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一类含有双齿含氮配体的过渡金属络合物、 合成方法及其 用途
    技术领域 本发明涉及一类含有双齿含氮配体的过渡金属络合物及其合成方法和用途。 以具 Z-N(sp ) 结构特征的双齿配体与双膦配体、 过渡金属配位形成双膦 (Z-N) 过渡金属络合物， 可以用于催化氢化和转移氢化反应， 尤其是用于苯乙酮及其衍生物、 二苯甲酮及其衍生物、 β-N， N- 二甲氨基 -α- 苯乙酮及其衍生物和其它芳香酮类化合物的催化不对称氢化反应。
     2背景技术
     不对称催化氢化反应一直是不对称合成领域中的一个热点， 目前已经越来越多地 被应用于工业生产。手性醇类化合物是制药等行业中重要的中间体， 其中酮类化合物的不 对称氢化反应是制备手性醇的最有效方法之一。不对称催化氢化还原酮的一个突破性进 展是 Noyori 小组实现的， 他们运用金属 - 配体双功能外围活化的概念， 制备了一种结构 为 trans-[RuCl2(phosphane)(1， 2-diamine)] 的 络 合 物， 在 碱 ( 如 KO-t-Bu 或 KOH) 的 存 在下， 可高效、 高对映选择性地催化酮类底物的不对称氢化反应 [Noyori， R. ； Ohkuma， T. ； Douce， H. ； Murata， K. ； Yokozawa， T. ； Kozawa， M. ； Katayama， E. ； England， A.F. ； Ikariya， T.， Angew.Chem.Int.Ed.1998， 37， 1703]。由于特定结构的催化剂对底物的普适性有限， 许 多手性双膦、 双胺配体被设计和合成出来， 并在酮类化合物的不对称氢化反应中取得非常 好的结果。
     在此基础上， 我们开发了一类新型的双膦双氮钌络合物用于高效催化芳香酮的不 对称氢化反应 [Li， Y. ； Ding， K. ； Sandoval， C.A.Org.Lett.2009， 11， 907-910]， 其中所用手 性双氮配体具有合成简单、 原料廉价易得等特点， 而且配体中的苯并咪唑结构也使反应具 2 有了许多新的特性。 本发明对不含氨基、 具 Z-N(sp ) 结构特征的双齿含氮配体进行了研究， 合成了结构新颖的过渡金属络合物， 并发现其也能在甲苯等非质子性溶剂和异丙醇等质子 性溶剂中高效地催化芳香酮的氢化反应。
     本发明以过渡金属 - 配体配位理论为科学依据， 提供具有 N(sp2)-N(sp2) 结构特征 双齿含氮配体与膦配体组合形成的过渡金属络合物催化剂、 合成方法以及在不对称催化氢 化和转移氢化中的应用。 发明内容 本发明的目的是提供一类新型的手性过渡金属络合物。 该类金属络合物可用于不 对称催化氢化和转移氢化反应。尤其是金属钌络合物。
     本发明的另一目的是提供上述过渡金属络合物的合成方法。
     本发明的目的还提供上述络合物的应用。可以用于催化不对称转移氢化， 也可 以催化不对称氢化， 进一步描述为应用于苯乙酮及其衍生物、 二苯甲酮及其衍生物、 β-N， N- 二甲氨基 -α- 苯乙酮及其衍生物和其它酮类化合物的催化不对称氢化反应。
     本发明所涉及的过渡金属络合物的总结构式 (I) 如下 ：
     [MLnL′ XY]，
     其中 M 可以是 Ru、 Rh、 Ir、 Ni 或 Os 等过渡金属 ；
     X 可以是氯、 溴、 碘或氢， Y 可以是氯、 溴、 碘、 BH4、 CF3SO3 或 N(CF3SO2)2 ；
     n为1或2；
     L 为膦配体， 选自以下结构 ：
     a) 通式为 PR1R2R3 的单齿膦配体， 其中 R1， R2， R3 可以相同也可以不同， 为1～6个 碳原子的脂肪烃或 6 ～ 12 个碳原子的芳香性基团 ；
     b) 通式为 R5R6P-R4-PR7R8 的双齿膦配体， 其中 R4 代表手性或非手性的有机碳氢基 团， 所述的有机碳氢基团为 1 ～ 6 个碳原子的脂肪烃或 6 ～ 12 个碳原子的芳香性基团 ； R5， R6， R7 及 R8 可以相同也可以不同， 为 1 ～ 6 个碳原子的脂肪烃或 6 ～ 12 个碳原子的芳香性 基团 ； 所述的芳香性基团是但不局限于苯基、 对甲苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 萘基、 联苯基、 联 萘基、 吡啶基、 噻吩基、 呋喃基等 ；
     当 n 为 2 时， 膦配体为两个相同的选自上述 a) 中的单齿膦配体 ； 当 n 为 1 时， 膦配 体选自上述 b) 中的双齿膦配体 ；
     L′是双齿含氮配位性基团， 可以是如下结构式 (II， III) ：
     其中 Z 原子是 N、 P、 O 或 S 等配位性原子 ；
     结构式 II 和 III 具有相同的特征结构单元， 即 -N ＝ C(-C-Z-)-NH-， 两者的区别仅 9 10 在于前者为闭环的结构， 后者为开环的结构， R 和 R 可以成环， 形成类似结构式 II 中的 A 环。
     结构式 (II) 的双齿含氮配体由两个含氮杂环 A、 B 组成 ：
     A 环尤其可以是如下结构 ：
     B 环尤其可以是如下结构 ：其中的 R9 ～ 20 选自氢、 卤素原子、 硝基、 氨基、 磺酸基， 1 ～ 4 个碳原子的烷氧基或 C1-22 的烃基 ； 所述 C1-22 的烃基是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 叔丁基、 环戊
