替格瑞洛中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种小分子抗凝剂替格瑞洛中间体的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲胺，CAS号为220352-38-5，是选择性的小分子抗凝血药替格瑞洛的重要中间体，以下列结构式所示（式II化合物）：
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替格瑞洛（式I化合物）是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷等）不同， 替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
式II化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺R-扁桃酸盐是替格瑞洛的中间体，阿斯利康等公司公开了大量式II化合物化合物的制备工艺专利，比如US6521910、US7122695、CN102249929、WO2011132083、CN102796007、WO2012001531、US7122695，其中阿斯利康的专利US7122695以及其改进专利US20080132719和WO2008018823公开了利用S-构型的脯氨醇衍生物作为手性助剂还原β-卤代酮为（S）-构型的醇，然后通过关环成环氧乙烷衍生物，再与有机磷酯通过霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应（HWE反应）构建三元环，然后水解、成伯酰胺，再通过霍夫曼重排（Hofmann重排）的方法合成环丙胺化合物（如式II），该路线反应路线短，每步收率高，光学纯度好，是合成式II化合物的较好合成方法之一。
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但是，此方法在控制手性的关键步骤存在着难以克服的缺陷，手性还原一步，以相对价格昂贵的三甲氧基硼烷和硼烷二甲硫醚组合作为还原剂将羰基还原为羟基，三甲氧基硼烷是高度易燃易爆的液体，闪点为-7.5℃，是极为危险的有机试剂，并且其遇水极容易水解，对实验操作的要求较高；硼烷二甲硫醚也是易燃易爆，有毒的化学试剂，尤其是二甲硫醚有恶臭，均是对环境不友好，对人员会造成危害的试 剂。
因为存在以上缺陷，该方法及其改进方法仍然都是对环境危害较大，不适宜于工业化的式II化合物的合成方法。
因此，如何发明一种环保、安全、经济的式II替格瑞洛中间体的制备方法，成为了本领域亟待解决的课题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种替格瑞洛中间体的制备方法。本发明既无毒无害、环保安全，价格也较为低廉，所用关键试剂可以回收再收用，适用工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种替格瑞洛中间体的制备方法，本发明方法包括以下步骤；
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（1）N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-50℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-50℃保温4-20小时，加入（S）-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液，再加入式III化合物2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液，还原生成式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇；
（2）将式IV化合物和式VIII化合物磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中，保温反应5-30小时，经过对接关环，生成 式VI化合物；
（3）用水洗去无机物，加入无机碱的水溶液或者水/醇混合溶液，升温水解，得到式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸；
（4）式VII化合物在有机溶剂4中，加入氯化亚砜成酰氯，再加入氨水成甲酰胺，得到式Ⅸ化合物；
（5）式Ⅸ化合物在碱金属氢氧化物水溶液和次氯酸钠存在下，得到式II化合物。
上述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述的有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿或甲苯，所述的有机溶剂2为二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的有机溶剂1为二氯甲烷，所述的有机溶剂2为乙二醇二甲醚。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-40℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-40℃保温5-18小时。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中：步骤（1）中，在N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1的溶液中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质量比升/公斤为10:1-1:1；还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，有机溶剂2与还原剂的体积质量比升/公斤为100:1-5:1；（S）-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂1与（S）-二苯基脯氨醇的体积质量比为1:1-10:1；式III化合物2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂 1与式III化合物的体积质量比升/公斤为1:1-10:1。