CN200780012838.0
2007.02.15
CN101421255A
2009.04.29
终止
无权
专利权的视为放弃IPC(主分类):C07D 277/68放弃生效日:20151209|||专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 277/68变更事项:申请人变更前权利人:雅培制药有限公司变更后权利人:ABBVIE 公司变更事项:地址变更前权利人:美国伊利诺伊州变更后权利人:美国伊利诺伊州登记生效日:20130619|||实质审查的生效|||公开
C07D277/68; C07D417/12; A61K31/428; A61P3/10
C07D277/68
艾博特公司
R·F·凯斯; Y·G·古; H·L·沈
美国伊利诺伊州
2006.2.15 US 60/773,440
中国专利代理(香港)有限公司
关立新;李连涛
本发明涉及式(I)化合物，它能抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，可用于预防或治疗人类的代谢综合症、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。
1. 一种式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或它们的组合：其中R1是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；L1是-CRxRy-，-C(O)-，-O-，-S-，-N(烷基)-，或-N(H)-；其中Rx和Ry均独立地选自氢、烷基、羟烷基和卤烷基；或者Rx和Ry与它们连接的碳合起来形成一个选自环烷基和杂环的3至6元单环；RA、RB和RC各自独立地是氢，烷基，卤素或卤烷基；Z是-CN，-OR2，亚烷基-OR2，-N(R3)(R4)或-亚烷基-N(R3)(R4)；R2在每次出现时，均独立地选自氢，烷基，卤烷基，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-亚烷基-ORa，-亚烷基-N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亚烷基-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亚烷基-C(O)ORa，-亚烷基-S(O)2Ra，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2N(Ra)(Rb)，-亚烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亚烷基-C(O)Ra；R3在每次出现时，均独立地选自氢、烷基和卤烷基；R4在每次出现时，均独立地选自氢，烷基，羟基，烷氧基，-C(＝NH)NH2，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)CH2C(O)R2，卤烷基，-亚烷基-ORa，-亚烷基-N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-C(O)ORa，-亚烷基-S(O)2Ra，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2N(Ra)(Rb)，-亚烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亚烷基-C(O)Ra；Ar1是苯基或单环的杂芳基，它们均可任选地与苯基或选自环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基的5或6元单环稠合，并且各Ar1独立地是未被取代的或者被选自以下基团的1、2、3或4个取代基取代：烷基，烯基，-CN，-NO2，卤素， -OR6，-O-N＝CH(R5)，-OC(O)R5，-OC(O)N(R7)(R6)，-OC(O)OR5，-OS(O)2R5，-SR6，-S(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2OR6，-S(O)2N(R7)(R6)，-C(O)R6，-C(O)N(R7)(R6)，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)(R6)，-N(H)-N＝CH(R5)，-N(R7)C(O)R6，-N(R7)C(O)OR6，-N(R7)S(O)2R6，-N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，-R8，卤烷基，氰烷基，硝基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-亚烷基-OC(O)R5，-亚烷基-OC(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-OC(O)OR5，-亚烷基-OS(O)2R5，-亚烷基-SR6，-亚烷基-S(O)R5，-亚烷基-S(O)2R5，-亚烷基-S(O)2OR6，-亚烷基-S(O)2N(R7)(R6)，-亚烷基-C(O)R6，-亚烷基-C(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-C(O)OR6，-亚烷基-C(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-N(R7)(R6)，-亚烷基-N(R7)C(O)R5，-亚烷基-N(R7)C(O)OR5，-亚烷基-N(R7)S(O)2R5，-亚烷基-N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，和-亚烷基-R8。R5在每次出现时，均独立地选自烷基、烯基、卤烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R8和-亚烷基-R8；R6在每次出现时，均独立地选自氢、烷基、烯基、卤烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R8和-亚烷基-R8；R7在每次出现时，均独立地选自氢、烷基、芳烷基、卤烷基和杂芳基烷基；R8在每次出现时，均独立地选自芳基、杂芳基、杂环、环烷基和环烯基；所述的苯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基的芳基部分和R7及R8代表的杂芳基烷基的杂芳基部分，均各自独立地是未被取代的或者被独立选自以下基团的1、2、3或4个取代基取代：烷基，烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧基，-ORa，-OC(O)Ra，-OC(O)ORa，-OS(O)2Ra，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)NRaRb，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，卤烷基，氰烷基，硝基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-亚烷基-OC(O)Ra，-亚烷基-OC(O)ORa，-亚烷基-OS(O)2烷基，-亚烷基-S(烷基)，-亚烷基-S(O)烷基，-亚烷基-S(O)2烷基，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2NRaRb，-亚烷基-C(O)Ra，-亚烷基-C(O)NRaRb，-亚烷基-C(O)ORa，-亚烷基-C(O)NRaRb，-亚烷基-NRaRb，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亚烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；Ra在每次出现时均独立地选自氢，烷基，烯基和卤烷基；Rb在每次出现时均独立地选自氢和烷基。2. 权利要求1的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者Ar1是式(a)、(b、)(c)或(d)基团A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中的一个或二个是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-；其中RE和RF在每次出现时，均独立地选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；X是-OR6或-N(R7)(R6)；和L1是-O-。3. 权利要求1的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者Ar1是一个式(a)、(b)、(c)或(d)基团A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，A5、A6和A7是-C(RF)-，A8、A9和A10是-C(RF)-，其中RE和RF在每次出现时均各自独立地选自氢，-I、-Br、-Cl和-F；RA、RB和RC是氢；L1是-O-；X是-OR6，其中R6选自C1-C6烷基和芳基，或是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是芳基，R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基；R3是氢；和R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。4. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中Ar1是式(a)基团，A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；X是-OR6，其中R6选自C1-C6烷基和芳基；L1是-O-；R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)；其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基；R3是氢；和R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。5. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合，其中Ar1是式(a)基团，A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-，其中各RE独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；RA、RB和RC是氢；X是-OR6，其中R6选自甲基、异内基、苯基和萘基，该苯基和萘基独立地是未取代的或被一个异丙氧基取代；-L1是-O-；R1是甲基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)；其中R2是氢或-C(O)(甲基)；R3是氢；和R4是氢、-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。6. 权利要求5的化合物，选自：1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙醇；N-{1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基}乙酰胺；1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基乙酸酯；1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙胺；2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙腈；2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺；N-{1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基}脲；N-{2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙腈；2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺；N-{2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-(2-{2-[4-(4-异丙氧基苯氧基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺；或其可药用的盐，前药，前药的盐或其组合。7. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中Ar1是式(a)基团，A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢和R6是芳基；L1是-O-；R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基；R3是氢；和R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。8. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合，其中Ar1是式(a)基团，A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；其中各RE独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢；R7是苯基或萘基，各R6独立地是未取代的或者被一个异丙氧基取代；RA、RB和RC是氢；L1是-O-；R1是甲基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)(甲基)；R3是氢；和R4是氢，-C(O)(甲基)，或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。9. 权利要求8的化合物，选自：N-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和N-(2-{2-[4-(2-萘氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰，或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合。10. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐或其组合，其中Ar1是式(b)基团，A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；X是-OR6，其中R6选自C1-C6烷基和芳基；L1是-O-；R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)，或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)；其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基；R3是氢；和R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。11. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-，其中各RE独立地选自氢，-I、-Br，-Cl和-F；RA、RB和RC是氢；X是-OR6，其中R6选自甲基、异丙基、苯基和萘基，其中苯基和萘基独立地是未取代的或被一个异丙氧基取代；L1是-O-；R1是甲基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)(甲基)；R3是氢；和R4是氢，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。12. 权利要求11的化合物，选自：N-{2-[2-(3-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和N-{2-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；或其可药用的盐，前药，前药的盐或其组合。13. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合，其中Ar1是式(b)基团，A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是芳基；L1是-O-；R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)；其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基；R3是氢；R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。14. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合，其中Ar1是式(b)基团，A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；其中各RE独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢；R7是苯基或萘基，各R6独立地是未取代的或者被一个异丙氧基取代；RA、RB和RC是氢；L1是-O-；R1是甲基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)(甲基)；R3是氢；和R4是氢，-C(O)(甲基)，或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。15. 权利要求14的化合物是N-{2-[2-(3-苯胺基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合。16. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中Ar1是式(c)或(d)基团，A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中之一是N，其余的是-C(RF)-；X是OR6，其中R6是C1-C6烷基或芳基，或者X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是芳基；L1是-O-；R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)，或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)；其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基；R3是氢；和R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。17. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中Ar1是式(c)或(d)基团，A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7之一是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10中-C(RF)-，或者A8、A9和A10之一是N，其余的是-C(RF)-；RF在每次出现时，均独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；RA、RB和RC是氢；X是OR6，其中R6选自甲基、异丙基、苯基和萘基，该苯基和萘基独立地是未取代的或是被一个异丙氧基取代；或者是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是苯基或萘基，该苯基和萘基独立地是未取代的或是被一个异丙氧基取代；L1是-O-；R1是甲基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)(甲基)；R3是氢；和R4是氢，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。18. 权利要求17的化合物，选自：N-(2-{2-[(6-甲氧基-2-萘基)氧]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺；和N-(2-{2-[(7-甲氧基-2-萘基)氧]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺；或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合。19. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合，其中Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；L1是-O-；R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基；R3是氢；和R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。20. 权利要求2的化合物或其可药用的盐，前药，前药的盐或它们的组合，其中Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；L1是-O-；RA、RB和RC是氢；R1是甲基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)(甲基)R3是氢；和R4是氢，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。21. 权利要求20的化合物，选自：N-{2-[2-(2-萘氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-{2-[2-(喹啉-3-基氧)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和N-{2-[2-(喹啉-6-基氧)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合。22. 一种抑制ACC的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1化合物。23. 一种抑制ACC-1的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1化合物。24. 一种抑制ACC-2的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。25. 一种治疗哺乳动物中代谢综合症的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。26. 一种治疗哺乳动物中II型糖尿病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。27. 一种治疗哺乳动物肥胖症的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。28. 一种药物组合物，其中含有与可药用的载体结合的治疗有效量的权利要求1化合物。
新的乙酰辅助A羧化酶(ACC)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合症中的应用 相关申请的交叉参考部分 本申请要求2006年2月15日提交的美国临时专利申请No.60/773,440的优先权利益，该申请被全文并入作为参考。 技术领域 本发明涉及抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的化合物，它们可用于预防或治疗人类的代谢综合症、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。 背景技术 II型糖尿病的发病率在过去十年急剧增加。该病的流行主要归因于关键危险因子的蔓延，这包括缺少运动的生活方式、高脂饮食、肥胖和人口统计向更年长的人群移动。有大量证据表明，腹部肥胖和机体不活动的增多大大促进了II型糖尿病的发展 (TurkogluC，Duman BS，Gunay D，Cagatay P，Ozcan R，Buyukdevrim AS：Effect of abdominal obesityon insulin resistance and the components of the metabolic syndrome：evidence supportingobesityas the central feature.Obes Surg 2003；13：699-705.Steyn NP，Mann J，Bennett PH，Temple N，Zimmet P，Tuomilehto J，Lindstrom J，Louheranta A：Diet，nutrition and theprevention of type 2 diabetes.Public Health Nutr 2004；7：147-65)。 在细胞水平上，在非脂肪组织例如肌肉、肝和胰中异位脂肪储存的增多，是产生胰岛素抗性和II型糖尿病的强烈前兆 (HulverMW，BerggrenJR，Cortright RN，Dudek RW，Thompson RP，PoriesWJ，MacDonald KG，Cline GW，Shulman GI，Dohm GL，Houmard JA：Skeletal muscle lipidmetabolism with obesity.Am J Physiol Endocrinol Metab 2003；284：E741-7.SinhaR，Dufour S，Petersen KF，LeBon V，Enoksson S，Ma YZ，Savoye M，Rothman DL，ShulmanGI，Caprio S：Assessment of skeletal muscle triglyceride content by 1H nuclear magneticresonance spectroscopy in lean and obese adolescents：relationships to insulin sensitivity，total body fat，and central adiposity.Diabetes 2002；51：1022-7)。 胞内脂质含量增加如何加剧全身胰岛素敏感性的准确机制目前仍不清楚，但是已经设想，含量与肌细胞内甘油三酯的累积成正比的长链脂族酰基辅酶A，神经酰胺或二酰甘油的增多，会拮抗胰岛素的代谢作用，降低肌肉葡萄糖摄取和抑制肝糖产生 (Sinha R，Dufour S，Petersen KF，LeBon V，Enoksson S，Ma YZ，Savoye M，Rothman DL，Shulman GI，Caprio S：Assessment of skeletal muscletriglyceride content by 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obeseadolescents：relationships to insulin sensitivity，total body fat，and central adiposity.Diabetes2002；51：1022-7.Friedman J：Fat in all the wrong places.Nature 2002；415：268-9)。 因为肌肉是胰岛素代谢作用的主要部位，肌肉胰岛素抗性的产生和肝胰岛素抗性一起，与全身胰岛素抗性的发展有内在的联系。 为了增强肌肉和肝的脂肪氧化以便限制LCFACoA的浓度，我们以抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的活性为目标，该酶对于从乙酰辅酶A产生丙二酸单酰辅酶A起催化作用。丙二酸单酰辅酶A是一种中间态底物，它在整个脂肪酸代谢中起重要作用：丙二酸单酰辅酶A被脂肪酸合酶用于从头脂肪合成，并起着肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)的有效的别构性抑制剂的作用，CPT1是一种线粒体膜蛋白，它将长链脂族酰基辅酶A穿梭载入线粒体中并在那里被氧化(Ruderman N，PrentkiM：AMP kinase and malonyl-CoA：targets for therapy of the metabolicsyndrome.Nat Rev Drug Discov 2004；3：340-51)。 因此，ACC的小分子抑制剂会限制从头脂肪合成，解除对CPT1的抑制并因此增强脂肪氧化。 在啮齿动物和人类中，有两种已知的ACC的同种异型，它们由不同的基因编码，共有的70％的氨基酸同一性。ACC1编码一种265KD的蛋白质，高度表达在诸如肝和脂细胞脂肪这些生脂肪组织的细胞溶胶中，而280 KD ACC2蛋白优选表达在氧化组织、骨骼肌和心脏中 (Mao J，Chirala SS，Wakil SJ：Human acetyl-CoA carboxylase 1gene：presence of three promoters and heterogeneity at the 5′-untranslated mRNA region.Proc Natl Acad Sci U S A 2003；100：7515-20.Abu-Elheiga L，Almarza-Ortega DB，BaldiniA，Wakil SJ：Human acetyl-CoA carboxylase 2.Molecular cloning，characterization，chromosomal mapping，and evidence for two isoforms.J Biol Chem 1997；272：10669-77)。ACC2有一个具有推定的跨膜域(TM)的独特的114个氨基酸N-端，该TM被认为是线粒体导向的原因 (Abu-Elheiga L，Brinkley WR，Zhong L，Chirala SS，Woldegiorgis G，Wakil SJ：The subcellular localization of acetyl-CoAcarboxylase 2.Proc Natl Acad Sci U S A 2000；97：1444-9)。 根据这两种同种异型的组织分布和亚细胞定位，目前的假设是，由ACC1产生的一个明显的丙二酸单酰辅酶A的集合体优先被脂肪酸合酶转化成脂肪酸，而主要由ACC2合成的另一个丙二酸单酰辅酶A集合体估计位于靠近线粒体处，它可能参与CPT1的抑制 (Abu-ElheigaL，Brinkley WR，Zhong L，Chirala SS，Woldegiorgis G，Wakil SJ：The subcellular localizationof acetyl-CoA carboxylase 2.Proc Natl Acad Sci U S A 2000；97：1444-9)。 因此，ACC1的抑制减少了脂肪酸合成，对于用在治疗例如代谢综合症等疾病中会有好处。 遗传研究已经证实，剔除ACC2的小鼠是健康和能生育的，具有有利的代谢表型、增高的脂肪酸氧化、产热增多、肝TG含量降低，并且尽管食物的摄入多于其同窝仔畜，体重却下降 (Abu-Elheiga L，Matzuk MM，Abo-Hashema KA，Wakil SJ：Continuous fatty acid oxidation and reduced fat storage in micelacking acetyl-CoA carboxylase 2.Science 2001；291：2613-6)。 另外，这些小鼠能抵抗诱发肥胖和胰岛素抗性的高脂饮食 (Abu-Elheiga L，Oh W，Kordari P，Wakil SJ：Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesityand diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets.Proc Natl Acad Sci U S A 2003；100：10207-12)。 再者，近来已证实，从脂肪组织分泌出的细胞因子瘦蛋白和脂连蛋白在提高脂肪酸氧化方面的作用，至少部分地是由于对肝和骨骼肌中的ACC的抑制 (Yamauchi T，Kamon J，Waki H，Terauchi Y，Kubota N，Hara K，Mori Y，Ide T，Murakami K，Tsuboyama-Kasaoka N，EzakiO，Akanuma Y，Gavrilova O，Vinson C，Reitman ML，Kagechika H，Shudo K，Yoda M，Nakano Y，Tobe K，Nagai R，Kimura S，Tomita M，Froguel P，Kadowaki T：The fat-derivedhormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity、Nat Med 2001；7：941-6)。 这些信息合起来说明，ACC2的小分子抑制剂的发现能提供一种预防肥胖诱发的II型糖尿病的有利的代谢型式。另外，ACC1和ACC2的双重抑制能够为表现出代谢综合症的患者提供显示好处所需的这种型式。 发明概要 本发明涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合； 其中 R1是氢，烷基，卤代烷基或环烷基； L1是-CRxRy-，-C(O)-，-O-，-S-，-N(烷基)-，或-N(H)-；其中Rx和Ry均独立地选自氢、烷基、羟烷基和卤烷基；或者Rx和Ry与它们连接的碳合起来形成一个选自环烷基和杂环的3至6元单环； RA、RB和RC各自独立地是氢，烷基，卤素或卤烷基； Z是-CN，-OR2，亚烷基-OR2，-N(R3)(R4)或-亚烷基-N(R3)(R4)； R2在每次出现时，均独立地选自氢，烷基，卤烷基，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-亚烷基-ORa，-亚烷基-N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亚烷基-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亚烷基-C(O)ORa，-亚烷基-S(O)2Ra，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2N(Ra)(Rb)，-亚烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亚烷基-C(O)Ra； R3在每次出现时，均独立地选自氢、烷基和卤烷基； R4在每次出现时，均独立地选自氢，烷基，羟基，烷氧基，-C(＝NH)NH2，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)CH2C(O)R2，卤烷基，-亚烷基-ORa，-亚烷基-N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-C(O)ORa，-亚烷基-S(O)2Ra，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2N(Ra)(Rb)，-亚烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亚烷基-C(O)Ra； Ar1是苯基或单环的杂芳基，它们均可任选地与苯基或选自环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基的5或6元单环稠合，并且各Ar1独立地是未被取代的或者被选自以下基团的1、2、3或4个取代基取代：烷基，烯基，-CN，-NO2，卤素， -OR6，-O-N＝CH(R5)，-OC(O)R5，-OC(O)N(R7)(R6)，-OC(O)OR5，-OS(O)2R5，-SR6，-S(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2OR6，-S(O)2N(R7)(R6)，-C(O)R6，-C(O)N(R7)(R6)，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)(R6)，-N(H)-N＝CH(R5)，-N(R7)C(O)R6，-N(R7)C(O)OR6，-N(R7)S(O)2R6，-N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，-R8， 卤烷基，氰烷基，硝基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-亚烷基-OC(O)R5，-亚烷基-OC(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-OC(O)OR5，-亚烷基-OS(O)2R5，-亚烷基-SR6，-亚烷基-S(O)R5，-亚烷基-S(O)2R5，-亚烷基-S(O)2OR6，-亚烷基-S(O)2N(R7)(R6)，-亚烷基-C(O)R6，-亚烷基-C(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-C(O)OR6，-亚烷基-C(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-N(R7)(R6)，-亚烷基-N(R7)C(O)R5，-亚烷基-N(R7)C(O)OR5，-亚烷基-N(R7)S(O)2R5，-亚烷基-N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-亚烷基-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，和-亚烷基-R8。 