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包含抗菌剂和宿主反应调节剂组合的口腔护理组合物
发明领域
本发明涉及口腔护理组合物，所述组合物包含治疗剂(具体地讲抗菌剂)与宿主反应调节剂的组合，具体地讲是与具有抗炎活性以高效治疗和控制牙周病并且促进总体口腔健康和全身或系统健康的试剂的组合。本发明的组合物可尤其有效地抑制或杀灭口腔中的细菌性病原体，并且调节宿主对所存在的这些病原体以及由这些病原体释放或促发出的毒素、内毒素、炎性细胞因子和介体的反应。由于牙周感染是众多系统性病症发展的危险因素，因此通过有效地治疗和预防牙周病，本发明的组合物还提供全身或系统健康有益效果，所述系统性病症包括心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、严重的呼吸道感染、早产和低出生体重。
发明背景
最近研究已显示，牙周病(齿龈疾病)对于整个系统健康的威胁比以往所认知的要严重的多。牙周病的形式之一，牙周炎，是由病原细菌沿着齿龈缘积聚以及随后对这些病原体的组织破坏性宿主反应所引起的组织破坏性过程。存在牙周炎还会导致细菌和/或细菌性毒素释放到血流中。对于血流中存在这些细菌病原体和/或毒素的宿主反应可促使动脉粥样硬化(心脏病)的发生，提高婴儿早产、重量不足的风险；并且对于健康受糖尿病、严重呼吸道疾病、中风和菌血症(血液中存在细菌)损坏的人们会产生严重的威胁。
长期以来，已知细菌可感染心脏。如今越来越多的证据表明，患有牙周炎、细菌介导疾病的人们患上心脏病的风险更大，并且遭受致命心脏病发作的风险显著高于无牙周炎的患者。在大多数发达国家中，心脏病是死亡的主要原因，并且牙周炎是一种最普遍的人体细菌介导疾病，50岁以上的那些人中有多达三分之一被感染。因此，即使牙周炎对于心脏病发作风险的增加仅具有有限的影响，但是其流行性使其成为整个人群心脏病危险的显著促成因素。
存在有若干理论解释牙周病与心脏病之间的关联。一种理论是口腔细菌病原体通过发炎的齿龈进入到血液中，附着在冠状动脉(心血管)内的脂肪斑上，并且产生致使动脉堵塞的小血液凝块。研究人员已发现，堵塞颈动脉并且导致中风的脂肪斑中，有70％包含细菌。这些细菌中已有百分之四十可追溯至口腔。冠状动脉疾病的特征在于冠状动脉壁由于脂肪蛋白质的积聚而增厚。血液凝块可堵塞正常的血液流动，限制心脏正常工作所需的营养物质和氧气量。这可导致心脏病发作。另一种可能性是，由牙周炎引起的系统炎性介体的变化增加了动脉粥样硬化斑的发展，这继而促使动脉壁的增厚。
研究还提出，患有糖尿病的人比无糖尿病的人更可能患有牙周炎，并且牙周炎的存在使得糖尿病患者更难以控制他们的血糖。已知牙周炎的存在可提高血糖，促使机体在高血糖含量下运作的时间增加，这使得糖尿病患者患糖尿病并发症的风险提高。因此，控制牙周炎可有助于控制糖尿病。近来的研究(“Heightened Gingival Inflammation andAttachment Loss in Type 2 Diabetics with Hyperlipidemia”，“Journal of Periodontology”，1999年11月)发现，控制差的2型糖尿病患者比控制好的糖尿病患者更可能产生牙周病。研究进一步解释了为何糖尿病患者易患严重的牙周病。研究推断，控制差的糖尿病患者对齿龈线处的细菌斑的反应不同于控制好的糖尿病患者以及非糖尿病患者，这可能是由于血清甘油三酯的增加。控制差的糖尿病患者在他们的齿龈组织中具有更有害的蛋白质(细胞因子)，导致了破坏性的齿龈炎症。继而有益蛋白质(增长因子)减少，妨碍了对感染的治疗反应。研究的主要研究人员Christopher Cutler，D.D.S.，Ph.D.指出，“未受控糖尿病患者体内血清甘油三酯含量的增加似乎与牙周病的度量标准即附着丧失和探诊深度的加剧有关”。
越来越多的证据还表明，患有牙周炎的孕妇显著更有可能产下出生体重低的早产儿。由牙周炎和/或血流中存在的相关细菌病原体/毒素促发的炎性反应是孕妇间存在的令人忧虑问题，因为它们会对胎儿健康造成风险。存在牙周炎可能会通过将细菌毒素释放到母体血液中并到达胎盘从而延缓胎儿生长，并且通过增加会促发早产的炎性介体的体统含量而妨碍胎儿成长。科学家还提出，存在低度感染会影响有害细胞排放炎性化学物质，所述炎性化学物类似于用于引起流产的那些。这会导致子宫颈扩张并且引起子宫收缩。患有严重牙周病的妇女生产低体重早产儿的风险估计高达至少7.5倍，并且孕妇发生率为百分之5，每年花费$57亿美元。[S.Offenbacher，J.Periodontol.，1996年10月；67(10Suppl)：1103-13]。
研究还提出，牙周病会造成严重呼吸道疾病风险的提高，如肺炎、支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺病。
VA牙科纵向研究(DLS)和标准化衰老研究(NAS)研究了来自所有结果的牙周病与死亡率的关系，并且断定，基线处的牙周状况是死亡率的显著而独立的预测器。[Annals of Periodontology，3(1)，339-49，1998年7月]研究自19世纪60年代中期在体格健康状况良好的男士间开始实施，并且历经25年以上的时间。已发现，平均全口ABL(齿槽骨损失，采用全口系列牙片，用Schei尺测定)每递增20％，受试者的死亡风险增加51％。还发现，根据牙周探诊深度的临床测定，死亡风险与牙周状况相关。已发现，具有平均最深探诊深度的人群中的受试者具有74％的高风险。
根据芝加哥大学内科医生和麻醉学者Dr.Michael Roizen所述，保持牙齿和齿龈健康可使人的寿命增加6.4年。实际上，美国牙周病学会(AAP)赞同，保持牙齿和齿龈健康与人们为增加寿命而进行的首选事情中的服用维生素、戒烟和减压同样重要。
牙周病(“齿龈疾病”)是一个含义广泛的术语，其用于描述那些侵袭齿龈和牙齿下面起支持作用的齿槽骨的疾病。所述疾病存在于众多恒温动物中，诸如人和狗，并包括一系列显示具有不同综合症的疾病，这些综合症根据疾病的阶段或情形或者患者的年龄而彼此不同。此术语被用于最初发生在牙龈边缘区域并可能影响齿槽骨的任何炎性疾病。牙周疾病影响牙周组织，该组织是在牙齿周围包围和支持的组织(例如，牙周韧带、齿龈和齿槽骨)。牙周病的两个常见阶段是齿龈炎(齿龈炎症)和牙周炎(牙周韧带炎症，表现为渐进的牙槽骨吸收、牙可动性的增加以及晚期牙齿脱落)。炎症性的和退化性的症状的组合被称为复合性牙周炎。其它用于牙周病不同方面的术语是“青少年牙周炎”、“急性坏死性溃疡性龈炎”和“齿槽脓溢”。
牙周病可能涉及以下一种或多种症状：齿龈炎症、形成牙周腔洞、从牙周腔洞中流血和/或排脓、牙槽骨吸收、牙齿松动和牙齿脱落。形成于牙齿表面上和牙周腔洞中的牙斑中存在的细菌可促使牙周病引发和发展。因此，为预防或治疗牙周病，必须通过一些不同于简单机械刷洗的方法来抑制这些细菌。为此，已经进行了大量致力于开发可有效抑制这些细菌的治疗性洁齿剂、漱口水和治疗牙周病方法的研究。然而，牙周病涉及一种以上的细菌感染。严重的牙周病涉及牙周组织破坏，这主要是由宿主对牙周组织和齿龈槽中的细菌的反应介导的间接作用所造成的，具体地讲是炎症。
如所述，齿龈炎是齿龈和牙周组织的炎性疾病，其特征在于发红、溶胀和探诊流血。如果未加抑制，则齿龈炎会发展成牙周炎，这会导致附着丧失、骨质破坏和牙缺失。厌氧细菌一般被认为是齿龈炎的引发剂，其随后发展并且根据宿主免疫反应即炎症确定疾病的严重性，这是涉及多种促炎剂的非特定细胞和生物化学过程。
细菌代谢物引发白细胞趋化反应，这导致炎性细胞在细菌抗点处的积聚。此外，细菌代谢物引发由白细胞、具体地讲是单核细胞产生的炎性介体。其中，这些是局部疾病介体，诸如花生四烯酸的代谢物例如白三烯、前列腺素和凝血噁烷。已发现，前列腺素在组织和齿槽骨的代谢和破坏中是尤其重要的。实际上，已发现在牙周组织中生成的前列腺素是牙周组织中齿槽骨损失的重要介体。患有牙周病的患者表现出齿龈组织以及龈沟液中前列腺素E₂含量的升高。前列腺素和凝血噁烷经由酶的级联由花生四烯酸形成，其第一步是称为环加氧酶(COX)的酶的环氧合作用。抑制环加氧酶将抑制前列腺素的生成，从而减少齿槽骨损失，并且实际上已发现，某些环加氧酶抑制剂，尤其是非类固醇抗炎剂药物诸如吲哚美辛(indomethacin)和氟比洛芬，可显著降低齿槽骨的吸收。
一旦引起炎症，该过程可自动延续，即使是在病因剂被移除的情况下。因此，抗菌剂诸如亚锡、锌、CPC和过氧化物与抗炎剂的组合将是比单独使用抗菌剂的常规方法更有效的齿龈炎治疗方法。本发明涉及口腔护理组合物中特定抗菌剂和抗炎剂的此类组合以有效治疗和预防细菌介导的口腔疾病，从而抑制牙周细菌引发的系统疾病。
发明概述
本发明包括口腔护理组合物，所述组合物包含特定抗菌剂与具有抗炎活性的试剂的组合以提供对细菌介导的口腔疾病抵抗功效的增强，抗炎活性即抵抗由主体(宿主)对口腔内细菌感染的反应所产生的一种或多种炎性因子，包括基质金属蛋白酶(MMP’s)、环加氧酶(COX)、PGE₂、白介素1(IL-1)、IL-1β转化酶(ICE)、转化生长因子β1(TGF-β1)、诱导型氧化氮合酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κB(NF-κB)、和IL-1受体相关激酶(IRAK)。本发明的组合物可有效地抑制和/或杀灭致病口腔细菌，并且可有效地调节宿主对口腔中存在的这些病原体以及由这些病原体释放或促发出的毒素、内毒素、炎性细胞因子和介体的反应。
发明详述
本发明涉及局部用口腔护理组合物，所述组合物在口部可接受的载体中包含抗菌剂与抗炎剂的组合以有效治疗和预防细菌介导的口腔疾病和病症，并且调节宿主对口腔中存在的细菌病原体以及与之相关的毒素、内毒素、炎性细胞因子和介体的反应。本发明还包括这些组合物的使用方法，包括局部施用到口腔中。本发明的组合物和方法的有益效果可由治疗和预防口腔中口腔细菌感染延伸至促进全身或系统健康。
如本文所用，“全身健康”是指整个系统的健康，其特征在于降低发生大型系统疾病和病症的风险以及相关的死亡率上升的风险，这些疾病和病症包括心血管病、中风、糖尿病、严重的呼吸感染、早产和低出生体重(包括分娩后神经/发育功能异常)。
