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本发明涉及包含维生素D或其衍生物以及环糊精的固体分散体，包含所述固体分散体和双膦酸盐的用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂，以及制备所述复合制剂的方法。本发明之包含维生素D或其衍生物和双膦酸盐的复合制剂，由于具有更高的药物稳定性，可维持恒定的维生素D或其衍生物治疗水平，并同时由于使给药双膦酸盐所导致的剂量不方便性和副作用最小化，增强了患者的顺应性。因此，本发明的复合制剂可有利地用于预防和治疗骨质疏松症。

1、  固体分散体，其包含维生素D或其衍生物以及环糊精。

2、  权利要求1的固体分散体，其中维生素D或其衍生物选自以下组中：胆钙化甾醇(维生素D3)、麦角钙化固醇(维生素D2)、骨化三醇、麦角骨化三醇以及它们的混合物。

3、  权利要求1的固体分散体，其中所述环糊精如以下式(II)所示：

其中n是6、7或8；而R是C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基或磺基-C_1-4烷基醚。

4、  权利要求3的固体分散体，其中所述环糊精选自以下组中：2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-7-β-环糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精、2-羟乙基-γ-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精以及它们的混合物。

5、  权利要求3的固体分散体，其中所述环糊精选自以下组中：2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-7-β-环糊精以及它们的混合物。

6、  权利要求1的固体分散体，其中维生素D或其衍生物与环糊精的重量比在1:1至1:2,000的范围内。

7、  权利要求1的固体分散体，其还包含稳定剂、药物学可接受的添加剂或其混合物。

8、  权利要求7的固体分散体，其中所述稳定剂选自以下组中：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、异抗坏血酸、抗坏血酸、生育酚以及它们的混合物。

9、  用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂，其包含权利要求1的固体分散体以及双膦酸盐。

10、  权利要求9的复合制剂，其中所述双膦酸盐具有以下式(III)：

其中R₁是氯、甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、4-氯苯基硫基、2-(N-甲基-N-正戊基)氨基乙基、3-吡啶基甲基、环庚基氨基、(1-咪唑基)甲基或1-吡咯烷基乙基；R₂是氢、氯或羟基；M是氢或钠；而z是正数。

11、  权利要求9的复合制剂，其中所述双膦酸盐选自以下组中：阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、英卡膦酸盐、唑来膦酸盐、以及它们药物学可接受的盐、水合物和部分水合物。

12、  权利要求9的复合制剂，其中以所述复合制剂的总重量计，所述双膦酸盐的量在0.5-90重量％的范围内。

13、  权利要求9的复合制剂，其中以所述复合制剂的总重量计，所述固体分散体的量在0.1-80重量％的范围内。

14、  权利要求9的复合制剂，其中以所述复合制剂的总重量计，维生素D或其衍生物的量在0.0005-20重量％的范围内。

15、  权利要求9的复合制剂，其还包含稳定剂、药物学可接受的添加剂或其混合物。

16、  权利要求15的复合制剂，其中所述稳定剂选自以下组中：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、异抗坏血酸、抗坏血酸、生育酚以及它们的混合物。

17、  权利要求15的复合制剂，其中以所述复合制剂的总重量计，所述稳定剂的量在0.001-10重量％的范围内。

18、  制备权利要求9的复合制剂的方法，其包括以下步骤：
(1)将环糊精和维生素D或其衍生物溶解在溶剂中，并由所得的混合物中除去所述溶剂，得到固体分散体；
(2)压制在步骤(1)中得到的固体分散体，以得到粉末；和
(3)将在步骤(2)中得到的粉末与双膦酸盐混合，并将该干混合物配制成复合制剂。

19、  权利要求18的方法，其中在步骤(1)中使用的所述溶剂是水、有机溶剂或它们的混合物。

20、  权利要求19的方法，其中所述有机溶剂选自以下组中：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、以及它们的混合物。