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（1）中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质量比为5:1-1:1；有机溶剂2与还原剂的体积质量比为30:1-5:1；。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（1）中，加入式III化合物后的混合溶液中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.8:1-1.5:1；所述的（S）-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1%-50%；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5：1-2.5:1。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.9:1-1.2:1；所述的（S）-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1%-10%；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5:1-2.0:1。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（2）中，将式IV化合物和式VIII的磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中保温反应；式IV化合物和式VIII化合物的摩尔比为1：1-1：5；碱与式IV化合物的摩尔比为1:1-5:1。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，式IV化合物和式VIII化合物的摩尔比为1：1-1：4。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（2）中，所述的有机溶剂3为乙二醇二甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜；所述的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的有机溶剂3为甲苯或乙二醇二甲醚；所述的碱为叔丁醇钠。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（2）中，以0℃-100℃保温反应5-30小时。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，以50℃-80℃保温反应5-30小时。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（3）中，所述的无机碱的水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；且所述的无机碱的水溶液的质量百分比浓度为5%-50%；当采用水/醇混合溶液时，水和醇的体积比为1:1-5:1。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的无机碱的水溶液的质量百分比浓度为5%-40%。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（3）中，所述水解的温度为0℃-100℃。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述水解的温度为30℃-70℃
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（3）中，所述的无机碱与式VI化合物的摩尔比为1:1-10:1。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的无机碱与式VI化合物的摩尔比为1:1-5:1。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（4）中，所述的有机溶剂4为甲苯；氯化亚砜与式VII化合物的摩尔比为1:1-5:1，成 酰氯的反应温度为30℃-150℃，成酰氯的反应时间为1-8小时。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，氯化亚砜与式VII化合物的摩尔比为1:1-3:1，成酰氯的反应温度为回流温度，成酰氯的反应时间为1-5小时。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的成甲酰胺的反应温度为0℃-50℃，反应时间为1-5小时。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的成甲酰胺的反应温度为0℃-40℃。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的成甲酰胺所用的氨水的浓度为10%-40%。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（5）中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或几种；所述的碱金属氢氧化物水溶液的浓度为10%-50%；所述的次氯酸钠水溶液的浓度为1%-30%。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的碱金属氢氧化物水溶液的浓度为30%-50%；所述的次氯酸钠水溶液的浓度为5%-30%。