如本文所用，术语“口腔疾病和病症”包括牙周病、齿龈炎、牙周炎、牙周变性、成人和青少年牙周炎以及口腔内组织的其它炎性症状、和龋齿、坏死性溃疡性龈炎、由这些疾病引起的症状诸如口腔异味或口臭和其它症状诸如疱疹和牙体治疗后发生的感染，所述牙体治疗如骨质修整手术、拔牙、牙周翻瓣术、牙种植体手术和洁牙及牙根整平术。还具体地包括牙槽感染、牙齿脓肿(例如，下颚蜂窝炎；下颚骨髓炎)、急性坏死溃疡性齿龈炎(例如，文森特感染)、传染性口腔炎(例如，口腔粘膜急性炎症)，和走马疳(例如，坏疽性口炎或坏疽性溃疡口炎)。口腔和牙齿的感染更全面地公开于Finegold的“Anaerobic Bacteria in HumanDiseases”第4章第78至104页和第6章第115至154页(AcademicPress，Inc.，NY，1977年)中。本发明的组合物和治疗方法可尤其有效地治疗或预防牙周病(齿龈炎和/或牙周炎)和口臭。
如本文所用，“局部用口腔组合物”或“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的全身给药，而是在口腔中保留足够长的时间以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔组织以得到具有口腔活性的产品。
本发明的局部用口腔组合物可以为不同的形式，包括牙膏、洁齿剂、牙粉、局部用口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、摩丝、泡沫、锭剂、口腔片剂和口香糖。
除非另外指明，如本文所用，术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以为任何所需形式，如深条纹、浅条纹、多层、糊剂周围具有凝胶、或它们的任意组合。
如本文所用，“安全和有效量”是指活性剂量足以提供所期望的有益效果，同时对口腔硬组织和软组织是安全的。安全和有效量的抗菌剂或抗炎剂将根据以下情况而有所不同：所治疗的具体病症、所治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重程度、治疗持续时间、协同治疗性质、所用试剂的具体形式、以及施用试剂所用的具体载体。
如本文所用，术语“口部可接受的载体”包括用于本发明组合物中的安全和有效的物质。上述物质是口腔护理组合物中的常规添加剂，包括但不限于氟离子来源、抗牙结石或抗牙垢剂、缓冲剂、研磨剂诸如二氧化硅、漂白剂诸如过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、增稠剂、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。
本文中，术语“牙垢”和“牙结石”可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。
除非另外指明，本文所用的所有百分比均按所述口腔护理组合物的重量计。除非另外指明，本文所用的比率均为总组合物的摩尔比。除非另外指明，所有的测量均在25℃进行。
本文中，“包括或包含”及其变体是指可加入不影响最终结果的其它步骤和其它成分。所述术语包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。
如本文所用，单词“包括”及变体旨在非限制性，使得列表中条目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似条目。
如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。
可用于本发明的活性物质和其它成分可根据它们的治疗和/或美容有益效果或它们的假定作用或运行模式在本文中分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过一种以上的作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，并非旨在将成分限制在所列的特别指出的应用或几个应用中。
本发明的组合物可用于治疗和预防口腔疾病和病症，包括牙周病，从而促进和提高待治疗个体的全身或系统健康，如由以下健康指数(或生物标志)来证实：
1)减少产生心脏病发作、中风、糖尿病、严重呼吸道感染、低出生体重婴儿、以及产后神经/发育功能的机能障碍的风险，以及相关的死亡率增加的风险；
2)减少脂肪动脉斑纹的发生、动脉粥样硬化斑的发生、牙斑形成的发生、动脉粥样硬化斑上纤维帽变薄的发生、动脉粥样硬化斑破裂的发生、以及继发的血液凝固事件的发生；
3)减小颈动脉(内膜)壁厚度(如用超声技术估计)
4)减少血液和系统循环接触口腔病原体和/或它们的毒性组分，具体地讲，致使减少口腔细菌、脂多糖(LPS)在血液中的含量，和/或减少出现口腔病原体和/或其存在于动脉斑、动脉结构和/或远隔器官(如，心脏、肝脏、胰腺、肾)中的组分；
5)减少下呼吸道接触所吸入的细菌病原体及以及肺炎的并发和/或慢性阻塞性肺病的恶化；
6)减少循环血球密度、血色素、白血球数量和/或血小板数量的变化；
7)减少出现炎性介体/细胞因子诸如TNF-α、IL-1、IL-6和CD-14的血液/血清和唾液含量失调；
8)减少出现包括C-反应蛋白、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶和结合珠蛋白在内的急性期反应物的血液/血清和唾液含量失调；
9)减少出现包括高半胱氨酸、糖基化血红蛋白、8-异-PGF-2-α和尿酸在内的代谢失调血液/血清和唾液标记物的失调；
10)减少出现葡萄糖代谢失调(通常由葡萄糖耐受性异常测试估计)、空腹血液葡萄糖含量增加和空腹胰岛素含量反常；和
11)减少包括血液或血清胆固醇、甘油三酯、LDL、HDL、VLDL、载脂蛋白B、和/或载脂蛋白A-1在内的血液类脂含量的失调。
不受理论的束缚，据信本发明的组合物可通过有效地调节主体对致病口腔细菌和相关细菌毒素、内毒素、炎性介体和细胞因子的反应来促进全身或体统健康。本发明的组合物可有效地治疗和预防存在于口腔中的细菌介导的疾病，包括牙斑、齿龈炎、牙周炎和疱疹、以及牙体治疗后发生的感染，所述牙体治疗如骨质修整手术、拔牙、牙周翻瓣术、牙种植体手术和洁牙及牙根整平术。通过控制存在于口腔中的细菌介导的疾病和病症，可预防或最大程度地减少病原体细菌以及包括毒素和内毒素在内的相关有害物质扩散到血液和身体其它部分中。
口腔感染会导致系统性感染。细菌可从口部蔓延到血流和身体的其它部位中，使人体健康置于危险中。近来的研究已经发现，牙周炎可导致多种严重病症的发展，包括心脏病、糖尿病、严重呼吸道疾病、以及婴儿早产和体重不足。
已知慢性口腔感染会产生生物体细菌毒素和炎性细胞因子负荷，这可能引发并且加剧动脉粥样硬化和血栓栓塞事件。此外，一种已知的牙周病菌，牙龈卟啉单胞菌，已经从动脉硬化斑中分离出来。牙周病已经显示会诱导显著的菌血症事件和血栓栓塞事件诸如心肌梗塞；菌血症后可能会发生中风。已证实，与口腔疾病相关的某些细菌血链球菌和牙龈卟啉单胞菌会导致血小板在接触这些细菌时聚集。产生的细菌诱导的血小板聚集体会形成栓塞，栓塞是造成急性心肌梗塞或中风的原因。
据信，牙周病的普通型式牙周炎是由作为生物膜存在于牙根表面上的小群革兰氏阴性菌细菌引起的。生物膜被定义为彼此粘附和/或粘附到表面或界面上的基质包封的细菌群。专家近来断定，三种均为革兰氏阴性菌和厌氧菌的菌种存在于这些生物膜上，并且在牙周炎病例中占大多数。这些是牙龈卟啉单胞菌、福赛斯拟杆菌和伴放线放线杆菌，后者主要发现于青少年牙周炎病例中。生物膜中的细菌脱落富含脂多糖(LPS)的囊泡。细菌和细菌物质尤其是LPS穿过结合上皮和囊袋上皮，得以进入到结缔组织和血管中，引发并且持续免疫性炎症。血液和血清中的所有组分进入到结缔组织中。B-和T-淋巴细胞、血浆细胞和巨噬细胞出现于牙周组织中。LPS与单核细胞和巨噬细胞相互作用以活化细胞，合成大量促炎细胞因子(包括IL-1、TNFα、PGE₂)和基质金属蛋白酶(MMP’s)。MMP’s破坏齿龈和牙周韧带的结缔组织；已显示，IL-1、TNFα和PGE₂可介导骨质破坏。牙周炎可以若干种方式增加系统疾病的易染性。来自生物膜的LPS和革兰氏阴性活菌以及来自发炎牙周组织的细胞因子可以致病量进入循环。
在一个方面中，本发明涉及用于人类和动物的局部用口腔组合物，包括治疗性漱口液，尤其是漱口水；洁齿剂，诸如牙膏、牙胶和牙粉；非研磨性凝胶；口喷剂；摩丝；泡沫；口香糖；锭剂和口气清新薄荷；牙科用液剂和冲洗流体；牙具，诸如牙线和洁牙带；和宠物护理产品，包括营养补充剂、食物、饮用水添加剂、咀嚼物或玩具，所述组合物包含以下物质的组合：
(a)一种或多种对至少一种宿主促炎因子具有抑制活性的第一活性剂，所述宿主促炎因子选自基质金属蛋白酶(MMP’s)、环加氧酶(COX)、PGE₂、白介素1(IL-1)、IL-1β转化酶(ICE)、转化生长因子β1(TGF-β1)、诱导型氧化氮合酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κB(NF-κB)、和IL-1受体相关激酶(IRAK)；和
(b)一种或多种对至少一种细菌毒力因子具有抑制活性的第二活性剂，所述细菌毒力因子选自生物膜形成、生物膜粘附和细菌酶，所述细菌酶选自牙龈卟啉菌蛋白酶(gingipains)、蛋氨酸裂解酶(METase)和半胱氨酸溶解酶(Cystalysin)。
至少两种不同活性剂的组合，对于治疗和预防细菌介导的口腔病症和抑制口腔细菌介导的系统疾病提供增大的功效。
所述第一活性剂具有抗炎活性，可由对至少一种、优选两种或更多种关键性宿主促炎因子的抵抗活性来证实，所述宿主促炎因子包括基质金属蛋白酶(MMP’s)、环加氧酶(COX)、PGE₂、白介素1(IL-1)、IL-1β转化酶(ICE)、转化生长因子β1(TGF-β1)、诱导型氧化氮合酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κB(NF-κB)、和IL-1受体相关激酶(IRAK)。这些因子含量的增高与齿龈炎和牙周炎相关，表明这些组分是宿主内主要的炎症介体。