     基、 环己基、 环庚基、 苯基、 苄基、 3， 5- 二甲基苯基、 1- 萘基、 2- 萘基或等。 R21 或 R22可以分别是氢、 甲基、 甲氧基、 异丙基、 叔丁基、 环己基、 环庚基、 苯基、 苯氧基、 甲基苯氧基、 9 3， 5- 二甲基苯基或苄基等 ； 并且， 当 R 不是氢时， 所说的含氮杂环配体 (II) 是具有 R 或 S 构型的手性配体， 或不具有手性的 1 ～ 8 个碳原子的脂肪烃基， 所述的脂肪烃基选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 叔丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基或环辛基。
     上述的双齿含氮配体可以方便地通过有机合成的方法获得。
     上述过渡金属络合物可以是单膦配体或双膦配体和双齿含氮配体组合形成的金 属络合物。结构式还进一步可以描述如下 ：
     当采用双膦配体时， 催化剂结构可以进一步表示为 C3/C4， 其中双膦配体包含但 不限于以下膦配体及其衍生物 ： 2， 2 ′ - 双 -( 二苯膦基 )-1， 1 ′ - 联萘 (Binap)， 1， 2- 双 (2， 5- 二 乙 磷 酰 亚 基 ) 苯 (Me-BPE)， 双 (2， 2 ′ - 二 苯 基 膦 基 )-6， 6′ - 二甲氧基联苯 (MeO-Biphep)， 二 [(2- 甲氧基苯基 ) 苯基磷 ] 乙烷 (DIPAMP)， 4， 5- 双 ( 二苯基膦甲基 )-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 (DIOP)， 1， 2- 双 ((2R， 5R)-2， 5- 二甲基磷皂 ) 苯 (Me-Duphos)， 1-[2-( 二苯基膦基 ) 二茂铁基 ]- 乙基二环己烷基膦 (Josiphos)， 5， 5- 双 ( 二苯基膦 )-4， 4- 二 -1， 3- 胡椒环 (Segphos)， 双 ( 二苯基膦基 ) 丁烷 (Chiraphos)， 2， 4- 双 ( 二苯基膦 基 ) 戊烷 (Skewphos)， 4， 12- 双 ( 二苯基膦基 )-[2， 2] 对环芳烷 (Phanephos)， 2， 3- 双 ( 二苯基膦 ) 二环 [2.2.1] 庚基 -5- 烯 (Norphos) 及其它膦配体。
     在所有结构式中， 络合物分子中 X 和 Y 的构型可以是顺式 (cis) 或反式 (trans) 构型，
     当双齿含氮配体有一个手性中心时， 其绝对构型是 R 构型或 S 构型， 当双齿含氮配 体有二个手性中心时， 其绝对构型既可以是 (R， R) 构型， 也可以是 (S， S) 构型。 1 ～ 21
     在结构式 C1 ～ 4 中 M、 X、 Y、 R 的定义如前所述。
     该类络合物的制备可以在有机溶剂中和反应温度为 0℃ -120℃下， 由过渡金属化 合物、 双齿含氮配体、 双膦配体或单膦配体反应 0.5 ～ 20 小时获得， 其中过渡金属化合物、 双齿含氮配体、 双膦配体或单膦配体的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 3 ∶ 1 ～ 5。当单膦配体时， 过渡 金属化合物与双齿含氮及单膦配体的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 3 ∶ 2 ～ 5 ； 当采用双膦配体时， 过渡金属化合物和双齿含氮及双膦配体的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 3 ∶ 1 ～ 3。所述的过渡金属 化合物是 Ru、 Rh、 Ir、 Ni 或 Os 分别与卤素负离子、 芳香烃或烯烃分子等形成的络合物， 如 [RuX2(C6H6)]2 或 RuX3 等。
     具体由下面的反应式表示， 以金属钌络合物制备 C1 和 C3 为例 ：
     以上所有催化剂中 X 和 Y 是 Cl， 当 X 为 H， Y 为 BH4 时， 制备方法如下 ：反应式中 R1-R9 基团的定义如前所述。
     在本发明的上述方法中使用的有机溶剂可以是苯、 甲苯、 二甲苯、 三甲苯、 乙腈、 乙 醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 三氯甲烷、 二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮等。
     本发明的过渡金属络合物及手性含氮配体合成方法简便， 可以用于催化不对称转 移氢化发应， 也可以催化不对称氢化反应， 尤其应用于 α 位是大位阻烷基的酮、 苯乙酮及 其衍生物、 二苯甲酮及其衍生物、 β-， N- 二甲氨基 -α- 苯乙酮及其衍生物和其它酮类化合 物的催化不对称氢化反应。
     具体实施方法
     通过下述实施例有助于进一步理解本发明， 但并不限制发明的内容。 催化剂的制备 本发明的制备方法可以进一步用代表性的催化剂 8 的制备过程为例， 体现如下 ： 实施例 1 ： 催化剂 8 的制备通用方法 ： 在氩气保护下将 37.7mg(0.06mmol)(S)-BINAP 与 15.1mg(0.03mmol) PPh3 放入反应管中， 加入 3mL 无水 DME， 加热 100 ℃反应 30min。真空下抽干溶剂， 加入 12mg(0.06mmol) 双齿含氮配体 7 和 3mL CH2Cl2， 室温反应过夜， 浓缩溶剂至 0.5mL， 加入 5mL 无水正己烷， 可析出棕黄色固体， 在氩气氛围下过滤， 真空抽干可得棕黄色固体 45.3mg， 收 率 76％。 31
     p NMR(121MHz， CDCl3) ： δ47.8(d， J ＝ 37.2Hz)， 45.8(d， J ＝ 37.2Hz)ppm ； + MS(MALDI)918[M-HCl-Cl] .