前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的碱金属氢氧化物与式IX化合物的摩尔比为5:1-15:1，次氯酸钠与式IX化合物的摩尔比为1:1-5:1；且反应温度为10℃-100℃。
与现有技术相比，主要具有以下有益效果：
（1）与现有技术相比，本发明在制备方法中无需使用有毒有害、易燃易爆，难以操作、不太稳定，相对较为昂贵的试剂，如硼烷、硼 酸三甲酯，而代之以便宜和比较安全的试剂，如硼氢化钠或者硼氢化钾。
（2）本发明在制备方法中无需使用恶臭的硼烷络合剂二甲硫醚，而代之以普通试剂二乙基苯胺盐酸盐，将产生工艺操作的危害和环境污染的可能性降到最小。
（3）本发明在制备方法中通过二乙基苯胺盐酸盐与硼氢化钠或者硼氢化钾的滴加时间和反应时间的控制，得到了光学纯度极高ee值可达97%-99%的目标产物。
（4）本发明在制备方法中，通过二乙基苯胺盐酸盐的形式提供质子源，使得质子源的加入更方便、稳定、更容易计量，而且不容易产生易使不锈钢反应釜生锈的氯化氢气体。
（5）本发明的具体制备步骤（3）中，无需分离纯化中间体V，无需纯化VI化合物，使得此关键的中间体很容易和反应原料及过程杂质分离开来，提高了纯度，同时也提高了生成效率；
综上所述，本发明的工艺方法所使用的试剂便宜、安全、对环境友好，既可做到绿色环保，又能提高工人的操作安全性。并且还能够获得高光学纯度的目标产物，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的具体制备方法：
将N，N-二乙基苯胺盐酸盐（18.0克，97毫摩尔）及60毫升二 氯甲烷组成的溶液，0℃下，滴入到由硼氢化钠（7.2克，190毫摩尔）及乙二醇二甲醚160毫升组成的悬浊液中，保持反应温度在20～30度，滴毕，保持该温度4小时。加入由S-二苯基脯胺醇（2.7克，10.7毫摩尔）及10毫升二氯甲烷组成的溶液。2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮（20.4克，107毫摩尔）溶于60毫升二氯甲烷，滴入上述反应体系中。滴毕，保温2小时。缓慢滴加1N HCl 360毫升，分液，除去水相，油相旋干。加乙酸乙酯100毫升，用1N HCl（每次100毫升）洗三次。油相用无水硫酸钠干燥，旋干，得式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇（19.720.3克，102毫摩尔）。为黄色油状物。收率95.6%。
本实施例制得的产品经检测确证为式IV化合物：
HPLC purity（纯度）:99.0%；
Chiral purity（纯度）:98.0%；
MS(ESI):m/z=174.9[M-OH]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.774(1H,s)，3.563-3.3.638(1H,m)，3.721-3.758(1H，m)，4.883-4.912(1H，t)，7.267～7.105(3H,m)。
实施例2：式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的具体制备方法：
将N，N-二乙基苯胺盐酸盐（29.8克，160.5毫摩尔）及150毫升氯仿组成的溶液，0℃下，滴入到由硼氢化钠（2.1克，54毫摩尔） 及乙二醇二甲醚80毫升组成的悬浊液中，保持反应温度在20～30度，滴毕，保持该温度24小时。加入由S-二苯基脯胺醇（1.35克，5.3毫摩尔）及10毫升二氯甲烷组成的溶液。2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮（20.4克，107毫摩尔）溶于60毫升氯仿，滴入上述反应体系中。滴毕，保温2小时。缓慢滴加1N HCl 90毫升，分液，除去水相。油相用1N HCl（每次用100毫升）洗三次，用无水硫酸钠干燥，旋干脱除溶剂，得式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇（20.3克，105毫摩尔）。为黄色油状物。收率98.5%。e.e.%值98%。
本实施例制得的产品经检测确证为式IV化合物。
实施例3：式IV化合物的具体制备方法：
将N，N-二乙基苯胺盐酸盐（19.8克，107毫摩尔）及198毫升二氯甲烷组成的溶液，0℃下，滴入到由硼氢化钠（4.05克，107毫摩尔）及乙二醇二甲醚150毫升组成的悬浊液中，保持反应温度在20～30度，滴毕，保持该温度10小时。加入由S-二苯基脯胺醇（1.35克，5.3毫摩尔）及6毫升二氯甲烷组成的溶液，再搅拌1小时。2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮（20.4克，107毫摩尔）溶于60毫升二氯甲烷，滴入上述反应体系中。滴毕，保温2小时。缓慢滴加1N HCl 180毫升，分液除去水相。加乙酸乙酯100毫升，用1N HCl（每次100毫升）洗三次。分得油相用无水硫酸钠干燥，旋干，得式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇（19.8克，101毫摩尔）。为黄色油状物。收率96%。e.e.值97%。
本实施例制得的产品经检测确证为式IV化合物。
实施例4：式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的具体制备方法：
