本领域普通技术人员提供如何制造和评测本文所述和提出权利要求的化合物、组合物和方法的完整公开和描述，并且完全是示例性而不是要限制被本发明人视为本发明的范围。已经努力确保数(例如量、温度等)的精确度，但应该考虑一些误差和偏差。除非另行指明，份数是重量份，温度按℃计或是环境温度，且压力等于或接近大气压。反应条件，例如组分浓度、所需溶剂、溶剂混合物、温度、压力和可用于优化获自所述方法的产物纯度和收率的其它反应范围和条件有许多变动和组合。只需要合理和常规的实验来优化这类工艺条件。
I.色甘酸钠
a.色甘酸钠：经由吸收载入DailieS基质中的药物
Dailies基质强烈吸收色甘酸钠。从4％浓度(相当于滴眼液)浸泡溶液中吸收的量为大约1毫克。在短的突释期中无源释放出大约100微克，余下900微克以待通过触发机制释放。在无源扩散后，触发释放(使用旋涡眼模型)造成显著释放。
b.色甘酸钠：直接载入nelfilcon大分子单体中的药物
使Nelfilcon和色甘酸钠的混合物聚合形成膜，并切出1.5厘米直径的盘，并检查释放模式。比较上述直接加载的和吸收的药物的释放模式。直接加载量比从4％溶液中吸收的1毫克/透镜低得多(大约20微克/透镜)。直接加载的药物具有下述优点：由于药物与基质的亲合力，实现了几乎0的无源释放，但对眼内模型仍表现出非常显著的触发释放。
II.富马酸酮替芬
a.富马酸酮替芬：经由吸收载入Dailies基质中的药物
富马酸酮替芬以比色甘酸钠低得多的含量用在滴眼液(0.025％)中，这体现在吸收实验中。富马酸酮替芬从0.025％溶液中以35微克的含量吸收到透镜中，在短突释期中释放出适度的量，在基质中留下大约30微克。这与每日需求相比是非常显著的有效载量。富马酸酮替芬在旋涡眼模型中表现出与无源扩散相比增强的触发释放敏感性。就触发释放而言，白蛋白几乎没有表现出效应，但带正电荷的蛋白质，例如溶菌酶，表现出显著的增强效应。在旋涡眼模型中通过触发释放法从由0.025％溶液加载的单透镜中释放出的富马酸酮替芬的量足以满足每日需求。
b.富马酸酮替芬：直接载入nelfilcon大分子单体中的药物
使Nelfilcon和富马酸酮替芬的混合物聚合形成膜，并切出1.5厘米直径盘，并检查释放模式。比较上述直接加载的和吸收的药物的释放模式。与色甘酸钠那样，直接载入聚合物基质中的药物的基质分布与吸收的药物相比，在释放行为中产生差异。总之，无源扩散迅速达到平衡(在三小时内)，留下与基质结合的药物，但之后的触发释放(使用旋涡眼模型)提供了非常有效的进一步释放，这通过带正电荷的眼泪蛋白质(例如溶菌酶)增强。
III.ASM981
a.ASM981直接载入nelfilcon大分子单体中
将由Novartis Pharma合成的吡美莫司(SDZ ASM981)以溶液形式添加到Nelfilcon大分子单体中，这提高了该大分子单体的液体含量。ASM981的简单添加因此稀释了该大分子单体，且光致聚合产生了湿的在结构上不粘结的产品。将1克ASM981溶液添加到5克nelfilcon大分子单体中，涡旋大约5分钟并移除瓶盖以除去过量水，由此制备含1％ ASM981的膜。使载有ASM981的大分子单体的质量恢复其最初的5克。这方便地通过使该混合物在氮气层下在平板摇振器上放置过夜来实现。然后将该混合物置于膜模具中，并在静态紫外灯下聚合。该混合物成功地聚合，形成内聚膜，且所得膜在外观上不透明。检查水性无源和搅拌释放，但没有观察到释放。
IV.透明质酸
a.透明质酸直接载入nelfilcon大分子单体中
使用上述技术，使Nelfilcon与各种量的透明质酸的混合物聚合形成膜。载入Nelfilcon大分子单体中的透明质酸的量为每克nellficon(30重量％水溶液)对应2、6.5和40毫克透明质酸。所用透明质酸为大约50kDa、100kDa和1百万Da。
b.透明质酸膜的表征
通过改变合并到基质中的透明质酸的量和长度来研究透明质酸从膜中的释放。通过将各透镜放在35℃的5毫升人造泪液中来进行释放研究。图1显示了在各种分子量下的透明质酸(每克nelfilcon对应6.5毫克HA的载量)的释放模式。图1表明，高分子量透明质酸(～1M Da)在2至48小时内具有相对恒定的释放速率。图2表明，通过提高透明质酸的量，显著影响透明质酸从基质中的释放。
还对膜进行了热稳定性研究。将由6.5毫克/毫升载量的1M Da透明质酸制成的透镜置于pH值11的6.5毫克/毫升透明质酸溶液的管中。该管密封，总体积为0.8毫升，并将该溶液在120℃加热40分钟。图3显示了随时间释放的透明质酸的量。图3表明，该基质可以保护透明质酸免受降解，因为释放曲线类似于透明质酸从未加热的基质中释放的曲线。
V.旋涡眼模型
Vortex模式是共同所有、共同待审的美国专利申请公开2006/0251696A1(全文经此引用合并到本文)中所述的体外眼内释放模型。该实验如下进行。首先将隐形眼镜吸干，并立即小心放入在管(例如离心管、闪烁管或优选Eppendorf微管)中的100微升萃取介质中，并使用例如Vibrex涡旋混合器将该微管搅动15秒。在1个小时的最后，使用例如Vibrex涡旋混合器再将该管搅动15秒。从Eppendorf微管中除去萃取介质，并加入100微升新鲜萃取介质。在搅动程序之间将萃取样品存放在25℃。可以根据本领域技术人员已知的任何方法测定从透镜中萃出的外来材料的浓度。
VI.溶菌酶触发的释放
图4显示了从置于盐水溶液(PBS)和溶菌酶中的Nelfilcon透镜中释放玫瑰红的释放模式。参照图4，当最初将透镜置于溶菌酶溶液中时(第0分钟)，玫瑰红平稳释放。在将透镜置于不含溶菌酶的PBS溶液中时(大约第150分钟)，玫瑰红几乎至完全没有释放。当透镜在PBS中存放8周时，观察到类似的释放模式。总之，载有玫瑰红的Nelfilcon透镜在盐水溶液中长时间稳定，但透镜在插入溶菌酶(其是眼泪组分)溶液中时释放玫瑰红。
在本申请中，提到各种出版物。这些出版物的公开内容全文经此引用合并到本申请中以更充分描述本文所述的化合物、组合物和方法。
可以对本文所述的化合物、组合物和方法作出各种修改和变动。考虑到本文公开的化合物、组合物和方法的说明和实践，本文所述的化合物、组合物和方法的其它方面显而易见。该说明书和实施例被视为示例性的。