新化合物 【发明领域】
本发明涉及式(I)的新的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体和/或其盐和/或水合物和/或溶剂化物，涉及它们的制备方法，涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及它们在治疗和/或预防需要调控mGluR1和mGluR5受体的病症中的应用。
【发明背景】
哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质是谷氨酸分子，它会结合神经元，从而激活细胞表面受体。基于受体蛋白的结构特征、受体将信号转导进细胞中的方式和药理学特性，这些受体可以分成2大类，即离子型(ionotropic)和代谢型(metabotropic)谷氨酸受体。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白-偶联受体，它在结合谷氨酸后，激活许多细胞内第二信使系统。完整哺乳动物神经元中mGluR的激活，会引起一种或多种下述反应：磷脂酶C的激活；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的激活；腺苷酸环化酶的激活或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的激活；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸释放的增加；和电压-和配体-门控离子通道的活性的增加或降低(TrendsPharmacol.Sci.，1993，14，13；Neurochem.Int.，1994，24，439；Neuropharmacology，1995，34，1；Prog.Neurobiol.，1999，59，55；Berl.Psychopharmalogy 2005，179，4)。
通过分子克隆，已经鉴定了8种不同的mGluR亚型，称作mGluR1至mGluR8(Neuron，1994，13，1031；Neuropharmacology，1995，34，1；J.Med.Chem.，1995，38，1417)。通过某些mGluR亚型的可选剪接形式的表达，产生进一步的受体多样性(PNAS，1992，89，10331；BBRC，1994，199，1136；J.Neurosci.，1995，15，3970)。
基于氨基酸序列同源性、受体使用的第二信使系统、和它们的药理学特征，可以将代谢型谷氨酸受体亚型细分成3组，即I组，II组，和III组mGluR。I组mGluR包含mGluR1，mGluR5和它们的可选剪接的变体。
阐释I组mGluR的生理学作用的尝试提示，这些受体的激活会引起神经元兴奋。有证据表明，该兴奋是由于突触后mGluR的直接激活，但是还已经暗示发生突触前mGluR的激活，导致增加的神经递质释放(Trends Pharmacol.Sci.，1992，15，92；Neurochem.Int.，1994，24，439；Neuropharmacology，1995，34，1；Trends Pharmacol.Sci.，1994，15，33)。
代谢型谷氨酸受体已经涉入哺乳动物CNS中的许多正常过程。已经证实，mGluR的激活是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所需的(Nature，1993，363，347；Nature，1994，368，740；Cell，1994，79，365；Cell，1994，79，377)。还已经证实了mGluR激活在伤害感受和镇痛中的作用(Neuroreport，1993，4，879；Brain Res.，1999，871，223)。
已经提出，I组代谢型谷氨酸受体和更具体的mGluR5在许多影响CNS的病理生理学过程和病症中起作用。它们包括中风，头部创伤，缺氧和缺血性损伤，低血糖症，癫痫，神经变性病症例如阿尔茨海默氏病，急性和慢性疼痛，药物滥用和戒断，肥胖和胃食管返流疾病(GERD)(Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1993，14：13；Cunningham等人，Life Sci.1994，54：135；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.1994，17：31；Pin等人，Neuropharmacology 1995，34：1；Knopfel等人，J.Med.Chem.1995，38：1417；Spooren等人，TrendsPharmacol.Sci.2001，22：331；Gasparini等人Curr.Opin.Pharmacol.2002，2：43；Neugebauer Pain 2002，98：1，Slassi等人，Curr Top Med Chem.2005；5(9)：897-911)。MGluR5-选择性的化合物例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(″MPEP″)在心境障碍(包括焦虑和抑郁)的动物模型中是有效的(Spooren等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，295：1267；Tatarczynska等人，Br.J.Pharmacol.2001，132：1423；Klodzynska等人，Pol.J.Parmacol，2001，132：1423)。认为这些病症中的许多病理情况是由于过度的谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋。由于I组mGluR似乎会通过突触后机理和增强的突触前谷氨酸释放来增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的激活可能促成病理情况。因此，I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能是治疗上有益的，尤其是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。
认为这些病症中的许多病理情况是由于过度的谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋。由于I组mGluR(mGluR1和mGluR5)似乎会通过突触后机理和增强的突触前谷氨酸释放来增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的激活可能促成病理情况。因此，I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能是治疗上有益的，尤其是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。
国际专利申请WO 09739000描述了用于抑制内皮缩血管肽与ETA或ETB的结合的新的噻吩并吡啶磺酰胺衍生物，和它们用于治疗高血压、心血管疾病、哮喘、眼病、肾衰竭、伤口愈合、内毒素性休克、速发型超敏反应和出血性休克的用途。
日本专利JP 07076586描述了呋喃并吡啶和噻吩并吡啶，作为骨吸收抑制剂用于治疗骨质疏松症。
噻吩并吡啶衍生物可以用作补血药，抗肿瘤剂和免疫刺激剂，如JP 07053562专利申请所述。
根据E.Zeinab等人(Arch.Pharm，1992，325(5)，301)，合成了噻吩并吡啶和噻吩并嘧啶衍生物，并评价了它们的真菌毒素抑制剂活性。有些化合物会抑制真菌毒素的产生和真菌生长。
国际专利申请WO 02/087584描述了噻吩并吡啶砜衍生物，作为还含有环氧合酶-2抑制剂的制剂中的醛糖还原酶抑制剂。
上述出版物中提及的化合物没有宣称或甚至没有暗示对mGluR受体具有活性。
发明概述
本发明涉及式(I)的新的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体：
(I)
其中
X代表选自下述的基团：SO，SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是H或被下述基团单取代：烷基，硝基，卤素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羟基，烷基磺酰基氨基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选被取代的苯基，杂环基，或
