阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的剂型和联合给药
相关申请的交叉引用
本申请要求序号为60/857,610的临时专利申请优先权的权益，该申请通过引用并入本文。
发明背景
本发明一般涉及阿片样物质激动剂(opioid agonist)和阿片样物质拮抗剂(opioid antagonist)的联合给药。另外，本发明除了其它方面以外还涉及便于阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的联合给药的剂型、用于施用阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的方法、含有阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的组合物、含有阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的剂型等等。
发明背景
在治疗疾病时，临床医生将常常开将被施用的药物的处方给她的患者。在理想的情况下，药物将会改善疾病而不会引起显著的副作用。遗憾地，很少有药物只伴有非常轻微的副作用。
因此，在药物施用引起显著的副作用的那些情况下，临床医生通常必须开出第二种药物来解决由第一种药物引起的副作用。虽然这样做能够令人满意地解决副作用，但这种方法给临床医生和患者都带来了麻烦。对于临床医生来说，在指示两种药物同时(或接近同时)给药时，出现了药物相互作用的顾虑。对于患者来说，由于必需协调两种不同药物的给药(可能通过不同给药途径)和仅仅忘记服用两种药物所带来的挑战，产生了顺从性的问题。
疼痛治疗药物(例如麻醉药或阿片样物质激动剂药物)常常伴有能够使患者虚弱的严重副作用。例如，便秘的发病率在接受口服阿片样物质治疗的患者中能够高达41％。Moore等人，(2005)ArthritisResearch & Therapy 7：R1046-R1051。阿片样物质诱发的便秘能够引起显著的并发症，使得临床医生仅仅能放走在阿片样物质治疗之后恢复正常肠道功能的那些病人。与将这些患者保留在医院相关的附带成本具有惊人的和负面的经济后果。
与阿片样物质激动剂药物相关的有关便秘的副作用和其它副作用已通过施用阿片样物质拮抗剂药物而被抵消。理想地，阿片样物质拮抗剂药物抵消了与施用阿片样物质激动剂相关的负面的副作用(例如便秘)，而疼痛治疗作用没有任何明显降低。已经有人提出将阿维莫泮(alvimopan)和甲基纳曲酮用作阿片样物质拮抗剂来抵消与阿片样物质激动剂相关的一种或多种副作用。参见例如Yuan等人，(2006)Expert Opin Investig Drugs 15(5)：541-552。还已经公开了阿片样物质拮抗剂的聚合物缀合物用作阿片样物质拮抗剂。参见美国专利申请公布2003/0124086。美国专利申请公布2003/0124086公开了阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的聚合物缀合物可以在同一制剂中被施用。
然而，仍然存在对其它和/或特定的包括麻醉剂拮抗剂和麻醉剂激动剂的组合的制剂的需求。本发明解决了本领域的这种需求和其它需求。
发明概述
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种组合物，该组合物包括治疗有效量的阿片样物质和治疗有效量的聚合物-阿片样物质缀合物，该缀合物包括共价地连接于阿片样物质拮抗剂的水溶性的非肽的聚合物，其中该组合物优选为选自由液体、半固体和固体组成的组的形式。如在本文使用，“包括共价地连接于阿片样物质拮抗剂的水溶性的非肽的聚合物的聚合物-阿片样物质缀合物”与“聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物”具有相同含义。
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种单位剂量形式，该单位剂量形式包括治疗有效量的阿片样物质激动剂和治疗有效量的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物。
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种给药方法，该方法包括施用包括治疗有效量的阿片样物质和治疗有效量的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物的组合物，其中所述组合物优选为选自由液体、半固体和固体组成的组的形式。
发明详述
在详细地描述本发明之前，应理解，本发明并不限于阿片样物质激动剂、聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物及类似物，因此可以改变。
必须指出，如在本说明书和权利要求中使用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非文中清楚地另外指出。因此，例如，提及一种“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种相同的或不同的聚合物，提及一种“缀合物”是指单一缀合物以及两种或更多种相同的或不同的缀合物，提及一种“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种相同的或不同的赋形剂，依此类推。
在描述和要求保护本发明时，将根据下面所述的定义来使用下列术语。
如本文使用的“PEG”、“聚乙二醇”和“聚(乙二醇))”意思是指包括任何水溶性的聚环氧乙烷。通常，根据本发明使用的PEG包括以下结构“-O(CH2CH2O)m-”，其中(m)是2到4000。如本文使用，PEG还包括“-CH2CH2-O(CH2CH2O)m-CH2CH2-”和“-(CH2CH2O)m-”，取决于末端氧是否已被置换。当PEG进一步包括间隔部分(spacermoiety)(将在下文更详细描述)时，构成间隔部分的原子当共价地连接于水溶性聚合物链段时，不会导致氧-氧键(即，“-O-O-”或过氧化物键合(peroxide linkage))的形成。在整个说明书和权利要求中，应该记住，术语“PEG”包括具有各种末端基团或“封端”基团等的结构。术语“PEG”还表示含有大多数，即高于50％的-CH2CH2O-单体亚单元的聚合物。关于具体形式，PEG可以具有将在下文更详细描述的许多各种分子量以及结构或几何结构，例如“支链的”、“直链的”、“叉状的”、“多官能的”及类似物。
