新的咪唑衍生物、其制备方法和其作为药物的用途.pdf

本发明涉及通式(I)的新的咪唑衍生物，其中Z’和Z代表不同的可变的基团。所述的产物具有抗肿瘤的活性。本发明还涉及含有所述的产物的药物组合物以及它们用于制备抗肿瘤药的用途。

1.  通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中：
Z′代表氢原子或卤素基团；
Z代表式-NH-X-NR₁R₂的基团；
R₁和R₂独立地代表氢原子、(C₁-C₆)烷基、任选被(C₁-C₆)烷基取代的苯基、或任选在环上被(C₁-C₆)烷基取代的苄基；
X代表-SO₂-或
Y代表S、O、CH-R或N-R；
R代表-CN或-NO₂。

2.  根据权利要求1的化合物，其特征在于R₁和R₂独立地代表氢原子或(C₁-C₆)烷基。

3.  根据前述权利要求中任意一项的化合物，其特征在于R₁代表氢原子，R₂代表氢原子或(C₁-C₆)烷基。

4.  根据前述权利要求中任意一项的化合物，其特征在于X代表-C(Y)-和Y代表S、O、CH-R或N-R。

5.  根据前述权利要求中任意一项的化合物，其特征在于X代表-C(Y)-和Y代表S、O或N-R。

6.  根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其特征在于X代表-C(Y)-，Y代表S或N-R，R代表-CN。

7.  如权利要求1-3中任意一项的化合物，其特征在于X代表-SO₂。

8.  根据前述权利要求中任意一项的化合物，其特征在于Z处于对位。

9.  根据前述权利要求中任意一项的化合物，其特征在于Z′处于间位。

10.  根据权利要求9的化合物，其特征在于Z′代表卤素基团且优选氟。

11.  根据权利要求1的化合物，其特征在于它们对应于下式之一：
-N-(4-甲基苯基)-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-丁基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲三氟乙酸盐；
-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-乙基-N′-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-异丙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N′-苯基脲；
-N-(4-甲基苄基)-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲三氟乙酸盐；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)磺酰胺盐酸盐；
-N＂-氰基-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胍；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N＂-硝基胍。

12.  根据权利要求1的化合物，其特征在于它们对应于下式之一：
-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-乙基-N′-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)磺酰胺盐酸盐；
-N＂-氰基-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胍；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N＂-硝基胍。

13.  制备根据前述权利要求中任意一项的其中R₂代表氢原子，R₁代表氢原子、(C₁-C₆)烷基、任选取代的苯基或任选取代的苄基，X代表-C(Y)-基团和Y代表氧或硫原子的式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于式(I′)化合物，

其中Z′如权利要求1所定义，与式R₁N＝C＝Y的异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物反应，其中的R₁和Y具有上面给出的含义。

14.  制备根据权利要求1-12中任意一项的其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团和Y为氧或硫原子的式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于式Cl₂C＝Y的(硫代)碳酰氯在惰性溶剂中与上述式(I′)化合物反应，

其中Z’如权利要求1所定义，以形成通式(III)的异(硫)氰酸酯衍生物，

下一步通过在溶剂中缩合气态氨以形成通式(I)化合物。

15.  制备根据权利要求1-12中任意一项的其中R₁代表氢原子、R₂代表氢原子或烷基和X代表-SO₂-基团的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于
-权利要求14所定义的式(I′)化合物与式GpNR₂-SO₂-Hal的磺酰卤反应，其中Gp为胺官能团的保护基团，Hal代表卤素基团，以形成化合物(V)，

其中Z′如权利要求1所定义，
-由此形成的化合物(V)脱保护以形成化合物(I)。

16.  制备根据权利要求1-12中任意一项的其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团和Y为N-NO₂基团的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于通式(VI)的硝化衍生物，

其中G′p为离去基团，在溶剂回流下与权利要求14所定义的通式(I′)化合物一起加热。

17.  制备根据权利要求1-12中任意一项的其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团和Y为N-CN基团的式(I)化合物的方法，该方法特征在于双氰胺的钠盐与权利要求14所定义的式(I′)化合物在溶剂回流下缩合。