21、  权利要求18的方法，其还包括用肠溶包衣材料对在步骤(3)中得到的复合制剂进行包衣的步骤。

22、  权利要求21的方法，其中以所述复合制剂的总重量计，所述肠溶包衣材料的使用量为0.5-30重量％。

包含维生素D或其衍生物的固体分散体和双膦酸盐的用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂
技术领域
本发明涉及包含维生素D或其衍生物和环糊精的固体分散体，包含所述固体分散体和双膦酸盐的用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂，以及制备所述复合制剂的方法。
背景技术
骨质疏松症是一种代谢骨疾病，其中骨矿物密度(BMD)减少，而且骨微观结构被破坏，导致骨折的风险增加。骨质疏松症可由一些先天性因素、绝经、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、慢性肾衰竭、或者给药糖皮质激素类药物导致，而且在雌激素缺乏的绝经后妇女中最为常见，诱发破骨细胞重吸收的增加远远超过成骨细胞的骨形成，并降低肠道钙吸收，这导致BMD的快速减少。
在治疗骨质疏松症时，减少骨重吸收的双膦酸盐类药物已是临床处方药物，而且市售可得的双膦酸盐类药物的代表性例子包括阿仑膦酸盐(Fosamax^TM；Merck Sharp & Dohme de Mexico S.A.de C.V.，Mexico；USPatent No.4,621,077)、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐和英卡膦酸盐。
然而，双膦酸盐类药物可导致严重的副作用，如继发性甲状旁腺功能亢进，由于钙和维生素D缺乏导致的低血钙症，以及由于食管和胃粘膜中的局部刺激导致的食管炎、食管腐蚀和食管溃疡；而且其制剂非常不方便，还非常复杂。
近来，由于骨发生的机理已被澄清，人们已集中研究维持BMD平衡的维生素D及其衍生物。维生素D及其衍生物在促进小肠的钙吸收以及调节骨形成和重吸收方面起着重要的作用，因此它们可用于治疗包括骨质疏松症在内的各种钙代谢异常。然而，有报道称，仅包含维生素D或其衍生物作为活性成分的治疗剂在患者服用时具有升高血钙水平的副作用。
因此，已有很多尝试来研发共同给药双膦酸盐类药物和维生素D的方法，以及包含这两种药物的复合制剂，以增强正常的骨形成和骨矿化作用，并防止诸如由于维生素D缺乏导致的低钙血症和骨软化的副作用(Bruno F.等，Clin.Drug Invest.，15(3)，1998；以及韩国专利申请第1999-45623和2004-35646号)。
然而，这些复合制剂由于维生素D的高反应性具有快速分解的问题。例如，非常难以制备维生素D3制剂，因为维生素D3在该制剂中的含量在40℃下储存4天后下降至原始含量的约86.3％，而且在使用赋形剂或溶剂时可加速此等维生素D3的快速分解(Jolanta Sawicka，Pharmazie，46，1991)。因此，仍需要具有更高维生素D稳定性的复合制剂。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供包含维生素D或其衍生物的固体分散体，其具有更高的维生素D稳定性。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗骨质疏松症且具有更弱的副作用的复合制剂，其包含所述固体分散体和双膦酸盐，而且还提供制备所述制剂的方法。
根据本发明的一个方面，其提供包含维生素D或其衍生物以及环糊精的固体分散体。
根据本发明的另一个方面，其提供用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂，其包含所述固体分散体和双膦酸盐。
根据本发明的再一个方面，其提供制备所述复合制剂的方法，其包括以下步骤：
(1)将环糊精和维生素D或其衍生物溶解在溶剂中，并由所得的混合物中除去所述溶剂，得到固体分散体；
(2)压制在步骤(1)中得到的固体分散体，以得到粉末；和
(3)将在步骤(2)中得到的粉末与双膦酸盐混合，并将该干混合物配制成复合制剂。
具体实施方式
以下将详细描述本发明的固体分散体、包含所述固体分散体的本发明制剂、以及制备所述制剂的本发明方法。
1、固体分散体
本发明的固体分散体包含维生素D或其衍生物作为活性成分以及环糊精，以提高维生素D或其衍生物的稳定性。
维生素D或其衍生物是脂溶性维生素，在骨和钙代谢中起着重要的作用，例如，促进钙在小肠内的吸收，提高钙在肾脏中的重吸收，以及诱发成骨细胞的活化和破骨细胞的成熟。在本发明中，维生素D及其衍生物的代表性例子包括胆钙化甾醇(维生素D3)、麦角钙化固醇(维生素D2)、骨化三醇和麦角骨化三醇(ergocalcitriol)，它们可单独使用或者以混合物的形式使用。在本发明中优选的是，维生素D及其衍生物是以下式(I)的胆钙化甾醇化合物：

在此所用的术语“IU”是指国际单位(International Units)，其是计算维生素D的效力或剂量的常用单位。1IU定义为0.025μg国际标准的结晶或纯的维生素D的生物活性。换言之，1μg维生素D的生物活性约等于40IU。
在本发明中，环糊精是形成具有更高溶解度的无定形固体分散体的必要成分，其可包括式(II)的取代α-、β-或γ-环糊精：