NR3R4基团，其中R3和R4独立地选自氢和可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子，或
NH-CO-NR5R6基团，其中R5和R6独立地选自氢和可选被取代的烷基，或R5和R6与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子；
和/或其水合物和/或溶剂化物和/或与酸或碱形成的药学可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了合成式(I)化合物的方法。
本发明的另一个方面涉及制备方法的中间体。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其含有治疗有效量的式(I)化合物和/或其对映体和/或外消旋物和/或非对映体和/或盐和/或水合物或溶剂化物作为活性成分，和药学可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
本发明的另一个方面提供了式(I)化合物用于预防和/或治疗mgluR5受体介导的病症的用途，尤其是神经障碍，精神病障碍，急性和慢性疼痛和下泌尿道的神经肌肉功能障碍和胃肠道病症。
本发明的另一个方面提供了式(I)的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的病症，尤其是神经障碍，精神病障碍，急性和慢性疼痛和下泌尿道的神经肌肉功能障碍和胃肠道病症。
发明详述
本发明涉及式(I)的新的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体：
其中
X代表选自下述的基团：SO，SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是H或被下述基团单取代：烷基，硝基，卤素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羟基，烷基磺酰基氨基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选被取代的苯基，杂环基，或
NR3R4基团，其中R3和R4独立地选自氢和可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子，或
NH-CO-NR5R6基团，其中R5和R6独立地选自氢和可选被取代的烷基，或R5和R6与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子；
和/或其水合物和/或溶剂化物和/或与酸或碱形成的药学可接受的盐。
本发明的一个更优选的实施方案是式(I)的化合物
其中
X代表选自下述的基团：SO，SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是H或被下述基团单取代：烷基，硝基，卤素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羟基，烷基磺酰基氨基；
R1是可选地被一个或多个选自下述的取代基取代的烷基或C3-10环烷基：烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，卤素，或
可选地被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或联苯基：烷基，甲氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，氰基，卤素，或
饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，它含有1-4个选自O、N或S的杂原子，例如吡啶基，喹啉基，噻唑基，哌啶基，吗啉基，四氢喹啉基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩，三唑基，吡咯烷基环，可选地被一个或多个下述基团取代：羟基，烷基羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，卤素或氧基团；
R2是可选地被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：烷基，甲氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，氰基，卤素，或
饱和的或不饱和的单环或双环C5-7杂环基，它含有1-4个选自O、N或S的杂原子，例如吡啶基，喹啉基，噻唑基，哌啶基，吗啉基，四氢喹啉基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩，三唑基，吡咯烷基环，可选地被一个或多个下述基团取代：羟基，烷基羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，卤素或氧基团，或
NR3R4基团，其中R3和R4独立地选自氢和可选地被一个或多个选自下述的取代基取代的烷基：烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，卤素，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成C5-7杂环基，它含有一个或多个选自O、N或S的杂原子，可选地被一个或多个下述基团取代：羟基，烷基羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，卤素或氧基团，或
NH-CO-NR5R6基团，其中R5和R6独立地选自氢和可选地被一个或多个选自下述的取代基取代的烷基：烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，卤素，或R5和R6与它们结合的N原子一起形成C5-7杂环基，它含有一个或多个选自O、N或S的杂原子，可选地被一个或多个下述基团取代：羟基，烷基羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，卤素或氧基团；
和/或其水合物和/或溶剂化物和/或与酸或碱形成的药学可接受的盐。
关于Z和R1、R2、R3、R4、R5和R6的取代基，术语烷基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例外是当R1代表环烷基时，其中所述环烷基部分含有3-10个碳原子。
当R1和/或R3和/或R4和/或R5和/或R6时，所述烷基可以可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，氟，氯，溴。
当R1代表环烷基时，所述环烷基部分含有3-10个碳原子，且可以是单环、二环或三环基团，例如环己基或金刚烷基，且所述环烷基可以可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基，甲氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，氟，氯，溴。
当R1和/或R2代表苯基或R1代表联苯基时，所述苯基或联苯基可以可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基，甲氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，氰基，氟，氯，溴。
当R1和/或R2代表C5-7杂环基时，所述杂环可以是饱和的或不饱和的单环或双环，它含有1-4个选自O、N或S的杂原子，例如吡啶基，喹啉基，噻唑基，哌啶基，吗啉基，四氢喹啉基，噁唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩，三唑基，吡咯烷基环。当R2的含有杂原子的环不具有芳香族特性时，它必须含有至少一个碱性氮原子，杂环基团通过该碱性氮原子与噻吩并吡啶部分相连接。杂环基可以可选地被一个或多个下述基团取代：羟基，烷基羟基，烷基，甲氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，氟，氯，溴或氧基团。
式(I)化合物可以与酸形成盐。本发明也涉及式(I)化合物与酸形成的盐，特别是与药学可接受的酸形成的盐。式(I)化合物的含义是游离碱或盐，即使没有分别指明。