18.  药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种根据权利要求1-12中一项的化合物以及药学上可接受的载体。

19.  根据权利要求1-12中一项的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

20.  根据权利要求1-12中一项的化合物在制备旨在抑制微管蛋白聚合的药物中的用途。

21.  根据权利要求1-12中一项的化合物在制备治疗风湿性和/或炎性疾病药物中的用途。

22.  根据权利要求1-12中一项的化合物在制备治疗痛风药物中的用途。

新的咪唑衍生物、其制备方法和其作为药物的用途
本申请的主题是新的咪唑衍生物。本发明还涉及含有这些衍生物的药物组合物和它们用于制备药物的用途。
本发明的咪唑衍生物具有抗肿瘤活性，特别是抑制微管蛋白聚合的活性。
作为多种抗癌药物的靶标，微管蛋白是一种小蛋白质，它通过聚合生成有丝分裂纺锤体的微管，所述微管使得可在有丝分裂期间发生细胞分裂。长春花生物碱抑制它的聚合，而紫杉醇和多西他赛使其过度稳定。在这两种情况下，有丝分裂均不能正常发生，这阻碍了细胞增殖。
由于它们的抗肿瘤活性，本发明的化合物能够用于治疗肿瘤或癌症，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫颈、子宫内膜体(corpus endometrium)、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑的癌症和中枢神经系统的癌症，以及甲状腺的癌症、白血病、霍奇金病、霍奇金病以外的淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。此外，这些化合物还可用于治疗某些病毒感染如获得性免疫缺陷综合征、丙型肝炎以及自身免疫性疾病和某些变性疾病。
本发明化合物还能够用于治疗痛风、风湿疾病如家族性地中海热和所有其他炎性疾病(Ben-Chetrit E.；Bergmann S.；Sood R.；Rheumatology 2005；1-9)。
因此，本发明的主题是通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中：
Z′代表氢原子或卤素基团；
Z代表式-NH-X-NR₁R₂基团；
R₁和R₂独立地代表氢原子、(C₁-C₆)烷基、任选被(C₁-C₆)烷基取代的苯基、或任选在环上被(C₁-C₆)烷基取代的苄基；
X代表-SO₂-或
Y代表S、O、CH-R或N-R；
R代表-CN或-NO₂。
本发明清楚地涵盖以上所定义的式(I)化合物的所有互变异构形式。
在以上所给出的定义中，表述“卤素(卤素残基)”代表氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴基团。表述“(C₁-C₆)烷基”代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三甲基-丙基基团。
优选地，本发明涉及如上定义且以R₁和R₂独立地代表氢原子或(C₁-C₆)烷基为特征的式(I)化合物。特别优选地，R₁代表氢原子和R₂代表氢原子或(C₁-C₆)烷基。
进一步优选地，本发明涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物：X代表-C(Y)-，Y代表S、O、CH-R或N-R。特别优选地，本发明涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物：X代表-C(Y)-，Y代表S、O或N-R。进一步特别优选地，本发明涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物：X代表-C(Y)-，Y代表S或N-R且R代表-CN。
进一步优选地，本发明涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物：X代表-SO₂。
优选地，本发明涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物：Z处于对位。
优选地，本发明涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物：Z′处于间位。
优选地，本发明涉及如上定义且具有下述特征的式(I)化合物：Z′代表卤素基团且优选氟。
本发明的主题还有如实验部分所阐述的化合物，其特征在于它们对应于下式之一：
-N-(4-甲基苯基)-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；-N-丁基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲三氟乙酸盐；
-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-乙基-N′-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-异丙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N′-苯基脲；
-N-(4-甲基苄基)-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲三氟乙酸盐；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)磺酰胺盐酸盐；
-N＂-氰基-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胍；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N＂-硝基胍；
尤其对应下式之一：
-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲；
-N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-乙基-N′-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)磺酰胺盐酸盐；
-N＂-氰基-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胍；
-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N＂-硝基胍。
根据可变基团Z和Z′的定义，本发明化合物可依照下述方法A-E制备。
正如下述图A所描述，其中R₂代表氢原子且R₁代表氢原子、(C₁-C₆)烷基、任选取代的苯基或任选取代的苄基，X代表-C(Y)-基团和Y代表氧或硫原子的通式(I)化合物可依照本领域熟练技术人员已知的合成方法由市售的通式(II)异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物获得。

