CN200780013674.3
2007.04.19
CN101421271A
2009.04.29
终止
无权
专利权的视为放弃IPC(主分类):C07D 473/16放弃生效日:20090429|||实质审查的生效|||公开
C07D473/16; C07D473/34; A61K31/522; A61P29/00
C07D473/16
诺瓦提斯公司
R·A·费尔赫斯特; R·J·泰勒
瑞士巴塞尔
2006.4.21 GB 0607945.3
北京市中咨律师事务所
黄革生;林柏楠
本发明涉及式(I)化合物及其制备以及作为药物的用途,其中R1、R2和R3如本文所定义的。
1. 游离或盐形式的式(I)化合物,其中R1、R2和R3是2. 权利要求1的化合物,其用作药物。3. 权利要求1的化合物,其与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药组合,所述的化合物和所述的药物在相同或不同的药物组合物中。4. 药物组合物,该药物组合物包含作为活性成分的权利要求1的化合物,任选包含可药用稀释剂或载体。5. 权利要求4的药物组合物,其进一步包含抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药。6. 权利要求1的化合物在制备用于治疗腺苷A2a受体活化介导的病症的药物中的用途。7. 权利要求1的化合物在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。8. 制备权利要求1中定义的游离或盐形式的式(I)化合物的方法,该方法包括:(i)将式(II)化合物其中R1和R2如权利要求1中所定义的;Z是H或保护基;并且X是离去基团,与式(III)化合物反应H—R3 (III)其中R3如权利要求1中所定义的;并且(ii)除去任何保护基并且将产生的游离或可药用盐形式的式(I)化合物回收。
作为腺苷受体活化剂的嘌呤衍生物 本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。 本发明一方面提供了式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐, 其中R1、R2和R3定义如下 盐和异构体 式(I)表示的化合物能够形成酸加成盐,特别是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸加成盐,所述的无机酸例如氢卤酸(例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸;以及有机酸加成盐,所述的有机酸例如脂肪族一元羧酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟酸(例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二元羧酸(例如马来酸或琥珀酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸、对-联苯基苯甲酸或三苯基乙酸)、芳族羟酸(例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)、肉桂酸(例如3-(2-萘基)丙烯酸、对-甲氧基肉桂酸或对-甲基肉桂酸)以及磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸)。这些盐可以通过已知的盐形成方法由式I化合物制备。 立体异构体是那些具有不对称碳原子的化合物。这些化合物以单个旋光活性异构体形式或作为它们的混合物(例如作为非对映异构体混合物)存在。本发明包括单个旋光活性R和S异构体以及它们的混合物。单个异构体可以通过本领域技术人员众所周知的方法分离,所述的方法例如手性高效液相色谱法(HPLC)。 互变异构体是平衡存在的两种或多种结构异构体中的一种并且易于由一种异构形式转化为另一种异构形式。 本发明化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”用于描述包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当所述的溶剂是水时,使用术语“水合物”。 合成 本发明的另一个实施方案提供了制备游离或可药用盐形式的式(I)化合物的方法,该方法包括以下步骤: (i)将式(II)化合物 其中 R1和R2如权利要求1中所定义的; Z是H或保护基;并且 X是离去基团, 与式(III)化合物反应 H—R3 (III) 其中 R3如权利要求1中所定义的;并且 除去任何保护基并且将产生的游离或可药用盐形式的式(I)化合物回收。 式(III)化合物可以通过将式(IV)化合物 其中 R1和Z如权利要求1中所定义的;并且 L表示离去基团或其被保护的衍生物,与2,6-二卤嘌呤,例如2,6-二氯嘌呤反应,得到式(V)化合物 其中 R1和Z如权利要求1中所定义的;并且 X和X2是卤素。 式(V)化合物可以在常规条件下与R2NH2反应得到式(II)化合物。 式(I)化合物可以例如应用下文和实施例中描述的反应和技术来制备。式(I)化合物可以通过专利申请PCT/EP2005/011344中描述的方法制备。该反应可以在适于所用的试剂和物质并且适于实现转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应当理解的是分子中存在的官能度应该与预期的转化一致。有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择特别的方法流程替换另一个,以便获得所需的本发明化合物。 下列反应流程图中所示的合成中间体和终产物上的多种取代基可以以其完整的加工形式存在(如本领域技术人员已知的在需要的地方存在适合的保护基),或者以前体形式存在(该前体形式随后可以通过本领域技术人员熟悉的方法加工成其最终形式)。还可以在合成顺序的不同阶段或合成顺序结束后加上取代基。在很多情况中,通常使用的官能团处理方法可以用于将一种中间体转化为另一种中间体,或将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。这些处理方法的实例是将酯或酮转化为醇;将酯转化为酮;酯、酸和酰胺的相互转化;醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化;以及很多其他处理方法。还可以应用常规反应加入取代基,所述的反应例如烷基化、酰化、卤化或氧化。此类处理方法是本领域众所周知的,并且很多参考文献概述了这些处理的操作和方法。给出用于很多官能团处理以及通常用于有机合成领域的其它转化的有机合成原始文献的实施例和参考的某些参考文献是March’s Organic Chemistry,第五版,Wiley和Chichester编写(2001);Comprehensive Organic Transformations,Larock编写,VCH(1989);Comprehensive Organic Functional Group Transformations,Katritzky等人(丛书编辑),Pergamon(1995);以及Comprehensive Organic Synthesis,Trost和Fleming(丛书编辑),Pergamon(1991)。还应意识到的是该领域中任何合成线路的设计中的另一个主要考虑是用于保护本发明描述的化合物中存在的活性官能团的保护基的正确选择。可以选择相同分子内的多种保护基以便或者可以将这些保护基中的每个除去而不除去同一分子中的其他保护基,或者使用同一反应步骤将数个保护基除去,这取决于所需的结果。对于受过培训的从业人员来说,描述很多供选方案的权威书目是ProtectiveGroups In Organic Synthesis,Greene和Wuts编写,Wiley和Sons(1999)。 