有机和无机酸都可以用于酸加成盐的形成。适合的无机酸可以是例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。一价有机酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、丙酸和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二价有机酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可以使用其他有机酸，例如羟基酸，例如柠檬酸、酒石酸，或者芳族羧酸，例如苯甲酸或水杨酸，以及脂族和芳族磺酸，例如甲磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸。尤其有价值的酸加成盐组是其中酸组分本身是生理学上可接受的，并且在所应用的剂量中不具有治疗效果，或者它对活性成分的效应不具有不利的影响。这些酸加成盐是药学上可接受的酸加成盐。不属于药学上可接受的酸加成盐的酸加成盐也属于本发明，其原因是在既定的情况下它们能够有利于所需化合物的纯化和分离。
在本发明的范围内也包括式(I)化合物的溶剂化物和/或水合物。
特别重要的本发明的式(I)化合物如下：
在本发明的范围内也包括式(I)化合物的溶剂化物和/或水合物。
特别重要的本发明的式(I)化合物如下：
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯亚磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-噻吩并[2，3-6]吡啶，
4-[3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰基]-苄腈，
2-苯磺酰基-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-[3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰基]-苄腈，
3-(4-氯-苯基)-2-(吡啶-3-磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(丁烷-1-磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(噻吩-2-磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，
3-(4-氯-苯基)-2-苯基甲磺酰基-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氰基-苯磺酰基)-3-(3-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(3-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-甲苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-6-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-溴-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-5-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-5-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(3-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶。
药物制剂
本发明也涉及药物组合物，其含有式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物作为活性成分，和一种或多种生理上可接受的载体。
式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物可以通过任意的常规方法给药，例如通过经口、肠胃外(包括皮下的，肌肉内的，和静脉内的)、含服、舌下、经鼻、直肠或透过皮肤的给药，所述药物组合物相应地与之相适应。
当经口给药时有活性的式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物可以配制成液体或固体，例如糖浆剂，混悬剂或乳剂，片剂，胶囊和锭剂。
式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的液体制剂通常由式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在合适液体载体中的悬浮液或溶液组成，所述液体载体例如含水溶剂，例如水和乙醇或甘油，或非水溶剂，例如聚乙二醇或油。制剂也可以含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
固体形式片剂组合物可以使用习惯上用于制备固体制剂的任意适合药用载体制备。这类载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。可选地，通过标准的水性或非水性技术，可以将片剂包衣。
固体形式胶囊组合物可以利用惯用的包胶工艺制备。例如，可以使用标准载体制备含有活性成分的颗粒，然后将它们填充到硬明胶胶囊中；或者，可以使用任意适合的药物载体制备分散体或悬液，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，然后将分散体或悬液填充到软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬液组成。或者，可以将溶液冻干，然后在临给药之前用适合的溶剂重配。
用于鼻给药的含有式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物可以被便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。本发明的气雾制剂通常包含式(I)化合物和/或生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微细悬液，通常在密封容器中以无菌形式呈递单或多剂量，容器可以采取药筒的形式或者再填充供使用(用雾化装置)。或者，密封容器可以是单元分配装置，例如单一剂量的鼻用吸入器或气雾剂分配器，其装有计量阀，一旦容器内容物已被耗尽即可丢弃。若剂型包含气雾剂分配器，它将含有推进剂，这可以是压缩气体，例如压缩空气，或者有机推进剂，例如氟氯烃。气雾剂剂型也可以采取泵式雾化器的形式。
适合于含服或舌下给药的含有式(I)化合物和/或生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中用载体配制活性成分，例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶、或者明胶、甘油等。
用于直肠给药的含有式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物便利地是栓剂的形式，含有常规的栓剂基质，例如可可脂和本领域常用的其它材料。可以如下便利地形成栓剂：首先混合物组合物和软化的或融化的载体，然后冷却，并在模具中成形。
用于透皮给药的含有式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物包括包括软膏、凝胶和贴剂。
含有式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物优选地是单位剂量形式，例如片剂、胶囊或安瓿。
用于口服给药的每一本发明剂量单位优选地含有0.1至500mg的式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物，以游离碱计算。
用于肠胃外给药的每一本发明剂量单位优选地含有0.1至500mg的式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物，以游离碱计算。
式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物通常可以在每日剂量方案中给药。在mGluR1和mGluR5介导的病症(例如精神分裂症，焦虑，抑郁，恐慌，双相型障碍，和昼夜节律障碍或慢性和急性疼痛病症)的治疗中，每天约0,01mg/kg至约140mg/kg体重的剂量水平是适用的，或者每位患者每天约0.5mg至约7g。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量，随治疗的宿主和特定给药模式而变化。例如，用于人类经口给药的制剂可以便利地含有约0.5mg至约5g活性剂，其与合适和方便量的载体材料相结合，后者可以占总组合物的约5至约95％。单位剂型通常含有约1mg至约1000mg的活性成分，通常25mg，50mg，100mg，200mg，250-300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