图A
通式(I′)苯胺衍生物可依照WO2004/106307中描述的方法制备。
正如下述图B所述，其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团且Y代表氧或硫原子的通式(I)化合物可例如通过下述方式获得：式Cl₂C＝Y(硫代)碳酰氯在惰性溶剂如四氢呋喃或二噁烷中与苯胺衍生物(I′)反应以形成通式(III)异(硫)氰酸酯衍生物，接着在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中缩合气态的氨以形成通式(I)化合物。

图B
正如下述图C所述，其中R₁代表氢原子且R₂代表氢原子或烷基，X代表-SO₂-基团的通式(I)化合物可容易地通过通式(V)中间体脱保护获得，其中的Gp为胺官能团的保护基(例如氨基甲酸酯类型的保护基或本领域技术人员已知的其他任何类型保护基，尤其是下述文献中提及的那些：Protective groups in organic synthesis，2nd ed.，(John Wiley & Sons Inc.，1991))。通式(V)衍生物可通过依照文献-Biorganic & Medicinal ChemistryLetters，13(2003)，837-840描述的方法制备的用上述通式(IV)所定义的保护基团Gp保护的磺酰卤化合物与通式(I′)苯胺衍生物反应而制备。

图C
正如下述图D所述，其中R₁和R₂为氢原子，X代表-C(Y)-基团和Y为N-NO₂基团的通式(I)化合物可通过在溶剂如乙腈回流下加热其中G′p为离去基团如二甲基吡唑或吡唑基团的通式(VI)硝化衍生物与通式(I)苯胺衍生物容易地获得。

图D
通式(VI)衍生物可通过，例如，首先在极性溶剂如水、硝基胍和水合肼中反应，然后在极性溶剂如水中缩合由此获得的产物与2，4-戊二酮而获得。
正如下述图E所述，其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团且Y为N-CN基团的通式(I)化合物可依照本领域熟练技术人员已知的方法通过在溶剂如二甲基甲酰胺回流下缩合二氰胺钠与通式(I′)苯胺衍生物获得。

图E
本发明的主题还有制备其中R₂代表氢原子，R₁代表氢原子、(C₁-C₆)烷基、任选取代的苯基或任选取代的苄基，X代表-C(Y)-基团和Y代表氧或硫原子的本发明式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于式(I′)化合物，

其中Z′具有上述含义，与式(II)R₁N＝C＝Y异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物反应，其中R₁和Y具有上面给出的含义。
本发明的主题还有制备其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团和Y为氧或硫原子的本发明式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于式Cl₂C＝Y(硫代)碳酰氯在惰性溶剂中与上述式(I′)化合物反应，以形成通式(III)异(硫)氰酸酯衍生物，

下一步在溶剂中缩合气态氨以形成通式(I)化合物。
本发明的主题还有制备其中R₁代表氢原子、R₂代表氢原子或烷基和X代表-SO₂-基团的本发明式(I)化合物的方法，该方法的特征在于
-上述定义的式(I′)化合物与式GpNR₂-SO₂-Hal磺酰卤反应(其中Gp为胺官能团的保护基，Hal代表卤素基团)以形成化合物(V)，

其中Z′如权利要求1所定义，
-由此形成的化合物(V)脱保护以形成化合物(I)。
本发明的主题还有制备其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团和Y为N-NO₂基团的本发明式(I)化合物的方法，该方法特征在于通式(VI)硝化衍生物，