MMP’s(包括各种亚型，例如MMP 1、2、3、8、9、13)是促使组织破坏和改造的宿主细胞外基质蛋白酶。COX酶催化花生四烯酸转变成前列腺素，其导致血管舒张、发红、肿胀和疼痛。IL-1β是促炎细胞因子，其诱导PGE₂和各种MMP’s的合成，并且可能涉及齿槽骨的破坏。IL-1β合成为较大的前体细胞肽，并且需要被ICE裂解成活性形式。因此，ICE是用于制备IL-1β的处理酶。IRAK是IL-1β下游的信号分子。诱导型氧化氮合酶(iNOS)是产生大量一氧化氮所涉及的酶，其可能毒害细胞。TGF-β1促使细胞增殖，并且被提出是一种生长因子，调节过度宿主反应与其它主要炎症介体。透明质酸酶可催化具有抗炎和抗浮肿特性的糖胺聚糖即内源性透明质酸(玻璃酸)降解，因此对于牙斑诱导的齿龈炎具有有益的效果。因此，抑制透明质酸酶将增加透明质酸的内源含量。齿龈炎和牙周炎的主要特征是破坏周围结缔组织的胶原基质。组织蛋白酶是由邻近破坏位点的细胞释放的蛋白分解酶。核因子-κB(NF-κB)是由LPS诱导的转录因子，并且诱导多种细胞因子和MMP’s的表达，因此控制多个炎症途径。
由于炎症自身是多因子过程，因此优选的抗炎剂是可抑制至少两种不同促炎因子的那些。甚至更有效的是可抑制三种或更多种这些促炎因子的试剂。或者可使用试剂的组合，来彼此补足，并且提供可抵抗多种、优选大多数或所有促炎因子的活性。
对可能的试剂，测定它们在抑制齿龈炎和牙周炎中所涉及的已知纯宿主和细菌酶的能力方面的活性。通过分别裂解荧光基质Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂(Biomol International)和N-乙酰基-Trp-Glu-His-Asp-AMC(Biomol International)，测定对人类纯MMP’s(由BiomolInternational提供)和ICE(由Calbiochem提供)的抑制。使用C.G.Knight等人在“FEBS Lett.”(第296页，263，1992年)中所述的荧光检测分析法，来测定活性。
使用Cayman COX筛选检测分析试剂盒(Cayman Chemical)，根据制造商的指导，测定环加氧酶COX1和COX2的抑制性。
在以人胚肾HEK 293细胞表达的Smad结合元件(SBE)控制下，使用β-内酰胺酶报告基因测定TGF-β活性。通过TGF-β-诱导的β-内酰胺酶活性的降低来监测TGF-β活性的抑制。使用荧光能量共振转移检测分析法，通过包含两种荧光探针(香豆素和荧光素)的荧光基质的裂解来测定β-内酰胺酶的活性。
在人内皮ECV 304细胞中，使用报告基因检测分析法来测定IL-1R(受体)活性。报告基因ICAM-1/荧光素酶位于由IL-1R活化的两种转录因子NF-κB和AP-1调节的ICAM-1启动子的控制之下。通过IL-1β-诱导的荧光素酶活性的降低，监测IL-1R活性的抑制。使用依赖ATP的化学发光检测分析法来测定荧光素酶活性。
通过人上皮A549细胞中IL-1β-诱导的-PGE₂释放的降低，测定对PGE₂形成的抑制。使用PGE₂均相时间分辨荧光(HTRF)试剂盒(由CisBio提供)，根据制造商的指导，测定释放到组织培养基中的PGE₂量。
所述检测分析法确定具有抗炎活性的试剂，包括维生素化合物，诸如核黄素、核黄素磷酸酯、叶酸、氰钴胺(维生素B12)和甲萘醌(维生素K3)；类姜黄素，诸如姜黄素、去甲氧基姜黄素、二甲氧基姜黄素和四氢姜黄素；得自香料和植物诸如丁香、肉桂、桂皮、生姜、罗勒、芜荽、芫荽叶和多香果的包含活性化合物的油和提取物，所述活性化合物包括肉桂醛、肉桂酸、愈疮木酚和衍生物，诸如丁子香酚、异丁子香酚、二氢丁子香酚、香草基丁基醚、香草醛(4-甲酰基愈疮木酚)、5-羟甲基茴香脑、4-乙基-2-甲氧基苯酚、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚乙酸酯和4-甲基愈疮木酚；包含麝香草酚、香芹酚和香芹基乙基醚的百里香、牛至和鼠尾草的油和提取物；印度楝树油；类黄酮和黄酮，诸如黄芩素、黄芩甙、汉黄芩甙、汉黄芩素和栎精；得自植物源诸如茶、蔓越橘、石榴和橡木皮的酚类，包括儿茶酚、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶酸(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、茶黄素、茶红素、花青素/花青素原和花色素甙(例如花青素、花翠素、天竺葵色素、芍药色素、锦葵色素和牵牛花色素)；鞣酸；没食子酸；鞣花酸；鞣花单宁；己脒定；和黄连素。
证明代表性可用试剂活性的检测分析结果概述于下表1中。无数据报告之处不表示化合物/活性物质无活性；而是表示化合物/活性物质没有测试该活性。
表I：宿主促炎因子的抑制
 

活性物质MMP-1MMP-2MMP-3MMP-9MMP-13COX-1COX-2PGE₂IL-1TGF-β1ICE核黄素+++++++++++++++++++++++++++++黄芩素+++++++++++++++++++++++++++++++鞣酸++++++++++++++++++++++++栎精+++++++++++++++++++++++++++百里酚++++++++++++++++++++叶酸+++++++++++++++++++++++己脒定++++++++++++表没食子儿茶素      +++++++++++
 EGCG+++++++++++++++++++++++++++++++丁子香酚+++++++++++++++二氢丁子香酚        +++++++++++++++++姜黄素+++++++++++++++肉桂醛++++++++++++++香芹酚++++++++++++++++黄连素++++++++++++++++++花青素+++芹菜素+++++++++++++++++++++++白藜芦醇++++++++++++++++++++++++鞣花酸+++++++++++++虾青素+++++++++硫辛酸+++++++++++++++桉叶油素++++++柠檬醛++++++伞花烃-5-醇        + + + + + +  ++    ++++ + ++橙皮素+++++++++++++++橘皮苷+++++++++++绿茶¹+++++++++++++++++++++++越橘¹++++++++++++++++++石榴¹++++++++++++++++++生姜²+++++++欧芹籽²+++++芫荽²+++++丁香油+++++++++鼠尾草油+++++罗勒油+++++多香果+++++CPC+++++++++++++++++++++++++++++++++SnF₂++++++++++柠檬酸锌+++++++++++++++++乳酸锌++++++++++++++++++氧化锌+++++++++++++++++三氯生++++++++++++++++++++++++++葡萄糖酸铜++++++++硫酸铜+++++++
+200uM化合物、0.001％的油、0.03％的提取物的抑制％<25％
++200uM化合物、0.001％的油、0.03％的提取物的抑制％≥25％
+++200uM化合物、0.001％的油、0.03％的提取物的抑制％≥50％
++++200uM化合物、0.001％的油、0.03％的提取物的抑制％≥75％
¹提取物
²树脂油
已确定，具有活性例如可作为MMP抑制剂的其它可用试剂包括邻氨基苯甲酸薄荷酯(商业上在唇香膏中用作防晒剂)；异丁酸己酯(葡萄香味剂)；4-羟基苯甲醛(香草精的风味剂组分)；多酚大类，包括白藜芦醇(红葡萄酒的组分，存在于葡萄皮中)、异甘草素(存在于甘草中)、芹菜素(存在于春黄菊中)、车轴草醇(存在于红三叶草中)、4’-甲氧基黄酮、8-甲基-4’-甲氧基黄酮和6-甲基-4’-甲氧基黄酮。具有抑制活性的其它试剂包括：抗iNOS的巴西木素和栎精；抗透明质酸酶的绿茶和松果菊提取物；抗组织蛋白酶的肉桂；抗NF-κB的姜黄素、咖啡酸苯乙酯、蜂胶制剂和水飞蓟素；和抗IRAK的姜黄素、非瑟酮、栎精、木犀草素、芹菜素和香叶木素。具有抗炎活性的其它试剂包括多种植物衍生的化学物质：类黄酮、异类黄酮和其它酚类(例如杨梅酮、山奈酚、木犀草素、橙皮素、柚皮素、蝶芪、芦丁、迷迭香酸、光甘草定)；类胡萝卜素(例如番茄红素、叶黄素、玉米黄质、虾青素、β-胡萝卜素)；柠檬苦素和萜类化合物(例如柠檬烯、香叶醇、金合欢醇)；植物甾醇(例如β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、乌索酸)；蒜素；绿原酸；阿魏酸；大黄素；异硫氰酸酯(例如莱服子硫)；N-乙酰基半胱氨酸；植酸；和甜菜碱。
本发明的一个优点在于，大多数有效活性剂中的许多是已知可安全摄取的天然物质。例如，上述具有有效抗炎活性的大量多酚是人们平常饮用的茶(Camellia sinensis)中的天然组分。适于提供本文多酚的一些茶实施例包括但不限于红茶、乌龙茶、包种茶、杭州茶和绿茶。此外，本发明物质不是抗生素，但是可使牙周病恶化得到改善，而不会损害有益的口腔微生物菌丛。例如，茶多酚甚至具有增强有益微生物(例如比菲德氏龙根菌)生长的能力。当前实际应用的活性物质诸如氯己定、强力霉素和甲硝唑是抗生素，其具有潜在的耐菌性问题以及更普遍的生物体杀灭潜能，即同时杀灭有害菌和有益菌。
本发明优选的抗菌剂是对牙周病中所涉及诸如牙龈卟啉单胞菌、福赛斯拟杆菌、伴放线放线杆菌、龋垢密螺旋体、索氏密螺旋体、核梭杆菌和中间普氏菌革的兰氏阴性厌氧细菌具有选择性，并且对诸如嗜酸乳杆菌、干酪乳酸杆菌、黏性放线菌、远缘链球菌、血链球菌、草绿色链球菌和变形链球菌的其它口腔菌株具有抵抗性的那些。本发明的组合物可有效地终止和/或改变细菌代谢，和/或抑制引起局部可治疗感染和口腔疾病的这些微生物的生长。
牙龈卟啉单胞菌是革兰氏阴性厌氧菌，是人和伴侣动物中造成大多数牙周病的原因。牙龈卟啉单胞菌感染齿龈槽，产生大量毒力因子，包括被称为牙龈卟啉菌蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶。牙龈卟啉菌蛋白酶作用于若干免疫体系分子，包括激肽原、补体因子、免疫球蛋白，致使流体流入到齿龈槽中，中性粒细胞募集和出血。最终结果是宿主炎性反应，其特征在于诱导COX2，蛋白酶表达(MMP’s)、前列腺素上升和活性氧上升，这致使组织损伤和骨质吸收，最终导致牙脱落。抑制牙龈卟啉菌蛋白酶对免疫调节蛋白质的蛋白分解作用，将致使炎症宿主反应和随后的组织损伤降低。因此，口腔护理剂的抗菌活性可以它们对牙龈卟啉菌蛋白酶和其它细菌酶例如蛋氨酸裂解酶和半胱氨酸溶解酶的抑制活性来评价，所述蛋氨酸裂解酶和半胱氨酸溶解酶涉及降解含硫氨基酸，以产生挥发性硫化合物(VSC)，诸如导致口臭或口腔恶臭的硫化氢或甲硫醇。
