用于治疗多发性骨髓瘤的花青素络合物.pdf

本发明涉及一种飞燕草素和磺烷基醚-β-环糊精的络合物，用作药物，尤其是用于治疗多发性骨髓瘤。

1.  一种飞燕草素和磺烷基醚-β-环糊精的络合物，用作药物。

2.  根据权利要求1所述的络合物，用于治疗多发性骨髓瘤。

3.  一种用途如上述权利要求中任一项所述的络合物，其特征在于，所述磺烷基醚-β- 环糊精为磺丁基醚-β-环糊精。

4.  一种用途如上述权利要求中任一项所述的络合物，其特征在于，所述环糊精的磺烷 基醚基团取代度为3至8，优选为4至8，更加优选为5至8，进一步更优选则为6 至7。

5.  一种用途如权利要求2-4中任一项所述的络合物，其特征在于，所述多发性骨髓瘤 选自由一期多发性骨髓瘤、二期多发性骨髓瘤、三期多发性骨髓瘤、非症状性多发 性骨髓瘤、症状性多发性骨髓瘤、新诊断的骨髓瘤、响应性多发性骨髓瘤、稳定的 多发性肿瘤、进行性多发性骨髓瘤、复发性多发性骨髓瘤，以及难治性多发性骨髓 瘤所构成的组。

6.  一种用途如上述权利要求中任一项所述的络合物，其进一步包括至少一个治疗剂的 有效剂量，所述至少一个治疗剂选自由硼替佐米、美法仑、强的松、长春新碱、卡 莫司汀、环磷酰胺、地塞米松、萨力多胺、阿霉素、顺氯氨铂、依托泊苷和阿糖胞 苷所构成的组。

7.  一种用途如上述权利要求中任一项所述的络合物，用于治疗接受放射治疗和/或干 细胞移植或者为此而做准备的对象所患的多发性骨髓瘤。

8.  一种用途如上述权利要求中任一项所述的络合物，进一步包括一药学上可接受的载 体。

9.  一种用途如上述权利要求中任一项所述的络合物，在一选自由口服、非肠道途径(包 括皮下注射、肌内注射和静脉注射)、眼部给药、肺部给药以及鼻腔粘膜给药所构 成的组的方式进行给药的制剂形式中。