药物用途 式I化合物及其可药用盐用作药物。特别是它们激活腺苷A2a受体活化,即它们用作A2a受体激动剂。作为A2a激动剂,它们的性质可以应用L.J.Murphree等人在Molecular Pharmacology 61,455-462(2002)中描述的方法证明。 在上述方法中,下文实施例化合物的Ki值低于1.0μM。例如,实施例6、10和15的化合物的Ki值分别是0.004、0.005和0.009μM。 关于腺苷A2a受体的活化,游离或可药用盐形式的式(I)化合物(下文也称为“本发明的药物”)用于治疗由对腺苷A2a受体活化的响应介导的病症,特别是炎性或过敏性病症。本发明的治疗可以是对症或预防性的治疗。 因此,本发明的药物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病,导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD),其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎,包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。另外,本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括支气管扩张、任何类型或起因的肺尘埃沉着病(是一种炎性且通常为职业性的肺病,无论是慢性的还是急性的,该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起),包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟末沉着病和棉尘肺。 本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘,包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗,这些个体表现出喘鸣症状并且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”,这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别,并且目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见,将这种特别的哮喘病症称作“喘鸣婴儿综合征”。) 哮喘治疗中的预防有效性可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种有效性可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实,所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法,例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。哮喘预防的有益作用可以是在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征,在相当大比例的哮喘中非常常见并且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作,即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。 考虑到它们的抗炎活性,特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性,本发明的药物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍,例如嗜酸性粒细胞增多,特别是与嗜酸性粒细胞有关的气道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润),包括影响气道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之并发的与嗜酸性粒细胞有关的气道障碍,以及因药物反应引起的影响气道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。 本发明的药物还可用于治疗炎性或过敏性皮肤病症,例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解以及其它炎性或过敏性皮肤病症。 本发明的药物还可用于治疗其它疾病或病症,特别是涉及炎性组分的疾病或病症,例如用于治疗眼睛的疾病和病症,例如结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎;影响鼻部的疾病,包括过敏性鼻炎;和其中涉及自身免疫性反应或有自身免疫组分或病因的炎性疾病,包括自身免疫性血液障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、系统性硬化病(sclerodoma)、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前或后)眼色素层炎、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(有和无肾病综合征,例如包括特发性肾病综合征或矿物质改变性肾病(minal changenephropathy))。 另外,本发明的药物还可以用于治疗囊性纤维化、肺动脉高压、肺纤维化、炎性肠综合征、伤口愈合、WO 05/107463中描述的糖尿病肾病、US 2005/182018中描述的移植组织中的炎症减退、WO 03/086408中描述的由病原微生物引起的炎性疾病以及WO 03/029264中描述的心血管病症。 本发明的药物还可以用于评价冠状动脉狭窄的严重程度,如WO00/078774中描述的,并且与放射显像剂结合用于冠脉活性成像,以及用于血管成形术的辅助治疗,如WO 00/78779中描述的。 本发明的药物也用于与蛋白酶抑制剂组合而预防器官缺血和再灌注损伤,如WO 05/003150中描述的,以及与整合素拮抗剂组合用于治疗血小板聚集,如WO 03/090733中描述的。 本发明的药物也用于促进支气管上皮细胞的伤口愈合,如AJP-Lung290:849-855中描述的。 可以用本发明的药物治疗的其它疾病或病症包括糖尿病(例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病)、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱导的视网膜病变)、具有眼内压升高或眼睛房水分泌物特征的病症(例如青光眼)、再灌注引起的局部缺血组织/器官损伤、褥疮,作为药物用于促进睡眠,作为药物用于治疗脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)以及作为神经保护剂用于例如脑出血损伤和脊髓局部缺血再灌注损伤。 本发明的药物在抑制炎性病症中(例如在炎性气道疾病中)的功效可以通过气道炎症或其它炎性病症(例如Szarka等人,J.Immunol.Methods(1997)202:49-57;Renzi等人,Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人,J.Clin.Invest.(1995)96:2924-2931;Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20:1-8;以及Fozard等人(2002)European Journal of Pharmacological 438,183-188描述的病症)的动物模型(例如小鼠和大鼠模型)来证明。 