其中n是6、7或8；而R是C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基或磺基-C_1-4烷基醚。
环糊精的代表性例子包括2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-7-β-环糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精、2-羟乙基-γ-环糊精和2-羟丙基-γ-环糊精，它们可单独使用或者以混合物的形式使用。环糊精优选的例子是2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精以及磺基丁基醚-7-β-环糊精。
在本发明的固体分散体中，活性成分(维生素D或其衍生物)和环糊精的使用量相应于1:1至1:2,000、优选1:100至1:1,600的重量比。
本发明的固体分散体可进一步包含稳定剂和/或药物学可接受的添加剂。
2.复合制剂
另外，本发明提供用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂，其包含维生素D或其衍生物的固体分散体、以及双膦酸盐。
双膦酸盐在本发明的复合制剂中用作活性成分，而且其在通过抑制骨重吸收而增加骨矿物密度方面起着重要的作用。本发明中使用的双膦酸盐可以是式(III)的化合物或其药物学可接受的盐：

其中R₁是氯、甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、4-氯苯基硫基、2-(N-甲基-N-正戊基)氨基乙基、3-吡啶基甲基、环庚基氨基、(1-咪唑基)甲基或1-吡咯烷基乙基；R₂是氢、氯或羟基；M是氢或钠；而z是正数。
双膦酸盐类药物之药物学可接受的盐包括双膦酸的钠、钾、钙、镁和铵盐。
在本发明中，双膦酸盐优选是选自以下组中的至少一种：阿仑膦酸盐((4-氨基-1-羟基-亚丁基)双膦酸一钠三水合物；US专利4,621,077)、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、英卡膦酸盐和唑来膦酸盐、以及它们药物学可接受的盐、水合物和部分水合物。更优选的是，双膦酸盐可以是阿仑膦酸盐或其药物学可接受的盐或水合物；最优选的是，该双膦酸盐可以是阿仑膦酸一钠、阿仑膦酸钠单水合物或阿仑膦酸钠三水合物。
以复合制剂的总重量计，双膦酸盐的使用量可在0.5-90重量％的范围内，优选为1-30重量％。
以复合制剂的总重量计，固体分散体的使用量可在0.1-80重量％的范围内，优选为1-50重量％。
另外，以复合制剂的总重量计，维生素D或其衍生物的使用量可在0.0005-20重量％的范围内，优选为0.01-10重量％。
在本发明的复合制剂中，维生素D或其衍生物和双膦酸盐的使用量相应于1:100至1:50,000、优选1:200至1:20,000的重量比。
本发明的复合制剂还可包含稳定剂和/或药物学可接受的添加剂。
在本发明的固体分散体或复合制剂中，所述稳定剂可以是防止药物活性成分维生素D氧化的已知稳定剂中的任意一种。该稳定剂的代表性例子包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、异抗坏血酸、抗坏血酸和生育酚，它们可单独使用或者以混合物的形式使用。以复合制剂的总重量计，该稳定剂的使用量在0.001-10重量％的范围内，优选为0.01-1重量％。
本发明的固体分散体或复合制剂可进一步包含至少一种药物学可接受的添加剂，其包括载体、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、赋形剂、填料、压制助剂、缓冲剂、包衣剂、悬浮剂、乳化剂、表面活性剂和着色剂。
载体或赋形剂可包括但不限于选自以下组中的至少一种成分：甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、右旋糖、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸钙、硅酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、山梨醇、和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)。
粘合剂可包括但不限于选自以下组中的至少一种成分：淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β乳糖和玉米甜味剂)、天然或合成胶(如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶和藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。
润滑剂可包括但不限于选自以下组中的至少一种成分：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠。
崩解剂可包括但不限于选自以下组中的至少一种成分：交联羧甲基纤维素钠和改性淀粉或纤维素聚合物。