术语“封端的”或“末端封住的”可以在本文互换地使用，是指具有封端部分的聚合物的末端或端点。虽然并非必要，但封端部分通常包括羟基或C1-20烷氧基。因此，封端部分的例子包括烷氧基(例如甲氧基，乙氧基和苄氧基)以及芳基、杂芳基、环基、杂环基及类似物。另外，上述基团中的每一个的饱和的、不饱和的、取代的和未取代的形式被考虑在内。此外，封端基团还可以是硅烷。封端基团还可以有利地包括可检测的标记物。当聚合物具有包括可检测的标记物的封端基团时，该聚合物和/或与该聚合物连接的所关心的部分(例如活性剂)的量或位置可以通过使用适合的检测器来确定。这种标记物包括但不限于荧光剂、化学发光剂、用于酶标记的部分、比色物(例如染料)、金属离子、放射性部分及类似物。适合的检测器包括光度计、薄膜、光谱仪及类似物。
关于聚合物或水溶性聚合物的“非天然存在的”是指整体上在自然界中未被发现的聚合物。然而，非天然存在的聚合物或水溶性聚合物可以含有天然存在的一种或多种亚单元或亚单元的一部分，只要总体聚合物结构在自然界中未被发现。
术语“水溶性的非肽的聚合物”是在室温下可溶于水的任何聚合物。通常，水溶性的非肽的聚合物将透射至少约75％，更优选至少约95％的由过滤后的同一溶液所透射的光。按重量计，水溶性的非肽的聚合物将优选至少约35％(按重量计)可溶于水，更优选至少约50％(按重量计)可溶于水，再更优选约70％(按重量计)可溶于水，以及还更优选约85％(按重量计)可溶于水。然而，还更优选的是，水溶性的非肽的聚合物大约95％(按重量计)可溶于水，且最优选的是，水溶性的非肽的聚合物完全可溶于水。
在本发明的水溶性的非肽的聚合物如PEG的情况下的分子量可以表示为数均分子量或重均分子量。除非另有说明，本文提到的全部分子量是指重均分子量。数均分子量和重均分子量的确定都可以使用凝胶渗透色谱法或其它液相色谱法技术来测量。还可以使用其它测定分子量值的方法，例如使用端基分析或测量依数性(例如，凝固点降低，沸点升高或渗透压)来测定数均分子量，或利用光散射技术、超速离心或粘度测定法来测定重均分子量。本发明的聚合物通常是多分散的(即，该聚合物的数均分子量和重均分子量是不相等的)，具有优选低于约1.2，更优选低于约1.15，还更优选低于约1.10，再更优选低于约1.05以及最优选低于约1.03的低多分散度值。
当与具体的官能团结合使用时，术语“反应性的”或“活性的”是指容易地与另一个分子上的亲电体或亲核体反应的反应性官能团。这与为了反应而需要强催化剂或非常不切实际的反应条件的那些基团(即，“非反应性的”或“惰性的”基团)相反。
如在本文使用，术语“官能团”或其任何同义词意思是包括它们的保护形式。
术语“键合”在本文用于表示用于将一个部分与另一个部分连接，例如将水溶性聚合物与阿片样物质拮抗剂连接的原子或原子的集合。键合通常是水解稳定的。然而，在有些情况下，键合可以包括一个或多个生理学上可水解的或可酶降解的键合。
如本文使用的“有机基”包括例如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基和取代的芳基。
“烷基”是指烃链，通常具有范围为大约1个到20个原子的长度。这种烃链优选是然而并非一定是饱和的，且可以是支链或直链，但通常直链是优选的。示例性的烷基包括乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、3-甲基戊基及类似物。如在本文使用，“烷基”包括环烷基(在提到三个和更多个碳原子时)和低级烷基。
“低级烷基”是指含有1个到6个碳原子的烷基，并且可以是直链的或支链的，如由甲基、乙基、正丁基、异丁基和叔丁基所示例的。
“环烷基”是指饱和的或不饱和的环烃链，包括桥环、稠环或螺环化合物，所述化合物优选由3个到大约12个碳原子组成，更优选由3个到大约8个碳原子组成。
“无干扰的取代基”是指当存在于分子中时通常不与分子内含有的其它官能团反应的那些基团。
在例如“取代的烷基”中的术语“取代的”是指用一个或多个无干扰的取代基取代一个或多个氢原子的部分(例如烷基)，所述无干扰的取代基例如但不限于：C3-C8环烷基，例如环丙基、环丁基及类似物；卤素，例如氟、氯、溴和碘；氰基；烷氧基，低级苯基(例如，0-2个取代基取代的苯基)；取代的苯基；及类似物。“取代的芳基”是具有作为取代基的一个或多个无干扰的基团的芳基。对于苯环上的取代基，该取代基可以是在任何方位(即，邻位、间位或对位)。“取代的铵”是具有作为取代基的一个或多个无干扰的基团(例如有机基)的铵。
“烷氧基”是指-O-R基团，其中R是烷基或取代烷基，优选C1-C20烷基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄基等)，优选C1-C7烷基。
如在本文使用，“烯基”是指含有至少一个双键的长度为1个到15个原子的支链的或无支链的的烃基，例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四碳烯基及类似物。
如在本文使用，术语“炔基”是指含有至少一个叁键的长度为2个到15个原子的支链的或无支链的的烃基，乙炔基、正丁炔基、异戊炔基、辛炔基、癸炔基等。
“芳基”是指一个或多个芳族环，各自具有5个或6个核心碳原子(core carbon atom)。芳基包括多个芳环，多个芳环可以是稠合的(如在萘基中的)或是未稠合的(如在联苯基中的)。芳环还可以与一个或多个环烃、杂芳基或杂环稠合或未稠合。如在本文使用，“芳基”包括杂芳基。芳族部分(例如Ar1，Ar2等)表示含有芳基的结构。
“杂芳基”是含有1个到4个杂原子的芳基，杂原子优选N、O或S或其组合。杂芳基环还可以与一个或多个环烃、杂环、芳基或杂芳基环稠合。
“杂环”或“杂环的”表示5-12个原子，优选5-7个原子的一个或多个环，其有或没有不饱和现象或芳族特性且具有至少一个不是碳的环原子。优选的杂原子包括硫、氧和氮。
“取代的杂芳基”是具有作为取代基的一个或多个无干扰的基团的杂芳基。