叔丁醇钾(4.3克，38.4毫摩尔)中加入甲苯20毫升，控温0℃下滴入式VIII化合物膦酰乙基三乙酯（5.7克，25.6毫摩尔），滴毕，滴入式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(2.46克，12.8毫摩尔)在12毫升甲苯中的溶液，保温40～50℃反应10小时，加水20毫升，分去水相。
加入甲苯5毫升，5毫升甲醇，5毫升30%氢氧化钠溶液，30℃搅拌3小时。旋去溶剂，加入水20毫升，甲苯20毫升，萃取，分去油相，水相用浓盐酸调pH值为2～3，加甲苯20毫升萃取，油相干燥，旋干，得式VII化合物2.17克，放置后很快固化。收率85%。
本实施例制得的产品经检测确证为式VII化合物
HPLC purity（纯度）:99.2%
Chiral purity（纯度）:98%;
MS(ESI):m/z=237.1[M+K+];
1HNMR(400MHz,DMSO)δ=1.347-1.397(1H,m)，1.661-1.709(1H,m)，1.859-1.903(1H,m)，2.557-2.607(1H,m)，6.856-6.954(2H,m)，7.065-7.132(1H,m)。
实施例5：式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的具体制备方法：
叔丁醇钠(1.5克，15.4毫摩尔)中加入甲苯14毫升，控温20℃下滴入式VIII化合物膦酰乙基三乙酯（2.86克，12.8毫摩尔），滴毕，滴入式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(2.46克，12.8毫摩尔)在12毫升甲苯中的溶液，保温60～70℃反应20小时，加水20毫升，分去水相。
加入甲苯5毫升，6毫升甲醇，10毫升15%氢氧化钠溶液，50℃搅拌2小时。旋去溶剂，加入水20毫升，甲苯20毫升，萃取，分去油相，水相用浓盐酸调pH值为2～3，加甲苯20毫升萃取，油相干燥，旋干，得式VII化合物2.0克，放置后很快固化。收率78.3%。
本实施例制得的产品经检测确证为式VII化合物。
实施例6：式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸的具体制备方法：
叔丁醇钾(4.3克，64毫摩尔)中加入甲苯40毫升，控温30℃下滴入式VIII化合物膦酰乙基三乙酯（11.4克，51.2毫摩尔），滴毕，滴入式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(2.46克，12.8毫摩尔)在12毫升甲苯中的溶液，保温40～50℃反应30小时，加水20毫升，分去水相。
加入甲苯5毫升，6毫升甲醇，5毫升30%氢氧化钠溶液，65℃搅拌1.5小时。旋去溶剂，加入水20毫升，甲苯20毫升，萃取，分 去油相，水相用浓盐酸调pH值为2～3，加甲苯20毫升萃取，油相干燥，旋干，得式VII化合物2.22克，放置后很快固化。收率87%。
本实施例制得的产品经检测确证为式VII化合物。
实施例7：式IX化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺的制备方法：
将式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸溶（16.6克，83.7毫摩尔）于160毫升甲苯中，加入氯化亚砜（16.6克，139毫摩尔），回流2小时，旋干，加40毫升甲苯，溶解后再旋干，再加入20毫升甲苯溶解，滴加到由30%氨水（20.25克，357毫摩尔）、50毫升水及115毫升乙酸乙酯组成的体系中，控制温度15～30度，30分钟内滴完。滴毕，搅拌1～2小时，加入50毫升水和50毫升乙酸乙酯，分去水相，油相无水硫酸钠干燥，旋干，得式IX化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺（14.35克，72.8毫摩尔）。为灰色固体。收率86.9%。
本实施例制得的产品经检测确证为式VII化合物。
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:98.0%;
MS(ESI):m/z=198[M+H+]，220.0[M+Na+]，264.0[M+MeOH+Na+]
1HNMR(400MHz,DMSO)δ1.229～1.289(1H,m)，1.607～1.678（2H,m），2.486～2.535(1H,m)，5.2～5.8(2H,d)，6.847～6.925(2H,m)，7.051～7.118(1H,m)。
实施例8：式II化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺R-扁桃酸盐的具体制备方法：
将式Ⅸ化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺（3.5克，17.7毫摩尔）中加入30%氢氧化钠（21.3克，160.0毫摩尔），5.2%次氯酸钠（30.0克，21.0毫摩尔），25～40度内搅拌16小时，加50毫升乙酸异丙酯萃取，油相用无水硫酸钠干燥后，滴加到由R-扁桃酸（2.7克，17.7毫摩尔）溶于20毫升乙酸异丙酯中配成的溶液中，10分钟内滴完，室温搅拌1小时，0～5度搅拌3小时，过滤，冷的乙酸异丙酯洗，60度减压烘干，得到式II化合物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲胺-R-扁桃酸盐（4.0克，12.5毫摩尔）。收率70.1%。
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
MS(ESI):m/z=170.0[M+H+]
1HNMR(400MHz,DMSO，游离物)δ0.910～0.956(1H,m)，1.055～1.102(1H,m)，1.706（2H,s），1.820～1.865(1H,m)，2.495～2.532(1H,m)，6.740～6.826(2H,m)，7.002～7.069(1H,m)。