通过荧光基质Z-Phe-Arg-AMC·HCl(Calbiochem)的裂解来测定R-牙龈卟啉菌蛋白酶的活性。牙龈卟啉单胞菌中R-牙龈卟啉菌蛋白酶的重组催化区域在大肠杆菌中表达和纯化。由荧光检测分析法测定R-牙龈卟啉菌蛋白酶的活性。
采用Takakura等人在“Analytical Biochemistry”327：233-240(2004)中所述的分光光度测定法，通过将L-甲硫氨酸转变成酮丁酸来测定蛋氨酸裂解酶活性，所述酮丁酸可通过与肼偶联来量化。通过使丙酮酸酯产物与经由乳酸脱氢酶的NADH还原产物偶联，来测定半胱氨酸溶解酶活性。
本发明试剂抗菌活性的另一个方面涉及生物膜的形成以及消散或破坏。当微生物自身安置于表面上时形成生物膜，并且活化产生包含多糖的基质所涉及的基因。此基质可向生物膜细菌提供对生物杀灭剂的防护。被称为群体感应信号的分子有助于触发和调整生物膜形成的部分过程。细菌持续分泌少量信号，并且通过它们表面上或内部的受体感知它们。当由足够的细菌使得信号浓度达到临界阈值时，受体触发行为发生变化。当这发生时，细菌通过采用集群行为来响应，诸如形成生物膜，并且对病原体细菌而言，则产生毒力因子诸如毒素。除了与它们自身菌种成员通信以外，细菌还进行菌种间的通信，使得生物膜可包含一种以上的细菌菌种。粘附到牙齿和口腔表面的生物膜导致牙斑和牙结石，并且最终导致牙周病和其它口腔感染。可用的抗菌剂是防止细菌在口腔中粘附、繁殖并且最后分化成生物膜的那些。采用检测分析法诸如共同转让的WO 02/088298A1中所述的检测分析法来测定试剂抑制生物膜形成和/或消散生物膜的活性。通过检测分析与无测试化合物存在下治疗所得的生物膜量相比在测试化合物存在下治疗所得的生物膜量来确定对生物膜的控制度。治疗后所得生物膜存在量的变化是由对生物膜胞外多糖基质的影响、或对生物膜中微生物的影响、或对两者之间关系的影响所产生的。例如，使用结晶紫作为使细胞和细胞外多糖着色的定量全生物膜着色染料来测定生物膜的形成或消散。
尤其可用于本发明实际应用中的抗菌剂是针对一种或多种上述细菌酶和/或生物膜具有实际抑制活性的那些。优选的抗菌剂是具有多种抑制活性的那些。证明代表性可用试剂活性的检测分析结果概述于下表II中。无数据报告之处不表示化合物/活性物质无活性；而是表示化合物/活性物质没有测试该活性。
表II：细菌酶/因子抑制性
 活性物质R-牙龈卟啉菌蛋白酶  蛋氨酸裂解酶        半胱氨酸溶解酶      生物膜预防生物膜消散CPC+++++++++SnF₂+++++++++柠檬酸锌++++++乳酸锌++++++氧化锌++++++葡萄糖酸铜++++++++硫酸铜+++++葡萄糖酸铁+++++++抗坏血酸铁+++++++硬脂酸抗坏血酸酯+++++油酰肌氨酸+++++烷基硫酸盐++++++磺基琥珀酸二辛酯+++++三氯生++++++
 核黄素+++++++++表没食子儿茶素++++++++++EGCG+++++++++++维生素B12++++++++++甲萘醌(维生素K)+++++迷迭香酸++++黄芩素++叶酸+++百里酚++++++黄连素+++++++香芹酚++++肉桂醛+++丁子香酚++++二氢丁子香酚+++++
+200uM处的抑制％<25％(在390uM处测定生物膜预防和消散)
++200uM处的抑制％≥25％(在390uM处测定生物膜预防和消散)
+++200uM处的抑制％≥50％(在390uM处测定生物膜预防和消散)
++++200uM处的抑制％≥75％(在390uM处测定生物膜预防和消散)
适宜的抗菌剂包括氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、亚锡离子试剂、锌离子试剂、铜离子试剂、铁离子试剂、三氯生、硬脂酸抗坏血酸酯；油酰肌氨酸、磺基琥珀酸二辛酯、烷基硫酸盐、以及它们的混合物。
除了它们的抗菌活性以外，还已发现，采用与上表I中所示抗炎剂相同的检测分析法论证，所选的上述抗菌剂具有抗炎活性。例如，证实CPC可抑制若干MMP亚型，效能等级为MMP13>MMP1>MMP9>MMP3>MMP2。CPC还抑制其它宿主促炎酶，包括环加氧酶COX1和COX2，以及白介素转化酶(ICE)。还证实，氟化亚锡具有活性，效能等级为MMP13>MMP3>MMP2>>MMP9>MMP1。这些发现表明，口腔活性物质诸如CPC和亚锡的抗齿龈炎有益效果除了它们的抗菌作用以外，还部分介入了它们的抗炎作用和组织破坏预防作用。
另一个发现是，采用对细菌毒力因子抑制性的体外检测分析法测定，上述抗炎剂还具有一些抗菌活性。例如，发现核黄素、核黄素磷酸一钠、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对于牙龈卟啉菌蛋白酶、蛋氨酸裂解酶、半胱氨酸溶解酶和生物膜具有强抑制活性。值得注意的是，这些试剂的功效得到了临床测试的证实。例如，在小鼠模型中，与无治疗的对照物相比，饮用水中10mM的核黄素磷酸一钠可显著降低由于感染牙龈卟啉单胞菌而导致的骨质损失。在狗齿龈炎模型中，一天两次用核黄素磷酸一钠水溶液(按重量计0.39％)漱洗，对于减少出血位点而言，在这方面好于用氯己定(按重量计0.12％)治疗，并且齿龈炎指数和炎症指数与氯己定治疗相当。
因此，本发明抗菌剂和抗炎剂的组合提供了对牙周病及其多个方面抵抗功效的增强，具体地讲，减少了牙斑，减少了肿胀、齿龈出血和齿龈炎症；减少了牙周袋深度，阻止了齿槽骨和牙齿附着的不断损失；改善了口臭；并且重要的是减轻了系统炎症，从而获得更佳的全身或体统健康。最优选的组合包括对抵抗细菌和宿主因子均具有活性的试剂。抗菌剂的含量按所述组合物的重量计通常为约0.01％至约20％，而抗炎剂的含量按重量计为约0.001％至约10％。
其它治疗剂
本发明的组合物可任选包含其它治疗剂以获得最佳的效果。因此，例如，本发明的组合物可包含附加剂，诸如抗微生物剂/抗牙斑剂、生物膜抑制剂、抗生素、止痛药和局部麻醉剂；牙齿脱敏剂；气味掩蔽剂，以及其它宿主反应调节剂。
抗微生物抗牙斑剂可包括但不限于，氯己定(Merck Index，2090号)、阿来西定(Merck Index，222号)；合克替啶(Merck Index，4624号)；血根碱(Merck Index，8320号)；烷基苄基二甲基氯化铵(Merck Index，1066号)；N-水杨酰苯胺(Merck Index，8299号)；杜灭芬(Merck Index，3411号)；氯化十四烷基吡啶鎓(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸双辛胺啶；地莫匹醇；辛哌乙醇以及其它哌啶子基衍生物；尼生素制剂；精油(包括水杨酸甲酯、桉叶油素、薄荷醇)；金属离子源，诸如锰和银，以及上述抗微生物抗牙斑剂的类似物和盐。如果存在的话，则抗微生物抗牙斑剂的含量按本发明的组合物的重量计一般为至少约0.01％。
生物膜抑制剂包括呋喃酮、细胞壁溶解酶诸如溶解酵素、牙斑基质抑制剂诸如葡聚糖酶和突变酶、和肽诸如细菌素、富组蛋白、防御素和抗菌肽。
其它任选的治疗剂包括抗生素，诸如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素或克林霉素；牙齿脱敏剂，诸如氯化锶(适宜为六水合物)、乙酸锶(适宜为半水合物)、硝酸钾、柠檬酸钾、柠檬酸钠/普流尼克凝胶、氟化亚锡和氟化钠；气味掩蔽剂，诸如薄荷油或叶绿素；局部麻醉剂，诸如利多卡因或苯佐卡因；和营养剂，诸如氨基酸、必需脂肪和矿物质。
可掺入到本发明的组合物中的其它类型的宿主反应调节剂描述于下面段落中。
H-2拮抗剂
组胺-2(H-2或H2)受体拮抗剂化合物(H-2拮抗剂)可用于本发明的口腔护理组合物中。如本文所用，选择性的H-2拮抗剂为阻滞H-2受体的化合物，但在阻滞组胺-1(H-1或H1)受体方面不具备有意义的活性。选择性的H-2拮抗剂刺激多种器官、例如肠和支气管的平滑肌收缩；这种作用可以通过低浓度的美吡拉明(一种典型的抗组胺剂的药物)来抑制。涉及这些对美吡拉明敏感的组胺反应的药理学受体已经被定义为H-1受体(Ash，A.S.F.& Schild H.O.，“Brit.J.PharmacolChemother.”，第27卷(1966)第427页)。组胺还诱导通过胃分泌出酸(Loew，E.R.& O.Chickering，“Proc.Soc.Exp.Biol.Med.”，第48卷(1941)，第65页)，增加心率(Trendelenburg，U.，“J.Pharmacol.”，第130卷(1960)，第450页)，并且抑制大鼠子宫收缩(Dews，P.B.& J.D.P.Graham，“Brit.J.Pharmacol.Chemother.”，第1卷(1946年)，第278页)；这些作用不能通过美吡拉明和相关药物来拮抗。可用于口腔护理组合物或物质中的H-2拮抗剂是阻隔美吡拉明非敏感性非-H-1(H-2)组胺反应中所涉及受体，但不阻隔美吡拉明敏感性组胺反应中所涉及受体的那些。
选择性的H-2拮抗剂是在H-2拮抗剂功能的经典临床前筛选测试中通过它们的性能而发现为H-2拮抗剂的那些化合物。选择性H-2拮抗剂被鉴定为能够被证明具有以下功能的化合物，即在具体地讲依赖于H-2受体功能的那些筛选模型中作为组胺调节效果的竞争或非竞争抑制剂，但在其依赖于H-1受体功能的那些筛选模型中缺乏显著的组胺拮抗剂活性。具体地讲，这包括按照Black，J.W.、W.A.M.Duncan、C.J.Durant、C.R.Ganellin & E.M.Parsons在“Definition and Antagonism ofHistamine H2-Receptors”(Nature，第236卷，(1972年4月21日)第385至390页，(Black))中所述分类的化合物，如果由Black所述评定，通过测试，在体外分析中豚鼠自发性搏动右心房并且在体内分析中大鼠胃酸分泌，则作为H-2拮抗剂，但如果由Black所述评定，在体外分析中豚鼠回肠收缩或在体内分析中大鼠胃肌收缩，则表明相对于H-2拮抗剂活性，缺乏显著的H-1拮抗剂活性。优选地，选择性的H-2拮抗剂在上述H-1检测分析法中在合理剂量下证明没有显著的H-1活性。典型的合理剂量为在上述的H-2检测分析法中实现组胺被90％、优选被99％抑制的最低剂量。