本发明的药物还用作共治疗剂与其它药物(例如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药)组合特别用于治疗阻塞性或炎性气道疾病(例如上文提到的那些疾病),例如作为这些药物的治疗活性的增效剂或作为降低此类药物的所需剂量或潜在副作用的工具。本发明的药物可以在固定的药物组合物中与其它药物混合或者它可以单独施用、在其他药品之前施用、与其他药物同时施用或在其他药物之后施用。 因此,本发明包括前述本发明的药物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药组合,所述的本发明的药物和所述的药物存在于相同和不同的药物组合物中。 适合的抗炎药包括类固醇,特别是糖皮质激素,例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯,或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中描述的类固醇;非类固醇类糖皮质激素受体激动剂,例如DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中描述的那些;LTB4拮抗剂,例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700中描述的那些;LTD4拮抗剂,其包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051;PDE4抑制剂,例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo),以及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805中公开的那些;腺苷A2B受体拮抗剂,例如WO 02/42298中描述的那些;以及β-2肾上腺素受体激动剂,例如沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗以及特别是福莫特罗、卡莫特罗及其可药用盐,以及WO 0075114的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式),该文献并入本文作为参考,优选其实施例的化合物,尤其是下式化合物及其可药用盐, 以及WO 04/16601的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式),以及还有EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/93219、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP 1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140、WO 05/07908、US2005/5159448、US 2005/171147、WO 05/077361、WO 05/084640、WO05/089760、WO 05/090287、WO 05/090288、WO 05/092860、WO 05/092887、US 2005/182091、US 2005/209227、US 2005/215542、US 2005/215590、EP1574501、US 05/256115、WO 05/102350和US 05/277632的化合物。 适合的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药,特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵和CHF 4226(Chiesi),以及格隆溴铵,还有EP424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361中描述的那些药物。 适合的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂,例如US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/089892和US 05/256114中公开的那些药物。 适合的抗组胺药包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine),以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些药物。 本发明的药物与抗炎药的其他有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合,所述的趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5,特别是CCR-5拮抗剂,例如先灵葆雅(Schering-Plough)拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D,Takeda拮抗剂,例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770),以及US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中描述的CCR-5拮抗剂。 根据上述内容,本发明还提供了治疗对腺苷A2a受体活化的响应介导的病症(例如炎性或过敏性病症,特别是炎性或阻塞性气道疾病)的方法,该方法包括给需要的个体(特别是人个体)施用游离形式或可药用盐形式的式I化合物。另一方面,本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式II化合物,其用于制备治疗对腺苷A2a受体活化的响应介导的病症(特别是炎性或阻塞性气道疾病)的药物。 制剂和施用 本发明的药物可以通过任何适当的途径施用,例如口服施用,例如以片剂或胶囊剂形式;非肠道施用,例如静脉内施用;例如在治疗炎性或阻塞性气道疾病中通过吸入施用;例如在治疗过敏性鼻炎中的鼻内施用;例如在治疗特应性皮炎中的皮肤局部施用;或例如在治疗炎性肠病中的直肠施用。 另一方面,本发明还提供了药物组合物,所述的药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物,任选包含可药用稀释剂或载体。该组合物可以包含共治疗剂,例如上文描述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药。该组合物可以应用常规的稀释剂或赋形剂以及盖伦领域已知的技术来制备。因此,口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或经皮吸收制剂(例如贴剂)的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其他可雾化的制剂或干粉制剂。 当组合物包含气雾剂时,其优选包含例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂例如HFA134a或HFA227或它们的混合物,并且可以包含一种或多种本领域已知的共溶剂例如乙醇(至多20%重量),和/或一种或多种表面活性剂例如油酸或失水山梨醇三油酸酯,和/或一种或多种膨胀剂例如乳糖。当组合物包含干粉制剂时,其优选包含例如粒径至多10微米的式II化合物,任选包含所需粒度分布的稀释剂或载体(例如乳糖),以及有助于保护产物免受湿气破坏的化合物例如硬脂酸镁。当组合物包含雾化制剂时,其优选包含例如溶于或悬浮于含水载体中的式(I)化合物、共溶剂(例如乙醇或丙二醇)以及稳定剂(其可以是表面活性剂)。 