10.  一种用途如权利要求9所述的络合物，其特征在于，所述口服用药方式为片剂或胶 囊。

11.  一种用途如权利要求9所述的络合物，其特征在于，所述非肠道途径用药方式为溶 液、悬浮液或分散剂。

12.  一种用途如权利要求9所述的络合物，其特征在于，所述眼部给药、肺部给药或者 鼻腔粘膜给药方式为喷剂、溶液、悬浮液或分散剂。

用于治疗多发性骨髓瘤的花青素络合物
技术领域
本发明涉及用作治疗癌症药物的一种花青素和磺烷基醚-β-环糊精的络合物以 及包括花青素或其盐类的组合物。
背景技术
花青素是一种具有抗氧化特性的细胞色素，存在于大多数高等陆地植物中。 花青素不含糖(糖苷配基)，并且与含糖的花色素类(糖苷)具有紧密的关系，二 者均属于花色素类。
多发性骨髓瘤是由浆细胞退化而来的。浆细胞是免疫系统中生产用于抵抗疾 病和感染之抗体的细胞。这种细胞通过血液循环输送，尤其被输送至骨髓，在该 部位积聚，并在健康的组织中造成永久性的损伤，其症状表现为骨折、钙水平升 高(高血钙症)甚至肾衰竭。造成骨骼损伤的原因在于骨髓瘤细胞的迅速增生， 以及破骨细胞激活因子IL-6的释放，而所述破骨细胞激活因子IL-6激活了负责骨 质吸收的成骨细胞，从而导致骨质损伤的结果，进而造成骨折。由于骨髓中骨髓 瘤细胞排挤正常细胞，因此正常血细胞，尤其是白细胞和红细胞的生产也受到了 影响，从而提高了感染风险，并可能导致贫血。而血小板数的下降也导致凝血的 退化。相关患者在疾病确诊后6个月的平均寿命预期差，即便可以通过大剂量的 化疗和自体干细胞移植来延长数年。因此，急需替代方案和有效的药剂与治疗方 法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗多发性骨髓瘤的有效药物。
通过一种根据权利要求1-2所述的，花青素和磺烷基醚-β-环糊精的络合物达 成上述目的。附属权利要求中公开了本发明的有利实施方式。
下面首先对本发明中所用的术语进行说明。
本发明的络合物或本发明的组合物用于治疗患有多发性骨髓瘤的对象或个 体。“对象”一词包含活体动物和人。“包括至少一花青素的组合物”一词包含不 含其他组分的单一花青素。这种治疗的目的在于至少部分地杀死或中和骨髓瘤细 胞。本发明中的“中和”和“杀死”指至少部分地破坏或分解骨髓瘤细胞，或使 其失活，或阻止其增殖。“多发性骨髓瘤”是一种浆细胞癌症。多发性骨髓瘤的阶 段可以利用国际分期系统(International Staging System,ISS)来确定。ISS基于针 对β₂-微球蛋白(β₂-M)和白蛋白的验血结果，而相比其他检测因素，这两项数据 结合起来确保了对于多发性骨髓瘤最高的预后可靠性。根据针对骨髓瘤的ISS，确 定不同阶段的诊断标准为：一期：β₂-M<3.5mg/dL且白蛋白≥3.5g/dL，二期：β₂-M <3.5mg/dL或β₂-M 3.5-5.5mg/dL且白蛋白<3.5g/dL，三期：β₂-M>5.5mg/dL。 多发性骨髓瘤的阶段通常被划分为不同的骨髓瘤类别之一。多发性骨髓瘤可以为 非症状性或症状性。对于症状性骨髓瘤患者，器官和组织无明显的影响和症状。 骨髓瘤对器官或组织造成的影响包括高血钙症、肾功能受影响、贫血和骨质损伤。 非症状性骨髓瘤包括冒烟型多发性骨髓瘤(Smoldering Multiple Myeloma,SMM) 和多发性骨髓瘤的一期阶段。SMM的特征在于单克隆蛋白和骨髓中的浆细胞小幅 增加。惰性骨髓瘤(Indolent Multiple Myeloma,IMM)的特征在于少量的单克隆蛋 白，以及骨髓中的浆细胞增加。患有多发性骨髓瘤的患者还以其病情状况为特征。 所述病情状况基于患者是否已接受治疗，以及在是的情况下，治疗效果如何的问 题来确定。在本发明中，重新或反复被诊断出疾病的患者指患有骨髓瘤且已接受 治疗的个体。已接受治疗的患者分为以下几种类别：响应性疾病(responsive  disease)：指对治疗做出相应响应(M蛋白水平降低至少50％)的骨髓瘤；稳定性 疾病(stable disease)：指对治疗无响应(即M蛋白水平的降低未达到50％)，但 同时也未进一步发展(即无恶化)的骨髓瘤；进行性疾病(progressive disease)： 指处于恶化中的活跃骨髓瘤，即M蛋白水平上升，对器官和组织的影响加重。在 多数情况下，下述的复发疾病和/或难治性疾病也可以归入进行性疾病中。复发疾 病(relapsed disease)：指起初对治疗做出响应，但随后重新回到发展阶段的骨髓 瘤。难治性疾病(refractory disease)：指对首次治疗未做出响应的骨髓瘤，以及不 再对后续治疗做出响应的复发骨髓瘤。而后者也可以称作复发疾病。
本发明还涉及用于治疗患有多发性骨髓瘤的对象的方法，其中所述对象被给 予了具有疗效剂量的本发明的络合物或本发明的组合物。可以对所有上述所有阶 段、类别或病情状况的多发性骨髓瘤进行治疗。本发明的络合物或本发明的组合物 可以单独给药，或结合至少另一用于减轻多发性骨髓瘤的一种或多种症状的治疗剂 联用。本发明的络合物或本发明的组合物可以与其他治疗剂同时给药，所述其他治 疗剂可以是相同组合物的一部分或采用其他组合物。作为替代方案，可以在给予其 他治疗剂之前或之后给予本发明的络合物或本发明的组合物。本发明的络合物或本 发明的组合物可以通过与所述其他治疗剂相同或不同的用药方式进行给药。所述治 疗剂可以是化疗剂、支持性治疗剂，或两者的结合。“化疗剂”是一种对于癌细胞 具有毒性的药剂。本发明中可以应用的化疗剂例如包括硼替佐米(万珂, Millennium)、美法仑、强的松、长春新碱、卡莫司汀、环磷酰胺、地塞米松、萨力 多胺、阿霉素、顺氯氨铂、依托泊苷和阿糖胞苷。在本发明一种具体优选的实施方 式中，本发明的络合物或本发明的组合物被结合硼替佐米(万珂)一起使用。