     实施例 2 ： 催化剂 9 的制备
     采用与 8 相同的制备方法可以得到催化剂 9。31p NMR(161MHz， CDCl3) ： δ51.2(d， J ＝ 41.9Hz)， 46.5(d， J ＝ 36.7Hz)， 46.1(d， J ＝ 41.9Hz)， 45.2(d， J ＝ 36.7Hz)ppm ； + MS(MALDI)1036[M-Cl] .
     实施例 3 ： 配体 10 的合成
     氩气氛围下， 称取 1.0g(8mmol)4- 甲氧基吡啶 -N 氧化物加入至溶有 1.4mL 三甲基 硅氰的 15mL 二氯甲烷中， 搅拌， 缓慢加入溶有 0.96mLN， N- 二甲基甲酰氯的 10mL 二氯甲烷 溶液， 30 分钟加完， 室温搅拌 33 小时， TLC( 乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/1) 检测没有原料。滴 加 15mL 10％的碳酸钾水溶液， 搅拌 10 分钟至没有气泡产生。分离有机相， 水相经二氯甲 烷萃取后合并有机相， 无水硫酸镁干燥。浓缩， 快速硅胶柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/10) 得到 2- 氰基 -4- 甲氧基吡啶为白色针状固体 0.96g。产率 90％。 1
     2- 氰 基 -4- 甲 氧 基 吡 啶 ： M.p.120-121 ℃ [lit.[63]M.p.117-119 ℃ ] ； H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ8.52(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 7.22(s， 1H)， 7.01(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 3.92(s， 3H).
     称取 480mg(3.6mmol)2- 氰基 -4- 甲氧基吡啶和 406mg(3.8mmol) 邻苯二胺于 25mL 单口瓶中， 加入 5mL PPA， 160℃下搅拌 4 小时， 冷至 100℃， 倒入 50m mL 水中， 搅拌至 PPA 溶 解， 冷至室温， 加入碳酸钠中和至 pH 为 7， 析出大量沉淀， TLC( 乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/1) 检 测没有原料。过滤， 用水洗涤， 溶于二氯甲烷中， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 用乙酸乙 酯重结晶， 得无色片状晶体 610mg， 产率为 75％。
     2-(4- 甲氧基吡啶基 )- 苯并咪唑 (10) ： M.p.180-182℃ [lit.[63]M.p.186-188℃ ] ； 1 HNMR(300MHz， CDCl3) ： δ11.6(br， 1H)， 8.43(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.42-7.27(m， 3H)， 6.92(m， 1H)， 3.99(s， 1H)， 3.92(s， 3H).
     实施例 4 ： 配体 11 的合成
     称取 0.5g(5mmol)2- 氰基吡啶、 0.62g(10mmol) 叠氮化钠和 0.54g(2.5mmol) 溴化 锌置于 100mL 蛋形瓶中， 加入 20mL 水和 10mL 异丙醇， 体系回流 12h 后， 冷至室温。加入 8mL
     6N 的盐酸溶液和 25mL 乙酸乙酯， 搅拌至固体消失， 收集有机相， 水相用乙酸乙酯 (3×25mL) 萃取， 合并有机相。经无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得白色粉末 0.4g， 收率 57％。 [64] 1
     2-(1- 氢 - 四 唑 ) 吡 啶 (11) ： m.p.212-213 ℃ [lit. M.p.211-211.5 ℃ ] ； H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.65(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.80-7.29(m， 3H).
     实施例 5 ： 配体 12 的合成
     在 250mL 三 口 瓶 中， 加 入 76mL 干 燥 的 乙 醚、 6.8g(148mmol) 无 水 乙 醇， 和 10g(132mmol) 氯乙腈， 搅拌下冷却到 0℃。 缓慢恒速鼓泡通入干燥的 HCl 气体， 1h 后产生大 量白色结晶， 停止通入 HCl 气， 加入 50mL 干燥乙醚， 过滤， 用 50mL 干燥乙醚洗涤， 所得固体 在 30℃下用油泵真空抽干， 得到 17.7g 白色片状晶体， 产率 89％。 1
     2- 氯乙酰胺乙酯盐酸盐 ： H NMR(300MHz， DMSO-d6) ： δ7.21(t， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 4.58(s， 2H)， 4.43(q， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 1.35(t， J ＝ 6.9Hz， 3H).