选择性H-2拮抗剂包括符合上述标准的化合物，它们公开在分别于3/15/94和11/15/94公布的授予Singer等人并且转让给Procter &Gamble的美国专利5,294,433和5,364,616中，其中所述选择性H-2拮抗剂优选选自由下列组成的组：西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌芳替丁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-25368(SKF-94482)、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728和HB-408。尤其优选的是西咪替丁(SKF-92334)、N-氰基-N′-甲基-N″-(2-(((5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)硫基)乙基)胍：

西咪替丁还公开于“Merck Index”第11版(1989)第354页(编目流水号2279)，和“Physicians′Desk Reference”第46版(1992)第2228页中。相关优选的H-2拮抗剂包括布立马胺和甲硫咪胺。
如果存在的话，则H-2拮抗剂的含量按本发明的组合物的重量计一般为约0.001％至约20％，更优选约0.01％至约15％，还更优选约0.1％至约10％，还更优选约1％至约5％。除了西咪替丁以外，优选的H-2拮抗剂还包括雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁和咪芬替丁。
抗炎剂
其它抗炎剂也可存在于本发明的口腔组合物中。此类试剂可包括但不限于脂氧合酶抑制剂诸如去甲二氢愈创木酸；环加氧酶抑制剂诸如氟比洛芬；和非甾族抗炎剂诸如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、罗非昔布、塞来昔布，以及它们的混合物。如果存在的话，则其它抗炎剂的含量按本发明的组合物的重量计一般为约0.001％至约5％。酮咯酸描述于1999年11月30日公布的USRE 036,419；1998年7月28日公布的US 5,785,951；和1995年11月7日公布的US 5,464,609中。
基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂
其它基质金属蛋白酶抑制剂也可存在于本发明的口腔组合物中。金属蛋白酶(MP)是通常作用于细胞间基质从而涉及组织破坏和改造的酶。MP的实例包括人皮肤纤维原细胞胶原酶、人皮肤纤维原细胞白明胶酶、人唾液胶原酶、聚蛋白多糖酶和白明胶酶、以及人基质裂解素。胶原酶、基质裂解素、聚蛋白多糖酶以及相关酶被认为在调节包括牙周病在内的众多疾病综合症方面是重要的。MP抑制剂的潜在治疗适应症已被论述于文献中，包括治疗以下适应症：类风湿性关节炎(Mullins，D.E.等人，“Biochim.Biophys.Acta.”(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.等人，“Drugs of the Future”(1990)15：495-508)；肿瘤细胞转移(同上，Broadhurst，M.J.等人，“EuropeanPatent Application”276，436页(公布于1987年)，Reich，R.等人，“48 Cancer Res.”3307至3312页(1988))；和组织的各种溃疡或溃疡性病症。例如，溃疡性病症会致使角膜被碱灼伤或被绿脓杆菌、棘阿米巴、单纯疱疹和牛痘病毒感染。特征在于不可取金属蛋白酶活性的其它病症实例包括牙周病、大疱性表皮松解症、发烧、炎症和巩膜炎(DeCicco等人，1995年11月9日公布的WO 95/29892)。
可用于本发明组合物的其它MMP抑制剂包括但不限于异羟肟酸衍生物、膦酸酰胺和包含杂原子的环状结构和无环结构，诸如均转让给Procter & Gamble Co.的下列文献中所公开的：2000年1月18日公布的US 6,015,912；1998年11月3日公布的美国专利5,830,915；1997年9月30日公布的US 5,672,598，和1997年6月17日公布的US5,639,746；以及WO 99/52868；WO 99/06340；WO 98/08827；WO98/08825；WO 98/08823；WO 98/08822；WO 98/08815；和WO98/08814。
如果存在的话，则MMP抑制剂的含量按本发明的组合物的重量计一般为至少约0.001％。
抗氧化剂、维生素和营养物质
细胞氧化还原态调节剂包括抗氧化剂诸如N-乙酰基半胱氨酸和没食子酸；抗氧化剂酶诱导剂诸如对丙烯基茴香醚-二硫代硫酮、吡噻硫酮、吡咯二硫氨基甲酸酯(PDTC)和吲哚-3-甲醇；营养物质和维生素诸如辅酶Q10、吡咯喹啉醌(PQQ)、维生素A、C和E、硒，以及它们的组合。
口部可接受的载体材料
所述口部可接受的载体包括一种或多种适于局部口服的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。此类物质是本领域熟知的，并且易于由本领域的技术人员根据待制备的组合物所期望的物理、美学和性能特性来选择。这些载体的含量按所述口腔组合物的重量计通常为约50％至约99％，优选约70％至约98％，并且更优选约90％至约95％。
本发明的载体或赋形剂包括洁齿剂、非研磨剂凝胶、龈下凝胶、漱口水或漱口液、口喷剂、口香糖、锭剂和口气清新薄荷的常见且常规组分，它们将在下文进行更详细的描述。
待使用的载体的选择基本上是按照组合物引入口腔的方法来确定。可用于牙膏、牙胶或类似产品包括磨料、起泡剂、粘合剂、湿润剂、风味剂和甜味剂等的载体材料，如公开于授予Benedict的美国专利3,988,433中。用于两相洁齿剂制剂的载体材料公开在下述文献中：1993年5月23日公布的美国专利5,213,790、1992年9月8日公布的5,145,666和1994年1月25日公布的5,281,410，上述专利均授予Lukacovic等人；和授予Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180。漱口水、漱口液或口喷剂载体材料通常包括水、风味剂和甜味剂等等，例如，如授予Benedict的美国专利3,988,433中所公开。锭剂载体材料通常包括一种糖果基质；口香糖载体材料包括一种树胶基质、风味剂和甜味剂，这公开于例如授予Grabenstetter等人的美国专利4,083,955中。小袋载体材料通常包括香袋、风味剂和甜味剂。对于用于递送活性物质至牙周袋或牙周袋周围的龈下凝胶，按例如1993年3月30日公布的美国专利5,198,220和1993年9月7日公布的美国专利5,242,910选择“龈下凝胶载体”，上述两项专利均授予Damani。适于制备本发明的组合物的载体在本领域为人们所熟知。它们的选择取决于例如口味、成本和架藏稳定性等次要考虑因素。
本发明的组合物还可以为含水或非水性的非研磨性凝胶和龈下凝胶形式。在另一个方面，本发明还提供注有本组合物的牙具。牙具包括用于接触口腔中牙齿和其它组织的器具，所述器具注有本发明的组合物。牙具可被注入纤维，该纤维包括牙线或洁牙带、薄片、薄带、薄膜和聚合物纤维。
在一个优选的实施例中，本主题发明的所述组合物为洁齿剂形式，例如牙膏、牙胶和牙粉。这些牙膏和牙胶的组分通常包括一种或多种牙齿研磨剂(约6％至约50％)、表面活性剂(约0.5％至约10％)、增稠剂(约0.1％至约5％)、湿润剂(约10％至约55％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、着色剂(约0.01％至约0.5％)和水(约2％至约45％)。此类牙膏或牙胶还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。当然，牙粉包含基本上所有非液体的组分。
本主题发明的其它优选实施方案是液体产品，包括漱口水或漱口液、口喷剂、牙科用溶液和冲洗流体。这些漱口剂和口喷剂的组分通常包括水(约45％至约95％)、乙醇(约0％至约25％)、湿润剂(约0％至约50％)、表面活性剂(约0.01％至约7％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和着色剂(约0.001％至约0.5％)中的一种或多种。此类漱口水和口腔喷剂还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约3％)。牙科用溶液的组分一般包括水(约90％至约99％)、防腐剂(约0.01％至约0.5％)、增稠剂(0％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和表面活性剂(0％至约5％)中的一种或多种。
适用于本发明的组合物的载体物质实例描述于下面段落中。
氟离子源
本发明的口腔组合物将任选地包含能够提供生物可利用且有效氟离子的可溶性氟源。可溶性氟离子源包括氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、氟化胺和单氟磷酸钠。氟化亚锡是优选的可溶性氟源。此成分可用作亚锡离子源和氟化物源。1960年7月26日公布的Norris等人的美国专利2,946,725和1972年7月18日公布的Widder等人的美国专利3,678,154公开了此类氟源以及其它物质。
本发明的组合物可包含可溶性氟离子源，所述氟离子源能够提供约50ppm至约3500ppm，并且优选约500ppm至约3000ppm的游离氟离子。为递送所期望量的氟离子，氟离子源在总口腔组合物中的含量按递送至口腔的所述总组合物的重量计为约0.1％至约5％，优选约0.2％至约1％，并且更优选约0.3％至约0.6％。
过氧化物源
本发明还在所述组合物中包含过氧化物源。除了美白以外，过氧化物还可向口腔提供其它有益效果。早已认识到，过氧化氢和其它过氧化合物可对于龋齿、牙斑、齿龈炎、牙周炎、口腔异味、牙齿色斑、复发性口腔溃疡、假牙致痛、矫正器具损伤、拔牙后和牙周手术后疼痛、创伤性口腔损伤和粘膜感染、疱疹性口腔炎等进行有效地治疗性和/或预防性处理。包含过氧化物的试剂在口腔中施加化学机械作用，生成通过与组织酶和唾液酶交互作用而产生的数千微小氧气泡。漱口水的漱动作用可增强这种固有的化学机械作用。已推荐以此类作用来将其它试剂递送到被感染的齿龈裂缝中。因此，过氧化物可防止已知与牙周病有关的厌氧细菌的繁殖和增殖，并且是优选可用于本文的抗菌剂之一。