但是，应当理解，任意特定患者的具体剂量水平将取决于许多因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重性。
医学应用
已经发现，本发明的式(I)化合物和/或生理上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物会表现出在mGluR1和mGluR5受体的生物活性，预期可以用于治疗mGluR1和mGluR5介导的病症。
已经发现，根据本发明的化合物或其盐会表现出高度的效力和对各个代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型的选择性。更具体地，存在有效的且对mGluR1和mGluR5受体选择性的根据本发明的化合物。因此，预期本发明的化合物可以用于预防和/或治疗与mGluR1和mGluR5受体的兴奋性激活有关的病症，和用于抑制由mGluR1和mGluR5受体的兴奋性激活造成的神经元损伤。所述化合物可以用于在哺乳动物(包括人类)中产生mGluR1和mGluR5的抑制作用。
因而，预期本发明的化合物非常适用于预防和/或治疗mGluR1和mGluR5受体介导的病症，例如急性和慢性神经和精神障碍，慢性和急性疼痛病症和下泌尿道的神经肌肉功能障碍和胃肠道病症。
治疗性或预防性治疗特定病症所需的剂量，必然随治疗的宿主和给药途径而变化。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于治疗。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗mGluR1和mGluR5受体介导的病症。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗神经障碍。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗精神病障碍。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗慢性和急性疼痛病症。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗下泌尿道的神经肌肉功能障碍和胃肠道病症。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗与偏头痛有关的疼痛，炎性疼痛，神经性疼痛病症例如糖尿病性神经病变、关节炎和类风湿性疾病，腰痛，术后痛和与多种不同病症(包括心绞痛，在肾或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风中)有关的疼痛。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，AIDS-诱导的痴呆，帕金森病，肌萎缩侧索硬化，亨廷顿舞蹈症，偏头痛，癫痫，精神分裂症，抑郁，焦虑，急性焦虑，肥胖，强制性障碍，眼科病症例如视网膜病，糖尿病性视网膜病，青光眼，听觉神经病症例如耳鸣，化疗诱发的神经病，疱疹后神经痛和三叉神经痛，耐受性，依赖性，脆性X，孤独症，精神发育迟缓，精神分裂症和唐氏综合征。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗中风，头部创伤，缺氧和缺血性损伤，低血糖症，心血管疾病和癫痫。
所述化合物也非常适用于治疗下泌尿道的神经肌肉功能障碍，例如尿急，膀胱活动过强，尿频，降低的泌尿顺应性，膀胱炎，失禁，遗尿和排尿困难。
此外，所述化合物也非常适用于治疗胃肠道病症，例如暂时的食管下端括约肌松驰(TLESR)，胃肠返流病和肠易激综合征。
本发明也涉及前文定义的式(I)的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗mGluR1和mGluR5受体介导的病症和上面列出的任意病症。
本发明也提供了治疗和/或预防患有mGluR1和mGluR5受体介导的病症和上面列出的任意病症或者处于其危险中的患者的所述病症的方法，其包括给所述患者施用有效量的前文定义的式(I)的化合物。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″包括治疗以及预防，除非存在相反的具体指示。应当相应地理解术语″治疗的″和″治疗地″。
在本说明书中，除非另有说明，术语″拮抗剂″是指通过任意方式部分地或完全地阻断导致配体产生响应的转导途径的化合物。
除非另有说明，术语″病症″是指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任意病症和疾病。
制备方法
缩写
本文使用的缩写具有下面列出的含义。下面没有列出的缩写具有它们通常使用的含义，除非另有具体说明。
DMF N，N-二甲基甲酰胺
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲基亚砜
根据本发明，提供了制备式(Ia)化合物的方法：
其中
X代表选自下述的基团：SO，SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是H或被下述基团单取代：烷基或硝基，
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选地被烷基或卤素取代的苯基；
其中在作为溶剂的二甲基甲酰胺中在甲醇钠存在下，使式(III)化合物与式(VII)化合物反应：
其中A是在式(Ia)中为R2定义的取代基，Z是H或被烷基或硝基单取代：
HlgCH2SOYR1
(VII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面为式(Ia)所述，或
与式(VIII)化合物反应：
HlgCH2SO2YR1
(VIII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面为式(Ia)所述，
以得到式(Ia)化合物，可选地此后形成式(Ia)化合物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案1)。
方案1
a.SOCl2，Ph-A(式(VI)化合物，其中A是在式(Ia)中为R2定义的取代基)，催化量的DMF，80-130℃，2-3小时；
b.AlCl3，80-130℃，5-8小时；
c.硫脲，水/乙醇，回流，20-24小时；
d.HlgCH2SOYR1或HlgCH2SO2YR1(分别是式(VII)和式(VIII)的化合物，其中Hlg是氯或溴)NaOCH3，DMF，70-150℃，2-6小时。
在有AlCl3存在下，通过亚硫酰氯与适宜的4-单取代的苯衍生物的反应，从适宜的2-氯-烟酸或5-硝基-2-氯烟酸制备酰基氯。可使用适宜的苯衍生物作为溶剂，通过适用于弗瑞德-克莱福特二氏反应的众所周知的方法，进行该反应。
通过结晶纯化产物(II)，并根据J.Katritzky的方法(参见：J.Chem.Soc.，1958，3610)，在回流下，在水和乙醇的混合物中与硫脲反应。得到的式(III)化合物是晶体形式。
通过F.Guerrera的方法(Farmaco Ed.Sci.，1976，31，21)，进行S-烷基化和环闭合。
在有碱(例如NaOMe，Cs2CO3或KOH)存在下，使式(III)化合物与不同的卤代甲基亚砜，卤代甲基砜或卤代甲基磺酰胺衍生物反应。
通过G.Letts等人的方法(J.Med.Chem.，2003，465)，可以用间氯-过苯甲酸从适宜的卤代甲基硫化物制备卤代甲基亚砜衍生物。
卤代甲基砜衍生物可以商业上获得，或可以通过已知方法合成，例如Y.Yinfa等人(Synth.Commun.，2004，34，13，2443)。
通过例如K.Wojciechowski等人的方法(Tetrahedron，2001，57，5009)，可以制备卤代甲基磺酰胺衍生物。
根据本发明，提供了制备式(Ib)化合物的方法：
其中
X代表SO，SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是H或烷基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是苯基或芳族杂环基，可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，氟，氯，溴，羟基，甲基磺酰基，