R5在每次出现时，均独立地选自烷基、烯基、卤烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R8和-亚烷基-R8； R6在每次出现时，均独立地选自氢、烷基、烯基、卤烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R8和-亚烷基-R8； R7在每次出现时，均独立地选自氢、烷基、芳烷基、卤烷基和杂芳基烷基； R8在每次出现时，均独立地选自芳基、杂芳基、杂环、环烷基和环烯基； 所述的苯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基的芳基部分和R7及R8代表的杂芳基烷基的杂芳基部分，均各自独立地是未被取代的或者被独立选自以下基团的1、2、3或4个取代基取代：烷基，烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧基，-ORa，-OC(O)Ra，-OC(O)ORa，-OS(O)2Ra，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)NRaRb，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，卤烷基，氰烷基，硝基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-亚烷基-OC(O)Ra，-亚烷基-OC(O)ORa，-亚烷基-OS(O)2烷基，-亚烷基-S(烷基)，-亚烷基-S(O)烷基，-亚烷基-S(O)2烷基，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2NRaRb，-亚烷基-C(O)Ra，-亚烷基-C(O)NRaRb，-亚烷基-C(O)ORa，-亚烷基-C(O)NRaRb，-亚烷基-NRaRb，-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亚烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb； Ra在每次出现时均独立地选自氢，烷基，烯基和卤烷基； Rb在每次出现时均独立地选自氢和烷基。 本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这些组合物可以按照本发明的方法给药，通常是作为治疗方案的一部分，用于治疗或预防与ACC有关的症状和疾病。本发明的另一方面涉及一种抑制ACC活性的方法。该方法可用于治疗或预防哺乳动物中与ACC有关的症状和疾病。更具体地说，该方法可用于治疗或预防哺乳动物中与代谢综合症、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病有关的症状和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可作为药物用于治疗或预防受ACC调节的疾病。还考虑了制备本发明化合物的方法。最后，在本发明中还进一步描述了所述化合物，包含该化合物的组合物，制备该化合物的方法，和通过施用该化合物治疗或预防症状和障碍的方法。 发明详述 对于在任何取代基中或本发明化合物中或本文中任何其它化学式中出现一次以上的变量，其每次出现时的定义与其它每次出现时的定义无关。取代基的组合仅在这种组合形成稳定的化合物时才被允许。稳定的化合物是能够从反应混合物中以可用的纯度分离出来的那些化合物。 本说明书中使用的某些术语是用来表示下面详述的以下定义。 本文中使用的术语“烯基”指含有至少一个通过去除2个氢原子形成的碳-碳双键和2-10个碳原子的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。 本文中使用的术语“烷氧基”，是指通过氧原子与母体分子连接的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。 本文中使用的术语“烷氧基烷基”指其中1或2个氢原子被本文定义的烷氧基取代的本文中定义的烷基。烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基甲基和乙氧基甲基。 本文中使用的术语“烷基”指含有1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。 本文中使用的术语“亚烷基”，指由1-6个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括，但不限于，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。 本文中使用的“芳基”一词是指苯基或二环芳基。该二环芳基是萘基，或者是与单环的环烷基稠合的苯基，或与单环的环烯基稠合的苯基。本发明的苯基和二环芳基是未被取代的或是被取代的。二环芳基通过包含在该二环芳基内的任何碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性实例包括，但不限于，二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和5，6，7，8-四氢萘基。 本文中使用的术语“芳烷基”是指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。芳烷基的代表性实例包括，但不限于，苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。 本文中使用的术语“氰基”指-CN。 本文中使用的术语“氰烷基”，是指其中1或2个氢原子被氰基取代的本文中定义的烷基。氰烷基的代表性实例包括，但不限于，1-甲基-1-氰乙基和氰乙基。 本文中使用的术语“环烷基”或“环烷”是指一个单环或双环的环烷基。该单环环烷基有3-8个碳原子、0个杂原子和0个双键。它可以通过该单环环烷基内包含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。单环环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基稠合的单环环烷基。双环环烷基可以通过该双环环烷基内包含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。本发明的单环和双环环烷基基团可以是未取代的或取代的。 本文中使用的术语“环烯基”或“环烯”，是指一个单环或双环的烃环系。单环的环烯基有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。4元环系有1个双键，5元或6元环系有1或2个双键，7或8元环系有1、2或3个双键。单环环烯基可以通过该单环环烯基内包含的任何可取代的原子与母体分子连接。单环环烯基的代表性实例包括，但不限于，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。双环环烯基可以通过该双环环烯基内包含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。双环环烯基的代表性实例包括，但不限于，4，5，6，7-四氢-3aH-茚八氢萘基和1，6-二氢并环戊二烯。本发明的单环和双环环烯基可以是未取代的或取代的。 本文中使用的术语“亚乙二氧基”指基团-O-(CH2)2-O-，其中该亚乙二氧基的氧原子连接在母体分子部分的两个相邻的碳原子上，与母体分子部分一起形成一个6元环。 本文中使用的术语“卤素”或“卤”，指-Cl、-Br、-I或-F。 本文中使用的术语“卤代烷氧基”，是指其中的1、2、3或4个氢原子被卤素取代的本文中定义的烷氧基。卤代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。 本文中使用的术语“卤代烷氧基烷基”，是指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的卤代烷氧基。 本文中使用的术语“卤烷基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代的本文中定义的烷基。卤烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。 本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”，是指一个单环杂环或双环杂环。该单环杂环是一个3、4、5、6或7元环，在环中除碳以外还含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子。3或4元环含有0或1个双键，和选自O、N和S的一个杂原子。5元环含有0或1个双键，和选自O、N和S的1、2或3个杂原子。6元环含有0、1或2个双键，和选自O、N和S的1、2或3个杂原子。7元环含有0、1、2或3个双键，和选自O、N和S的1、2或3个杂原子。单环杂环通过该单环杂环内包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环丁基、氮杂环庚基、氮杂环丙基、二氮杂环庚基、1，3-二氮杂环己基、1，3-二氧杂环戊基、1，3-二硫杂环戊基、1，3-二硫杂环己基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，1，1-二氧化硫吗啉基(硫吗啉砜)，噻喃基和三硫杂环己烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，与单环系环稠合的单环杂环，或与单环杂芳基稠合的单环杂环。双环杂环通过该双环杂环内包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环的代表性实例包括，但不限于，1，3-苯并二硫杂环戊二烯基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚基，2，3-二氢异吲哚-2-基，2，3-二氢异吲哚-3-基，1，3-二氧-1H-异吲哚基，2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基，1-乙酰-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基，3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基和1，2，3，4-四氢喹啉基。本发明的单环和双环杂环可以是未取的或取代的。 本文中使用的术语“杂芳基指单环杂芳基或双环杂芳基”。单环杂芳基是一个5或6元环。5元环由2个双键，1个硫、氮或氧原子和4个碳构成。或者是，该5元环有2个双键，2、3或4个氮原子和任选的1个氧或硫原子，其余的是碳。6元环有3个双键和1、2或3个氮原子，其余的是碳。单环杂芳基通过在该单环杂芳基内包含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。单环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由单环杂芳基和苯基稠合，或单环杂芳基与单环环烷基稠合，或单环杂芳基与单环环烯基稠合，或单环杂芳基与单环杂芳基稠合构成。双环杂芳基通过该双环杂芳基内包含的任何碳原子与任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，二氮杂萘基，吡啶并咪唑基，喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代的或未取代的。 本文中使用的术语“杂芳基烷基”，是指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，吡啶甲基、噻吩乙基、噻二唑甲基。 本文中使用的术语“杂原子”指氮、氧或硫原子。 本文中使用的术语“羟”或“羟基”，指-OH基团。 本文中使用的术语“羟烷基”，指其中1或2个氢原子被本文中定义的羟基取代的本文中定义的烷基。羟烷基的代表性实例包括，但不限于，羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟戊基，和2-乙基-4-羟庚基。 本文中使用的术语“亚甲二氧基”指-O-(CH2)-O-基团，其中该亚甲二氧基的氧原子连接在母体分子部分的两个相邻的碳原子上，与母体分子部分一起形成一个5元环。 本文中使用的术语“硝基”指-NO2基团。 本文中使用的术语“硝基烷基”，是指通过本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的硝基。 本文中使用的“氧基”一词指＝O。 本发明化合物可具有发明概要中所述的化学式(I)。 在式(I)化合物中，R1是氢、烷基、卤烷基或环烷基。具体地，R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。更具体地，R1是甲基或三氟甲基。优选R1是甲基。 L1是-CRxRy-，-C(O)-，-O-，-S-，-N(烷基)-或-N(H)-，其中Rx和Ry如发明概要中所述。特别是，L1是-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-N(烷基)-或-S-。优选L1是-O-。 RA、RB和RC各自独立地是氢、烷基、卤素或卤烷基。具体地，RA、RB和RC各自独立地是氢、C1-C6烷基、I、Br、Cl、F或C1-C6卤烷基。更具体地，RA、RB和RC是氢。 Z是-CN，-OR2，-亚烷基-OR2，-N(R3)(R4)或-亚烷基-N(R3)(R4)，其中R2、R3和R4如发明概要中所述。具体地，Z是-CN、-OR2、-亚烷基-OR2、-N(R3)(R4)或-亚烷基-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)Ra，R3是氢，R4是氢、-C(O)Ra或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb如发明概要中所述。更具体地，Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)Ra，Ra是C1-C6烷基，R3是氢，R4是氢、-C(O)Ra或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。优选的是，Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是甲基，R3是氢，R4是氢、-C(O)Ra或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。 Ar1是苯基或单环杂芳基，它们均可任选地与苯基或选自环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的5或6元单环稠合，其中各Ar1独立地是未取代的，或被发明概要中描述的取代基取代。具体地，Ar1是未被取代的苯基或未被取代的吡啶基，它们均与一个未被取代的苯基或未被取代的吡啶基稠合；或者Ar1是式(a)、(b)、(c)或(d)基团 其中 X是-OR6或-N(R7)(R6)，其中R6和R7如发明概要中所述。具体地，X是-OR6，其中R6是烷基、芳基或杂芳基，或者X是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是芳基或杂芳基，用R6表示的芳基和杂芳基各自独立地是未被取代的，或是被发明概要中所述的取代基取代。更具体地，X是-OR6，其中R6是C1-C6烷基或芳基，或者X是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是芳基，并且用R6表示的该芳基独立地是未被取代的或者被发明概要中所述的取代基取代。优选X是-OR6，其中R6是C1-C6烷基、未取代的芳基或被一个C1-C6烷氧基取代的芳基，或者X是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是未被取代的芳基或被一个C1-C6烷氧基取代的芳基。更优选X是-OR6，其中R6是甲基、异丙基、苯基或萘基，其中萘基和萘基独立地是未取代的或被一个异丙氧基取代，或者X是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是苯基或萘基，该苯基和萘基独立地是未取代的或被一个异丙氧基取代。 A1、A2、A3、A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3、A4中的一个或二个是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中的一个或二个是N，其余的是-(CRF)-；其中RE和RF在每次出现时均各自独立地选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基。