所述过氧化物源选自由下列组成的组：过氧化氢、过氧化钙、过氧化脲、以及它们的混合物。以下的量代表过氧化物原料的量，尽管过氧化物源也可包含过氧化物原料之外的成分。本发明的组合物可包含按所述口腔组合物的重量计约0.01％至约10％，优选约0.1％至约5％，更优选约0.2％至约3％，并且最优选约0.3％至约0.8％的过氧化物源。
碱金属碳酸氢盐
本发明也可包括碱金属碳酸氢盐。还被称为发酵粉的碳酸氢钠是优选的碱金属碳酸氢盐。如上所述，发酵粉具有若干抗菌和抗炎活性，因此可用作活性成分。所述碱金属碳酸氢盐还可用作缓冲剂。本发明的组合物可包含按所述口腔组合物的重量计约0.5％至约50％，优选约0.5％至约30％，更优选约2％至约20％，并且最优选约5％至约18％的碱金属碳酸氢盐。
抗牙结石剂
本发明的组合物可任选地包含抗牙结石剂，其是具有螯合活性并且可有效减少与牙结石形成相关的矿物质沉积的物质。此类螯合剂能够与存在于细菌细胞壁中的钙配合，并且还可通过将钙从有助于使此生物质保持完好的钙桥中移除来破坏牙斑。然而，不希望使用对钙有过高亲和力的螯合剂，因为这会导致牙齿脱矿质，这是与本发明的目的和意图相背离的。合适的螯合剂通常的钙结合常数为约10¹至10⁵以提供形成减少的牙斑和结石的改善的清洁作用。螯合剂还具有与金属离子配合的能力，因此可用于稳定亚锡(如果存在于所述组合物中的话)。
因它们抗牙结石活性而可用的此类螯合剂包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐和二膦酸盐诸如EHDP和AHP。在本发明组合物中可用作焦磷酸根离子源的焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐以及它们的混合物。未水合和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na₂H₂P₂O₇)、焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)和焦磷酸四钾(K₄P₂O₇)是优选的物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式中的一种存在：基本上溶解、基本上不溶解、或溶解与不溶解的焦磷酸盐的混合物。
包含基本上溶解的焦磷酸盐的组合物指其中至少一种焦磷酸离子源具有足够的量以提供至少约1.0％游离焦磷酸离子的组合物。游离焦磷酸盐离子的含量可为约1％至约15％，在一个实施方案中为约1.5％至约10％，在另一个实施方案中为约2％至约6％。根据组合物pH值的不同，游离焦磷酸盐离子可以各种质子化状态存在。
包含基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物指包含低于约20％，优选小于约10％的总焦磷酸盐溶解于组合物中的组合物。在这些组合物中，焦磷酸四钠是优选的焦磷酸盐。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式、或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。在制备这些组合物中使用的焦磷酸盐量为任何能有效控制牙结石的量，按所述洁齿剂组合物的重量计通常为约1.5％至约15％，优选约2％至约10％，并且最优选约3％至约8％。
组合物还可包含溶解的和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。
焦磷酸盐更详细地描述于Kirk-Othmer Encyclopedia of ChemicalTechnology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)。
可用作抗牙结石剂的螯合剂的其它实例包括乙二胺四乙酸、氨三乙酸以及1937年2月15日公布的英国专利490,384中公开的相关化合物；1972年7月18日公布的授予Widder等人的美国专利3,678,154、1994年8月16日公布的授予White，Jr.的美国专利5,338,537和1995年9月19日公布的授予Zerby等人的美国专利5,451,401中公开的聚膦酸盐；在1973年6月5日授予Francis的美国专利3,737,533中公开的羰基二膦酸酯；在1979年2月6日公布的授予Gaffar的美国专利4,138,477中公开的锌-聚合物组合，所述组合由锌化合物与包含羧酸、磺酸和/或膦酸基团的阴离子聚合物的反应或交互作用而形成；在均授予Lukacovic的1998年12月15日公布的美国专利5,849,271和1997年4月22日公布的美国专利5,622,689中公开的酒石酸；在1991年5月14日公布的授予Smitherman的美国专利5,015,467中公开的酒石酸一琥珀酸、酒石酸二琥珀酸的酸或盐形式、以及它们的混合物；在1989年7月11日授予Pyrz等人的美国专利4,847,070和1987年4月28日授予Benedict等人的美国专利4,661,341中公开的丙烯酸聚合物或共聚物；在1988年10月4日公布的授予Pera的美国专利4,775,525中公开的藻酸钠；在1955年11月30日公布的GB741,315、1999年3月18日公布的WO99/12517、和1996年7月23日公布的授予Pink等人的美国专利5,538,714中公开的聚乙烯吡咯烷酮；以及在1997年9月23日公布的授予Venema等人的美国专利5,670,138和2000年2月29日公布的授予Lion Corporation的日本公布2000-0633250中公开的乙烯基吡咯烷酮与羧酸酯的共聚物。可用作抗牙结石剂的其它螯合剂包括葡萄糖酸、酒石酸、柠檬酸及它们可药用的盐。实例包括葡糖酸钠或钾和柠檬酸钠或钾；柠檬酸/柠檬酸碱金属盐组合；三水合柠檬酸锌；酒石酸二钠；酒石酸二钾；酒石酸钾钠；酒石酸氢钠；酒石酸氢钾。适用于本发明的此类螯合剂量为约0.1％至约2.5％，优选约0.5％至约2.5％，并且更优选约1.0％至约2.5％。
还适用于本发明的其它抗牙结石剂是1979年2月6日公布的美国专利4,138,477和1980年1月15日公布的授予Gaffar等人的美国专利4,183,914中公开的聚合聚羧酸盐，并且包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体诸如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)、苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物。这些物质是本领域众所周知的，它们以其游离酸、部分中和或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)盐或铵盐的形式应用。实例是分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1的马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物。这些共聚物例如以GAF Chemicals Corporation的商品名Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97药品等级(M.W.70,000)获得。
其它有效的聚合聚羧酸酯包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可以商品名例如Monsanto EMA No.1103，MW 10,000和EMA Grade 61获得，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。
研磨剂
可用于本主题发明组合物的局部口腔载体中的牙齿研磨剂包括许多不同的物质。所选的材料必须是与组合物中相关的物质相容的并且不会过分磨损牙质。合适的研磨剂包括例如包括凝胶和沉淀的二氧化硅、不溶解的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和树脂研磨物质，如尿素和甲醛的颗粒缩合产物。
用于本组合物中的另一类研磨剂是颗粒状热固性聚合树脂，其描述于1962年12月25日授予Cooley和Grabenstetter的美国专利3,070,510。合适的树脂包括例如三聚氰胺、苯酚、脲、三聚氰胺-脲、三聚氰胺-甲醛、脲-甲醛、三聚氰胺-脲-甲醛、交联环氧化物和交联聚酯。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本发明的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1至约30微米，并且优选约5至约15微米的范围内。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如在公布于1970年3月2日授予Pader等人的美国专利3,538,230和公布于1975年1月21日授予DiGiulio的美国专利3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶。实例包括W.R.Grace &Company，Davison Chemical Division以“Syloid”为商品名销售的二氧化硅干凝胶和诸如J.M.Huber Corporation以商品名销售的沉淀二氧化硅，尤其是具有 119、 118、 109和 129命名的二氧化硅。可用于本发明牙膏中的这类二氧化硅牙齿研磨剂更详细地描述于1982年7月29日授予Wason的美国专利4,340,583；和共同转让的公布于1997年2月18日的美国专利5,603,920；公布于1996年12月31日的美国专利5,589,160；公布于1997年8月19日的美国专利5,658,553；公布于1997年7月29日的美国专利5,651,958和公布于2004年5月25日的美国专利6,740,311。可应用的研磨剂混合物如列于上述的的不同等级的二氧化硅研磨剂。本主题发明的洁齿剂组合物中研磨剂的总量按重量计通常在约6％至约70％的范围内。牙膏优选按所述组合物的重量计包含约10％至约50％的研磨剂。本主题发明的牙齿溶液、口腔喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常含有很少研磨剂或完全不含研磨剂。