“取代的杂环”是具有由无干扰的取代基形成的一条或多条侧链的杂环。
“亲电体”是指具有亲电中心，即电子探寻的、能够与亲核体反应的中心的离子或原子或可以是离子的原子的集合。
“亲核体”是指具有亲核中心的离子或原子或可以是离子的原子的集合，所述亲核中心即寻找亲电中心或亲电体的中心。
“生理学上可裂解的”或“可水解的”键是在生理条件下与水反应(即被水解)的相对弱的键。键在水中水解的趋向将不仅取决于连接两个中心原子的键合的一般类型，而且取决于连接于这些中心原子的取代基。适当的水解不稳定的或弱的键合包括但不限于，羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛类、缩酮、酰氧基烷基醚、亚胺、原酸酯、肽和寡核苷酸。
“可降解的键合”包括但不限于生理学上可裂解的键、可水解的键和可酶降解的键合。因此，“可降解的键合”是可在生理条件下通过一些其它机制(例如酶催化、酸催化、碱催化等)遭受水解或裂解的键合。例如，“可降解的键合”可以牵涉具有质子(例如可电离的氢原子，Hα)的碱夺取(base abstraction)作为驱动力的消除反应。
“可酶降解的键合”是指经受由一种或多种酶来降解的键合。
“水解稳定的”键合或键是指在水中基本上稳定的，即在生理条件下长时间不会遭受任何明显的程度的水解的化学键，通常是共价键。水解稳定的键合的例子包括但不限于以下这些：碳-碳键(例如在脂族链中)、醚、酰胺、尿烷(氨基甲酸酯)及类似物。通常，水解稳定的键合是在生理条件下显示小于每天约1-2％的水解速率的键合。代表性的化学键的水解速率可以在大多数标准化学教科书中找到。必须指出的是，一些键合可以是水解稳定的或可水解的，取决于(例如)相邻的原子和附近的原子以及环境条件。本领域普通技术人员可以通过例如将所关心的含有键合的分子置于所关心的条件下，并测定水解的证据(例如由单一分子裂解所产生的两种分子的存在和量)，来确定给定的键合或键在给定环境下是水解稳定的还是可水解的。还可以使用本领域普通技术人员已知的用于确定给定的键合或键是水解稳定的还是可水解的其它方法。
“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指可以被包括在本发明的组合物中且不会对患者造成显著不良毒理学效应的赋形剂。
“药理学有效量”、“生理有效量”和“治疗有效量”在本文可互换地使用，表示在血流中或在靶组织中提供期望的活性剂的水平而需要的活性剂(例如阿片样物质激动剂、聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物等)的量。确切的量将取决于许多因素，例如特定的活性剂、药物制剂的组分和物理特性、预期的患者群体、患者需考虑的事项及类似因素，并且可以容易地由本领域普通技术人员根据本文所提供的以及在相关文献中可获得的信息来确定。
在本发明的聚合物的情况下的“多官能的”表示具有包含于其中的3个或更多个官能团的聚合物，其中所述官能团可以是相同或不同的。本发明的多官能聚合物将通常含有约3-100个官能团，或3-50个官能团，或3-25个官能团，或3-15个官能团，或3-10个官能团，或将在聚合物内部含有3、4、5、6、7、8、9或10个官能团。“双官能的”聚合物是指具有包含于其中的两个官能团的聚合物，该两个官能团可以是相同的(即同双官能的)或不同的(即异双官能的)。
在提及聚合物的几何结构或整体结构时的“支链的”是指具有两个或更多个聚合物“臂”的聚合物。支链聚合物可以具有2个聚合物臂、3个聚合物臂、4个聚合物臂、6个聚合物臂、8个聚合物臂或更多个聚合物臂。一种特殊类型的多支链聚合物是树枝状的聚合物或树型化合物，对于本发明来说，它被认为具有与支链聚合物的结构不同的结构。
“树型化合物”或树枝状的聚合物是球状的尺寸单分散聚合物，其中所有的键从中心焦点或核心径向伸出，具有规则的分支模式和具有各自形成分支点的重复单元。树型化合物表现了某些树枝状态性例如核心包封(core encapsulation)，使得它们不同于其它类型的聚合物。
本文所述的碱性或酸性反应物包括其中性的、带电荷的和任何相应的盐的形式。
术语“患者”是指患有或易患能够通过施用本文所提供的缀合物来预防或治疗的疾患的活体，并包括人和动物。
“任选”和“任选地”是指随后所描述的事件可以发生或可以不发生，使得该描述包括事件发生的情况和事件没有发生的情况。
如在本文使用，当卤素连接于分子时，通常使用“卤代”标志符(例如，氟代、氯代、碘代、溴代等)，而当卤素以其独立的离子形式(例如当离去基团离开分子时)存在时，使用后缀“化物”(例如，氟化物、氯化物、碘化物、溴化物等)。
在本论述的上下文中，应该认识到，关于一种结构或式所提供的变量的定义适用于在不同结构中重复的相同变量，除非上下文中另有规定。
如上所述，本发明(除了其它方面以外)包括一种组合物，该组合物包括治疗有效量的阿片样物质激动剂和治疗有效量的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物，该缀合物包括共价地连接于阿片样物质拮抗剂的聚合物，其中该组合物是选自由液体、半固体和固体组成的组的形式。
阿片样物质激动剂
如在本文使用，“阿片样物质激动剂”是激活一种或多种阿片样物质受体类型的任何天然的或合成的阿片的生物碱或结构衍生物，包括部分激动剂(即，对少于全部的阿片样物质受体类型表现活性的化合物)和激动剂-拮抗剂(即对一种受体类型表现激动剂活性而对另一种受体类型表现拮抗剂活性的化合物)。阿片样物质激动剂可以是天然的生物碱例如菲(penanthrene)(例如，吗啡)或苄基异喹啉(例如，罂粟碱)、半合成的衍生物(例如，氢吗啡酮)、或各类合成衍生物(例如，苯基哌啶、苯并吗啡烷、N-丙酰苯胺(priopionanilide)和吗啡喃)中的任一种。示例性的阿片样物质激动剂包括1-α-乙酰美沙醇、阿芬太尼、安侬痛、阿尼利定、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、环佐辛、地佐辛、二乙酰吗啡(即海洛因)、二氢可待因、乙基吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(即度冷丁)、美沙酮、甲氧异丁嗪、吗啡、纳布啡、奈福泮、去甲吗啡、那可丁、羟考酮、羟吗啡酮、罂粟碱、喷他佐辛、度冷丁、非那佐辛、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、二甲基吗啡和曲马朵以及上述每一种的药学上可接受的盐。以下提供了优选的阿片样物质激动剂的结构：