在 本发明另一种优选的实施方式中，本发明的络合物或本发明的组合物被结合美法 仑一起使用。“支持性治疗剂”是用于减轻多发性骨髓瘤的症状和并发症的药剂。 支持性治疗剂的示例有二膦酸盐、生长因子、抗生素、利尿剂和止痛剂。抗生素 的示例包括含硫药物、青霉素(如青霉素G、对羟苄基青霉素、2-青霉素F、N- 青霉素K、苯氧甲基青霉素、苯氧乙基青霉素、甲氧苯青霉素、苯唑西林、邻氯 青霉素、双氯青、氟氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、环青霉素、羧苄 西林、替卡西林、哌拉西林、阿诺西林、美洛西林、美西林、阿姆地诺西林)、头 孢菌素及其衍生物(如头孢噻酚、吡硫头孢菌素、头孢氰甲、先锋霉素V、头孢 氨苄、头孢拉啶(cephandine)、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢呋辛、头孢雷特、 头孢西丁、头孢替坦、头孢克洛、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、 拉氧头孢、头孢哌酮、头孢克肟、头孢布坦和头孢罗齐)、恶喹酸、氨氟哌酸、替 马沙星、萘啶酸、吡咯米酸、环丙沙星、西诺沙星、诺氟沙星、培氟沙星、罗索 沙星、氧氟沙星、依诺沙星、吡呢酸、舒巴坦、克拉维酸、β-溴代青霉垸酸、β- 氯代青霉烷酸、6-乙酰基亚甲基-青霉烷酸、头孢噁唑、舒他西林、美西林和舒巴 坦的水合甲醛酯、他唑巴坦、氨曲南、磺酰胺菌素(sulfazethin)、异磺酰胺菌 素(isosulfazethin)、诺卡菌素、m-羧基苯基-苯基乙酰氨甲基磷酸酯、氯四环 素、氧四环素、四环素、地美环素、多西环素、甲烯土霉素和二甲胺四环素。二 磷酸酯的示例包括：羟乙膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿伦膦酸盐 (Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)和伊班膦酸盐(Boniva)。 利尿剂的示例包括噻嗪衍生物，例如氨氯吡脒、氯噻嗪、二氢氯噻、甲基氯噻嗪 和氯噻酮。生长因子的示例包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞 集落剌激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、多重集落刺激因子、 红细胞生成素、血小板生成素、制瘤素M和白介素。止痛剂的示例包括阿片(如 吗啡)、COX-2抑制剂(如罗非昔布、伐地昔布和塞来昔布)、水杨酸盐(如阿司 匹林、三水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟苯水杨酸(dirunisal)和水杨酸钠)、 丙酸衍生物(如非诺洛芬钙、异丁苯丙酸、酮洛芬、甲氧萘丙酸和甲氧萘丙酸钠)、 吲哚乙酸衍生物(如吲哚美辛、舒林酸(sulfindac)、依托度(etodalac)和托美 汀)、芬那酸(如甲灭酸和甲氯芬那酸)、苯并噻嗪衍生物或昔康类(如美洛昔康 或吡罗昔康)或者吡啶乙酸(pyrrolactic acid)(如酮咯酸)。
在本发明中，“治疗”一词指部分或完全达到下述结果：部分或彻底减轻病症； 改善至少一种临床症状或与疾病相关的指标；延缓、抑制或防止病情进一步发展； 或者部分或彻底延缓、抑制或防止疾病发病或发展。待治疗的对象为人或动物， 优选为哺乳动物。兽医治疗，除了家畜或野生动物(如羊、猫、马、牛、猪)外， 还包括实验室动物(如大鼠、小鼠、荷兰猪、猴子)的治疗。
在本发明的一种实施方式中，被采用本发明的络合物或本发明的组合物以及 其他治疗剂(如有)进行治疗的所述对象接受了放射治疗并且/或者为干细胞治疗 进行了准备。本发明的络合物或本发明的组合物可在诱导治疗过程中使用，优选 可结合其他备选治疗剂联用，从而在干细胞移植前减轻肿瘤负荷，也可以在干细 胞移植中和/或干细胞移植后使用。
本发明的络合物或本发明的组合物优选作为药物组合物提供和给药。“药物组 合物”一词指一种或多种有效成分和一种或多种作为所述一种或多种有效成分载 体的惰性成分。所述药物组合物使本发明的络合物或本发明的组合物能通过口服、 肠胃外给药，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射)、眼部给药、肺部给药或者鼻 腔粘膜给药的方式进行给药。非肠道途径用药方式例如可以为溶液、悬浮液或分 散剂。眼部给药、肺部给药或者鼻腔粘膜给药方式例如可以为喷剂、溶液、悬浮 液或分散剂。现有技术中已公开了相应的制剂和给药技术，例如可参见《雷明顿 的制药科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Co,Easton  Pa.)。本发明的组合物和络合物例如可以通过药学上可接受的载体(如生理盐水) 以静脉注射的方式进行给药。所述注射可采用水溶液，优选为生理上可接受的缓 冲液(如Hanks液、林格液或缓冲生理盐水)形式的制剂。肠胃外给药(包括皮 下、肌肉、静脉和腹腔给药)同样可以采用水溶液，或者油溶液或固体制剂。药 物组合物中有效成分的含量可因具体情况而异，通常为给药单位的2至60％(重 量百分比)之间。有效成分含量的选择应达到有效剂量。
“盐”或“生理上可接受的盐”指本发明的化合物在制药学上可接受的盐，且 所述盐能在用药后释放在制药学上有效的成分或其活性代谢物。本发明的组合物 和络合物的盐可以使用无机或有机酸和碱制成。
可以使用“纯净形式”或“经纯化”的花青素，即不需要的成分已被去除。
“花青素”具有下图所示的基本结构：