具体地，A1、A2、A3、A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3、A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中之一是N，其余的是-C(RF)-；其中RE和RF如先前所述。更具体地，A1、A2、A3、A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3、A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中之一是N，其余的是-C(RF)-；其中RE和RF在每次出现时均各自独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F。 应当理解，本发明考虑了具有以上实施方案(包括具体的、更具体的、优选的、更优选的和最优选的实施方案)的组合的式(I)化合物。 因此，本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其可药用的盐、前药、前药的盐或它们的组合；其中 Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者Ar1是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团 其中A1、A2、A3、A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3、A4中的一个或二个是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，其中RE和RF在每次出现时均各自独立地选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S、(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基；X是-OR6或-N(R7)(R6)，其中R6和R7如发明概要中所述；L1是-O-。更具体地，Ar1是未取代的苯基或未取代的吡啶基，它们均与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合；或Ar1是式(a)、(b)、(c)或(d)基团，其中A1、A2、A3、A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3、A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者R8、R9和R10中之一是N，其余的是-C(RF)-，其中RE和RF如上所述；X是-OR6，其中R6是烷基、芳基或杂芳基，或者X是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是芳基或杂芳基，其中用R6表示的芳基和杂芳基在每次出现时均独立地是未取代的，或是被发明概要中所述的取代基取代；L1是-O-。更具体地，Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基，或者Ar1是式(a)、(b)、(c)或(d)基团，其中A1、A2、A3、A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3、A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中之一是N，其余的是-C(RF)-，其中RE和RF各自独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F；X是-OR6，其中R6是C1-C6烷基、未取代的芳基或被一个C1-C6烷氧基取代的芳基，或者X是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是未取代的芳基；和L1是-O-。优选的是，Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者Ar1是式(a)、(b)、(c)或(d)基团，其中A1、A2、A3、A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3、A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(RF)-；A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中之一是N，其余的是-C(RF)-，其中RE和RF各自独立地选自卤素、-I、-Br、-Cl和-F；X是-OR6，其中R6是甲基、异丙基、苯基或萘基，或者X是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是苯基或萘基；其中用R6表示的萘基和苯基各自独立地是未取代的或被一个异丙氧基取代；和L1是-O-。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合，其中 Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者Ar1是一个式(a)、(b)、(c)或(d)基团 A1、A2、A3和A4是-C(RE)-， A5、A6和A7是-C(RF)-， A8、A9和A10是-C(RF)-， 其中RE和RF在每次出现时均各自独立地选自氢，-I、-Br、-Cl和-F； RA、RB和RC是氢； L1是-O-； X是-OR6，其中R6选自C1-C6烷基和芳基，或是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是芳基， R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和 Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐，或其组合；其中 Ar1式(a)基团 A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；其中RE选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基，-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基； X是-OR6，其中R6选自C1-C6烷基、未取代的芳基和被发明概要中所述的取代基取代的芳基； L1是-O-； R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基； Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基；RA、RB和RC如发明概要中所述。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合，其中 Ar1是式(a)基团 A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-，其中各RE独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F； RA、RB和RC是氢； X是-OR6，其中R6选自甲基、异内基、苯基和萘基，该苯基和萘基独立地是未取代的或被一个异丙氧基取代； L1是-O-； R1是甲基；和 Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)；其中 R2是氢或-C(O)(甲基)； R3是氢；和 R4是氢、-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是式(a)基团 A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4之一是N，其余的是-C(RE)-，其中RE选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基； X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是未取代的或被发明概要中所述的取代基取代的芳基； L1是-O-； R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基； Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基；RA、RB和RC如发明概要中所述。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合，其中 Ar1是式(a)基团， A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；其中各RE独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F； X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢；R6是苯基或萘基，各R6独立地是未取代的或者被一个异丙氧基取代； RA、RB和RC是氢； L1是-O-； R1是甲基；和 Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)(甲基)； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)(甲基)，或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是式(b)基团， A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4之一是N，其余的是-C(RE)-，其中RE选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基； X是-OR6，其中R6选自C1-C6烷基，未取代的芳基和被发明概要中所述的取代基取代的芳基； L1是-O-； R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和 Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢； R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基；RA、RB和RC如发明概要中所述。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是式(b)基团， A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-，其中各RE独立地选自氢，-I、-Br，-Cl和-F； RA、RB和RC是氢； X是-OR6，其中R6选自甲基、异丙基、苯基和萘基，其中苯基和萘基独立地是未取代的或被一个异丙氧基取代； L1是-O-； R1是甲基；和 Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)(甲基)； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是式(b)基团， A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4之一是N，其余的是-C(RE)-，其中RE选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基； X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是未取代的或被发明概要中所述的取代基取代的芳基； L1是-O-； R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基； Z是-CN、-OR2，-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基；RA、RB和RC如发明概要中所述。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是式(b)基团， A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其余的是-C(RE)-；其中各RE独立地选自氢，-I，-Br，-Cl和-F； RA、RB和RC是氢； X是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是苯基或萘基，其中各R6独立地是未被取代的或被一个异丙氧基取代； L1是-O-； R1是甲基；和 Z是-CN、-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)(甲基)； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)(甲基)，或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是式(c)或(d)基团， A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(RF)-； A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中之一是N，其余的是-C(RF)-； RF在每次出现时，均独立地选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基； X是OR6，其中R6是C1-C6烷基或芳基，或是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是芳基，用R6表示的芳基是未取代的或是被发明概要中所述的取代基取代； L1是-O-； R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基； Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基；且RA、RB和RC如发明概要中所述。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是式(c)或(d)基团， A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7之一是N，其余的是-C(RF)-； A8、A9和A10中-C(RF)-，或者A8、A9和A10之一是N，其余的是-C(RF)-； RF在每次出现时，均独立地选自氢、-I、-Br、-Cl和-F； RA、RB和RC是氢； X是OR6，其中R6选自甲基、异丙基、苯基和萘基，该苯基和萘基独立地是未取代的或是被一个异丙氧基取代；或者是-N(R6)(R7)，其中R7是氢，R6是苯基或萘基，该苯基和萘基独立地是未取代的或是被一个异丙氧基取代； L1是-O-； R1是甲基；和 Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)(甲基)； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基； L1是-O-； R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；和 Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基；RA、RB和RC如发明概要中所述。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基； L1是-O-； RA、RB和RC是氢； R1是甲基；和 Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)(甲基)； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者Ar1是式(a)、(b、)(c)或(d)基团 A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中的一个或二个是N，其余的是-C(RE)-； A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-； A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-； 其中RE和RF在每次出现时，均独立地选自氢、烷基、烯基、CN、NO2、卤素、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卤烷基、氰烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和卤代烷氧基烷基； X是-OR6，其中R6是C1-C6烷基、芳基或杂芳基，或是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是芳基或杂芳基，并且用R6表示的芳基和杂芳基各自独立地是未取代的或是被发明概要中所述的取代基取代； L1是-N(烷基)-或-N(H)-； R1是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基； Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-C1-C6亚烷基-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，或者R4是-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或C1-C6烷基；RA、RB和RC如发明概要中所述。 