本发明包括(A)可吸入形式的式(I)化合物,例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒,例如微粒化形式,(B)可吸入药物,其包含可吸入形式的式(I)化合物;(C)药物产品,其包含可吸入形式的式(I)化合物与可吸入装置组合;以及(D)包含可吸入形式的式(I)化合物的吸入装置。 在实践本发明中应用的式(I)化合物的剂量将当然取决于例如治疗的特别病症、预期的疗效和施用方式而不同。通常,适合吸入施用的日剂量从0.005至10mg数量级,而适合口服施用的日剂量从0.05至100mg数量级。 本发明通过下面式(I)的实施例来说明。 如下表1所示。 表1 中间体化合物的制备 所用的缩略语如下:CDI是1,1’-羰基二咪唑,DCM是二氯甲烷,DIPEA是二异丙基乙基胺,DMAP是4-二甲基氨基吡啶,DMF是二甲基甲酰胺,DMSO是二甲亚砜,LCMS是液相色谱质谱法,TEA是三乙胺,TFA是三氟乙酸,THF是四氢呋喃,EtOH是乙醇,IPA是异丙醇以及TLC是薄层色谱法。 中间体A (R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺三氟乙酸盐: A1:咪唑-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺: 历经5分钟,将包含CDI(2.29g,14mmol)和三乙胺(3.8mL,27mmol)在干燥的DCM(20mL)中的悬浮液用3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基胺二盐酸盐(应用国际专利申请WO 01/94368中描述的方法制备)(2.88g,13mmol)分批处理。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时,得到标题化合物,为0.43M的DCM溶液。 A2:(R)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐: 向(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g,6.45mmol)的甲苯/异丙醇(30mL的2:1混合物)的溶液中加入咪唑-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺(A1)(25mL的0.43M溶液,10.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天,然后将溶剂真空除去。通过C-18反相柱色谱法纯化,用乙腈:水:TFA(0.1%)(梯度为0至100%乙腈)洗脱,得到标题化合物。MS(ES+)m/e390.3(MH+)。 A3:(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺三氟乙酸盐: 将(R)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(2.13g,4.24mmol)的DCM(10mL)溶液用TFA(4mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜,然后将溶剂除去。将产生的粗品通过C-18反相柱色谱法纯化,用乙腈:水:TFA(0.1%)(梯度为0至100%乙腈)洗脱,得到标题化合物。 中间体C 咪唑-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺: 历经30分钟,将搅拌的CDI(1.1g,6.77mmol)的DCM(100mL)溶液用3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基胺(WO 9965895 EP 21973)(1g,5.64mmol,在50mL DCM中)滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌15分钟,得到标题化合物,为10mg/mL的DCM溶液。将化合物以溶液形式用在随后的反应中。该溶液包含咪唑-脲中间体(C)以及不同量的相应的异氰酸酯和咪唑。将该溶液用在随后步骤中,因为咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体作为脲的前体是同样适合的。 中间体J N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺: J1:(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇: 将2,6-二氯嘌呤(10g,52.90mmol)、(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(10g,70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.20g,3.50mmol)和聚合物支持的三苯膦(3mmol/g,11.60g,35.00mmol)在氩气气氛下放入烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(80mL)并且将反应混合物轻微搅拌5分钟。加入三乙胺(20mL)并且将反应混合物在50℃下搅拌。1小时后通过LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却,过滤并且将溶剂真空除去。通过快速柱色谱法(硅胶,二氯甲烷/甲醇25:1)纯化后得到标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz);8.30(s,1H),6.40(m,1H),5.90(m,1H),5.50(m,1H),4.95(m,1H),3.05(m,1H),2.10(m,1H),MS(ES+)m/e271(MH+)。 J2:碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯: 将(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g,35.05mmol)在氩气气氛下放入烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥的THF(200mL),随后加入干燥的吡啶(5.54g,70.1mmol)。将氯甲酸乙酯(15.21g,140.2mmol)缓慢加入以便温度不会升高超过40℃并且将反应混合物在室温下搅拌。1小时后通过LCMS显示反应完成。将溶剂真空除去并且将残留物在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之间分配。将有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并且将溶剂真空除去。从甲醇中结晶后得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);8.20(s,1H),6.45(m,1H),6.25(m,1H),5.75(m,1H),5.70(m,1H),4.25(q,2H),3.20(m,1H),2.05(m,1H),1.35(t,3H),MS(ES+)m/e343(MH+)。 J3:二-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺: 将碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯(2.5g,7.29mmol)、亚氨基二甲酸二-叔丁基酯(1.74g,8.