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氢吗啡酮(7，8-二氢吗啡-6-酮)；
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氢可酮
(3-甲基-7，8-二氢吗啡-6-酮)；
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羟吗啡酮
(14-羟基-7，8-二氢吗啡-6-酮)；和
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羟考酮
(14-羟基-3-甲基-7，8-二氢吗啡-6-酮)。
聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物
聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物包括共价地连接(直接或者通过一个或多个原子)于阿片样物质拮抗剂的水溶性的和非肽的聚合物。聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物通常包括具有选定的分子量的聚合物，使得该缀合物不会任何明显程度地通过血脑屏障并进入中枢神经系统。
用于共价连接于阿片样物质拮抗剂的适合的聚合物包括聚亚烷基二醇、聚乙氧基化的多元醇、聚烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羟烷基甲基丙烯酰胺、聚羟烷基甲基丙烯酸酯、聚糖、聚α-羟酸、聚乙烯醇、聚磷腈、聚噁唑啉、聚N-丙烯酰吗啉、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、透明质酸、羟丙基甲基纤维素以及其共聚物、三元共聚物和混合物。优选的聚合物是聚乙二醇。
聚合物可以是直链的、支链的或者叉状的。对于直链的聚合物来说，缀合物可以包括异双官能或同双官能聚合物。异双官能聚合物的缀合物是其中聚合物的一个末端连接于阿片样物质拮抗剂而另一个末端用不同的部分官能化的缀合物。同双官能聚合物的缀合物具有其中直链聚合物的每一端通常通过相同的键合共价地连接于阿片样物质拮抗剂的结构。
通常，聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物的聚合物的数均分子量低于约5,000道尔顿(Da)，且更优选地低于约2,000Da。示例性的数均分子量将落在以下范围中的一个或多个内：约100Da到约2,000Da；约100Da到约1,800Da；约100Da到约1,600Da；约100Da到约1,500Da；约100Da到约1,200Da；约100Da到约1,000Da；约100Da到约800Da；约100Da到约500Da；约300Da到约2,000Da；以及约300Da到约1,000Da。数均分子量为约100Da、约200Da、约300Da、约400Da、约500Da、约550Da、约600Da、约700Da、约800Da、约900Da和约1,000Da的聚合物是特别优选的。本发明的聚合物是亲水性质的。
在聚合物和阿片样物质拮抗剂之间的键合优选是水解稳定的，使得阿片样物质拮抗剂在施用至患者之后不从聚合物中释放出来。阿片样物质拮抗剂在体内的释放可以导致阿片类化合物的止痛效果丧失，由于所释放的阿片样物质拮抗剂进入中枢神经系统。用于连接阿片样物质拮抗剂和聚合物的代表性的键合包括醚、酰胺、脲烷(亦称氨基甲酸酯)、胺、硫醚(亦称硫化物)和脲(亦称碳酰胺)键合。然而，在有些情况下，在聚合物和阿片样物质拮抗剂之间为可降解的键合或可水解的键合。
所使用的特定键合和键合化学将取决于阿片样物质拮抗剂、用于连接于聚合物或者转化为适合的连接部位的分子内可利用的官能团、分子内其它官能团的存在及类似物，并且可以容易地由本领域技术人员根据本文提供的指导来确定。
聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物保持至少可测量程度的特有的阿片样物质拮抗剂活性。即，该聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物具有未改性母体阿片样物质拮抗剂化合物的比活性的从约1％到约100％之间的任一量或更高。这种活性可以使用适合的体内或体外模型来确定，取决于特定的阿片样物质拮抗剂母体化合物的已知活性。
例如，可以使用电热板或甩尾痛觉试验(tail flick analgesia assay)来评价本发明的聚合物缀合物的拮抗剂活性的水平(参见，例如Tulunay等人，(1974)J.Pharmacol Exp Ther 190：395-400；Takahashi等人，(1987)Gen Pharmacol 18(2)：201-3；以及Fishman等人，(1975)Pharmacology 13(6)：513-9)。通常，当用适合的模型如本领域公知的那些模型测定时，相对于未改性母体阿片样物质拮抗剂的比活性，聚合物缀合物将具有至少约2％、5％、10％、15％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高的比活性。优选地，缀合物将保持未改性母体化合物的阿片样物质拮抗剂活性的至少50％或更高。
用于形成聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物的阿片样物质拮抗剂是可以结合于聚合物的任何阿片样物质拮抗剂。优选的阿片样物质拮抗剂是基于吗啡酮的结构。吗啡酮是(a)包括下列结构的基于菲的部分：
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式I
其中：
R1是H或有机基；
R2是H或OH；
R3是H或有机基，(优选地，R3是H或有机基，条件是当R3是有机基时，该有机基不是![]()
R4是H或有机基；
虚线(“---”)表示任选的双键；
Y1是O或S；以及
R5选自由![]()