本发明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药的盐或其组合；其中 Ar1是与未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者Ar1是式(a)、(b、)(c)或(d)基团 A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、A3和A4中的一个或二个是N，其余的是-C(RE)-； A5、A6和A7是-C(RF)-，或者A5、A6和A7中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-； A8、A9和A10是-C(RF)-，或者A8、A9和A10中的一个或二个是N，其余的是-C(RF)-； 其中RE和RF在每次出时均各自独立地自氢、-I、-Br、-Cl和-F； X是-OR6，其中R6是甲基、异丙基、苯基或萘基，或者是-N(R7)(R6)，其中R7是氢，R6是苯基或萘基，并且用R6表示的苯基和萘基各自独立地是未取代的或是被一个异丙氧基取代； L1是-N(烷基)-或-N(H)-； R1是甲基； Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中 R2是氢或-C(O)(甲基)； R3是氢；和 R4是氢，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氢，Rb是氢或甲基；和 RA、RB和RC是氢。 示例性的本发明式(I)化合物包括，但不限于， 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙醇； N-{1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基}乙酰胺； 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基乙酸酯； 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙胺； 2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙腈； 2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺； N-{1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基}脲； N-{2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； 2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙腈； 2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺； N-{2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-{2-[2-(2-萘氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-{2-[2-(3-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-{2-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-(2-{2-[4-(2-萘氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-(2-{2-[(6-甲氧基-2-萘基)氧]-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-(2-{2-[(7-甲氧基-2-萘基)氧]-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-(2-[2-(喹啉-3-基氧)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-(2-{2-[4-(4-异丙氧基苯氧基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺； N-{2-[2-(3-苯胺基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和 N-{2-[2-(喹啉-6-基氧)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；或其可药用的盐，前药，前药的盐，或它们的组合。 在本发明化合物中能存在不对称中心。本发明化合物的各个立体异构体是用手性起始物合成制备的，或是制备出外消旋混合物，转化成非对映体的混合物后利用重结晶、色谱技术或在手性色谱柱上直接分离对映体等方法进行分离来制备。具有特定的立体化学结构的起始物或是有市售商品，或是用本文中所述方法制备并用本领域熟知的拆解技术来得到。 本发明化合物中能存在几何异构体。本发明考虑了由于取代基围绕碳-碳双键、环烷基或杂环烷基的排列而形成的各式各样的几何异构体和其混合物。围绕碳-碳双键的取代基被称作Z或E构型，而围绕环烷基或杂环烷基的取代基被称作顺式或反式构型。 本发明还提供了药物组合物，其中含有与可药用载体结合的治疗有效量的式(I)化合物。所述组合物含有与一种或多种无毒可药用的载体一起配制的本发明化合物。该药物组合物可以配制成固体或液体形式用于口服给药，用于非肠道注射，或用于直肠给药。 本文中使用的术语“治疗上可接受的载体”是指无毒的固体、半固体或液体填料，稀释剂，包囊材料或任何类型的配制辅剂。治疗上适用的赋形剂的实例包括糖，纤维素及其衍生物，油，二醇，溶液，缓冲剂，着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，风味剂和香味剂等。这些治疗组合物可以肠道外、脑池内、经口、直肠或腹膜内给药。 用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括本发明化合物的各种制剂，例如，乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除本发明化合物外，液体剂型中还可含有稀释剂和/或增溶剂或乳化剂。除惰性稀释剂外，口服组合物中还可以包含润湿剂、乳化剂、甜味剂、风味剂和香味剂。 本发明的注射剂包括无菌、可注射的水基和油基溶液剂、混悬剂或乳化剂，它们均可任选地用适合肠道外给药的稀释剂、分散剂、润湿剂或悬浮剂配制。这些可注射的制剂可以利用通过阻挡细菌的滤器过滤来灭菌，或者是用溶解或分散在可注射介质内的灭菌剂来配制。 本发明化合物对ACC的抑制作用可以通过使用水溶性差的晶态或无定形物质的液体混悬剂来延迟。化合物的吸收速率取决于它们的溶解速度，而这又与其结晶度有关。肠道外给药的化合物的延迟吸收可以通过将化合物溶解或悬浮在油中来实现。本发明化合物的可注射的长效制剂形式也可以通过将本发明化合物于可生物降解的聚合物中微囊包封来制备。根据化合物与聚合物的比例和所用聚合物的本质，可以控制释放速率。可注射的长效制剂还可以通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。 用于本发明化合物口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些剂型中，化合物与至少一种惰性的适合治疗的赋形剂混合，例如载体、填料、增量剂、崩解剂、溶解阻滞剂、润湿剂、吸收剂或润滑剂。对于胶囊剂、片剂和丸剂，赋形剂中还可包括缓冲剂。用于直肠给药的栓剂可以通过将化合物与一种合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠中为流体。 本发明化合物可以用前面提到的一种或多种赋形剂微囊化。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带有包衣和外壳，例如肠溶和控释的包衣和外壳。在这些形式中，可以将化合物与至少一种惰性稀释剂混合，并可任选地包含压片润滑剂和助剂。胶囊剂中还可任选地含有延迟化合物在肠道的所希望的部位释放的遮光剂。 透皮贴剂具有向身体可控释放本发明化合物的额外优点。这类剂型是将化合物溶解或分散在合适的介质中制备的。也可以使用吸收增强剂提高化合物穿过皮肤的流量，吸收速率可以通过形成一个速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。 本发明化合物可以以从无机或有机酸衍生的可药用的盐、酯或酰胺等形式使用。这里使用的术语“可药用的盐、酯和酰胺”，包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，在可靠的医学判断的范围内，它们适合用来与人和低等动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激作用、变态反应等，具有合理的利/害比，并且对于预期的用途有效。 可药用的盐是本领域所熟知的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是另外地通过化合物的氨基与合适的酸反应来制备。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、胶质酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基也可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、十二烷基、十四烷基、十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物进行季铵化。本发明考虑了在式(I)的氮原子处形成的可药用的盐。 碱性加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间通过羧基与合适的碱反应制备，合适的碱的实例包括金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺。由甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、2-甲氨基-1，2-二苯基乙醇和N，N’-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等衍生的季胺被考虑属于本发明的范围之内。 这里使用的术语“可药用的酯”是指本发明化合物的酯，它在体内水解，包括容易在人体内破坏，留下母体化合物或其盐的那些酯。本发明的可药用的无毒性酯包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，但优选C1-C4烷基酯。式(I)的化合物的酯可以按常规方法制备。可药用的酯可以通过含羟基的化合物与酸和烷基羧酸(如乙酸)，或与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)反应，连接到羟基上。在含羧酸基团的化合物的情形，可药用的酯由含有羧酸基团的化合物通过与碱(例如三乙胺)和烷基卤化物、烷基三氟甲磺酸酯反应，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应来制备。它们也可以通过本发明化合物与酸(如盐酸)和烷基羧酸(如乙酸)，或与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)反应制备。 这里使用的术语“可药用的酰胺”是指从氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺衍生的本发明的无毒的酰胺。在仲胺的情形，胺也可以是含一个氮原子的5或6元杂环的形式。优选从氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺。式(I)化合物的酰胺可以按照常规方法制备。可药用的酰胺能够由含有伯胺或仲胺基团的化合物通过该含氨基化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰卤反应制备。在含羧酸基团的化合物的情形，可药用的酯由含羧酸基团的化合物通过该化合物与碱(例如三乙胺)、脱水剂(如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑)和一种烷基胺、二烷基胺(例如甲胺、二乙胺、哌啶)反应来制备。它们也可以通过该化合物与酸(如硫酸)和烷基羧酸(如乙酸)，或与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)，在脱水条件下(例如加入分子筛)反应制备。组合物中可以含有可药用的前药形式的本发明化合物。 本文中使用的术语“可药用的前药”或“前药”，表示本发明的那些前药，在可靠的医学判断的范围内，它们适合与人和低等动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激作用、变态反应等，具有合理的利/害比，并对预定的用途有效。本发明的前药在体内能通过例如在血液中水解，快速转化成母体化合物。在 T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series，and in Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press(1987)中对前药有充分的讨论。 本发明考虑了化学合成的或者通过体内生物转化形成式(I)化合物的药学活性化合物。 本发明还涉及一种抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的方法。通过抑制ACC，本发明化合物可作为治疗药物用于治疗或预防各种疾病，包括但不限于，代谢综合症、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。因此，按照本发明的一项实施方案，式(I)化合物可用于治疗代谢综合症、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。 本发明的化合物和组合物可用于抑制ACC的作用，更具体地说，抑制ACC1和ACC2的作用。特别是，本发明的化合物和组合物可用来治疗和预防受ACC调节的疾病。通常这类疾病能通过选择性抑制哺乳动物中的ACC而得到改善，优选以单独地或与例如作为治疗方案的一部分的其它活性药物相组合的方式，施用本发明的化合物或组合物。 本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，能抑制ACC。作为ACC的抑制剂，本发明化合物可用于治疗和预防多种ACC介导的疾病或症状。本发明化合物特别适用于治疗或预防人类的代谢综合症、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。 因此，本发明涉及一种抑制ACC的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。 本发明还涉及一种抑制ACC-1的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。 本发明还涉及一种抑制ACC-2的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。 本发明的另一实施方案涉及一种治疗哺乳动物中的代谢综合症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。 本发明的另一实施方案涉及一种治疗哺乳动物中II型糖尿病的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。 本发明的另一实施方案涉及一种治疗肥胖症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。 患者的疾病可以通过向其施用为实现预定结果所必需的数量和时间的治疗有效量的本发明化合物得到治疗或预防。术语“治疗有效量”是指式(I)化合物的数量足以有效地通过抑制ACC，以适用于任何医学治疗的合理的利/害比，使疾病好转。对于任何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性，所用的化合物的活性，使用的具体的组合物，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，用药时间，用药途径，排泄速度，治疗持续时间，联合或同时使用的药物等。 为抑制ACC的作用所必需的采用单剂量或分剂量形式的本发明化合物的总日剂量，可以是例如kg体重约0.1-50mg。在更优选的范围内，每kg体重约1-25mg的单剂量或分剂量形式的本发明化合物抑制ACC的作用。单剂量组合物中可含有上述数量或其约数剂量的本发明化合物以构成日剂量。通常，治疗方案包括对需要治疗的患者每天施用约1mg至约1000mg化合物，一次或多次给药。 生物学数据 使用hACC2超量表达的HEK 293细胞的洋地黄皂苷裂解物粗品，或表达在杆状病毒/Sf9系统内的重组人ACC2，开展了ACC2酶试验。在这两种情形，为增加该蛋白质的表达和溶解度，均使用嵌合型式的ACC2(“mito-minus”)，其中N端跨膜域(ACC2的1-275个氨基酸)被相应的ACC1序列(1-133个氨基酸)代替。所述酶试验测定ACC介导的[14C]CO2结合成[14C]-丙二酰辅酶A。经Mono-Avidin纯化的鼠肝ACC1作为ACC-1活性试验中的ACC1酶源使用。试验在96孔板中的40μl反应液中进行。1x试验缓冲液含50mM Hepes/NaOH，pH7.5，10mM柠檬酸盐，20mM MgCl2和0.075％BSA。首先，将20μl试验化合物在1％的DMSO/1x试验缓冲液中的溶液分配在96孔板中。然后加入10μl酶在1x试验缓冲液中的溶液。加入在1x试验缓冲液中的以下底物混合物引发反应：2mM ATP，1mM乙酰辅酶A和17.6mM NaHCO3(0.12μCi)。反应在室温下进行40分钟，加入50μl 1N HCl终止反应。将板在室温下于通风橱内空气干燥过夜。依次加入20μl蒸馏水和150μlSuperMix液体闪烁流体(PerkinElmer)。在激烈摇动后于PerkinElmerMicrobeta中测定放射性。从试验化合物的8-剂量响应曲线计算出IC50值。 表1 ACC1和ACC2的酶活性的抑制 ACC1 IC50(μM)ACC2 IC50(μM)204.3193.673.30.490.0861.60.27>30201.40.140.660.19>306.7>30110.0710.032>304.53.50.150.0360、090.490.380.611.6>304.50.680.9717>305.6>30>305.4>304.6脂肪酸代谢的调节异常造成了胰岛素敏感性下降和代谢综合症的发展。已知ACC调节胰岛素响应组织(例如肝、脂细胞脂肪和骨骼肌)中的脂肪酸合成和脂肪酸氧化。