其中G′p为离去基团，在溶剂回流下与上述定义的通式(I′)化合物一起加热。
本发明的主题还有制备其中R₁和R₂为氢原子、X代表-C(Y)-基团和Y为N-CN基团的本发明式(I)化合物的方法，该方法的特征在于双氰胺的钠盐与上述定义的式(I′)化合物在溶剂回流下缩合。
本发明的式(I)化合物具有有用的药理性质。因而发现本发明的式(I)化合物具有抗肿瘤(抗癌)活性，特别是具有抑制微管蛋白聚合的活性。它们还具有抗风湿活性。此外，它们还具有抗炎活性。
因此，本发明的化合物可以用在不同的治疗应用中。它们可以有利地用于治疗上文所定义的癌症，并且优选用于治疗乳腺、结肠、前列腺、胰腺的癌症和黑素瘤。它们还用于治疗风湿性或炎性疾病诸如痛风。下文在实验部分中，将对本发明化合物的药理性质加以阐述。
本申请的主题还有药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种以上所定义的式(I)化合物以及所述式(I)化合物与药学上可接受的无机或有机酸的加成盐和与之组合的药学上可接受的载体。
药学上可接受的盐特别指无机酸或有机酸的加成盐，无机酸的加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐(diphosphate)和硝酸盐，有机酸的加成盐例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。当可以使用时，由碱生成的盐也包括在本发明范围内，所述的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾。关于其它药学上可接受的盐的实例，可以参照“碱性药物的盐选择”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本申请的主题还有本发明的式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本申请的主题还有本发明的式(I)化合物在制备旨在用于抑制微管蛋白聚合的药物中的用途。
本申请的主题还有本发明的式(I)化合物在制备治疗风湿性或炎性疾病药物中的用途。
本申请的主题还有本发明的式(I)化合物在制备治疗痛风药物中的用途。
本发明的化合物可以单独施用或者与其它具有抗肿瘤活性的药物同时或依次施用。在具有抗肿瘤活性的药物中，可以提及的有：拓扑异构酶I抑制剂，如diflomotecan、伊立替康或拓扑替康；拓扑异构酶II抑制剂；微管蛋白聚合抑制剂诸如诺维本；微管解聚抑制剂诸如紫杉醇；烷化剂，如环磷酰胺、磷酰胺或美法仑；铂衍生物，如顺铂、碳铂或奥沙利铂；抗生素，如博莱霉素或丝裂霉素；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶；抗激素药物和抗生长因子药物。
本发明的组合物的施用也可以与放射疗法组合进行。
药物组合物可以是固体形式，例如散剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊剂。适当的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物也可以是液体形式，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂如甘油或二醇类以及它们在水中的不同比例的混合物，向水中已经加入了药学上可接受的油类或脂肪。无菌液体组合物可以用于肌内、腹膜内或皮下注射，无菌组合物也可以通过静脉内途径施用。
本文中所用的所有技术与科学术语均具有本领域技术人员已知的含义。而且，所有专利(或专利申请)以及其它参考书目均引入作为参考。
实验部分：
根据可变基团Z和Z′的定义，本发明化合物可以依照上述A-E不同的方法制备。
下述实施例旨在阐述上述方法，不应被视为限制本发明的范围。
实施例1N-(4-甲基苯基)-N’-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.2g，0.56mmol)和对甲基苯基异氰酸酯(0.089g，0.67mmol)于3ml四氢呋喃的混合物在环境温度下搅拌24小时。过滤所形成的沉淀，滤出的固体然后在溶剂混合物如异丙醚/乙酸乙酯/异丙醇(5/4/1)中搅拌。在过滤并干燥后，获得米色粉末状的固体，收率73％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：2.24(s，3H)；5.07(s，2H)；6.94-7.94(m，18H)；8.51(s，1H)；8.60(s，1H)；12.4(se，1H)。
MH+实验值＝491.20；M理论值＝491.56；熔点：192-194℃。
实施例2：N-丁基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲三氟乙酸盐
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.2g，0.56mmol)和异氰酸丁酯(0.094g，0.84mmol)于3ml四氢呋喃中的混合物在环境温度下搅拌1天。加入氨基甲基聚苯乙烯树脂EHL(Novabiochem，200-400目，2％DVB)(200mg，大约1mmol)并且连续搅拌3小时。通过多孔玻璃过滤，然后在旋转蒸发器中浓缩滤液，获得的残留物通过RP18硅胶柱(洗脱液：乙腈-三氟乙酸0.1N：5-5)；获得米色粉末，收率43％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：0.83-0.91(m，5H)；1.39-1.43(m，2H)；3.07-3.08(m，2H)；5.3(s，2H)；6.11(m，1H)；6.96-7.44(m，13H)；7.91(m，1H)；8.44(m，1H)。