水含量
在制备商业上合适的口腔组合物时使用的水应优选为低离子含量的并且不含有机杂质。在口腔组合物中，水含量按本文所述组合物的重量计为0％至最多约95％，并且优选约5％至约50％。水量包括加入的游离水和随其它物质诸如山梨醇、二氧化硅、表面活性剂溶液和/或有色溶液引入的水。
缓冲剂
本发明的组合物可包含缓冲剂。如本文所用，缓冲剂指能用于将所述组合物pH值调节为约3.0至约10范围的试剂。
适宜的缓冲剂包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。优选的缓冲液是可将pH控制在目标范围内而不会与活性试剂诸如亚锡离子配合的那些。优选的缓冲剂包括乙酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲酸和苯甲酸钠。缓冲剂的用量按本发明的组合物的重量计为约0.1％至约30％，优选为约1％至约10％，并且更优选为约1.5％至约3％。
增稠剂
在制备牙膏或凝胶时，有必要加入一些增稠物质以提供所期望的组合物稠度，提供使用时所期望的活性试剂释放特性，提供架藏稳定性和提供组合物稳定性等。优选的增稠剂是羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石以及纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善质感。
优选的一类增稠剂或胶凝剂包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类均聚物或卡波姆。卡波姆以系列可从B.F.Goodrich商购获得。尤其优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956，以及它们的混合物。
丙交酯和乙交酯单体的共聚物是分子量在约1,000至约120,000(数均)范围内的共聚物，可作为“龈下凝胶载体”用于将活性物质递送到牙周袋内或牙周袋周围。这些聚合物描述于均授予Damani的1993年3月30日公布的美国专利No.5,198,220和1993年9月7日公布的美国专利No.5,242,910中，以及1984年4月17日公布的授予Mattei的美国专利No.4,443,430中。
增稠剂能够以总牙膏或凝胶组合物的重量计约0.1％至约15％，优选约2％至约10％，更优选约4％至约8％的量使用。更高的浓度可用于口香糖、锭剂、口气清新薄荷、小药囊、非研磨性凝胶和龈下凝胶。
湿润剂
本主题发明组合物的局部口腔载体的另一任选组分是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在接触空气后发生硬化并使组合物给予口腔潮湿感，而且对于特定湿润剂来说，湿润剂还可用于赋予牙膏组合物理想的甜味。以纯湿润剂为基础，该湿润剂的含量按本发明组合物的重量计通常为约0％至约70％，优选约5％至约25％。用于本主题发明组合物的适合湿润剂包括可食用的多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，特别是山梨醇和甘油。
风味剂和甜味剂
本组合物中也可添加风味剂。适合的风味剂包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸-1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香草醛、百里酚、里哪醇、称为CGA的肉桂醛甘油缩醛、以及它们的混合物。调味剂通常以按所述组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于该组合物中。
可使用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其是环磺酸钠和糖精钠、以及它们的混合物。组合物优选包含按组合物的重量计约0.1％至约10％，优选约0.1％至约1％的这些试剂。
除了调味剂和甜味剂之外，冷却剂、流涎剂、加温剂和麻木剂也可用作本发明组合物的任选组分。这些试剂以按所述组合物的重量计约0.001％至约10％，优选约0.1％至约1％的含量存在于组合物中。
冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在本发明中的这些物质是酰胺、薄荷醇、缩酮、二醇、以及它们的混合物。在本组合物的优选冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，如N-乙基-对-孟烷-3-酰胺，商品名为“WS-3”，N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，商品名为“WS-23”、以及它们的混合物。其它优选的冷却剂选自由下列组成的组：薄荷醇、由Takasago生产的称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生产的称为MGA的薄荷酮甘油缩醛和由Haarmann和Reimer生产的称为的乳酸薄荷酯。本文所用术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体、以及它们的外消旋混合物。TK-10描述于7/10/84公布的授予Amano等人的美国专利4,459,425中。WS-3和其它试剂描述于1979年1月23日公布的授予Watson等人的美国专利4,136,163中。
本发明优选的流涎剂包括由Takasago制造的优选的加温剂包括辣椒和烟酸酯如烟酸苄酯。优选的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。
表面活性剂
本发明的组合物还可包含表面活性剂，其通常也称为起泡剂。合适的表面活性剂为那些在整个宽的pH值范围内具有适度稳定性和泡沫的物质。表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的、或它们的混合物。
可用于本发明的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)和含有8至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实例是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂公开于1976年5月25日授予Agricola等人的美国专利3,959,458中。
可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂，可广义地定义为由氧化亚烷基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而生成的化合物。适宜的非离子表面活性剂的实例包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic出售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(以商品名Tweens出售)、Polyoxyl 40氢化蓖麻油、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚与聚环氧乙烷的缩合物、衍生自环氧乙烷与氧化丙烯和乙二胺的反应产物的缩合产物、脂肪醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及这些物质的混合物。非离子表面活性剂泊洛沙姆407是一种最优选的表面活性剂，因为所述泊洛沙姆还可用作乳化剂、粘合剂、稳定剂，并且可用于降低金属离子诸如亚锡和锌的收敛性。泊洛沙姆是末端为伯羟基的双官能嵌段聚合物，分子量从1,000至超过15,000。泊洛沙姆由BASF以商品名Pluronics和Pluraflo出售。本发明的合适的泊洛沙姆是Poloxamer 407和Pluraflo L4370。
可用于本发明的两性表面活性剂可被广泛描述为脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8至约18个碳原子，并且一个包含水增溶性的阴离子基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其他合适的两性表面活性剂是甜菜碱，具体地讲为椰油酰胺基丙基甜菜碱。也可使用两性表面活性剂的混合物。在适宜的非离子和两性表面活性剂中，有许多公开于1977年9月27日公布的Gieske等人的美国专利4,051,234中。本发明组合物通常包含一种或多种表面活性剂，每一种表面活性剂的含量按所述组合物的重量计为约0.25％至约12％，优选约0.5％至约8％，并且最优选约1％至约6％。
其它载体材料
可用于本组合物中的其它乳化剂包括聚合物乳化剂如购自B.F.goodrich的系列，并且其主要是高分子量的聚丙烯酸聚合物，用作疏水性物质的乳化剂。
二氧化钛也可加入到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物提供不透明性的白色粉末。二氧化钛的含量按所述洁齿剂组合物的重量计一般为约0.25％至约5％。
着色剂也可加入到本发明的组合物中。着色剂可以是水溶液的形式，优选为含1％着色剂的水溶液。有色溶液的含量按所述组合物的重量计一般为约0.01％至约5％。
其它可用于本组合物的任选试剂包括选自烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇和烷氧基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，如C12-C20烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇以及它们的混合物。高度优选是商品名Abil M90的鲸蜡基聚二甲硅氧烷共聚多元醇。通常，聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的含量按重量计为约0.01％至约25％，优选约0.1％至约5％，更优选约0.5％至约1.5％。该聚二甲基硅氧烷共聚多元醇辅助提供积极的牙齿感觉有益效果。