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g,0.36mmol)和三苯膦(0.29g,1.09mmol)在氩气气氛下放入烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(30mL)并且将反应混合物在室温下搅拌。3小时后通过LCMS显示反应完成。将溶剂真空除去并且通过快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯/异己烷4:1)纯化后得到标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz);8.70(s,1H),6.20(m,1H),5.85(m,1H),5.80(m,1H),5.40(m,1H),3.20(m,1H),2.15(m,1H),1.55(s,18H),MS(ES+)m/e470(MH+)。 J4:(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇: 标题化合物是应用类似制备(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1,2-二醇(制备中间体ZA的中间体)中应用的方法,由二-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺制备。1H NMR(CDCl3,400MHz);8.35(s,1H),4.80(m,1H),4.70(m,1H),4.50(m,1H),3.85(m,1H),3.75(m,1H),3.10(m,1H),2.75(m,1H),2.55(m,1H),1.55(s,18H),MS(ES+)m/e504(MH+)。 J5:(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐: 将(1S,2R,3S,5R)-3-(-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇(0.550g,1.09mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(2mL)处理并且在室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去并且得到标题产物,其无需进一步纯化即可用于下一步。 MS(ES+)m/e 304(MH+)。 J6:N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-丙酰胺: 将(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(0.304g,1.00mmol)的THF(10mL)溶液用DIPEA(0.387g,3.00mmol)处理,然后用丙酰氯(0.093g,1.00mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去并且通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%TFA)纯化后得到标题化合物。MS(ES+)m/e360(MH+)。 J7:N-{[(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基]-丙酰胺 将N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(160mg,0.44mmol)在氩气气氛下溶于THF(5mL)中。加入二异丙基胺(69mg,0.53mmol),然后加入2,2-二苯基乙基胺(96mg,0.49mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌。2小时后通过LCMS显示反应完成。将溶剂真空除去并且通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%TFA)纯化后得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);8.00(s,1H),7.40-7.15(m,10H),4.75(m,1H),4.60(m,1H),4.50(m,1H),4.20(m,3H),3.95(m,1H),2.85(m,1H),2.40(q,2H),2.10(m,1H),1.20(t,3H),MS(ES+)m/e521(MH+)。 最终的中间体J化合物还可以应用以下方法制备: JJ1:{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺: 将(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇(13.0g,27.66mmol)在氩气气氛下溶于THF(250mL)中。加入二异丙基胺(4.28g,33.19mmol),然后加入2,2-二苯基乙基胺(6.0g,30.43mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌。18小时后通过LCMS显示反应完成。将溶剂真空除去并且将反应混合物在二氯甲烷(250mL)和0.1 M HCl(250mL)之间分配。将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并且将溶剂真空除去,得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);8.05(s,1H),7.30-7.10(m,10H),6.00(m,1H),5.70(m,2H),5.60(m,1H),5.20(m,1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),3.65(m,1H),3.05(m,1H),2.00(m,1H),1.70(m,1H),1.40(s,18H),MS(ES+)m/e631(MH+)。 JJ2:(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1,2-二醇: 将{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺(2.9g,4.6mmol)的THF(60mL)溶液用4-甲基吗啉N-氧化物(1.1g,9.3mmol)和四氧化锇(4%的水溶液)(6mL)处理,并且将混合物在室温下搅拌48小时。将溶剂在减压下除去并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化,用梯度系统洗脱,甲醇:二氯甲烷(0:100体积)逐渐变为甲醇:二氯甲烷(4:96体积),得到标题化合物。LCMS(电喷雾):m/z[MH+]665.34。 JJ3:(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐: 将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1,2-二醇(10.3g,15.50mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。加入TFA(25mL)并且将反应混合物在室温下搅拌。2小时后通过LCMS显示反应完成。将溶剂真空除去,得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);7.90(s,1H),7.30-7.10(m,10H),4.65(m,1H),4.50(m,1H),4.40(m,1H),4.20(m,1H),4.10(m,2H),3.50(m,1H),2.75(m,1H),2.15(m,1H),MS(ES+)m/e465(MH+)。 