其中在作为溶剂的二甲基甲酰胺中在甲醇钠存在下，使式(XI)化合物与式(VII)化合物反应：
HlgCH2SOYR1
(VII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面为式(Ib)所述，或
与式(VIII)化合物反应：
HlgCH2SO2YR1
(VIII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面为式(Ib)所述，和
使得到的式(IV)化合物与乙腈中的溴化铜(II)和亚硝酸叔丁酯反应：
其中R1如上面为式(Ib)所述；和
于溶剂中在有碱和催化剂存在下，使得到的式(V)化合物与式(IX)化合物反应：
其中R1如上面为式(Ib)所述：
R2-B(OH)2
(IX)
其中R2如上面为式(Ib)所述，以得到式(Ib)化合物，可选地此后形成式(Ib)化合物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案2)。
方案2
a.HlgCH2SOYR1或HlgCH2SO2YR1(分别是式(VII)和式(VIII)的化合物，其中Hlg是氯或溴)，DMF或丁醇，70-150℃，1-3小时；
b.CuBr2，亚硝酸叔丁酯，CH3CN，60-80℃，1-3小时；
c.R2-B(OH)2(式(IX)化合物，其中R2如上面为式(Ib)所定义，Na2CO3，乙醇-甲苯，或二甲氧基乙烷，Pd(PPh3)4，1-5小时，20-110℃；
通过F.Guerrera的方法(Farmaco Ed.Sci.，1976，31，21)，从2-巯基-烟腈和相应的式(VIII)的卤代甲基-砜化合物制备式(IV)化合物。
通过文献H.C.Wals(例如Tetrahedron，1988，44，5921)所述的类似方法，将得到的式(IV)的氨基-噻吩并吡啶衍生物转化成适宜的式(V)溴衍生物。使用亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯和Cu(II)盐(例如CuBr2)，在60-80℃的温度，在乙腈中进行反应。
使用例如A.Suzuki & H.C.Brown：Organic Syntheses viaBoranes Vol.1-3所述的适宜的硼酸或硼酸酯、碱和钯催化剂，通过众所周知的Suzuki偶合反应方法，合成式(Ib)化合物。
根据本发明，提供了制备式(Ic)化合物的方法
其中
X代表SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是H或烷基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢、可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子，
其中使式(V)化合物与式(XVI)化合物反应：
其中R1如上面为式(Ic)所述，
HNR3R4
(XVI)
其中R3和R4如上面为式(Ic)所述，
以得到式(Ic)化合物，可选地此后形成式(Ic)化合物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案3)。
方案3
a.HNR3R4，70-200℃，1-5小时，乙腈或DMF或微波辅助反应。
通过Kirsch.G.的简单方法(Tetrahedron 55，21，1999，6511)，进行上述反应。在适宜的溶剂(乙腈，DMF或水)中，有利地在70-200℃温度，与适宜的胺(HNR3R4)一起加热对应的溴化合物(V)。在特殊情况下，为制备使用密闭试管或微波辅助反应和高温。
根据本发明，提供了制备式(Id)化合物的方法：
其中
X代表SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是H或烷基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是NH-CO-NR3R4基团，其中R5和R6独立地选自氢或可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子，
其中在有光气或三光气和碱存在下，使式(IV)化合物与式(XIII)化合物反应：
其中R1如上面为式(Id)所述：
HNR3R4
(XIII)
其中R3和R4如上面为式(Id)所述，
以得到式(Id)化合物，可选地此后形成式(Id)化合物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案4)。
方案4
b.光气或三光气，NHR3R4(式(XIII)的化合物)，碱，(-)5℃-室温
制备式(Id)化合物的方法是将式(IV)胺原位转化成它的异氰酸酯衍生物，并使后者与式(XIII)胺反应。上述反应可以通过已知方法进行。在有碱(例如三乙胺)存在下，有利地在-5℃至室温，使用适宜的碳酸衍生物(例如光气或三光气)，在非质子溶剂(例如四氢呋喃，氯化烃)中原位进行胺(IV)向它的异氰酸酯衍生物的转化。
根据本发明，提供了制备式(Ie)化合物的方法：
其中
X代表选自下述的基团：SO，SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是氨基，烷基磺酰基氨基，卤素；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选地被烷基或卤素取代的苯基；
其中使式(Ia)化合物与适宜的还原剂反应：
其中
X代表选自下述的基团：SO，SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是硝基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选地被烷基或卤素取代的苯基，
以得到式(Ie)化合物
其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述，并可选地此后形成所得到的氨基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
a.在有盐酸和碘化铜(I)或氯化铜(I)或溴化铜(I)或四氟硼酸钠存在下，可选地使所得到的式(Ie)氨基衍生物与亚硝酸钠反应，其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述，以得到式(Ie)化合物，其中Z是卤素；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述，可选地此后形成所得到的式Ie卤素衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
b.可选地使所得到的式(Ie)氨基衍生物与烷基磺酰氯衍生物反应，其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述，以得到式(Ie)化合物，其中Z是烷基磺酰基氨基；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述，可选地此后形成所得到的式(Ie)烷基磺酰基氨基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案5)。
方案5
a.SnCl2或铁粉/HCl
b.NaNO2，cc.HCl，Cu(I)I或Cu(I)Cl或Cu(I)Br或NaBF4；
c.烷基SO2Cl，碱，0-80℃；
式(Ia)化合物(其中Z是硝基；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述)用作原料，制备对应的式(Ie)5-取代的噻吩并吡啶。
选择性地还原方案5所示的适宜的硝基化合物，例如使用F.D.Bellamy的方法(Tetrahedron Lett.，25，83，1984)，在加热下，用在乙酸乙酯中的氯化亚锡，或通过Org.Synth Coll，5，346，1973的方法，用与HCl组合使用的铁。该反应产生式(Ie)化合物(其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述)，它可选地通过Ito，S.等人(Bull.Chem.Soc.Jpn.，49，1920，1976)的众所周知的Sandmeyer化学技术来重氮化。在有碘化铜(I)或氯化铜(I)或溴化铜(I)存在下，有利地在(-)5-(+5)℃温度，用在浓盐酸中的亚硝酸钠进行反应。在制备对应的氟化合物的情况下，我们使用在相同温度的四氟硼酸钠，以得到芳基重氮盐，该盐在被加热至160-200℃时分解。