组合物使用
以若干种常规的方式将安全和有效量的包含一种或多种抗菌剂和抗炎剂组合的本发明组合物局部施用到口腔粘膜组织上、口腔齿龈组织上、和/或牙齿表面上以治疗或预防上述受试者口腔疾病或病症。受试者可以是需要治疗或预防口腔病症的任何人或动物，所述口腔病症包括牙斑、齿龈炎和牙周炎。具体地讲，“动物”旨在包括家庭宠物或其它家畜或关在笼中的动物。
例如，齿龈或粘膜组织可用溶液(例如漱口水、口喷剂)漱洗；或者如果所述组合物为洁齿剂(例如牙膏、牙胶或牙粉)，则齿龈/粘膜组织或牙齿可浸浴在液体和/或通过刷牙而产生的泡沫中。其它非限制性实例包括使用或不使用下述口腔护理器具，将非研磨性凝胶或糊剂直接施用到齿龈/粘膜组织上，或牙齿上；咀嚼口香糖；咀嚼或吮吸口气清新片剂或锭剂。本发明的组合物局部口腔施用的优选方法是用漱口水溶液漱洗和用洁齿剂刷洗。将本发明的组合物局部施用到齿龈/粘膜组织和牙齿表面上的其它方法对于本领域的技术人员来讲是显而易见的。
由于组合物接触组织和牙齿的效率不同，并且还由于一般所用组合物的量，因此抗菌剂和抗炎剂在本发明组合物中的浓度取决于用于将组合物施用到齿龈/粘膜组织和/或牙齿上的组合物类型(例如牙膏、漱口水、锭剂、口香糖等)。所述浓度还取决于所用的具体试剂和所治疗的疾病或病症。通常，所述抗菌剂在所述组合物中的含量按重量计为约0.01％至约20％，而所述抗炎剂在所述组合物中的含量按重量计为约0.001％至约10％。这些量涉及所用源中抗菌或抗炎活性试剂的量。例如，可将茶多酚作为茶提取物掺入到所述组合物中，所述茶提取物将通常包含其它组分，诸如鞣酸、咖啡因、维生素和多糖。茶多酚在所述提取物中占85％至95％。
优选使本发明的组合物在齿龈/粘膜组织和/或牙齿上施用(例如通过用漱口水漱洗，使用或不使用装置直接施用非研磨性凝胶，用牙刷施用洁齿剂或牙胶，吮吸或咀嚼锭剂或口气清新薄荷等)优选至少约10秒，优选约20秒至约10分钟，更优选约30秒至约60秒。所述方法通常涉及紧接着此类接触后大部分组合物的吐出。此类接触的频率优选为约每周一次至约每天四次，更优选约每周三次至约每天三次，甚至更优选约每天一次至约每天两次。这种处理的周期通常为约一天至终生。对于具体的口腔护理疾病或病症，处理的持续时间取决于需处理的口腔疾病或病症的严重程度、使用的具体递送方式和患者对处理的反应。如果期望递送至牙周袋，诸如治疗牙周病，则可使用注射器或水注射装置将漱口水递送至牙周袋。这些设备对于本领域的技术人员是已知的。这类设备包括TeledyneCorporatio的“Water Pik”。灌注后，个体可用漱口水在口腔中哗哗地漱洗，以便同样地覆盖舌头后部和其它齿龈和粘膜表面。除牙膏外，非研磨性口胶、牙胶等可刷在舌头和其它口腔齿龈和粘膜组织的表面上。
还可使用机电装置诸如测控装置、针对性施用装置和清洁或一体化口腔卫生体系，将本发明的组合物递送到口腔内的组织和/或空间中。
为治疗口腔组织创伤并且有助于组织再生，可经由注射器和针头或导管直接插入到需要治疗区域诸如牙周蛀洞的流体龈下凝胶组合物是非常有用和方便的。优选的凝胶状流体组合物是在含水流体诸如水或龈缝液的存在下可转化成近似固相的那些，此类凝胶通常在载体体系中包含0.02％至6％的活性剂，所述载体体系包含聚(乳酰基-共-乙交酯)共聚物和溶剂诸如碳酸亚丙酯。因此，硬化的组合物保留在施用点处，并且由于聚合物载体通过水解经历缓慢降解，因此所述活性剂以持续的方式从此类组合物中持续释放出来。
可配制宠物护理产品诸如食物、咀嚼物和玩具以包含本发明的组合物。可将活性剂掺入到例如较柔软但又坚固持久的材料中，诸如生皮，由天然或合成纤维制成的绳索，以及由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舌舔或啃咬所述产品时，掺入的活性剂被释放到动物口腔中，进入唾液介质中，这相当于有效的刷洗或漱洗。在宠物食物实施方案中，活性剂可作为成分被掺入或混入到宠物食物中，例如粗磨、半湿或罐装食物。高度优选的食物实施方案包括趋于增加食物在口腔中的保留时间的载体。例如，可将活性剂掺入到趋于粘贴或粘附到牙齿上的载体中，以使得一定量的产品将保留在口腔中，并且不会被立即咽下。还可将本发明的组合物掺入到其它宠物护理产品中，包括营养补充剂和饮用水添加剂。
下列非限制性实施例进一步叙述本发明范围内的优选实施方案。给出实施例仅是为了举例说明的目的，并且不应理解为是对本发明的限制，因为在不背离其实质和范围的条件下可对其进行许多改变。
实施例
实施例I：漱口水组合物
如本发明所述的下列口腔护理漱口水组合物示于下文中，组分量以重量百分比(％)为单位。这些组合物可使用常规的方法来制备。
 组分IAIBICIDIEIFIGIH核黄素5’-一磷酸酯            0.0260.0260.0260.0780.0260.026EGCG0.1000.1000.100氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)         0.0350.0700.0700.0500.0450.0750.0650.075溴化杜灭芬(DB)--------0.005----乳酸锌------0.250------0.050H₂O₂ 35％溶液2.145风味剂/冷却剂0.0800.2100.1200.1600.0800.1200.2000.070甘油23.00020.00023.00013.0005.0005.00013.00018.000糖精0.0250.0600.0180.0300.0250.0300.0100.013三氯半乳蔗糖0.008
 泊洛沙姆407--0.1000.0500.025--0.0500.0500.001丙二醇4.000磷酸二氢钠0.0850.050------0.0850.0500.053磷酸氢二钠0.0700.020------0.0700.0200.020颜色0.0200.0200.0100.0200.0200.0200.0200.020乙醇------1.2005.000-----对羟基苯甲酸甲酯0.020对羟基苯甲酸丙酯0.005水适量适量适量适量适量适量适量适量
实施例II：洁齿剂组合物
如本发明所述的洁齿剂组合物示于下文中，组分量以重量百分比(％)为单位。这些组合物可使用常规的方法来制备。
 组分IIAIIBIICIIDIIEIIF氟化亚锡0.4540.4540.4540.4540.454氯化亚锡1.5001.500碳酸锌2.000氧化锌5.000柠檬酸锌0.400乳酸锌2.500三氯生0.280核黄素5’-一磷酸酯0.1001.0000.400EGCG1.000茶提取物2.0002.000丁子香酚0.100维生素CL0.050维生素E0.010植酸(20％溶液)4.000肌醇六磷酸钠(20％溶液)10.000多磷酸钠13.000焦磷酸四钠0.740焦磷酸四钾1.985酸式焦磷酸钠3.500Gantrez S971.000氟化钠0.243卡波姆9560.250葡萄糖酸钠0.6700.6700.6502.100山梨醇溶液34.27527.91034.27516.27537.496甘油7.0005.00035.80014.425
 羟乙基纤维素0.3000.300Na CMC1.2001.2000.600角叉菜胶0.5000.5000.600黄原胶0.9000.3500.700聚乙二醇6.0000.4007.000丙二醇7.000二氧化硅研磨剂20.00020.00020.00025.00020.000焦磷酸钙40.00TiO₂(锐钛矿)0.5253.9400.5250.525SLS(28％溶液)4.0007.5004.0002.8002.5005.000糖精钠0.2500.3700.2500.2000.5000.300风味剂0.9501.0000.9501.0000.8001.000NaOH0.0060.0060.4500.600磷酸三钠1.100水和微量组分，例如有色溶液、防腐剂              适量适量适量适量适量适量
实施例III：体内功效测试
实施研究，以评定核黄素+氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)漱口液在犬齿模型中的体内功效。研究开始时，毕尔格猎犬受试者接受预防处理。约一周后，将它们针对基线齿龈指数(Gl)和牙斑指数进行评级。齿龈指数为0至3级(0＝无炎症；1＝存在炎症，齿龈为红色；2＝探诊时出血；3＝自发出血)。牙斑指数是每个牙齿的牙斑覆盖百分比。采用SAS随机化程序，将狗随机分派到基线炎症指数(II)得分均衡的治疗组中。分派后的第二天开始治疗。在一周内一天两次并且在周末一天一次用喷雾瓶对动物牙齿/齿龈局部治疗，持续三十天(30mL/处理)。在三十天结束时，动物接受最终临床评级。
在基线时和最终评定时，进行临床评级。对于齿龈指数，测定下列牙齿在所有四个象限中的颊面，共二十颗牙齿：第一臼齿、第四、第三和第二前臼齿和第一犬齿。对每个牙齿测定三次得分，共六十个得分。记录每个牙齿三次颊面得分的最大值。然后计算这些得分的平均值(平均牙齿等级得分)。用协方差分析(ANCOVA)分析数据，采用统计分析体系(SAS)以各自的基线作为模型共变量。测定每个牙齿的牙斑覆盖百分比。用涂敷棉棒施用1％的碱性品红溶液来显现牙斑。喷水以除去多余的着色溶液。以5％增量记录每个牙齿的紫色百分比。使用方差分析(ANOVA)来分析牙斑数据。结果总结于下文中。
这些结果证实，抗炎剂(核黄素)和抗菌剂(CPC)的组合可增强抗牙斑和抗齿龈炎功效。实际上，所述组合甚至可在CPC含量较低时提供功效。这是有利的，因为季铵抗微生物剂诸如CPC虽然有效，但已知它会赋予令人不悦的味道，并且会引起牙齿变色或脱色，尤其是在其被用以提供功效的浓度下。通过使用此较低含量，可同时避免令人不悦的味道和引起牙齿着色的趋向。因此，本发明的组合物不需要本领域中已被用于解决与CPC相关的不利方面的抗牙齿变色和掩盖味道的添加剂。

基线牙齿等级CI平均值＝0.83
本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲是指所引用的数值和围绕该数值的功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
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