本发明的ACC抑制剂有能力在体内减少从头脂肪合成和增加脂肪氧化。因此，这些化学型代表一种新的治疗胰岛素抗性/II型糖尿病，以及肥胖症，高血压和高血脂的方法。 合成方法 联系以下的实施方案将会更好地理解本发明的化合物和方法，这些合成方案合起来说明了可以用来制备本发明化合物的方法。除非另外说明，式(I)化合物中的基团Ar1、R1、R4、L1、Z、RA、RB和RC与发明概要中的定义相同，在方案1-4中示例说明了化合物的合成。 起始物可以从商业来源得到或者用本领域普通技术人员已知的充分确定的文献方法制备。 本发明打算将用合成方法或代谢过程制备的式(I)化合物包括在内。用代谢过程制备本发明化合物包括在人体或动物体内发生的(体内)过程或在体外发生的过程。 当在方案和实施例的说明中使用时，一些缩写有以下含义：DMSO代表二甲基亚砜，HPLC代表高压液相色谱。 方案1 式(3)化合物，其中Ar1、RA、RB、RC、R1和Z与式(I)中定义相同，L1是-O-、-N(烷基)-或-S-，可以如方案1中所示制备。 其中X1是L1-H的式(1)化合物可以与式(2)化合物在碱(例如但不限于氢化钠或碳酸钾)存在和任选地在18-冠-6存在下反应，式(2)中X2是Br、Cl、F或三氟甲磺酸根，X3是-CN、-O-C(O)CH3、-亚烷基-OC(O)CH3、-N(R3)(P)或-亚烷基-N(R3)(P)，其中P是乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基。该反应通常在溶剂，例如但不限于，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在从约室温至约180℃的温度下进行。该反应也可以在微波炉中进行。式(3)化合物也可以通过其中X1是Br、Cl、F或三氟甲磺酸根的式(I)化合物与其中X2是L1-H的式(2)化合物反应得到。 或者是，是该转化反应也可以在金属催化剂，例如但不限于，金属铜、CuI或乙酸钯存在下，任选地在配体，例如但不限于，2，2’-二(二苯膦)-1，1’-联萘或三叔丁膦存在下，以及任选地在碱例如叔丁醇钠、碳酸铯或氢化钠存在下进行。该反应通常在从约室温到约180℃的温度下于溶剂，例如但不限于甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中进行。 其中X1是L1-H的式(1)化合物，当与式(2)化合物，其中X2是-Sn(烷基)，Z是-CN、-O-C(O)CH3、-亚烷基-OC(O)CH3、-N(R3)(P)或-亚烷基-N(R3)(P)，其中P是乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基，在钯源如三(二亚苄基丙酮)合二钯、四(三苯膦)合钯(O)存在下，并且任选地在配体如三(2-呋喃基)膦或三苯胂存在下反应，得到式(3)化合物。式(3)化合物也可以从其中X是-Sn(烷基)3的式(1)化合物和式(2)化合物，其中X2是L1-H，Z是-CN、-O-C(O)CH3、-亚烷基-OC(O)CH3、-N(R3)(P)或-亚烷基-N(R3)(P)，其中P是乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基，采用上述反应条件进行反应得到。 其中X1是-Sn(烷基)3的式(1)锡烷和其中X2是-Sn(烷基)3的式(2)锡烷，可以买到或者从杂芳基卤化物、杂芳基三氟甲磺酸酯、芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯出发，通过与式((烷基)3Sn)2的六烷基二锡烷在钯源如四(三苯膦)合钯(O)存在下反应制备。或者是，式(1)或式(2)的锡烷可以按如下方法得到：其中X1或X2是溴的式(1)或(2)化合物在约-78℃下与正丁基锂进行金属-卤素交换反应，随后在约-78℃至约室温的温度下与三丁锡卤化物在溶剂如四氢呋喃中反应。 其中Z是-N(R3)(P)或-亚烷基-N(R3)(P)，和P是乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基的式(3)化合物，可以利用本领域技术人员已知的反应条件，转化成其中Z是-N(R3)(H)或-亚烷基-N(R3)(H)的式(3)化合物。在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Green and P.G.M.Wuts，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.，1999中可以找到很多这类操作方法。例如，将作为邻苯二甲酰亚胺的P转化成作为H的P可以通过与肼在溶剂(例如但不限于二氯甲烷、乙醇或其混合物)中于从室温左右至所用溶剂的回流温度左右的温度下反应进行。苄基和苄氧羰基保护基团可以在催化剂(例如但不限于碳载钯)存在下利用氢化反应去除。叔丁氧羰基保护基团可以通过加酸(例如但不限于，三氟乙酸、盐酸或对甲苯磺酸)搅拌去除。 其中Z是-N(R3)(H)或-亚烷基-N(R3)(H)的式(3)化合物，可以利用本领域技术人员已知的反应条件，进一步衍生成相应的脲、氨基甲酸酯、酰胺和磺酰胺。例如，其中Z是-N(R3)(H)或-亚烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺与三氯乙酰异氰酸酯在室温下于溶剂(例如二氯甲烷等)中反应，随后在含催化数量的碳酸钠和水的甲醇中回流，得到其中Z是-N(R3)C(O)NH2或-亚烷基-N(R3)C(O)NH2的式(3)化合物。式(3)的脲，其中Z是-N(R3)C(O)N(H)(Ra)或-亚烷基-N(R3)C(O)N(H)(Ra)，且Ra与式(1)中定义相同，可以通过用化学式RaNCO的异氰酸酯在约室温下于溶剂(如二氯甲烷等)中处理其中Z是N(R3)(H)或-亚烷基-N(R3)(H)的式(3)化合物来制备。 其中Z是-N(R3)(H)或-亚烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺与式ClC(O)ORa的氯甲酸酯在室温下于有机碱(例如但不限于三乙胺或二异丙基乙胺)存在下在溶剂(例如但不限于二氯甲烷)反应，得到式(3)的氨基甲酸酯，其中Z是-N(R3)C(O)ORa或-亚烷基-N(R3)C(O)ORa，Ra与式(1)中的定义相同。 其中Z是-N(R3)(H)或-亚烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺，也可以通过在有机碱(例如但不限于三乙胺或二异丙基乙胺)存在下将该胺用乙酸酐或式RaC(O)Y的酰基卤酰化来制备，其中Y是Br或Cl。该反应一般在溶剂(例如但不限于，二氯甲烷或四氢呋喃)中于大约室温下进行。 其中Z是-N(R3)S(O)2Ra或-亚烷基-N(R3)S(O)2Ra的式(3)的磺酰胺，可以由其中Z是-N(R3)(H)或-亚烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺在有机碱(例如但不限于，三乙胺或二异丙基乙胺)存在下用式RaSO2Cl的磺酰氯处理来制备。 方案2 式(8)和式(10)化合物，其中L1为-O-、-N(烷基)-、-N(H)-或-S-，R4是-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra或-S(O)2Ra，RA、RB、RC、Ra、Rb和Ar1同式(I)中的定义，可以如方案2中所述制备。 式(4)化合物，其中X3是氢、甲酰基、R1-C(O)-、-C(H)(R1)(OP1)、-C(H)(R1)(-亚烷基-OP1)、-C(H)(R1)(N(R3)(P))，或-C(H)(R1)(-亚烷基-N(R3)(P))，其中R1和R3与式(I)中定义相同，P1是一个氧保护基，例如但不限于，-Si(烷基)3、乙酰基或苄基，P是一个氮保护基，例如但不限于，乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基，在乙酸中与硫氰酸钾一起，可以用溴的乙酸溶液在约室温下处理，得到式(5)化合物。 式(5)化合物可以通过在约室温下用叔丁腈和溴化铜在溶剂(例如但不限于乙腈)中处理，实现溴化，得到其中Y是Br的式(6)化合物。使用氯化铜代替溴化铜，可以制得相应的氯化物。 采用方案1中对于其中X2是Br或Cl的式(2)化合物转化成式(3)化合物的反应条件，使其中Y是Br或Cl的式(6)化合物与Ar1-L1-H反应，得到式(7)化合物。 其中X3是R1-C(O)-和R1是CH3的式(7)化合物，用异氰酸甲苯磺酰甲基酯在碱(例如叔丁醇钾)存在下于约室温下处理，得到式(8)的腈。 式(8)的腈在催化剂如Raney-镍存在下用氢还原，得到式(9)的胺。该反应一般在大约室温下于溶剂如甲醇中进行。或者是，该氢化反应可以在氨和甲醇的混合物中，于Raney镍存在下，在约60psi的氢气和大约室温下进行。 式(9)的胺衍化形成式(10)的胺，其中R4是-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa或-S(O)2Ra，Ra如式(I)中定义，按照方案1中所述进行。 方案3 其中L1是-O-，-N(烷基)-、-N(H)-或-S-，和RA、RB、RC和Ar1如式(I)中定义的式(14)化合物，可以如方案3中所述，由式(11)的腈制备。 式(11)的腈，在催化剂(例如但不限于Raney镍)存在下用约60psi的氢在溶剂(例如甲醇和氨水)中处理时，得到式(12)的胺。式(12)的胺在溶剂(例如但不限于乙醇)中和约0℃至约室温下用大约1当量的N-乙酰-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺处理，得到式(13)的单酰化的胺。利用方案2中对于(4)转化成(7)所述的反应条件，可以将式(13)的胺转化成式(14)化合物。 方案4 式(19)化合物，其中L1是-O-，-N(烷基)-，-N(H)-或-S-，Z是-OR2或-N(H)(R4)，且RA、RB、RC、Ar1、R2和R4同式(I)中定义，可以按方案4中所示，从式(15)化合物或式(7)化合物(其中X3是甲酰基)制备。 其中X3是氢的式(7)化合物向其中X3是甲酰基的式(7)化合物的转化，可以使用正丁基锂进行，随后用甲酰化试剂(例如但不限于N-甲酰吗啉)处理。 其中X3是氢的式(7)化合物可以通过在溶剂(例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷)中用一种锂碱(例如但不限于正丁基锂)处理，随后用式R1CHO的醛处理，转化成式(16)化合物。 其中X3是甲酰基的式(7)化合物，用三甲基(三氟甲基)硅烷和氟化四丁铵在溶剂(例如但不限于四氢呋喃)处理，得到其中R1是三氟甲基的式(16)化合物。 式(15)化合物用还原剂(例如但不限于硼氢化钠)在甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物中还原，得到式(16)的醇。 式(16)的醇用邻苯二甲酰亚胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯在溶剂(例如但不限于四氢呋喃)中于室温下处理，得到式(17)化合物。 式(17)化合物在溶剂(例如但不限于二氯甲烷、乙醇或其混合物)中用肼在从约室温到所用溶剂的回流温度的某个温度下处理，得到式(18)的伯胺。 或者是，式(16)化合物可以：(a)在溶剂(例如但不限于甲苯)中于约0℃至约60℃的温度下用叠氮化磷酸二苯酯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理；和(b)将从步骤(a)中得到的叠氮化物用三苯膦在四氢呋喃/水混合物中在溶剂的回流温度左右处理，得到式(18)化合物。 式(18)的胺按照方案1中所述衍生转化，得到式(19)化合物，其中Z是-N(H)(R4)，R3同式(I)中定义，R4是-C(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)ORa或-S(O)2Ra，其中Ra和Rb同式(I)中的定义。 或者是，式(16)化合物可以通过在室温下于冰乙酸和硫酸的混合物存在下用乙腈处理，转化成其中Z是-N(H)C(O)CH3的式(18)化合物。 式(16)的醇转化成其中Z是-O-S(O)2Ra，Ra同式(I)中定义的式(18)的磺酸酯，可以通过在有机碱(例如但不限于，三乙胺)存在和4-(二甲基氨基)吡啶任选存在下，于溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中用式RaSO2Cl的磺酰氯处理来实现。 现在将联系某些优选的实施方案描述本发明，它们并非用来限制发明的范围。相反，本发明涵盖了能包括在权利要求的范围之内的所有变动、修改和等价物。常规的实验方法，包括反应条件的适当控制，使用的溶剂和试剂，合成途径的顺序，与反应条件不能相容的任何化学官能度的保护，以及随后的去保护，都包括在本发明的范围内。式(I)化合物的合成可以用与上述和以下实施例中的相似的方法完成。因此，以下的包括了优选实施方案的实施例将示例说明本发明的优选实践，应该清楚，这些实施例是用来说明某些优选的实施方案，它们的展示提供了据信是对发明的程序和概念方面的最有用和容易理解的说明。 本发明化合物利用ACD/ChemSketch版本5.60(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada研发)命名，或给出与ACD命名一致的名称。 实施例 实施例1 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙酮 实施例1A 1-(2-氨基苯并噻唑-6-基)乙酮 将4-氨基乙酰苯(3.0g，22.19mmol)和硫氰酸钾(8.87g，88.78mmol)溶在乙酸(35mL)中，一起搅拌至其溶解(约15-20分)。然后于20分钟内慢慢加入溴(1.14mL，22.19mmol)在乙酸(15mL)中的溶液进行处理。室温下搅拌反应混合物19小时，然后倒入水(100mL)中。用NH4OH将溶液酸化至pH＝9-10。抽气过滤收集形成的沉淀，将固体溶在热乙酸乙酯中，再次过滤。将滤液减压浓缩，得到3.35g(76％)标题化合物。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.32(d，J＝1.47Hz，1H)7.91(s，2H)7.83(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.37(d，J＝8.46Hz，1H)2.55(s，3H).MS m/z(DCI)193.0(M+H)+. 实施例1B 1-(2-溴苯并噻唑-6-基)乙酮 将亚硝酸叔丁酯(2.90mL，24.4mmol)和溴化铜(4.19g，18.75mmol)溶于无水乙腈(65mL)中。将溶液冷却至0℃，然后于20分钟内以分批加入的方式用实施例1A(3.12g，16.3mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，倒入1N HCl(100mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，萃取液依次用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％己烷至10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.84g(44％)标题化合物。 实施例1C 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)苯并噻唑-6-基]乙酮 将实施例1B(1.84g，7.20mmol)溶于无水二甲基亚砜(12mL)中，依次用4-苯氧基苯酚(1.41g，7.56mmol)和碳酸钾(1.0g，7.20mmol)处理。然后将溶液在130℃加热3小时，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(5×50mL)萃取。合并的萃取液用水(5×100mL)和盐水(1×100mL)洗。将其干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.45g(94％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.33(d，J＝1.84Hz，1H)8.00(dd，J＝8.64，1.65Hz，1H)7.77(d，J＝8.46Hz，1H)7.23-7.48(m，3H)7.02-7.20(m，4H)6.78-6.98(m，1H)2.65(s，3H).MS m/z(DCI)362.1(M+H)+. 实施例2 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙醇 将实施例1C(1.0g，2.77mmol)溶在乙醇和四氢呋喃的混合物(1.0mL，1:1，v/v)中，用硼氢化钠(0.011g，2.77mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将其倒入1N HCl(25mL)中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的萃取液用水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂，得到1.03g(100％)标题化合物。将其用于下一步骤，不作进一步的纯化。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.70(s，1H)7.68(s，1H)7.19-7.42(m，6H)7.13(t，J＝7.35Hz，1H)6.96-7.09(m，3H)4.98(q，J＝6.37Hz，1H)1.52(d，J＝6.25Hz，3H).MS m/z(DCI)364、1(M+H)+. 实施例3 N-{1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基}乙酰胺 将实施例2(0.095g，0.262mmol)溶在冰乙酸(0.27mL)中，冷却至0℃，然后依次用乙腈(0.107mL，0.137g，2.62mmol)和硫酸(0.03mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入饱和NaHCO3溶液(25mL)中。用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。