JJ4:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺: 将(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(9.50g,16.42mmol)和二异丙基乙基胺(6.36g,49.27mmol)放入装有干燥的THF(150mL)的烧瓶中。滴加丙酰氯(1.52g,16.42mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌。1小时后通过LCMS显示反应完成。将溶剂真空除去并且将残留物在二氯甲烷(250mL)和水(250mL)之间分配。将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并且将溶剂真空除去。将固体用1,2-二氯乙烷重结晶,得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);8.00(s,1H),7.40-7.15(m,10H),4.75(m,1H),4.60(m,1H),4.50(m,1H),4.20(m,3H),3.95(m,1H),2.85(m,1H),2.40(q,2H),2.10(m,1H),1.20(t,3H),MS(ES+)m/e521(MH+)。 中间体K 环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺: 将(1S,2R,3S,5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇盐酸盐(100mg,0.2mmol)的干燥的THF(1mL)溶液用二异丙基乙基胺(0.17mL,1mmol)和环丁烷甲酰氯(0.023mL,0.2mmol)处理并且将混合物在室温下搅拌48小时。将溶剂在减压下除去。将残留物通过反相色谱法纯化,用梯度系统系统,乙腈(0.1%TFA):水(0.1%TFA)(0:100体积)逐渐变为乙腈(0.1%TFA):水(0.1%TFA)(100:0体积),得到标题化合物(51mg)。LCMS(电喷雾):m/z[MH+]547.26.1H NMR(MeOD,400MHz);8.00(s,1H),7.40-7.25(m,8H),7.20-7.15(m,2H),4.70(m,1H),4.50(m,2H),4.20(m,2H),3.95(m,1H),2.85(m,1H),2.30(m,2H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.90(m,1H)。 中间体L {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯: L1:中间体L1的制备: 历经10分钟,将氨基甲酸苄基酯(4.0g,27mmol)的THF(100mL)的冷(0℃)溶液在氩气惰性气氛下用碘化钾(3.2g的35%w/w分散在油中,28mmol)分批处理。历经30分钟将反应混合物温至室温,然后加入氯甲酸苄基酯(5.0g,29mmol)。在室温下搅拌2小时后,将反应用水(20mL)猝灭。将THF真空除去并且将产生的混合物在EtOAc和2M HCl之间分配。将有机部分分离并且用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将产生的油状物通过硅胶色谱法纯化,用1:3EtOAc/异己烷洗脱,得到产物,将其用DCM/异己烷重结晶得到标题产物。 L2:中间体L2的制备: 将包含碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙酯(J2)(2.0g,5.83mmol)、中间体L1(2.2g,7.58mmol)和三苯膦(229mg,0.9mmol)的THF(20mL)溶液在室温下搅拌30分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(238mg,0.3mmol)并且将产生的混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶剂真空除去并且将粗产物通过硅胶色谱法纯化,用MeOH/DCM(梯度为0至1%MeOH)洗脱,得到标题化合物。 L3:中间体L3的制备: 该化合物类似{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺(JJ1)制备,用中间体L2替代(1S,2R,3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体J4)。 L4:中间体L4的制备: 该化合物类似(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1,2-二醇(JJ2)制备,用中间体L3替代{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺。 L5:{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-2,3-二羟基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯: 将中间体L4(1.03g,1.4mmol)和(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(1.03g,5.5mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液用碘化纳(约2mg)处理,然后在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中使用微波辐射在160℃下加热。1小时后,将溶剂真空除去并且将粗残留物在DCM和0.2M HCl之间分配。将有机层分离并且将水部分用DCM萃取。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并且真空浓缩,得到标题化合物,为棕色油状物。MS(ES+)m/e 745(MH+)。 L6:{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯: 将{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-苄基氧基羰基氨基-2,3-二羟基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体L5)(1.24g,1.7mmol)的MeOH(3mL)溶液用在二噁烷(5mL)中的4M HCl处理并且在室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去并且通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%HCl)进行纯化。将级分收集并且将MeCN真空除去。将剩余的水部分用饱和的碳酸氢钠溶液碱化并且用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并且真空浓缩,得到标题化合物。MS(ES+)m/e649(MH+)。 中间体V 2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺: 该化合物通过Rahul Jain和Louis A.Cohen Tetrahedron 1996,52,5363的方法由2-异丙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-c]嘧啶-2-鎓碘化物制备。