和![]()
(不考虑立体化学)组成的组，其中R6是有机基。
尤其优选的是，该吗啡酮包括下面的结构：
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式II
其中：
R1是H或有机基；
R2是H或OH；
R3是H或有机基，条件是当R3是有机基时，该有机基不是![]()
R4是H或有机基；
虚线(“---”)表示任选的双键；以及
Y1是O或S。
可以基于其获得阿片样物质拮抗剂的示例性的吗啡酮包括：氢吗啡酮；氢可酮；羟吗啡酮；羟考酮；
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纳洛酮
(N-烯丙基-14-羟基-7，8-二氢吗啡-6-酮)；和
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纳曲酮
(N-环丙基甲基-14-羟基-7，8-二氢吗啡-6-酮)。
可以由本领域普通技术人员来确定任何给定的结构是否可以用作阿片样物质拮抗剂。
这些以及其它吗啡酮在以前已经被描述和表征。参见，例如：美国专利第2,628,962、2,654,756和2,649,454号(氢吗啡酮和其他)；美国专利第2,715,626号(氢可酮和其他)；美国专利第2,806,033号(羟吗啡酮和其他)；Freund等人，(1916)J.Prak.Chemie 94：135-178(羟考酮)；美国专利第3,254,088号(纳洛酮和其他)；以及美国专利第3,332,950号(纳曲酮和其他)。
本发明的聚合物缀合物可以使用用于将活化聚合物如活化PEG共价连接于生物活性剂的已知技术来形成(参见，例如POLY(ETHYLENE GLYCOL)CHEMISTRY AND BIOLOGICALAPPLICATIONS(聚乙二醇化学性质和生物应用)，美国化学学会，Washington，D.C.(1997))。一般方法包括选择带有官能团的反应性聚合物，所述官能团适于与阿片样物质拮抗剂分子的官能团反应以及适合所述反应性聚合物与阿片样物质拮抗剂在溶液中形成共价连接的缀合物的反应。
聚合物的官能团的选择将部分取决于阿片样物质拮抗剂分子上的官能团。优选地选择聚合物的官能团，以使得在阿片样物质拮抗剂和聚合物之间形成水解稳定的键合。适于偶联于阿片样物质拮抗剂分子的本发明的聚合物通常将具有诸如下列的末端官能团：N-琥珀酰亚胺碳酸酯(参见，例如美国专利第5,281,698、5,468,478号)、胺(参见，例如Buckmann等人，Makromol.Chem.182：1379(1981)，Zalipsky等人，Eur.Polym.J.19：1177(1983))、酰肼(参见，例如Andresz等人，Makromol.Chem.179：301(1978))、琥珀酰亚胺丙酸酯和琥珀酰亚胺丁酸酯(参见，例如Olson等人，Poly(ethyleneglycol)Chemistry & Biological Applications(聚乙二醇化学性质和生物应用)，第170-181页，Harris和Zalipsky编辑，ACS，Washington，D.C.，1997；还参见美国专利第5,672,662号)、琥珀酰亚胺琥珀酸酯(参见，例如Abuchowski等人，Cancer Biochem.Biophys.7：175(1984)和Joppich等人，Makromol.Chem.180：1381(1979)、琥珀酰亚胺酯(参见，例如美国专利第4,670,417号)、苯并三唑碳酸酯(参见，例如美国专利第5,650,234号)、缩水甘油醚(参见，例如Pitha等人，Eur.J.Biochem.94：11(1979)，Elling等人，Biotech.Appl.Biochem.13：354(1991))、氧羰基咪唑(oxycarbonylimidazole)(参见，例如Beauchamp等人，Anal.Biochem.131：25(1983)；Tondelli等人，J.Controlled Release 1：251(1985))、对硝基苯基碳酸酯(参见，例如Veronese等人，Appl.Biochem.Biotech.，11：141(1985)；以及Sartore等人，Appl.Biochem.Biotech.，27：45(1991))、醛(参见，例如Harris等人，J.Polym.Sci.Chem.Ed.22：341(1984)；美国专利第5,824,784号；美国专利第5,252,714号)、马来酰亚胺(参见，例如Goodson等人，Bio/Technology 8：343(1990)；Romani等人，Chemistry of Peptides and Proteins(肽和蛋白质的化学性质)2：29(1984))；以及Kogan，Synthetic Comm.22：2417(1992))、邻吡啶基-二硫化物(orthopyridyl-disulfide)(参见，例如Woghiren等人，Bioconj.Chem.4：314(1993))、丙烯醇(acrylol)(参见，例如Sawhney等人，Macromolecules，26：581(1993))、乙烯基砜(参见，例如美国专利第5,900,461号)。所有以上文献通过引用并入本文。
在一个实施方案中，聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物将具有下面的结构：
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式III
其中：
R1是H或有机基；
R2是H或OH；
R3是H或有机基，(优选地，R3是H或有机基，例如C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C2-6炔基、取代的C2-6炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，条件是当R3是有机基时，该有机基不是![]()
R4是H或有机基；
虚线(“---”)表示任选的双键；
Y1是O或S；
X是键合，优选地是将聚合物共价连接于分子的其余部分的水解稳定的键合；以及
POLY是水溶性的且非肽的聚合物的残基。