有机层然后用水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(2:8)至乙酸乙酯:己烷(1:1))，得到0.038g(36％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.67(d，J＝8.09Hz，1H)7.63(d，1H)7.25-7.42(m，6H)7.13(t，J＝7.35Hz，1H)7.01-7.10(m，3H)6.06(d，J＝6.62Hz，1H)5.11-5.26(m，1H)1.98(s，3H)1.51(d，J＝6.62Hz，3H).MS m/z(DCI)405.1(M+H)+. 实施例4 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基乙酸酯 实施例2(0.095g，0.262mmol)溶在冰乙酸(0.27mL)中，冷却至0℃，然后依次用乙腈(0.107mL，0.137g，2.62mmol)和硫酸(0.03mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入饱和NaHCO3溶液(25mL)中，用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。有机层随后用水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(2:8)至乙酸乙酯:己烷(1:1))，得到0.044g(42％)标题化合物。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.65-7.76(m，2H)7.23-7.44(m，5H)6.98-7.19(m，4H)6.86-6.97(m，1H)6.74-6.83(m，1H)5.95(q，J＝6.62Hz，1H)2.08(s，3H)1.57(d，J＝6.62Hz，3H).MS m/z(DCI)406.1(M+H)+. 实施例5 1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙胺 实施例5A 6-(1-叠氮乙基)-2-(4-苯氧基苯氧基)苯并[d]噻唑 实施例2(0.415g，1.14mmol)溶在无水甲苯(2mL)中，用叠氮化磷酸二苯酯(0.30mL，0.380g，1.38mmol)处理。将溶液冷却至0℃，用1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.207mL，0.210g，1.38mmol)处理。在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌40小时，在45℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用1N HCl(1×25mL)、水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗。有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(3:97)至乙酸乙酯:己烷(1:9))，得到标题化合物0.267g(60％)。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.95(d，lH)7.7(d，J＝8.09Hz，1H)7.38-7.45(m，5H)7.05-7.20(m，5H)4.90(q，J＝6.62Hz，1H)1.45(d，J＝6.62Hz，3H).MSm/z(DCI)389.1(M+H)+. 实施例5B 1-(2-[4-苯氧基苯氧基)苯并[d]噻唑-6-基)乙胺 实施例5A(0.132g，0.358mmol)溶在四氢呋喃(3.0mL)/水(0.02mL)混合物中。将其用三苯膦(0.137g，0.510mmol)处理，加热回流16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用盐水(1×25mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％二氯甲烷至96二氯甲烷+2％NH4OH/4甲醇+2％NH4OH)，得到0.078g(60％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.70(s，2H)7.68(s，1H)7.24-7.42(m，5H)7.02-7.19(m，6H)4.23(q，J＝6.37Hz，1H)1.43(d，J＝6.62Hz，3H).MSm/z(DCI)363.1(M+H)+. 实施例6 2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙腈 实施例1C(0.250g，0.693mmol)溶在无水DME(3.0mL)中，用异氰酸甲苯磺酰甲酯(0.284g，1.45mmol)处理。将溶液冷却至0℃，用叔丁醇钾(0.204g，1.82mmol)在无水叔丁醇(3.0mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用4％乙酸(2×25mL)、水(1×25mL)、饱和NaHCO3(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(15:85)至乙酸乙酯:己烷(35:65))，得到0.158g(61％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.67-7.82(m，1H)7.23-7.48(m，4H)7.00-7.21(m，3H)6.75-6.99(m，1H)4.12(q，J＝6.99Hz，1H)1.69(d，J＝6.99Hz，3H).MS m/z(DCI)373.1(M+H)+. 实施例7 2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺 将实施例6(0.051g，0.138mmol)溶在甲醇/2N NH3溶液中，将其用Raney-镍(0.256g)处理，并在氢气瓶压力下氢化2小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，减压浓缩滤液。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％二氯甲烷+2％NH4OH至94二氯甲烷+2％NH4OH/6甲醇+2％NH4OH)，得到标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.69(d，J＝8.46Hz，1H)7.52(d，J＝1.84Hz，1H)7.20-7.45(m，4H)6.99-7.20(m，4H)2.75-2.98(m，3H)1.42(s，3H)1.28(t，J＝6.99Hz，3H).MS m/z(DCI)377.1(M+H)+ 实施例8 N-{1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基}脲 实施例5B(0.078g，0.216mmol)溶在无水二氯甲烷(3.2mL)中并用异氰酸三氯甲基酯(0.027mL，0.042g，0.259mmol)处理。室温下搅拌该反应混合物15分钟，用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂。残余物溶在甲醇(5mL)中，将溶液加热回流2小时。用乙醚沉淀后，得到0.027g(31％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.82(d，J＝1.84Hz，1H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.31-7.52(m，5H)7.05-7.24(m，5H)6.47(d，J＝8.09Hz，1H)5.43(s，2H)4.70-4.86(m，1H)1.34(d，J＝6.99Hz，3H).MS m/z(DCI)406.1(M+H)+. 实施例9 N-{2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 将实施例7(0.020g，0.052mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)中，冷却至0℃，然后依次用三乙胺(0.008mL0.057mmol)和乙酰氯(0.004mL，0.057mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时，减压浓缩。粗产物用快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯:己烷(2:8)至100％乙酸乙酯)纯化，得到0.0072g(33％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.69(d，1H)7.52(d，1H)7.20-7.43(m，4H)7.01-7.19(m，3H)5.25-5.38(m，1H)3.59-3.72(m，1H)3.18-3.32(m，1H)2.96-3.13(m，1H)1.56-1.70(m，1H)1.31(d，3H)1.23-1.28(m，1H). 实施例10 1-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙酮 实施例10A 4-异丙氧基苯酚 向氢醌(55.7g，0.5mol)和2-碘丙烷(57.5g，0.33mmol)在乙醇中的溶液加入氢氧化钾(78.5g，0.5mol)的水(100mL)溶液。然后将此深棕色溶液回流16小时。除去乙醇，水相用2N HCl酸化，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液减压浓缩，得到超过70g的粗物质，将其用二氯甲烷研制并过滤。将滤液浓缩，在硅胶上纯化(5～35％乙酸乙酯/己烷)，得到23.0g棕色油状产物(产率46％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.30(d，J＝5.88Hz，6H)4.30-4.50(m，1H)4.78(s，1H)6.66-6.86(m，4H).MS(ESI)：m/z151(M-H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.31(d，J＝1.84Hz，1H)7.99(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)777(d，J＝9.19Hz，1H)7.20-7.34(m，2H)6.89-7.01(m，2H)4.48-4.62(m，1H)2.65(s，3H)1.37(d，J＝5.88Hz，6H).MS m/z(DCI)405.1(M+H)+. 实施例10B 1-(2-(4-异丙氧基苯氧基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酮 此反应用实施例1C中所述的相同方法进行，只是用实施例10A代替实施例1B。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(1:9)至乙酸乙酯:己烷(3:7))，得到0.600g(85％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.31(d，J＝1.84Hz，1H)7.99(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.77(d，J＝9.19Hz，1H)7.20-7.34(m，2H)6.89-7.01(m，2H)4.48-4.62(m，1H)2.65(s，3H)1.37(d，J＝5.88Hz，6H).MS m/z(DCI)405.1(M+H)+. 实施例11 2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙腈 此反应按照实施例6中所述的相同方法进行，只是用实施例10B代替实施例1C。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(15:85)至乙酸乙酯:己烷(35:65))，得到0.303g(59％)标准化合物。 1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 7.73(d，J＝8.46Hz，1H)7.68(d，J＝1.84Hz，1H)7.34(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)7.25(d，1H)7.20-7.29(m，2H)6.94(d，1H)4.48-4.61(m，1H)3.98(q，J＝7.35Hz，1H)1.68(d，J＝7.35Hz，3H)1.36(d，J＝5.88Hz，6H).MS m/z(DCI)339.1(M+H)+. 实施例12 2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺 反应按照实施例7中所述的相同方法进行，只是用实施例11代替实施例6。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100二氯甲烷+2％NH4OH至94二氯甲烷+2％NH4OH/6甲醇+2％NH4OH)，得到0.148g(49％)标题化合物。 1HNMR(300MHz，甲醇)δ ppm 7.86(d，J＝1.84Hz，1H)7.78(d，J＝8.09Hz，1H)7.49(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.39(d，2H)7.14(d，2H)6.76-6.92(m，1H)4.67-4.82(m，1H)4.45-4.57(m，1H)1.51(d，J＝6.62Hz，2H)1.47(d，J＝5.88Hz，6H)1.37(d，J＝6.25Hz，3H).MS m/z(DCI)343.1(M+H)+. 实施例13 N-{2-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 反应按照实施例9中所述的相同方法进行，只是用实施例12代替实施例7。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(60:80)至100％乙酸乙酯)，得到0.061g(47％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.83(t，J＝5.52Hz，1H)7.76(d，J＝1.47Hz，1H)7.60(d，J＝8.46Hz，1H)7.33(d，2H)7.27(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.02(d，2H)4.55-4.70(m，1H)3.14-3.25(m，2H)2.94(q，J＝7.23Hz，1H)1.75(s，3H)1.29(d，J＝6.25Hz，6H)1.16-1.23(m，3H).MS m/z(DCI)385.1(M+H)+ 实施例14 N-{2-[2-(2-萘氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用2-羟基萘代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，50乙酸乙酯/50己烷至100％乙酸乙酯)，得到0.086g(24％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(d，J＝9.19Hz，1H)7.95-8.05(m，3H)7.85(t，J＝5.70Hz，1H)7.81(d，J＝1.47Hz，1H)7.56-7.66(m，3H)7.29(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)3.21(t，J＝6.43Hz，2H)2.89-3.03(m，1H)1.71-1.80(m，3H)1.20(d，J＝6.43Hz，3H).MS m/z(DCI)377.1(M+H)+. 实施例15 N-{2-[2-(3-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用3-苯氧基苯酚代替4-羟基二苯胺。粗产物用HPLC纯化，使用5-80％乙腈和0.1％三氟乙酸洗脱，得到0.031g(46％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.84(t，J＝5.70Hz，1H)7.80(d，J＝1.84Hz，1H)7.63(d，J＝8.09Hz，1H)7.39-7.56(m，3H)7.29(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.16-7.24(m，J＝7.35，7.35Hz，2H)7.06-7.15(m，2H)6.97(dd，J＝8.27，2.39Hz，1H)3.20(t，2H)2.87-3.02(m，1H)1.71-1.79(m，3H)1.20(d，J＝6.99Hz，3H).MS m/z(DCI)419.1(M+H)+ 实施例16 N-{2-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 实施例16A 3-异丙氧基苯酚 在回流下于60分钟内，向3-羟基苯酚(20.0g，0.182mmol)、2-碘丙烷(30.9g，0.182mmol)在乙醇(25mL)中的混合物加入KOH(88％，12.2g，0.191mmol)的水(30mL)溶液。将形成的混合物回流3小时。将混合物倒入1N NaOH中用乙醚萃取(1x)。水层用10％ HCl酸化至pH约为5，用乙醚萃取2次。合并的萃取液用盐水洗(1x)，用MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯:己烷(1:8)洗脱，得到所要的产物，为无色液体(11.7g，43％)。它直接用于下一步骤。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.10(t，1H)6.47(d，J＝7.32Hz，1H)6.36-6.42(m，1H)4.70(s，1H)4.45-4.55(m，1H)4.13(q，J＝7.32Hz，1H)1.32(d，6H).MS m/z(DCD153.0(M+H)+. 