1H NMR(MeOD,400MHz);7.60(s,1H),6.95(s,1H),4.40(m,1H),2.90(t,2H),2.70(t,2H),1.45(d,6H)。 实施例的制备: 实施例1 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺: 步骤1:{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐: 将包含N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)(2.5g,4.80mmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g,13.6mmol)在DMSO(8mL)中的反应混合物在100℃下加热过夜。将产生的混合物通过反相柱色谱法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的MeOH-0.1%TFA)纯化,得到标题产物。 步骤2:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺: 将{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(3.22g,4.80mmol)溶于在MeOH(60mL,75mmol)中的1.25M HCl中并且在室温下搅拌过夜。将溶剂真空除去并且将粗产物溶于最小体积的EtOH/饱和的碳酸钠溶液中,并且通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的MeOH)纯化,得到标题产物。 步骤3:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺: 将包含N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(0.03g,0.04mmol)的DCM(1mL)溶液用TEA(0.012mL,0.088mmol)处理,然后用甲磺酰氯(0.03mL,0.04mmol)处理。将反应混合物在室温下放置过夜后,将溶剂真空除去。通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%TFA)纯化,得到标题产物。 实施例2 环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺三氟乙酸盐: 步骤1:环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺三氟乙酸盐: 将包含环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺(中间体K)(80mg,0.15mmol)的NMP/MeCN(0.5mL的1:1混合物)的溶液用(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(129mg,0.73mmol)处理,然后用碘化纳(22mg,0.15mmol)处理。将反应混合物在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中使用微波辐射在200℃下加热135分钟。将溶剂真空除去,并且通过C-18反相柱色谱法纯化,用乙腈:水:TFA(0.1%)洗脱(梯度为0至100%乙腈),得到标题化合物。 步骤2:环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺三氟乙酸盐: 将环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺三氟乙酸盐(52mg,0.06mmol)的EtOH(2mL)溶液用氢氧化钯(20%在炭上)(47mg,90mol%)处理,然后用甲酸铵(20mg,0.32mmol)处理并且在回流下加热4小时。将溶剂真空除去并且通过C-18反相柱色谱法纯化,用乙腈:水:TFA(0.1%)洗脱(梯度为0至100%乙腈),得到标题化合物。 实施例3 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐: 标题化合物类似实施例2制备,用N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)替代环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺(中间体K)。 实施例4 (R)-3-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺三氟乙酸盐: 向包含N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例3)(0.693g,1.01mmol)的异丙醇(5mL)溶液中加入TEA(0.282mL,2.02mmol),然后加入咪唑-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺(中间体C)(30mL的10mg/mL DCM溶液,1.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后,将溶剂真空除去并且将粗品通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%TFA)纯化,得到标题产物。 实施例5 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-环戊基氨基-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐: 该化合物类似环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例2步骤1)制备,用N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)替代环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺(中间体K)并且用环戊基胺替代(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。 实施例6 环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺盐酸盐: 步骤1:(S)-3-[9-(1R,2S,3R,4S)-4-(环丁烷羰基-氨基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐: 将包含环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺(中间体K)(120mg,0.22mmol)、(S)-3-氨基-1N-Boc-吡咯烷(408mg,2.2mmol)、碘化钠(33mg,0.22mmol)和NMP/MeCN(0.5mL的1:1混合物)的反应混合物在Personal ChemistryEmrysTM Optimizer微波反应器中使用微波辐射在160℃下加热195分钟。通过C-18反相柱色谱法纯化,用乙腈:水:TFA(0.1%)(梯度为0至100%乙腈)洗脱,得到标题化合物。 步骤2:环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺盐酸盐: 将(S)-3-[9-(1R,2S,3R,4S)-4-(环丁烷羰基-氨基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(55mg,0.07mmol)溶于在MeOH(1mL)中的1.25M HCl中,并且在室温下放置2天。