在一个实施方案中，聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物将具有下面的结构：
![]()
式IV
其中：
R1是H或有机基；
R2是H或OH；
R3是H或有机基，(优选地，R3是H或有机基，例如C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C2-6炔基、取代的C2-6炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，条件是当R3是有机基时，该有机基不是![]()
R4是H或有机基；
虚线(“---”)表示任选的双键；
Y1是O或S；
R5选自由![]()
和![]()
(不考虑立体化学)组成的组，其中R6是有机基；以及
X是键合，优选地是将聚合物共价连接于分子的其余部分的水解稳定的键合；以及
POLY是水溶性的且非肽的聚合物的残基。
在一个实施方案中，聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物将具有下面的结构：
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式V
其中POLY是水溶性聚合物，优选地是-(CH2CH2O)n-CH3(其中“n”是3到14，优选约5到9的整数)。
上述缀合物的例子可以在美国专利申请公布第2003/0124086号和美国专利申请公布第2005/0136031号中找到。
剂型
取决于预定的施用方式，组合物可以为液体、半固体或固体。示例性的液体包括悬浮液、溶液、乳液和糖浆，它们可以被配制以便施用至患者。示例性的半固体包括凝胶，该凝胶可以“原样(as is)”施用，或者被配制(例如装入凝胶胶囊内)以便施用至患者。示例性的固体包括颗粒、丸、珠、粉末，它们可以“原样”施用，或者被配制为下列中的一种或多种以便施用至患者：片剂；胶囊；囊片；栓剂；以及锭剂。优选地，该组合物将为单位剂量形式，从而提供适于单次施用单位剂量形式中的每一种活性组分的剂量的单位剂量。适合的药物组合物和剂型可以使用药物制剂领域技术人员已知的和在相关教科书和文献如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿的药物科学)：第18版，Gennaro，A.R.编辑(Mack Publishing Company；Easton，Pennsylvania；1990)中所述的常规方法来制备。
口服剂型是优选的并包括片剂、胶囊、囊片、凝胶胶囊(gel cap)、锭剂、溶液、悬浮液和糖浆剂。片剂和胶囊表示最便利的口服剂型。
片剂可以使用标准片剂加工程序和设备来制造。优选的形成片剂的技术包括直接压制和颗粒化。除活性剂之外，片剂将通常含有非活性的药学上可接受的载体材料，比如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料、稳定剂、表面活性剂、着色剂及类似物。使用粘合剂来将粘聚性赋予片剂，并因此确保片剂保持完整。适合的粘合剂材料包括但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡以及天然的和合成的树胶例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素及类似物)和硅酸镁铝(Veegum)。润滑剂用来便于片剂制造，促进粉末流动并防止颗粒在解除压力时顶裂(即颗粒破裂)。有用的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。崩解剂用来促进片剂崩解，并且通常是淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶或交联聚合物。填料包括例如：诸如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素的物质，以及诸如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨糖醇的可溶物质。如本领域所公知的，稳定剂用来抑制或延迟药物分解反应，所述分解反应包括例如氧化反应。
在有些情况下，片剂可以为均匀片剂的形式。在均匀的片剂中，用于制备片剂的制剂是活性剂和一种或多种药物赋形剂(例如，稀释剂)的基本上均匀的混合物。该制剂然后用适合的制片工艺来制作片剂，从而获得在整个片剂中基本上均匀的片剂。
还在其它情况下，片剂还可以采用分层片剂的形式(一层、两层、三层或更多层)。用于制造分层片剂的方法可以包括将两种不同制剂(例如一种制剂含有阿片样物质激动剂而另一种含有聚合物-阿片样物质缀合物)结合并将二者压制在一起而形成片剂。三层或更多层的多层片剂也是可能的，且可以例如以类似方式将三种或更多种不同制剂结合并随后压制来形成。
任选地，在分层片剂中可以包括阻隔层(barrier layer)。用于引入阻隔层的一种方法包括：形成第一制剂(例如含有第一活性剂的制剂)的第一压制层，其中该压制层具有一个暴露表面；用材料(例如基本上不透过从而防止相邻层之间的物理相互作用的材料)涂敷该暴露表面，以形成涂敷表面，并使涂敷表面与第二制剂(例如含有第二活性剂的第二制剂)接触；以及压制该第二制剂和涂敷表面，以形成具有包括在其中的阻隔层的分层片剂。
胶囊也是优选的口服剂型，在该情况下，组合物可以液体、半固体或固体(包括粒状物，如颗粒、珠、粉末和丸)的形式被包封。适合的胶囊可以是硬的或软的，并通常由明胶、淀粉或纤维素材料制成，其中明胶胶囊是优选的。两件式(two-piece)硬明胶胶囊优选例如用明胶带或类似物来密封。参见例如以上提到的Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿的药物科学)，其描述了用于制备包囊药物的材料和方法。
示例性的赋形剂包括但不限于，选自由碳水化合物、无机盐、抗菌剂、抗氧化剂、表面活化剂、缓冲剂、酸、碱及其组合组成的组的那些赋形剂。