在本发明中用作压制助剂的稀释剂可包括但不限于选自以下组中的至少一种成分：乳糖、磷酸二钙、纤维素和微晶纤维素。
为得到具有更好流动性的粉末混合物，本发明的复合制剂还可包含抗粘着剂，而该抗粘着剂的代表性例子包括胶体二氧化硅和滑石。
以复合制剂的总重量计，药物学可接受的添加剂的使用量可在0.001-50重量％的范围内，优选为0.01-20重量％。
3.制备复合制剂的方法
另外，本发明提供制备所述复合制剂的方法，其包括以下步骤：
(1)将环糊精和维生素D或其衍生物溶解在溶剂中，并由所得的混合物中除去所述溶剂，得到固体分散体；
(2)压制在步骤(1)中得到的固体分散体，以得到粉末；和
(3)将在步骤(2)中得到的粉末与双膦酸盐混合，并将该干混合物配制成复合制剂。
首先，在步骤(1)中，环糊精可溶解或分散在溶剂中，维生素D或其衍生物可溶解在其中，然后由所得的混合物中除去溶剂，得到固体分散体。该溶剂可以是水、有机溶剂或它们的混合物，而有机溶剂可以是能够溶解载体的已知溶剂中的任意一种，其包括但不限于选自以下组中的至少一种溶剂：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷和氯仿。该溶剂可根据常规方法由混合物中除去，所述方法例如是喷雾干燥、滚筒干燥、溶剂沉淀和冷冻干燥法，优选喷雾干燥法。
在步骤(2)中，在步骤(1)中得到的维生素D或其衍生物的固体分散体可与药物学可接受的添加剂一起混合并压制，得到适合于配制过程的粉末混合物。
在步骤(3)中，在步骤(2)中得到的粉末混合物可与双膦酸盐混合，然后该混合物可用常规方法进行配制，得到本发明的复合制剂。
根据本发明方法制备的复合制剂可配制成用于口服给药的形式。例如，该制剂可为片剂、咀嚼片、包衣片、丸剂、粉末、胶囊、小药囊、糖浆、乳剂、微乳剂或混悬剂的剂型。
步骤(1)或(3)中的混合物可进一步包含稳定剂和/或药物学可接受的添加剂，而所述稳定剂和药物学可接受的添加剂的代表性例子如上所述。
另外，本发明的复合制剂可用肠溶包衣进行包衣以克服副作用，如由于给药双膦酸盐导致的食管疾病和剂量不方便性，以及增强患者的顺应性。
因此，本发明的方法还可包括以下步骤：将至少一种肠溶包衣材料溶解在溶剂中以得到包衣液，用该包衣液对在步骤(3)中得到的复合制剂进行包衣。该包衣过程可用一种或多种常规方法进行，所述方法例如是使用包衣锅或流化床造粒机的喷雾包衣法、使用静电的粉末包衣法、干式包衣法、以及热熔体包衣法。
所述肠溶包衣材料可包括但不限于羟丙基甲基苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸的聚合物和醋酞纤维素。以复合制剂的总重量计，其使用量可在0.5-30重量％的范围内，优选为1-15重量％。
制备包衣液的过程中使用的溶剂可以是水、有机溶剂或它们的混合物，而有机溶剂可以是能够口服给药并具有高挥发性的已知有机溶剂中的任意一种，如丙酮、乙醇、二氯甲烷以及它们的混合物。
包衣液可进一步包含增塑剂，并且还可包含着色剂、抗氧化剂、滑石、二氧化钛和调味剂。所述增塑剂可以是乙酰基取代的单甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或聚丙二醇。
本发明之复合制剂的日剂量可以在公众建议的剂量范围内适当地进行确定。例如，阿仑膦酸盐的日和周建议剂量分别为约10和70mg，然而这些剂量可根据各种相关因素来确定，这些因素包括待治疗的患者和病症、患者症状的严重程度、给药频率以及医生的处方。在某些情况下，在防止副作用的范围内，希望以较公众推荐剂量更小或更大的剂量向患者给药本发明的复合制剂。本发明的复合制剂可以大的剂量每日给药一次，或者分成小的剂量每日给药多次。
本发明之包含维生素D或其衍生物和双膦酸盐的复合制剂，由于具有更高的药物稳定性，可维持恒定的维生素D或其衍生物治疗水平，并同时由于使给药双膦酸盐所导致的剂量不方便性和副作用最小化，增强了患者的顺应性。因此，本发明的复合制剂可有利地用于预防和治疗骨质疏松症。
以下实施例用于进一步说明本发明，而绝非是对其范围的限制。
实施例1
分别根据表1中描述的量，将2-羟丙基-β-环糊精(Aldrich)添加至乙醇/水的混合液中，并进行搅拌，直至该溶液变为澄清的，接着向其中添加胆钙化甾醇(Fluka，Chemie GmbH，Buchs)。用喷雾干燥器(Buchi，MiniSpray Dryer，B-191，瑞士)对所得的混合物进行喷雾干燥，得到固体分散体。该喷雾干燥在50℃的入口温度和30rpm的泵速下进行，接着在喷雾之后于50℃下干燥所述固体分散体2小时。
实施例2
重复实施例1的步骤，制备维生素D或其衍生物的固体分散体，不同之处在于进一步添加0.02mg的d，l-α-生育酚(BASF)。
实施例3
重复实施例1的步骤，制备维生素D或其衍生物的固体分散体，不同之处在于进一步添加0.05mg的抗坏血酸(BASF)。
实施例4
重复实施例1的步骤，制备维生素D或其衍生物的固体分散体，不同之处在于进一步添加0.02mg的d，l-α-生育酚(BASF)和0.05mg的抗坏血酸(BASF)。
实施例5
重复实施例1的步骤，制备维生素D或其衍生物的固体分散体，不同之处在于使用200g的纯乙醇替代乙醇/水的混合液作为溶剂。
<表1>