     在氩气氛围下， 称取 3g(28mmol) 邻苯二胺和 4.4g(28mmol) 上步所得盐酸盐， 置 于 250mL 三口瓶中， 加入 100mL 无水乙醇溶解后， 回流 3h， TLC( 乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/1) 检测原料消失。减压除去溶剂， 加入 50mL 水和 350mL 乙酸乙酯搅拌， 分离有机相， 有机 相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩至体积约为 50mL， 静置析出大量浅黄色固体， 过滤干燥 得 2.6g 浅黄色粉末， 产率 57 ％。2-( 氯甲基 )-1 氢 - 苯并咪唑 ： M.p.150-152 ℃ [lit.[99] 1 M.p.152.5-155 ℃ ] ； H NMR(300MHz， DMSO-d6) ： δ7.56(q， J ＝ 3.0Hz， 2H)， 7.21(q， J＝ 3.0Hz， 2H)， 4.93(s， 2H).
     在氩气氛围下， 称取 330mg 三苯基膦溶于 10mL 无水无氧 THF， 加入切成细条形的 18mg 锂， 室温下搅拌过夜， 溶液变成深红色。冷至 -78℃， 在氩气下分三次加入 100mg 2- 氯 甲基苯并咪唑， 继续搅拌 10 分钟， 再在 0℃下搅拌 1 小时， 室温下加入 0.5mL 干燥乙醇淬灭， 体系变无色。抽干溶剂， 用干燥乙醚洗涤 3 次洗除生成的二苯膦氢。保持 0℃下， 加入 10mL 无水二氯甲烷和 0.45mL 盐酸乙醚溶液 (5M)， 弯管过滤， 浓缩溶剂， 氩气下快速柱层析， 得 87mg 白色份末。产率 46％。
     1 2-( 二 苯 基 膦 甲 基 )-1 氢 - 苯 并 咪 唑 (12) ： H NMR(300MHz， CDCl3) ： 13 δ7.48-7.20(m， 14H)， 3.73(s， 2H) ；C NMR(75MHz， CDCl 3) ： δ132.75， 132.50， 129.25， 31 129.02， 128.83， 128.73， 128.21， 77.19， 1.00ppm ；p NMR(121MHz， CDCl3) ： δ-14.76ppm ；
     ESI-MS m/z ： 317.2[M+H + ] ； HRMS(ESI)m/z for C 20 H 17 N 2 P Cacl.316.1129 ； Found ： + 316.1134[M ].
     实施例 6 ： 配体 13 的合成
     以 13a 的合成为例 ：
     在 250mL 干燥的蛋形瓶中， 将 3g(28mmol) 邻苯二胺溶于 90mL 冰乙酸， 在 0℃下， 慢 慢滴加 4.9mL(40mmol)2， 2， 2- 三氯乙脒酸甲酯， 大量放热。保持 0℃反应 1h， 加入 50mL 水， 产生大量白色沉淀， 抽滤， 2×50mL 水洗涤。真空抽干得白色粉末， 产率 90％。
     将 510mg(8.4mmol)2- 氨基乙醇置于 25mL 的蛋形瓶中， 加入 10mL 无水乙醇溶解， 冰浴冷却， 然后多次缓慢地加入 490mg(2.1mmol)2- 三氯甲基苯并咪唑， 缓慢升至室温， 继 续搅拌 4h。反应结束后， 向体系中加入大量的水， 析出白色沉淀， 过滤所得固体在乙酸乙酯 / 石油醚 (1/3) 混合溶剂中重结晶， 得到浅黄色粉末 129mg， 收率为 32％。
     2-(1 氢 - 苯并咪唑基 )-4， 5- 二氢恶唑啉 (13a) ： M.p.268-270℃ [lit.[102]M.p. ＝ 1 268℃ ] ； H NMR(300MHz， DMSO-d6) ： δ13.2(br， 1H， NH)， 7.73(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.33-7.32(m， 2H)， 4.53(t， J ＝ 9.6Hz， 2H， CH2)， 4.10(t， J ＝ 9.6Hz， 2H， CH2) ； IR(KCl pellet)v 1662(C ＝ N)， 1443(C-N)， 1322.4， 1259.5， 1152.6， 1014.4， 995.4， 906.9， -1 750.4， 632.3cm .
     (S)-2-(1 氢 - 苯 并 咪 唑 基 )-4- 甲 基 -4， 5- 二 氢 恶 唑 啉 (13b) ： 参 考 13a 的 合 20 成 方 法， 得 到 白 色 粉 末 0.75g， 收率 ： 52 ％。M.p.246-249 ℃ ； [α]D ＝ -44.3 ° (c， 0.5 ； 1 CHCl3) ； HNMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ13.3(br， 1H)， 7.62-7.26(m， 4H)， 4.62-4.37(m， 2H)， 13 4.10(t， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 1.28(d， J ＝ 8.8Hz， 3H) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6) ： δ156.0， + 140.8， 123.4(br)， 74.1， 67.8， 21.0ppm ； MS(ESI)m/z ： 202[M+H ] ； HRMS(ESI)m/z 计 算 + 值 C11H11N3ONa， 244.0794， 实 测 值 (found)， 244.0794[M+Na ] ； IR(KCl pellet)v2971， -1 2896(N-H) ， 1667(C ＝ N) ， 1436cm (C-N) ， 1350 ， 1161.4 ， 1011.9 ， 950.1 ， 934.3 ， 765.7 ， -1 763.7， 643.1cm .