将溶剂真空除去得到标题化合物。 实施例7 (S)-3-[9-(1R,2S,3R,4S)-4-(环丁烷羰基-氨基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺三氟乙酸盐: 将在IPA(0.5mL)中的环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺盐酸盐(实施例27)(20mg,0.03mmol)和TEA(9μL,0.06mmol)用咪唑-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺(中间体C)(1.41mL的10mg/mLDCM溶液)处理并且在室温下搅拌过夜。将溶剂真空除去并且通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%TFA)纯化,得到标题化合物。 实施例8 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-乙酰胺盐酸盐: 步骤1:(1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐: 将包含{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体L)(0.1g,0.15mmol)、吡啶-3-异氰酸酯(0.02g,0.17mmol)和TEA(0.017g,0.17mmol)的THF(2mL)溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂真空除去并且通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%TFA)进行纯化。将级分收集并且将MeCN真空除去。将剩余的水部分用饱和的碳酸氢钠溶液碱化并且用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并且真空浓缩,得到标题产物。MS(ES+)m/e 769(MH+)。 步骤2:1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-氨基-2,3-二羟基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲: 在氩气惰性气氛下,向((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(35mg,46μmol)的乙醇(1mL)溶液中加入10%钯炭(10mg)。将反应混合物用氩气吹扫并且在正压氢气下放置过夜,然后将混合物经硅藻土过滤并且将催化剂用乙醇洗涤。将有机部分合并并且真空浓缩,得到标题化合物。MS(ES+)m/e 635(MH+)。 步骤3:N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-乙酰胺盐酸盐: 将1-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-氨基-2,3-二羟基-环戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲(11mg,17μmol)和DIPEA(7mg,54mmol)的THF(0.5mL)和NMP(0.1mL)溶液用在THF(0.15mL)中的乙酰氯(1.5mg,19μmol)处理。在室温下搅拌30分钟后,将溶剂真空除去并且将粗产物溶于MeOH中。加入饱和的碳酸氢钠溶液并且将反应混合物放置过夜。将反应混合物通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18,0-100%在水中的乙腈-0.1%HCl)纯化,得到标题产物。MS(ES+)m/e678(MH+)。 实施例9和10 这些化合物,即环丙烷甲酸((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-酰胺(实施例9)和环丁烷甲酸((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-酰胺(实施例10),类似N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-乙酰胺盐酸盐(实施例8)制备,用适当的酰氯替代乙酰氯。 实施例11 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-2,2-二甲基-丙酰胺: 步骤1:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-2,2-二甲基-丙酰胺: 该化合物类似N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(JJ4)制备,用三甲基乙酰氯替代丙酰氯。 步骤2:N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-2,2-二甲基-丙酰胺: 将N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-2,2-二甲基-丙酰胺(20mg,0.04mmol)的NMP/MeCN(0.5mL的1:1混合物)溶液用碘化纳(6mg,0.04mmol)和(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg,0.4mmol)处理。将反应混合物在Personal Chemistry EmrysTMOptimizer微波反应器中使用微波辐射在200℃下加热30分钟。将溶剂真空除去并且通过C-18反相柱色谱法纯化,用乙腈:水:TFA(0.1%)(梯度为0至100%乙腈)洗脱,得到标题化合物。 实施例12-14 这些化合物,即N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-2,2-二甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例12)、N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-2,2-二甲基-丙酰胺(实施例13)和环丙烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺(实施例14)类似实施例11制备,用适当的胺替代(R)-吡咯烷-3-基胺。 实施例15 (R)-3-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(环丁烷羰基-氨基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺三氟乙酸盐: 该化合物类似环丁烷甲酸{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基-环戊基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例2步骤1)制备,用(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-酰胺(中间体A)替代(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。
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本发明涉及式(I)化合物及其制备以及作为药物的用途,其中R1、R2和R3如本文所定义的。 。
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