MH+实验值＝457.30；M理论值＝456.54；熔点：85-87℃。
实施例3：N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.2g，0.56mmol)和三甲基甲硅烷基-异氰酸酯(0.11ml，0.84mmol)于3ml四氢呋喃的混合物在环境温度下搅拌24小时。加入氨基甲基聚苯乙烯树脂EHL(Novabiochem，200-400目，2％ DVB)(200mg，大约1mmol)并且连续搅拌3小时。通过多孔玻璃过滤，然后在旋转蒸发器中浓缩滤液。在获得的残留物中加入乙酸异丙酯和少量的异丙醇。加热该混合物至溶解，接着通过多孔玻璃过滤，之后使其结晶20小时。过滤后在钟形玻璃容器中干燥，获得浅米色粉末。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：5.06(s，2H)；5.79(s，2H)；6.90-7.74(m，14H)；8.50(s，1H)；12.35(se，1H)。
MH+实验值＝401.20；M理论值＝400.44；熔点：200-202℃。
实施例4：N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.5g，1.40mmol)和异硫氰酸乙酯(0.162g，1.70mmol)于10ml乙醇中的混合物在回流下加热4小时。在获得的残留物中加入5ml二氯甲烷和少量的乙酸乙酯与乙醇。搅拌介质30分钟，过滤，然后干燥获得的固体。获得淡黄色的粉末，收率45％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：1.1(m，3H)；3.4(m，2H)；5.07(s，2H)；6.94-7.78(m，15H)；9.35(se，1H)；12.40(se，1H)。
MH+实验值＝445.20；M理论值＝444.570；熔点：178-180℃。
实施例5：N-乙基-N′-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲
将含有2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(1g，2.66mmol)和异硫氰酸乙酯(0.31g，2.32mmol)于20ml乙醇的混合物在回流下加热5小时。在旋转蒸发器中浓缩该反应混合物。获得的残留物通过硅胶柱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/液态氨96/2/2)后，获得黄色粉末，收率11％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：1.06(t，3H)；3.46(me，2H)；5.08(s，2H)；6.73-7.82(m，15H)；9.03(se，1H)。
MH+实验值＝463.20；M理论值＝462.55；熔点：105-107℃。
实施例6：N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲
1)4-[4-(3-氟-4-异硫氰酸根合苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
在23C和氩气氛下，将三乙胺(3.34g；0.024mol)加入到2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(3g，0.008mol)于四氢呋喃(120ml)的溶液中。将反应介质冷却到0℃，然后滴加硫代碳酰氯化合物(1.01g；0.0088mol)。在该温度下连续搅拌30分钟，然后使反应介质的温度回到23C并且在该温度下搅拌20分钟。将60ml水和150ml乙醚加入到反应介质中。分离两相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。有机相通过硫酸钠干燥，接着浓缩至干，然后将获得的产物在异戊烷中用少量二氯甲烷研磨。过滤获得的固体，然后干燥。获得黄色粉末，收率78％。
MH+实验值＝418.20；M理论值＝417.462。
2)N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)硫脲
将先前获得的4-[4-(3-氟-4-异硫氰酸根合苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑化合物(2.58g，0.0062mol)在23℃下溶于50ml溶剂混合物(二氯甲烷/甲醇/四氢呋喃6/3/1)中。将反应介质冷却到0℃，然后鼓入气态氨至饱和。在该温度下连续搅拌30分钟，然后在该反应介质回到环境温度后，再连续搅拌30分钟。在旋转蒸发器中蒸发该反应介质，获得的固体然后在异丙醚和异丙醇混合物(5:5)中研磨。过滤获得的固体，并且在加热的同时从少量的异丙醇中重结晶。使该反应介质冷却，然后过滤。获得浅棕色粉末，收率42％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：5.08(s，2H)；6.79-7.82(m，15H)；9.26(s，1H)；12.4(se，1H)。
MH+实验值＝435.20；M理论值＝434.493；熔点：171-173℃。