本化学式中的取代基选自由氢、羟基团和甲氧基团构成的组。
能够与花青素按照本发明进行络合的环糊精是由以α-1,4糖苷键结合的葡萄 糖分子所构成的环状低聚糖。β-环糊精具有七个葡萄糖单元。在磺烷基醚-β-环糊 精中，磺烷基醇中的葡萄糖单元的羟基团被醚化。在本发明中，β-环糊精的21个 羟基团中通常只有一部分被醚化。相关专业人员均熟悉磺烷基醚环糊精的生产， 例如在US 5,134,127或WO 2009/134347 A2中进行了相关说明。
在现有技术中，磺烷基醚基团被在环糊精中用于提高亲水性和水溶解度。磺 烷基醚基团有助于显著提高花青素和相应取代的β-环糊精的络合物的稳定性，从 而大大改善了对氧化尤其敏感的花青素的耐储存性和可制备性。本发明的络合物 可以制备成耐储存的水溶液或固体，具体如下所述。
在本发明中，尤其有利的是与磺丁基醚-β-环糊精(SEB-β-CD)进行络合。对 此，一种可能的不限定本发明保护范围的解释是，带正电荷的磺丁基醚单元和带 正电荷的花青素发生静电相互作用，并且在烷基醚集团之中，丁基醚基团有最佳 的长度，从而实现适当的空间相互作用。
优选地，所述环糊精的磺烷基醚基团取代度为3至8，更优选为4至8，更加 优选为5至8，进一步更优选则为6至7。取代度在6至7之间的适合的磺丁基醚 -β-环糊精例如在上述的WO 2009/134347 A2中进行了说明，并且在市面上以 的商品名出售。同样可以使用的还有取代度为4至5之间，例如为4.2 的相应环糊精。
本发明中以纯净形式、盐类形式或络合形式使用的花青素优选选自由 Aurantinidin、矢车菊素、飞燕草素、Europinidin、Luteolinidin、天竺葵素、锦葵 色素、芍药素、矮牵牛素和Rosinidin构成的组。其化学结构如上图的化学式I所 示，而取代模式如下所述：