通过该制备方法，得到了式(Ie)的卤素衍生物(其中Z是卤素；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述)。
或者，将式(Ie)化合物(其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ie)所述)转化成磺酰胺衍生物。在有适宜的碱(例如吡啶或三乙胺)存在下，在0-80℃温度，使用对应的磺酰氯进行反应。
根据本发明，提供了制备式(If)化合物的方法：
其中
X代表SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是氨基，烷基磺酰基氨基，卤素；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选被取代的苯基，杂环基，或NR3R4基团，其中R3和R4独立地选自氢或可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子，
其中使式(V)化合物与适宜的氧化剂反应：
其中R1和Y如上面为式(If)所述，和
使得到的式(X)N-氧化物衍生物与含水硝酸在醋酸中反应：
其中R1和Y如上面为式(If)所述，
此后使得到的式(XI)硝基衍生物与适宜的还原剂反应：
其中R1和Y如上面为式(If)所述，和
使得到的式(XII)氨基衍生物
其中R1和Y如上面为式(If)所述，
a.于溶剂中在有碱和催化剂存在下，与式(IX)化合物反应：
R2-B(OH)2
(IX)
其中R2是可选被取代的苯基，杂环基，
以得到式(If)化合物，其中Z是氨基；R2是可选被取代的苯基，杂环基，Y和R1如上面为式(If)所述，并可选地此后形成所得到的式(If)氨基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，和
(i)在有盐酸和碘化铜(I)或氯化铜(I)或溴化铜(I)或四氟硼酸钠存在下，可选地使得到的式(If)氨基衍生物与亚硝酸钠反应，其中Z是氨基；R2是可选被取代的苯基，杂环基，Y和R1如上面为式(If)所述，以得到式(If)化合物，其中Z是卤素；R2是可选被取代的苯基，杂环基，Y和R1如上面为式(If)所述，可选地此后形成所得到的式(If)卤素衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
(ii)可选地使得到的式(If)氨基与烷基磺酰氯衍生物反应，其中Z是氨基；R2是可选被取代的苯基，杂环基，Y和R1如上面为式(If)所述，以得到式(If)化合物，并可选地此后形成所得到的式(If)烷基磺酰基氨基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
b.在70-200℃，与式(XIII)化合物反应：
NHR3R4
(XIII)
其中R3和R4如上面为式(If)所述，
以得到式(If)化合物，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基团)如上面为式(If)所述，并可选地此后形成所得到的式(If)氨基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
(i)在有盐酸和碘化铜(I)或氯化铜(I)或溴化铜(I)或四氟硼酸钠存在下，可选地使得到的式(If)氨基衍生物与亚硝酸钠反应，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基团)如上面为式(If)所述，以得到式(If)化合物，其中Z是卤素Y，R1和R2(R2是NR3R4基团)如上面为式(If)所述，并可选地此后形成所得到的式(If)卤素衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
(ii)可选地使得到的氨基衍生物，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基团)如上面为式(If)所述，与烷基磺酰基氯衍生物反应，以得到式(If)化合物，其中Z是烷基磺酰基氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基团)如上面为式(If)所述，可选地此后形成所得到的式(If)烷基磺酰基氨基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案6)。
方案6
a.3-氯-过氧苯甲酸，0℃-室温，CHCl3，1-3天，
baq.HNO3-醋酸，100-130℃，2-10小时，
cSnCl2或铁粉，乙酸乙酯或cc.HCl，
dR2-B(OH)2(式(IX)化合物，其中R2是可选被取代的苯基，杂环基)；Na2CO3，乙醇，甲苯或二甲氧基乙烷，Pd(PPh3)4，
1-5小时，20-110℃，
e.NHR3R4(式(XIII)化合物，其中R3和R4如上面为式(If)所述)，70-200℃，1-5小时，乙腈或DMF，
fNaNO2，cc.HCl，Cu(I)I或Cu(I)Cl或Cu(I)Br或NaBF4，
g烷基SO2Cl，碱，0-80℃
从式(V)化合物开始，通过专利P0501166所述的方法，合成式(X)的分子。在非质子溶剂(例如氯化烃)中，有利地在低温，在0℃至室温，用间氯过氧苯甲酸，将对应的溴衍生物转化成式(X)的N-氧化物。
使用含水硝酸，通过选择性硝化反应，从式(X)的对应N-氧化物制备式(XI)化合物。通过Klemm，L.H.的方法(J.Heterocycl.Chem.，7，1970，81)，在100-130℃温度范围内，在醋酸中进行反应。转化率是约20％，可以回收没有变化的原料。
如上所述(参见方案2，3和5)，进行后续反应步骤(c，d，e，f和g)的过程。
根据本发明，提供了制备式(Ig)化合物的方法：
其中
X代表SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是氨基，溴，氯，碘，甲氧基，单或二烷基氨基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选被取代的苯基，杂环基，或
NR3R4基团，其中R3和R4独立地选自氢或可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子，
其中使式(X)化合物
其中R1和Y如上面为式(Ig)所述
于溶剂中在有碱和催化剂存在下，与式(IX)化合物反应：
R2-B(OH)2
(IX)
其中R2是可选被取代的苯基，杂环基，
以得到式(XIV)化合物：
其中R2是可选被取代的苯基，杂环基，R1和Y如上面为式(Ig)化合物所述，或
与式(XIII)化合物反应：
NHR3R4
(XIII)
其中R3和R4如上面为式(Ig)所述，
以得到式(XIV)化合物，其中R2是NR3R4基团，其中R3和R4独立地选自氢或可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子；和
使式(XIV)化合物，其中R1，R2和Y如上面为式(Ig)所述，与三氟乙酸酐在溶剂中反应，以得到式(XV)化合物：
其中R1，R2和Y如上面为式(Ig)所述；和
使式(XV)化合物(其中R1，R2和Y如上面为式(Ig)所述)，
a.与三溴氧化磷(III)反应，以得到式(Ig)化合物，其中Z是溴，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述，可选地此后形成所得到的式(Ig)溴衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物；或
(i)使式(Ig)溴衍生物，其中Z是溴；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述)，与氟化钾在DMSO中反应，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述，可选地此后形成所得到的式(Ig)氟衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物；或
b.与三氯氧化磷(III)反应，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述，可选地此后形成所得到的式(Ig)氯衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物；或