实施例7：N-异丙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.2g，0.56mmol)和异丙基异氰酸酯(0.155g，1.8mmol)于3ml二甲基甲酰胺的混合物在100C下加热2小时，然后在环境温度下搅拌2小时。加入20ml水和30ml乙酸乙酯，接着萃取，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。有机相通过硫酸钠干燥。在蒸发至干后，获得的油用异戊烷研磨。在过滤并干燥后，获得的固体通过硅胶柱(洗脱液：二氯甲烷-乙醇-氨96/2/2)纯化，获得粉红色粉末，收率20％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：1.07(d，6H)；3.74(m，1H)；5.06(s，2H)；5.93(m，1H)；6.91-7.74(m，14H)；10.19(s，1H)；12.4(se，1H)。
MH+实验值＝443.20；M理论值＝442.516；熔点：184-186℃。
实施例8：N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N′-苯基脲
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.2g，0.56mmol)和苯基异氰酸酯(0.136g，1.12mmol)与3ml二甲基甲酰胺的混合物在100C下加热2小时。在恢复到环境温度后，加入20ml水和30ml乙酸乙酯，接着萃取，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干。获得的固体通过硅胶柱(洗脱液：二氯甲烷-乙醇-氨96-2-2)纯化，获得白色粉末，收率21％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：5.08(s，2H)；6.94-7.77(m，19H)；8.52(m，2H)；12.4(se，1H)。
MH+实验值＝477.20；M理论值＝476.534；熔点：146-148℃。
实施例9：N-(4-甲基苄基)-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.2g，0.56mmol)和4-甲基苄基异氰酸酯(0.17g，1.12mmol)于3ml二甲基甲酰胺的混合物在100C下加热2小时。在恢复到环境温度后，加入20ml水和30ml乙酸乙酯，接着萃取，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干。获得的固体在5ml溶剂混合物如乙醚/乙酸乙酯/异丙醇6/3/1中搅拌。然后过滤并且干燥获得的固体。获得奶油色粉末，收率21％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：4.16-4，25(m，2H)；5.07(s，2H)；6.31-6.52(m，1H)；6.91-7.75(m，20H)；8.52(m，1H)；10.18(s，1H)12.4(se，1H)。
MH+实验值＝477.20；M理论值＝476.534；熔点：146-148℃。
实施例10：N-乙基-N′-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)脲三氟乙酸盐
将含有4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.2g，0.56mmol)和乙基异氰酸酯(0.066ml，0.84mmol)于3ml四氢呋喃的混合物在环境温度下搅拌1天。加入氨基甲基聚苯乙烯树脂EHL(Novabiochem，200-400目，2％DVB)(200mg，大约1mmol)并且搅拌3小时，接着通过多孔玻璃过滤，然后在旋转蒸发器中浓缩。在使所获得的残留物通过RP18硅胶柱(洗脱液乙腈/三氟乙酸0.1N 5:5)纯化后，获得棕色树胶状的固体，收率16％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：0.96-1.03(m，3H)；3.2-4.2(me，1H)；3.60(m，2H)；5.29(s，2H)；6.11(se，1H)；6.95-7.89(m，14H)；8.48(s，1H)；12-15(se，1H)。
MH+实验值＝429.20；M理论值＝428.90。
实施例11：N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)磺酰胺盐酸盐
1){[(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)氨基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯
在0C下，将化合物2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(1.5g，4mmol)和三乙胺(0.63ml，4.52mmol)溶于10ml二氯甲烷中。在0C下，将含有磺酰基异氰酸酯氯化物(sulphonyl isocyanatechloride)(0.623g，4.40mmol)和叔丁醇(0.325g，4.40mmol)于10ml二氯甲烷的混合物中加入该溶液。反应介质恢复到环境温度后，搅拌2小时。在溶剂蒸发后，获得的固体通过硅胶柱(洗脱液：二氯甲烷-甲醇：95-5)纯化。在用二氯甲烷洗涤并且过滤后，获得黄色粉末，收率75％。