     (S)-2-(1 氢 - 苯 并 咪 唑 基 )-4- 异 丙 基 -4， 5- 二 氢 恶 唑 啉 (13c) ： 参 考 13a 的 20 合成方法， 得到白色粉末 0.45g， 收率 ： 36 ％。M.p.217-219 ℃ ； [α]D ＝ -30.7° (c， 1.0 ； 1 CHCl3) ； HNMR(400MHz， DMSO-d6， 24 ℃ ) ： δ13.3(br， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.30-7.23(m， 2H)， 4.51-4.12(m， 3H)， 1.79-1.77(m， 1H)， 0.95-0.85(m， 6H， 13 CH3) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6， 24℃ ) ： δ156.0， 143.0， 140.7， 134.4， 124.2， 122.3， 120.0， + 112.2， 72.1， 70.3， 32.1， 18.5， 18.1ppm ； MS(ESI)m/z ： 230.1[M+H ] ； HRMS(ESI)m/z for + C13H15N3ONa， 252.1107， found， 252.1101[M+Na ].
     (R)-2-(1 氢 - 苯 并 咪 唑 基 )-4- 异 丙 基 -4， 5- 二 氢 恶 唑 啉 (13c) ： 参 考 13a 的 25 合 成 方 法， 得 到 白 色 粉 末， 收率： 42 ％。M.p.199-201 ℃ ； [α]D ＝ -12.6 ° (c， 0.45 ； 1 CHCl3) ； HNMR(400MHz， DMSO-d6， 24 ℃ ) ： δ13.3(br， 1H)， 7.73(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.30-7.23(m， 2H)， 4.51-4.12(m， 3H)， 1.79-1.77(m， 1H)， 0.95-0.85(m， 13 6H， CH 3) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6， 24 ℃ ) ： δ156.0， 143.0， 140.7， 134.4， 124.2， 122.3， + 120.0， 112.2， 72.1， 70.3， 32.1， 18.5， 18.1ppm ； MS(ESI)m/z ： 230.1[M+H ] ； HRMS(ESI)m/z + for C13H16N3O， 230.1288， found， 230.1289[M+H ] ； IR(KCl pellet)v 1668， 1432， 1383， 1322， -1 1234， 1161， 977， 935， 752cm .
     (S)-2-(1 氢 - 苯 并 咪 唑 基 )-4- 叔 丁 基 -4， 5- 二 氢 恶 唑 啉 (13d) ： 参 考 13d 的 25 合成方法， 得到白色粉末 0.32g， 收率 ： 37 ％。M.p.199-202 ℃ ； [α]D ＝ +43.1° (c， 1.0 ； 1 CHCl3) ； HNMR(400MHz， DMSO-d6， 24 ° ) ： δ7.64-7.25(m， 4H)， 4.46-4.06(m， 3H)， 0.90(s， 13 9H， CH3) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6， 24℃ ) ： δ155.9， 140.6， 123.2， 116.2(br)， 75.6， 68.8， + 33.6， 25.6ppm ； MS(ESI)m/z ： 244[M+H ] ； HRMS(ESI)m/z forC14H18N3O， 244.1444， found， + 244.1447[M+H ] ； IR(KCl pellet)v2953， 1658， 1424， 1331， 1315， 1244， 1144， 990， 949， 747， -1 621cm .
     (S)-2-(1 氢 - 苯 并 咪 唑 基 )-4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 恶 唑 啉 (13e) ： 参 考 13a 的 25 合 成 方 法， 得 到 白 色 粉 末 0.4g， 收率： 46 ％。M.p.211-213 ℃ ； [α]D ＝ -14.4 ° (c， 1 0.30 ；℃ HCl3) ； HNMR(300MHz， CDCl3) ： δ12.22(br， 1H)， 7.86-7.85(m， 1H)， 7.33-7.21(m， 13 8H)， 5.51-5.47(m， 1H)， 4.96-4.92(m， 1H)， 4.46(t， J ＝ 6.3， 1H) ；C NMR(75MHz， CDCl3， 24 ℃ ) ： δ158.6， 143.3， 140.7， 140.0， 133.9， 128.9， 128.1， 126.5， 125.1， 123.1， 121.0， + 111.5， 75.6， 69.7 ； MS(ESI)m/z ： 264[M+H ] ； HRMS(ESI)m/z forC18H14N3O， 264.1145， found， + 264.1136[M+H ] ； IR(KCl pellet)v 1660， 1432， 1346， 1317， 1283， 1232， 1158， 1012， 932， -1 741， 696cm .
     (S)-2-(1 氢 - 苯并咪唑基 )-4- 苄基 -4， 5- 二氢恶唑啉 (13f) ： 参考 13a 的合成方 25 法， 得到白色粉末 0.39g， 收率 ： 30％。M.p.230-232℃ ； [α]D ＝ -20.4° (c， 0.5 ； CHCl3) ； 1 HNMR(300MHz， DMSO-d6) ： δ13.3(br， 1H)， 7.72-7.18(m， 9H)， 4.71-4.64(q， 1H)， 4.52(t， 13 J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.18(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 3.65-2.85(m， 2H) ；C NMR(75MHz， DMSO-d6) ： δ156.4， 143.1， 140.6， 138.0， 134.4， 129.4， 128.3， 126.3， 124.3， 122.4， 120.1， 112.2， + 72.0， 67.3， 40.8 ； MS(ESI)m/z ： 278.1[M+H ] ； HRMS(ESI)m/zfor C 17H15N3ONa， 300.1107， + found， 300.1097[M+Na ] ； IR(KCl pellet)v 1669， 1430， 1320， 1155， 984， 955， 750， 710， -1 634cm .