(i)使式(Ig)氯衍生物，其中Z是氯；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述)，与氟化钾在DMSO中反应，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述，可选地此后形成所得到的式(Ig)氟衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物；或
c.于溶剂中在有碳酸银存在下，与碘甲烷反应，以得到式(Ig)化合物，其中Z是甲氧基，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述，可选地此后形成所得到的式(Ig)甲氧基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物；或
d.在溶剂中与三氟甲磺酸酐反应，然后与氨或单-和二烷基胺反应，以得到式(Ig)化合物，其中Z分别是氨基或单烷基氨基或二烷基氨基，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ig)所述，可选地此后形成所得到的式(Ig)甲氧基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案7)。
方案7
a.R2-B(OH)2(式(IX)化合物，其中R2是可选被取代的苯基，杂环基)；Na2CO3，乙醇，甲苯或二甲氧基乙烷，Pd(PPh3)4，1-5小时，20-110℃；
b.NHR3R4(式(XIII)的化合物，其中R3和R4如上面为式(If)所述)，70-200℃，1-5小时，乙腈或DMF；
c.Polonovsky型反应(CF3CO)2O，DMF，0℃-室温；
d.POBr3，DMF，80-130℃和然后可选地KF，DMSO，100-150℃；
e.POCl3，DMF，80-130℃和然后可选地KF，DMSO，100-150℃；
f.碘甲烷，AgCO3，二氯甲烷-DMF，0℃-室温；
g.i.(CF3SO2)2O，二氯甲烷，吡啶；0-5℃，
ii.NH3或单-或二烷基胺，0℃-室温。
通常通过转化式(XV)的环酰胺基团，合成含有Z取代基(氨基，二烷基氨基，甲氧基和卤素)的式(Ig)化合物。式(XIV)和(XV)的化合物的合成，描述在匈牙利专利申请号HU/P0501166。
使用Hartling，R.的方法(J.Het.Chem.，13，1976，1197)，通过Polonovsky型反应，从式(X)的N-氧化物(它通过先前所示的方法合成)开始，通过在0-25℃温度在二甲基甲酰胺中用乙酸酐或三氟乙酸酐处理式(XIV)化合物，得到式(Ig)化合物。
乙酸酐处理式(XIV)化合物，得到式(Ig)化合物。
从式(XV)的对应吡啶酮，可以制备式(Ig)化合物，其中Z是氯或溴。本领域可以得到几种方法，包含该反应的转化。我们使用DennisW.的方法(J.Org.Chem，；60，12，1995，3750)，使用80-130℃温度的在合适溶剂(有利地DMF)中的磷酰氯或磷酰溴的反应。
使用Dolle F.(Bioorg.& Med.，Chem.；11，2003，5333)的简化方法，可以从式(Ig)的对应氯或溴化合物合成式(Ig)化合物，其中Z是氟。在100-150℃温度，用在DMSO中的氟化钾进行反应。
在其中Z是式(Ig)的甲氧基的情况下，使用Ned A.的方法(J.Org.Chem.26，2004，9215)，在有碳酸银存在下，在室温，使对应的式(XV)化合物与在卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿(有时10-20％DMF用于提高溶解度)中的碘甲烷反应。
使用Hisayo I.等人的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，5，2003，913)，通过2步方法，从式(XV)化合物制备式(Ig)的6-氨基或6-取代氨基化合物，其中Z是氨基，或单-或二烷基氨基。首先，在有吡啶存在下，在0-5℃温度，使用在无水卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿中的三氟甲磺酸酐，将酰胺官能团转化成三氟甲基磺酸酯。在0-25℃温度，使粗产物与在甲醇或DMSO中的氨反应，或与在DMSO中的单-或二烷基胺反应。
根据本发明，提供了制备式(Ih)化合物的方法：
其中
X代表SO2；
Y代表选自下述的基团：(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整数；
Z是氨基，羟基，溴，氯，氟，甲氧基，单或二烷基氨基；
R1是可选被取代的烷基，环烷基，苯基，联苯基，杂环基；
R2是可选被取代的苯基，杂环基，或
NR3R4基团，其中R3和R4独立地选自氢或可选被取代的烷基，或R3和R4与它们结合的N原子一起形成可选被取代的C5-7杂环基，它含有一个或多个杂原子，
其中使式(XIV)化合物：
其中R1，R2和Y如上面为式(Ih)所述，
a.与三氯氧化磷(III)或五氯化磷反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，或
b.与三溴氧化磷(III)反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，可选地此后形成所得到的式(Ih)氯或溴衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述)；或
(i)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，与在DMSO中的氟化钾反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，可选地此后形成所得到的式(Ih)氟衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物；或
(ii)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，与在甲醇中的甲醇钠反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z是甲氧基，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，可选地此后形成所得到的式(Ih)甲氧基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
(iii)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述)，与在醋酸中的醋酸钠反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z是羟基，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，可选地此后形成所得到的式(Ih)羟基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，或
(iv)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，与在溶剂中的三氟甲磺酸酐反应，然后与氨或单-和二烷基胺反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z分别是氨基或单烷基氨基或二烷基氨基，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，可选地此后形成所得到的式(Ih)甲氧基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物，其中Z分别是氨基或单烷基氨基或二烷基氨基；或
(v)使式(Ih)的氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述)，与在DMF和水中的叠氮化钠反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z是叠氮基，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，然后使得到的叠氮基衍生物与在溶剂中的硼氢化钠反应，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氨基，X，Y，n，R1和R2如上面为式(Ih)所述，可选地此后形成所得到的式(Ih)氨基衍生物的盐和/或水合物和/或溶剂化物(方案8)。