2)N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)磺酰胺盐酸盐
在环境温度下，向包含提前从溶剂混合物如乙酸乙酯/乙醇(3/1)中分离的{[(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)氨基]磺酰基}氨基甲酸叔丁酯(1.66g，2.9mmol)的混合物中鼓入气态氯化氢直至饱和。过滤沉淀物，然后用异丙醚和异丙醇洗涤。干燥后，获得白色粉末状的固体，收率80％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：5.43(s，2H)；6.87-8.09(m，15H)；9.01(s，1H)；12.4(se，2H)。
MH+实验值＝455.10；M理论值＝454.48；熔点：185-187℃。
实施例12：N＂-氰基-N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胍
将溶于2.5ml二甲基甲酰胺和0.5ml1N盐酸的化合物2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.1g，0.27mmol)和双氰胺钠(37mg，0.4mmol)置于适合微波加热的密封玻璃管内，然后在微波炉(Biotage，Emrys Optimiser)中在75C下加热900秒。蒸发该反应介质至干。在使所获得的残留物通过硅胶柱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇93/7)后，获得白色粉末状的固体，收率31％。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：5.07(s，2H)；6.82-7.81(m，15H)；8.72(s，1H)；12.40(se，1H)。
MH+实验值＝443.20；M理论值＝442.452；熔点：139-141℃。
实施例13：N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N＂-硝基胍
1)N′-硝基肼甲酰亚胺酰胺
将水合肼化合物(1.05ml，21.6mmol)滴入加热到55℃的硝基胍化合物(2g，19.2mmol)溶于25ml水的溶液中。连续搅拌15分钟直到获得透明的橙黄色反应介质。冷却后，加入2ml浓度37％的盐酸。过滤该反应介质，然后用冰水洗涤获得的固体。然后使该固体从少量水中重结晶，过滤后获得白色粉末，收率35％。熔点：187-189℃。
2)3，5-二甲基-N′-硝基-1H-吡唑-1-甲酰亚胺酰胺
将2.7ml乙酸和2，4-戊二酮(0.785mg，7.83mmol)加入在回流下加热的先前分离的N′-硝基肼甲酰亚胺酰胺化合物(0.5g，4.20mmol)于15ml水的混合物中。反应介质恢复到环境温度后过滤。获得的固体用二氯甲烷洗涤。获得白色粉末状的白色固体，收率89％。
MH+实验值＝184.10；M理论值＝183.17。
3)N-(2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)-N＂-硝基胍
将溶于5ml甲醇的2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(0.6g，1.6mmol)和3，5-二甲基-N′-硝基-1H-吡唑-1-甲酰亚胺酰胺(0.296g，1.6mmol)置于适合微波加热的密封玻璃管内，然后在微波炉中(Biotage，Emrys Optimiser)于150℃下加热2700秒。蒸发反应介质至干。获得的残留物通过硅胶柱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇98/2)后，获得白色粉末状的固体。
NMR-¹H(δ ppm，DMSO)：5.08(s，2H)；6.86-7.83(m，13H)；8.2-9.5(m，3H)；12.40(se，1H)。
MH+实验值＝463.20；M理论值＝462.439；熔点：193-195℃。
药理学研究
利用以下实验方法测定本发明化合物的抗增殖活性。
在37℃下、在含有5％CO₂的气氛(Format Scientifique培育器)中、在含有4.5g/l葡萄糖的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)中孵育不同的细胞系，向培养基中加入10％热灭活的小牛血清、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺(Gibco)。
使用WST(四唑鎓盐，Boehringer Mannheim，Meylan，法国)通过比色试验测量细胞增殖的抑制作用。将细胞在95μl培养基中以以下比率接种在96孔微量板(TPP)中：在DU145的情况下为1300个细胞/孔，在MIA-Pa-Ca-2s的情况下为1200个细胞/孔。接种后24小时，加入5μl不同浓度的药物(将产物溶于10^-3M DMA，然后在培养基中稀释)。最终浓度为500nM至0.97nM。孵育72小时后，加入10μl WST/孔，2小时后在450nM下进行吸光度测定(Victor，Perkin Elmer)。
每个实验进行两次，是八个孔的吸光度测量结果。就每种产物而言，基于S形曲线的线性部分通过线性回归计算(线性偏差，直线性偏差和实验间差异，TSAR计算程序)测定IC₅₀，相当于产物引起细胞生长50％抑制的浓度。
所得的IC₅₀值为20nM数量级或更低，对于某些化合物，IC₅₀值在1nM至10nM之间变化。