实施例16B N-{2-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用实施例16A代替4-羟基二苯胺。粗产物用HPLC纯化，使用5-80％乙腈和0.1％三氟乙酸洗脱，得到0.045g(48％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.84(t，J＝5.70Hz，1H)7.78(d，1H)7.62(d，J＝8.09Hz，1H)7.39(t，J＝8.27Hz，1H)7.28(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)7.01(t，J＝2.21Hz，1H)6.95(dd，J＝7.91，2.39Hz，1H)6.91(dd，J＝8.46，1.84Hz，1H)4.58-4.74(m，1H)3.20(t，2H)2、94(q，J＝7.23Hz，1H)1.70-1.82(m，2H)1.28(d，J＝5.88Hz，6H)1.20(d，J＝6.99Hz，3H)、MS m/z(DCI)385.1(M+H)+. 实施例17 N-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 实施例17A 4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯胺 2-(4-硝基苯基)丙腈(5.0g，28.38mmol)溶在20％NH3/甲醇混合物(100mL)中并用Raney镍(24.79g)处理。然后在室温下于60psi下氢化4小时。反应混合物经尼龙膜过滤。将滤液减压浓缩，得到4.26g(100％)标题化合物，使用前不作进一步纯化。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm7.00(d，J＝8.46Hz，2H)6.66(d，J＝8.09Hz，2H)3.58(s，2H)2.71-2.85(m，2H)2.56-2.70(m，1H)1.20(d，J＝6.62Hz，3H)，MS m/z(DCI)151.0(M+H)+. 实施例17B N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺 实施例17A(1.10g，7.33mmol)溶于无水乙醇(24mL)中，冷却至0℃。将其用N-乙酰基-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺(1.98g，8.07mmol)处理，在冷冻箱中放置16小时，然后减压浓缩。粗产物用快速色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯)纯化，得到1.20g(85％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 6.99(d，J＝8.46Hz，2H)6.66(d，J＝8.46Hz，2H)5.30(s，1H)3.49-3.74(m，3H)3.04-3.22(m，1H)2.71-2.89(m，1H)1.88(s，3H)1.23(d，3H).MS m/z(DCI)193.1(M+H)+. 实施例17C N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)丙基]乙酰胺 实施例17B(1.20g，6.26mmol)溶于HOAc(9.0mL)中，用硫氰酸钾(2.43g，25.04mmol)处理，一起搅拌20分钟。接着在20分钟内向反应混合物中缓慢加入溴(0.32mL，1.00g，6.26mmol)的乙酸(6.2mL)溶液。室温下搅拌16小时后倒入水(125mL)中。用NH4OH(约25mL)将其碱化，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的萃取液用盐水(2×100mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到1.45g(93％)标题化合物。该物质使用前不作进一步纯化。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.82(t，J＝5.70Hz，1H)7.49(d，J＝1.47Hz，1H)7.35(s，2H)7.24(d，J＝8.46Hz，1H)7.04(dd，J＝8.27，1.65Hz，1H)3.16(t，J＝6.62Hz，2H)2.77-2.93(m，1H)1.76(s，3H)1.18(d，J＝6.25Hz，3H).MS m/z(DCI)250.0(M+H)+. 实施例17D N-[2-(2-溴苯并噻唑-6-基)丙基]乙酰胺 将亚硝酸叔丁酯(0.960mL，0.832g，5.38mmol)溶于无水CH3CN(15mL)中，冷却至0℃。在25分钟内向该溶液中分批加入固体的实施例17C(1.34g，5.38mmol)，室温下搅拌反应混合物1.5小时，然后倒入1N HCl(100mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的萃取液用水(1×100mL)洗，接着用盐水(1×100mL)洗。将萃取液干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯)纯化，得到1.18g(70％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.93(d，1H)7.65(d，J＝1.84Hz，1H)7.33(dd，1H)5.37(s，1H)3.57-3.74(m，1H)3.22-3.37(m，1H)3.02-3.19(m，1H)1.87-1.93(m，3H)1.34(d，J＝7.54Hz，3H).MS m/z(DCI)312.9(M+H)+. 实施例17E N-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 将实施例17D(0.074g，0.238mmol)、4-羟基二苯胺(0.048g，0.261mmol)和碳酸钾(0.033，0.234mmol)溶于无水二甲基亚砜(0.9mL)中，该混合物随后在微波炉内于130℃加热30分。向反应混合物中加25mL水，用二氯甲烷(3×25mL)萃取。萃取液用水(4×25mL)洗，接着用盐水(1×25mL)洗，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％乙酸乙酯)，得到0.34g(35％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.84(t，J＝5.33Hz，1H)7.76(s，1H)7.60(d，J＝8.09Hz，1H)7.21-7.35(m，4H)7.07-7.20(m，3H)6.86(t，J＝7.17Hz，1H)3.14-3.27(m，2H)2.86-3.05(m，1H)2.09(s，2H)1.75(s，3H)1.21(t，J＝7.17Hz，3H).MS m/z(DCI)418.0(M+H)+. 实施例18 N-(2-{2-[4-(2-萘氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺 此反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用N-(4-羟基苯基)-2-萘胺代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％乙酸乙酯)，得到0.027g(25％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.91-4.12(m，1H)3.12-3.28(m，1H)3.21(t，2H)2.87-3.04(m，1H)1.75(s，3H)1.11-1.28(m，13H).MS m/z(DCI)468.1(M+H)+. 实施例19 N-(2-{2-[(6-甲氧基-2-萘基)氧]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺 此反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用6-甲氧基-2-萘酚代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯)纯化，得到0.069g(72％)标题化合物。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.66-7.76(m，3H)7.51(d，J＝1.47Hz，1H)7.43(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.16-7.28(m，4H)5.25-5.39(m，1H)3.94(s，3H)3.59-3.72(m，1H)3.17-3.30(m，1H)2.95-3.11(m，1H)1.89(s，3H)1.30(d，3H).MS m/z(DCI)407.0(M+H)+. 实施例20 N-(2-{2-[(7-甲氧基-2-萘基)氧]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺 此反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用7-甲氧基-2-萘酚代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％乙酸乙酯)，得到0.084g(86％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.77(d，J＝9.19Hz，1H)7.67-7.74(m，2H)7.52(d，J＝1.84Hz，1H)7.31(dd，J＝8.82，2、21Hz，1H)7.24(dd，1H)7.11-7.20(m，2H)5.30(s，1H)3.93(s，3H)3.60-3.72(m，1H)3.17-3.31(m，1H)2.93-3.10(m，1H)1.90(s，3H)1.31(d，J＝6.99Hz，3H).MS m/z(DCI)407.2(M+H)+. 实施例21 N-{2-[2-(喹啉-3-基氧)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 实施例21A 3-羟基喹啉 将3-溴喹啉(5.0g，24.03mmol)溶在无水乙醚中并冷却至-78℃，然后在30分钟内慢慢加入正丁基锂(10.57mL，26.43mmol，2.5M己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分，然后于10-15分钟内慢慢加入硼酸三甲酯(2.50g，24.03mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分，然后在室温搅拌15分。将其冷却回到-78℃，加入过乙酸(5.49g，26.44mmol)，室温下搅拌20小时。用水(40mL)稀释反应混合物，加入亚硫酸氢钠固体，直至用过氧化物试纸条指示过氧化物已被破坏。分离两层，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层减压浓缩，残余物用甲苯(4×50mL)共沸干燥。将残留物用甲苯研制，抽气过滤，收集固体，得到1.43g(41％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.29(s，1H)8.58(d，J＝2.57Hz，1H)7.85-7.95(m，1H)7.72-7.83(m，1H)7.40-7.57(m，3H).MS m/z(DCI)146.0(M+H)+. 实施例21B N-{2-[2-(喹啉-3-基氧)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 此反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用实施例21A代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％乙酸乙酯)，得到0.072g(79％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.97(d，J＝2.57Hz，1H)8.27(d，J＝2.94Hz，1H)8.16(d，J＝8.46Hz，1H)7.86(d，J＝8.09Hz，1H)7.54-7.80(m，4H)7.26(d，1H)5.33(s，1H)3.57-3.74(m，1H)3.16-3.35(m，1H)2.99-3.14(m，1H)1.87-1.93(m，3H)1.32(d，J＝6.99Hz，3H).MS m/z(DCI)378.1(M+H)+. 实施例22 N-(2-{2-[4-(4-异丙氧基苯氧基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺 实施例22A 4-(4-异丙氧基苯氧基)苯酚 4，4’-氧联二苯酚(3.68g，0.018mmol)和2-碘丙烷(1.82mL，0.018mmol)溶在乙醇(3mL)中，加热回流。然后于10分钟内加入溶在3mL水中的氢氧化钾(0.0012g，0.019mmol)。将反应混合物回流1小时，然后减压浓缩。残留物溶于乙醚(50mL)中，用盐水(1×50mL)洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯:己烷(25:75))，得到1.97g标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 6.74-6.92(m，8H)4.57(s，1H)4.40-4.51(m，1H)1.32(d，J＝5.88Hz，6H).MS m/z(DCI)266(M+NH4)+. 实施例22B N-(2-{2-[4-(4-异丙氧基苯氧基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺 此反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用实施例22A代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％乙酸乙酯)，得到0.044g(38％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.69(d，J＝8.09Hz，1H)7.51(d，J＝1.47Hz，1H)7.19-7.32(m，3H)6.96-7.04(m，4H)6.86-6.93(m，2H)5.28(s，1H)4.44-4.56(m，1H)3.60-3.73(m，1H)3.16-3.30(m，1H)2.96-3.10(m，1H)1.89(s，3H)1.35(d，J＝6.25Hz，6H)1.30(d，3H).MS m/z(DCI)477.1(M+H)+. 实施例23 N-{2-[2-(3-苯胺基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 此反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用3-羟基二苯胺代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％乙酸乙酯)，得到0.053g(73％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.51(d，J＝1.84Hz，1H)7.19-7.36(m，5H)7.13(d，J＝7.72Hz，2H)7.06(t，J＝2.21Hz，1H)6.89-7.03(m，2H)6.86(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)5.86(s，1H)5.29(s，1H)3.58-3.75(m，1H)3.16-3.31(m，.1H)2.95-3.12(m，1H)1.55-1.60(m，3H)1.30(d，J＝6.99Hz，3H).MS m/z(DCI)418.1(M+H)+. 实施例24 N-{2-[2-(喹啉-6-基氧)-1，3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺 此反应按照实施例17E中所述的相同方法进行，只是用6-羟基喹啉代替4-羟基二苯胺。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，100％乙酸乙酯)，得到0.030g(31％)标题化合物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 8.95(dd，J＝4.23，1.65Hz，1H)8.19(t，J＝8.46Hz，2H)7.86(d，J＝2.94Hz，1H)7.66-7.77(m，2H)7.56(d，J＝1.47Hz，1H)7.46(dd，J＝8.27，4.23Hz，1H)7.26(dd，1H)5.30(s，1H)3.58-3.73(m，1H)3.19-3.34(m，1H)2.95-3.13(m，1H)1.87-1.92(m，3H)1.32(d，J＝6.99Hz，3H).MSm/z(DCI)378.2(M+H)+. 应该理解，以上的详细说明和附带的实施例只供示例说明，不要将其当作是对本发明范围的限制，本发明的范围只由所附的权利要求及其等价物限定。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以作出各种变化和修改，包括但不限于，与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或本发明的使用方法有关的变化和修改。
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本发明涉及式(I)化合物，它能抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，可用于预防或治疗人类的代谢综合症、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。 。
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