     (S)-13f 的单晶从二氯甲烷 / 正己烷 (1/3) 混合溶液中培养得到。X- 射线单晶衍 射数据 ： 分子式 C17H15N3O， 分子量 M ＝ 277.32. 晶体 (0.415×0.309×0.217mm3) 在 293(2) K 温度下用 Bruker Smart CCD 单晶衍射仪测得 ( 采用钼靶 Mo-Kα， λ ＝ 0.71073 )。共 采集到 8,766 个衍射数据， 2θ 值最大为 45.485°， 其中 1,871 个数据是独立的， 1,526 个数 据角度大于 2σ(I) 值。结构通过 SHELXTL-97 软件包解析得到， 使用斜方空间群 C222(1)，
     a ＝ 10.1898(14) 度； V ＝ 2904.8(6) ＝ 0.216， -0.187
     b ＝ 14.1844(14)c ＝ 20.097(2)α ＝ 90， β ＝ 90， γ ＝ 904.922 ＜ 2θ ＜ 45.485 度 ； ρcalc ＝ 1.268g/cm3， Z ＝ 8， Rint ＝ 绝对结构参数为 10(10)。0.0863. 在 F2 上得到的匹配系数为 0.988， 最终的 R1 为 0.0449， wR2 ＝ 0.1069， Pmax， Pmin
     (3aR， 8aS)-2-(1 氢 - 苯 并 咪 唑 基 )-8， 8a- 二 氢 -3a 氢 - 茚 [1， 2-d] 恶 唑 啉(13g) ： 参考 13a 的合成方法， 得到白色粉末 144mg， 收率 ： 52％。M.p.252℃ (Dec.) ； [d]D25 1 ＝ -108.6 ° (c， 0.5 ； CHCl3) ； H NMR(300MHz， DMSO-d6) ： δ13.4(br， 1H， NH)， 7.71(d， J＝ 7.5Hz)， 7.52-7.20(m， 6H)， 5.80(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 5.60(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 3.52-3.25(m， 13 2H) ；C NMR(75MHz， CDCl3) ： δ156.5， 143.0， 141.4， 140.6， 139.9， 134.4， 128.5， 127.2， 125.5， 125.4， 124.4， 122.5， 120.1， 112.2， 83.7， 76.4， 39.1ppm ； MS(ESI)m/z ： 276[M+H+] ； HRMS(ESI)m/z for C 17H 14N 3O ， 276.1131 ， found ， 276.1135[M+H +] ； IR(KCl pellet)v -1 1665cm (C ＝ N)， 1416， 1341， 1318， 1226， 1150， 1010， 955， 741， 711， 621cm-1.
     (S)-2-(1 氢 -4- 三氟甲基 - 苯并咪唑基 )-4- 异丙基 -4， 5- 二氢恶唑啉 (13h) ： 参考 13a 的合成方法， 得到白色粉末， 收率 ： 45 ％。M.p.207-209 ℃ ； [d]D25 ＝ -35.1° (c， 1 0.26 ； CHCl3) ； H NMR(300MHz， CD3OD) ： δ7.98(s， 1H)， 7.77(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 5.0(br， 1H)， 4.58(t， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.30-4.15(m， 2H)， 1.82(m， 1H， CH)， 13 1.04-0.94(m ， 6H ， CH 3) ；C NMR(75MHz ， CD 3OD) ： δ 157.9 ， 145.3 ， 132.3 ， 128.7 ， 128.1 ， 19 127.7， 125.1， 122.6， 121.5， 75.1， 73.4， 34.9， 19.8， 19.6 ；F NMR(282MHz， CD3OD)δ-62.8 ； + MS(ESI)m/z ： 298[M+H ] ； HRMS(ESI)m/z forC14H15F3N3O， 298.1162， found， 298.1171[M+H+] ； IR(KCl pellet)v 2966， 2876(N-H)， 1668(C ＝ N)， 1330， 1247， 1221， 1197， 1154， 1123， 1048， -1 1001， 934， 891， 814， 668， 607cm .
     (S)-2-(1 氢 - 萘 并 咪 唑 基 )-4- 异 丙 基 -4， 5- 二 氢 恶 唑 啉 (13i) ： 参 考 13a 的 25 合 成 方 法， 得 到 白 色 粉 末， 收率： 77 ％。M.p.282-284 ℃ ； [α]D ＝ -43.3 ° (c， 0.15 ； 1 CHCl3) ； HNMR(400MHz， CD3OD， 24 ℃ ) ： δ8.15-7.99(m， 4H)， 7.45-7.41(m， 2H)， 4.65(t， J＝ 13 7.2Hz， 1H)， 4.39-4.26(m， 2H)， 1.93-1.90(m， 1H)， 1.12-1.03(dd， 6H， CH3) ；CNMR(100MHz，
     DMSO-d6， 24 ℃ ) ： δ155.7， 143.8， 142.1， 141.8， 135.1， 133.2， 128.7， 126.8， 124.5， 122.9， + 121.4， 119.4， 113.6， 111.8， 77.1， 70.5， 32.1， 18.3(d) ； MS(ESI)m/z ： 280[M+H ] ； HRMS(ESI) + m/z for C17H18N3O， 280.1444， found， 280.1444[M+H ] ； IR(KCl pellet)v 2951， 2852(N-H)， -1 1662(C ＝ N)， 1470， 1428， 1278， 1152， 1002， 939， 862， 752， 741， 615， 610cm .