碳水化合物诸如糖、衍生化的糖(如糖醇、醛糖酸、酯化的糖)和/或糖聚合物可以作为赋形剂存在。具体的碳水化合物的赋形剂包括例如：单糖，如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖以及类似的单糖；二糖，如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖以及类似的二糖；多糖，如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉以及类似的多糖；以及糖醇，如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇(pyranosyl sorbitol)、肌醇以及类似的糖醇。
赋形剂还可以包括无机盐或缓冲剂，如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。
该制剂还可以包括防止或阻止微生物生长的抗菌剂。适合于本发明的抗菌剂的非限制性例子包括苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、福赛混剂(thimersol)及其组合。
在制剂中还可以存在抗氧化剂。抗氧化剂用来防止氧化，因此防止缀合物以及制剂的其它组分的变质。适合用于本发明的抗氧化剂包括例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠及其组合。
表面活性剂可以作为赋形剂存在。示例性的表面活性剂包括：聚山梨醇酯，例如“吐温20”和“吐温80”以及普卢兰尼克类(pluronics)如F68和F88(二者均可以从BASF，Mount Olive，New Jersey购得)；脱水山梨糖醇酯；脂质，比如磷脂例如卵磷脂和其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(但优选不是脂质体形式)、脂肪酸和脂肪酸酯；类固醇，比如胆固醇；以及螯合剂，比如EDTA、锌和其它这样适合的阳离子。
酸或碱可以作为制剂中的赋形剂存在。可以使用的酸的非限制性例子包括选自由盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合组成的组的那些酸。适合的碱的例子包括但不限于选自由氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾(potassium fumerate)及其组合组成的组的碱。
药物制剂包括所有类型的制剂。活性剂(即阿片样物质激动剂和聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物)在组合物中的量根据许多因素而改变，然而当组合物以单位剂量形式被贮藏时，活性剂的量将最佳地是每一种活性剂的治疗有效剂量。每一种活性剂的治疗有效剂量可以实验地通过重复施用增加量的活性剂以便确定哪个量产生临床上所期望的终点来确定。
组合物中的任何单个赋形剂的量将根据赋形剂的活性和组合物的特定需要来改变。通常，任何单个赋形剂的最佳量通过常规实验来确定，即，通过制备含有不同量(从低到高的范围内)的赋形剂的组合物、检验稳定性和其它参数，然后确定获得最佳性能而没有显著不良效应的范围。
然而，通常，赋形剂将会以按重量计约1％到约99％，优选地按重量计约2％-98％，(这应该是2％-98％？)，更优选地按赋形剂的重量计约5-95％的量存在于组合物中，其中按重量计小于30％的浓度是最优选的。
这些以上药学赋形剂与其它赋形剂一起在“Remington：TheScience & Practice of Pharmacy(药学的科学与实践)”，第19版，Williams & Williams，(1995)；“Physician’s Desk Reference(医师案头参考)”，第52版，Medical Economics，Montvale，NJ(1998)；和Kibbe，A.H.，Handbook of Pharmaceutical Excipients(药学赋形剂手册)，第三版，American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.，2000中被描述。
本发明还提供了用于将本文提供的组合物施用至患有对阿片样物质激动剂治疗有反应的疾患的患者的方法。优选地，该方法包括施用如在本文所述的单位剂量形式。施用方法可以用来治疗能够通过施用阿片样物质激动剂来治疗或预防的任何疾患(例如中度到重度疼痛)。本领域普通技术人员知道阿片样物质激动剂能够有效治疗哪些疾患。将被施用的实际剂量将根据受治疗者的年龄、体重和一般状况以及将被治疗的疾患的严重度、卫生保健专业人员的判断和将被施用的缀合物而改变。治疗有效量对本领域技术人员来说是已知的和/或在相关的参考教科书和文献中被描述。通常，治疗有效量将在从约0.001mg到100mg的范围内变化，优选以从0.01mg/天到75mg/天的剂量，且更优选地以从0.10mg/天到50mg/天的剂量。
水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂(其可以存在于单一单位剂量形式中)的示例性的治疗有效量包括：5mg到250mg的量；5mg；25mg；50mg；和100mg。阿片样物质激动剂(其可以存在于单一单位剂量形式中)的示例性的治疗有效量包括：30mg到450mg的吗啡；200mg到3,000mg的可待因；5mg到450mg的氢可酮；7mg到112mg的氢吗啡酮；20mg到300mg的羟考酮；以及10mg到150mg的羟吗啡酮。
在有些情况下，单位剂量形式含有：0.8mg到17mg的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂和5mg到65mg的吗啡(预期例如每四小时服用)；0.8mg到17mg的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂和33mg到500mg的可待因(预期例如每四小时服用)；0.8mg到17mg的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂和5mg到65mg的氢可酮(预期例如每四小时服用)；0.8mg到17mg的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂和1.2mg到19mg的氢吗啡酮(预期例如每四小时服用)；以及0.8mg到17mg的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂和3mg到50mg的羟考酮(预期例如每四小时服用)。
取决于临床医生的判断、患者的需要等，单位剂量形式可以按各种服用时间表被施用。具体的服用时间表将为本领域普通技术人员所知或者可以使用常规方法用实验方法来确定。示例性的服药时间表包括但不限于每日施用五次、每日施用四次、每日施用三次、每日施用两次、每日施用一次、每周施用三次、每周施用两次、每周施用一次、每月施用两次、每月施用一次及其任何组合。一旦已经实现临床的终点，就停止服用组合物。
应理解，尽管已经结合本发明的优选的特定的实施方案描述了本发明，但是前面的叙述以及下面的实验是为了举例说明而并非限定本发明的范围。
在本发明范围内的其它方面、优点和变更对本发明所属领域的技术人员来说将是明显的。
本文所提及的所有文章、书籍、专利、专利公布和其它出版物由此通过引用以其整体被并入。
实验
除非另有说明，本发明的实践将采用有机合成及类似技术的常规技术，这能够被本领域普通技术人员理解并且在文献中有解释。在下面的实施例中，已努力确保关于所使用的数值(例如量、温度等)的准确性，但应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，温度按摄氏温度计，而压力等于在海平面上的大气压或接近在海平面上的大气压。除非另有说明，所有试剂均购买获得。所产生的全部NMR由Bruker(Billerica，MA)制造的300MHz或400MHz NMR光谱仪获得。所有处理在玻璃或玻璃衬里的容器内进行，并且避免与含金属的容器或设备接触。
在以下实施例中使用示例性的具有式V结构的水溶性的非肽的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物(“聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物”)，其中POLY是-(CH2CH2O)7-CH3(“聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物”)。
实施例1
将口服的硫酸吗啡10mg/5ml溶液(100mL)和足以在所得液体中提供25mg/5mL的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物的量的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并，随后搅拌，以形成液体组合物。通过将5mL的组合物装入到口服注射器(oral syringe)中来制备单位剂量形式。
实施例2
将口服硫酸吗啡20mg/5mL溶液(100mL)和足以在所得液体中提供25mg/5mL的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物的量的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并，随后搅拌，以形成液体组合物。通过将5mL的组合物装入到口服注射器中来制备单位剂量形式。
实施例3
将羟考酮HCl 5mg和对乙酰氨基苯酚325mg/5ml溶液(RoxicetTM溶液，Roxane Laboratories，Columbus OH)和足以在所得液体中提供50mg/5ml的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物的量的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并，随后搅拌，形成液体组合物。通过将5mL的组合物装入到口服注射器中来制备单位剂量形式。
实施例4
将氢可酮1mg/5mL(Sigma，St.Louis，MO)和足以在所得液体中提供5mg/5mL的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物的量的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并，随后搅拌，以形成液体组合物。通过将20mL的组合物装入到口服注射器中来制备单位剂量形式。
实施例5
将30mg硫酸可待因片剂研磨为粉末，并将其与25mg的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并。添加足以填充通常称为“1”的胶囊型号(capsule size)的量的乳糖，并充分混合，直到形成均匀的粉末为止。通过将该均匀的粉末装入到胶囊中来制备单位剂量形式。
实施例6
将粉末形式的氢可酮(10mg)与25mg的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并。添加足以填充通常称为“1”的胶囊型号的量的乳糖，并充分混合，直到形成均匀的粉末为止。通过将该均匀的粉末装入到胶囊中来制备单位剂量形式。
实施例7
将粉末形式的氢可酮(5mg)与50mg的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并。添加足以填充通常称为“1”的胶囊型号的量的乳糖，并充分混合，直到形成均匀的粉末为止。通过将该均匀的粉末装入到胶囊中来制备单位剂量形式。
实施例8
将粉末形式的羟考酮HCl(5mg)与25mg的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并。添加足以填充通常称为“1”的胶囊型号的量的乳糖，并充分混合，直到形成均匀的粉末为止。通过将该均匀的粉末装入到胶囊中来制备单位剂量形式。
实施例9
将粉末形式的羟考酮HCl(10mg)与25mg的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并。添加足以填充通常称为“1”的胶囊型号的量的乳糖，并充分混合，直到形成均匀的粉末为止。通过将该均匀的粉末装入到胶囊中来制备单位剂量形式。
实施例10
将粉末形式的硫酸吗啡(30mg)与25mg的聚合物-阿片样物质拮抗剂缀合物合并。添加足以填充通称为“1”的胶囊型号的量的乳糖，并充分混合，直到形成均匀的粉末为止。通过将该均匀的粉末装入到胶囊中来制备单位剂量形式。