     将 300mg(2.2mmol)(R)-1- 苯基 -2- 氨基乙醇溶于 8mL 乙醇中， 在 0 ℃下， 慢慢加入 128mg(0.55mmol) 化合物 2- 三氯苯并咪唑， 然后升温至 40℃， 搅拌反应 48h， TLC 检测原 料基本消失。减压除去溶剂， 加入 20mL 水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 经硅胶柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/5) 得白色粉末 81mg。收率 ： 57％。
     (R)-2-(1 氢 - 苯并咪唑基 )-5- 苯基 -4， 5- 二氢恶唑啉 (13j) ： m.p.89-91℃； [α] 1 25 0.30 ； CHCl3) ； H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ7.69-7.65(m， 1H)， 7.35-7.27(m， D ＝ -212° (c， 13 7H)， 5.77(dd， J ＝ 8.8， 2.4Hz， 1H)， 4.53-4.67(m， 1H)， 3.99-3.93(m， 1H) ；CNMR(100MHz， CD 3OD) ： δ 158.8 ， 142.5 ， 142.4 ， 140.4(br) ， 130.7 ， 130.3 ， 127.6 ， 126.0 ， 117.9(br) ， + 84.1， 64.6ppm ； MS(ESI)m/z ： 264[M+H ] ； HRMS(ESI)m/z forC16H14N3O， 264.1131， found， + 264.1131[M+H ] ； IR(KCl pellet)v 2936， 1659， 1430， 1322， 1248， 1152， 980， 930， 741， 697， -1 636， 621cm .
     不对称催化氢化反应
     本发明的不对称催化氢化反应过程中， 使用的催化剂可以是原位制备得到的， 也 可以是事先制备分离得到的络合物。
     实施例 7 ： 以配体 7 为例原位制备催化剂及其在苯乙酮的氢化反应中的应用
     将 RuCl2[(S)-Binap](dmf)n(0.9mg， 0.33mM) 和配体 7(0.2mg in 0.2mLtoluene， 0.33mM) 置于 25mL 的干燥 Schlenk 管中， 氩气下加入 2.8mL 新蒸的甲苯， 氩气鼓泡 5min， 室 温搅拌 20min， 加入 0.12mL 苯乙酮 (14， 0.33M， 底物催化剂摩尔比 S/C ＝ 1000)。 将所得溶液 加入至有 7.3mg KO-t-C4H9(20mM) 和一个搅拌子的 100-mL 玻璃反应釜中， 充入氢气至 4atm 压力后小心放气， 快速充放气 8 次后， 充入氢气至 8atm， 在室温下搅拌反应。 反应结束后， 小 心释放氢气， 取出少量反应液经硅藻土过滤后用手性气相色谱分析反应的转化率和产物 15 的 ee 值。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.38-7.25(m， 5H)， 4.87(q， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 2.03(br， 1H)， TM 1.48(d， J ＝ 6.6Hz， 3H) ； GC ： 色谱科公司 BETA-DEX 120 毛细管柱 ( 直径为 0.25mm， 液膜 膜厚为 0.25μm， 长度为 30m ； P ＝ 100.3kPa ； T ＝ 125 ℃ ； (R)-2a 的保留时间为 12.3min ； (S)-2a 的保留时间为 12.9min. 转化率为 100％， ee ＝ 67％ . 所得结果如表 1 所示。
     表 1 不含 NH2 含氮配体的氢化反应
     条件 ： S/C/ 碱＝ 1000/1/67， 8atm H2， 室温 .a 根据 GC 检测结果。实施例 8 ： 配体 7 与不同双膦配体形成的 Ru 络合物催化的氢化反应
     使用与实施例 7 中相同的方法进行催化剂原位制备以及氢化反应， 配体 7 与多种 双膦配体形成的 Ru 络合物催化的苯乙酮的氢化反应， 结果如表 2 所示。
     表 2 配体 7 与不同双膦配体形成的催化剂进行的催化氢化
     条件 ： S/C/ 碱＝ 1000/1/67， 8atm H2， 室温， 3-12h.aGC 检测。 实施例 9 ： 配体 13 参与的氢化反应 使用与实施例 7 中相同的方法进行催化剂原位制备以及氢化反应， 配体 13 与双膦配体 BINAP 形成的 Ru 络合物催化的苯乙酮的氢化反应， 结果如表 3 所示。
     表 3 噁唑啉类配体 13 参与的苯乙酮的氢化反应
     条件 ： S/C/ 叔丁醇钾＝ 1000/1/67， 8atm H2， 室温 .a(R)-BINAP 作为膦配体。
     实施例 10 ： 8 催化的苯乙酮的不对称氢化反应
     在 氩 气 保 护 下， 在 一 个 已 有 一 个 磁 子 的 干 燥 玻 璃 反 应 釜 (100mL) 内 加 入 1.0mg(0.001mmol) 催化剂 8 及 7.5mg(0.067mmol)t-BuOK， 抽真空至少 5min 后， 用氩气置换 三次。 在一个干燥的 Schlenk 管中注入 0.12mL(1mmol) 苯基乙酮和 3.0mL 新蒸馏的甲苯， 氩
     气鼓泡 5min 后， 氩气气氛下加入到玻璃反应釜中。 充入高纯氢气至 10atm， 小心放出氢气后 充放氢气三次后， 充气至 8atm， 室温下搅拌 8 小时后， 将釜内的氢气放掉后， 减压除去溶剂 后， 用核磁共振检测原料转化率为大于 99％。把反应余下的液体用 10cm 长的硅胶柱过滤， 展开剂为乙酸乙酯∶石油醚 10 ∶ 1， 可得 1- 苯基乙醇。 经气相色谱分析， 产物的对映体过量 1 为 67％ . H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.34-7.32(m， 5H)， 4.82(q， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 2.61(br， 1H)， TM 1.44(d， J ＝ 4.2Hz， 3H) ； 气相色谱 ： 色谱科公司 BETA-DEX 120 毛细管柱 ( 直径为 0.25mm， 液膜膜厚为 0.25μm， 长度为 30m)， 载气为 N2( 流速为 1.0mL/min) ； 进样口温度为 250℃检 测器温度为 300℃； 柱温为 120℃； 保留时间 t(R)， 14.7min ； t(S)， 15.2min， 绝对构型为 S 构 型。
     实施例 11 ： 9 催化的苯乙酮的不对称氢化
     在 氩 气 保 护 下， 在 一 个 已 有 一 个 磁 子 的 干 燥 玻 璃 反 应 釜 (100mL) 内 加 入 1.0mg(0.001mmol) 催化剂 9 及 7.5mg(0.067mmol)t-BuOK， 抽真空至少 5min 后， 用氩气置换 三次。 在一个干燥的 Schlenk 管中注入 0.12mL(1mmol) 苯基乙酮和 3.0mL 新蒸馏的甲苯， 氩 气鼓泡 5min 后， 氩气气氛下加入到玻璃反应釜中。 充入高纯氢气至 10atm， 小心放出氢气后 充放氢气三次后， 充气至 8atm， 室温下搅拌 8 小时后， 将釜内的氢气放掉后， 减压除去溶剂 后， 用核磁共振检测原料转化率为大于 99％。把反应余下的液体用 10cm 长的硅胶柱过滤， 展开剂为乙酸乙酯∶石油醚 10 ∶ 1， 可得 1- 苯基乙醇。 经气相色谱分析， 产物的对映体过量 1 为 58％ . H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.34-7.32(m， 5H)， 4.82(q， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 2.61(br， 1H)， TM 1.44(d， J ＝ 4.2Hz， 3H) ； 气相色谱 ： 色谱科公司 BETA-DEX 120 毛细管柱 ( 直径为 0.25mm， 液膜膜厚为 0.25μm， 长度为 30m) ； 载气为 N2( 流速为 1.0mL/min) ； 进样口温度为 250℃； 检 测器温度为 300℃； 柱温为 120℃； 保留时间 t(R)， 14.7min ； t(S)， 15.2min， 绝对构型为 S 构 型。
     催化转移氢化反应
     实施例 12 ： 8 催化的苯乙酮的不对称转移氢化
     在 氩 气 保 护 下， 在 一 个 已 有 一 个 磁 子 的 干 燥 Schlenk 管 中 (20mL) 内 加 入 1.0mg(0.001mmol) 催化剂 8 及 4.5mg(0.040mmol)t-BuOK， 抽真空至少 5min 后， 用氩气置 换三次。在一个干燥的 Schlenk 管中注入 0.12mL(1mmol) 苯基乙酮和 10.0mL 新蒸馏的异 丙醇， 氩气鼓泡 5min 后， 氩气气氛下加入到上述 Schlenk 管中。加热 80℃下搅拌 12 小时 后减压除去溶剂， 核磁共振检测原料转化率为 95％。把反应余下的液体用 10cm 长的硅胶 柱过滤， 展开剂为乙酸乙酯∶石油醚 10 ∶ 1， 可得 1- 苯基乙醇。经气相色谱分析， 产物的 1 对映体过量为 24％ . H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.34-7.32(m， 5H)， 4.82(q， J ＝ 9.6Hz， 1H)， TM 2.61(br， 1H)， 1.44(d， J ＝ 4.2Hz， 3H) ； 气相色谱 ： 色谱科公司 BETA-DEX 120 毛细管柱 ( 直 径为 0.25mm， 液膜膜厚为 0.25μm， 长度为 30m) ； 载气为 N2( 流速为 1.0mL/min) ； 进样口温 度为 250℃ ； 检测器温度为 300℃ ； 柱温为 120℃ ； 保留时间 t(R)， 14.7min ； t(S)， 15.2min， 绝对构型为 S 构型。
     对上述不对称氢化反应的说明 ：
     上述不对称氢反应中所使用的溶剂可以为苯、 甲苯、 二甲苯、 三甲苯、 四氢呋喃、 二 氯甲烷、 乙醚、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 乙腈、 乙二醇二甲迷、 氯 仿、 二甲基亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮等。所用的碱可以是氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸 氢盐、 磷酸二氢盐、 氟化盐、 氢化钠、 氢化钾、 氢化钙、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 四甲基乙二 胺、 N， N- 二甲基苯胺、 N， N- 二乙基苯胺、 1， 4- 二氮杂二环 [2， 2， 2] 辛烷 (DABCO)、 二氮杂二 环十二烷 (DBU)、 1， 4- 二甲基哌嗪、 1- 甲基哌啶、 1- 甲基吡咯、 喹啉或吡啶等。
     反应时间可以为 1-48 小时， 采用氢气的压力可以为 1-80atm。20