方案8
a.POCl3，POBr3，PCl5，50-150℃，纯的或在DMF中；
b.KF，DMSO或DMF，100-150℃
c.NaOCH3，甲醇，0-60℃
d.CH3COONa，CH3COOH，80-100℃
e.NH3或单-或二烷基胺或DMF，100-150℃，密闭试管或微波辅助反应
f.i.NaN3，DMF-水，80-100℃，
ii.NaBH4，甲醇0-30℃
通过Sakamoto等人的方法(Chem.Pharm.Bull.36；1988；2244)，从式(XIV)的N-氧化物衍生物制备式(Ih)的化合物，其中Z是氯或溴。用纯的或在合适溶剂例如DMF中的适宜的含有卤素的磷试剂，在50-150℃温度，进行反应。该操作在噻吩并吡啶环的4和6位产生2种卤素异构体，它们可以通过结晶或色谱来分离。
使用Fujimoto等人的方法(Pharm Bull.；2，1954，131)，使用醋酸和醋酸钠，在80-100℃温度，可以将式(Ih)的4-卤素(氯或溴)取代的化合物转化成4-羟基衍生物。
通过2步方法，制备式(Ih)的具有4-氨基官能团的化合物：首先，使式(Ih)化合物，其中Z是氯或溴，与叠氮化钠反应，生产式(Ih)化合物的叠氮基衍生物，其中Z是叠氮化物基团，用适宜的硼氢化物例如硼氢化钠在甲醇或乙醇中将它还原成对应的氨基衍生物。
制备式(Ih)化合物(其中Z是氨基或单烷基或二烷基取代的氨基)的一种替代方法是，使用Gawley R.E.等人(Tetrahedron Lett.，45，4，2004，757)和Prem.M.S.(Synth.Comm.34，16，2004，2925)的方法，用氨、单或二取代的胺或二甲基甲酰胺处理式(Ih)化合物的对应的4-卤素衍生物。在少数情况下，在密闭试管中，或通过微波辅助反应，在100-150℃温度，进行该操作。
通过Neumann K.所述的众所周知的方法(Chem.Ber.；48，1915，961)，可以制备式(Ih)化合物，其中Z是甲氧基。在0-60℃温度，使式(Ih)化合物，其中Z是氯或溴，与在甲醇中的甲醇钠反应。
使用Hochberg R.B.；(J.Med.Chem.；45，2002，5397)的简化方法，在100-150℃温度，使用在合适溶剂例如DMF或DMSO中的氟化钾，可以进行从式(Ih)的对应的氯或溴化合物开始的氟化反应，产生式(Ih)的4-氟化合物。
通过合成化学工艺众所周知的不同方法，可以进行反应混合物的所有后处理。产物可以通过结晶或通过柱色谱或快速色谱进行纯化。
生物学测试方法
MGluR1受体结合实验
根据Lavreysen等人(Mol.Pharm.，2003，63，1082)的改进的方法，进行MGluR1受体结合实验。基于人和大鼠mGluR1受体之间的高度同源性，使用大鼠小脑膜制品来测定参照化合物和新化合物与大鼠mGluR1的结合特征。[3H]R214127(3nM)用作放射性配体，在有1μMR214127存在下测定非特异性结合。
通过非线性回归分析，从置换曲线测定IC-50值，并通过Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099)的方程方法转化成Ki值。
MGluR5受体结合实验
根据Gasparini等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，12：407-409)，经过修改，测定MGluR5受体结合。使用大鼠大脑皮质膜制品来测定参照化合物和新化合物与大鼠mGluR5的结合特征。使用表达hmGluR5a的A18细胞系(购自Euroscreen)来测定化学化合物与人mGluR5a受体的结合特征。[3H]-M-MPEP(2nM)用作放射性配体。在有10μM M-MPEP存在下测定非特异性结合。
功能活性的评价
天然大鼠mGluR5和mGluR1受体的细胞培养物
分别使用源自17天龄Charles River大鼠胚胎的原代新皮质细胞培养物和源自4天龄Wistar大鼠的原代小脑细胞培养物(关于神经细胞培养物制备的细节，参见Johnson，M.I.；Bunge，R.P.(1992)：Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia.In：Protocols for Neural Cell Culture，eds：Fedoroff，S.；Richardson A.，The Humana Press Inc.，51-77)，评估在天然大鼠mGluR5和mGluR1受体的功能效力。分离后，将细胞平板接种到标准的96-孔微量培养板上，将培养物维持在95％空气-5％CO2气氛、37℃。新皮质和小脑培养物分别用于在5-7和3-4天后的体外钙测量。
重组人mGluR5a受体的细胞培养物
在含有10％FCS、1％抗生素抗真菌溶液、400μg/ml G418、250μg/ml zeocin、5μg/ml嘌呤霉素的F12培养基中，培养稳定表达重组人mGluR5a受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO-mGluR5a，购自Euroscreen)。将细胞保持在37℃、增湿培养箱中，在5％CO2/95％空气气氛下，每周传代3次。以2.5-3.5×104细胞/孔，将细胞接种在标准的96-孔微量培养板上，通过在次日加入600ng/ml多西环素，诱导受体表达。加入诱导剂后16-24小时，进行钙测量。
胞质钙浓度的荧光测量
在原代新皮质和小脑培养物上，和在稳定表达人mGluR5a受体的CHO-mGluR5a细胞上，测量胞质钙浓度([Ca2+]i)。在标准的96-孔微量培养板中培养细胞，在测量前，对细胞装载Ca2+-敏感的荧光染料fluo-4/AM(2μM)：神经培养物于它们的生长培养基中装载，CHO-mGluR5a细胞于添加了2mM丙酮酸钠和30μg/ml谷氨酸-丙酮酸转氨酶(在CHO-mGluR5a细胞的情况下，这些添加剂也存在于[Ca2+]i测量过程中)的试验缓冲液(145mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mMCaCl2，10mM HEPES，20mM D-葡萄糖，2mM丙磺舒，pH＝7.4)中装载。通过与100μl/孔染料溶液在37℃、在增湿培养箱中、在5％CO2/95％空气的气氛下温育细胞40-120min，完成装载。为了终止染料装载，用试验缓冲液洗涤细胞2次。洗涤后，取决于实验设置，向每个孔中加入不同浓度的实验化合物(由DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)储备溶液在试验缓冲液中稀释，终DMSO/DMF浓度＜0.1％)或缓冲液。在新皮质培养物的情况下，试验缓冲液还含有TTX(0.5μM，以抑制[Ca2+]i的自发振荡，在小脑培养物的情况下，用磺吡酮(0.25mM)替代丙磺舒。
在37℃温育10-20min后，用平板读数荧光计(FlexStation II，Molecular Devices)逐列测量基线和激动剂诱发的[Ca2+]i变化。从平板的底部，进行激发和发射的检测。在37℃进行整个测量过程，用定制的软件控制。通过测量在有不同浓度的化合物存在下激动剂诱发的[Ca2+]i升高的降低，评价实验化合物的抑制效力。DHPG用作所有3种培养物的激动剂，对新皮质和小脑培养物的浓度分别是20和100μM。在CHO-mGluR5a细胞的情况下，使用EC80浓度的DHPG，所述EC80-值源自每天测定的剂量-响应曲线。将荧光数据表达为ΔF/F(将荧光变化相对于基线标准化)。
在多个孔中测量对单个平板的所有处理。将同一处理的所有孔的数据平均化，将平均值用于分析。将在单一浓度点的化合物的抑制效力表达为对对照激动剂响应的抑制百分比。用S形浓度-抑制曲线拟合数据(源自至少3个独立实验)，将IC50-值确定为产生化合物导致的最大抑制的一半的浓度。使用Soft Max Pro(Molecular Devices)分析原始荧光数据，用GraphPad Prism进行曲线拟合。
结果
本发明的式(I)化合物表现出对大鼠和人mGluR1和mGluR5受体的亲和力，且证实是功能拮抗剂，它们抑制mGluR5受体刺激引起的功能响应。
表
*Ki＜500nM
**500nM＜Ki＜1500nM
***Ki＞1500nM
在Varian Unity Inova 300，Varian Unity Inova 500或VarianV-400光谱仪上，得到1H NMR光谱。将化学位移记录为相对于作为内标的TMS的百万分率。
下面的非限制性实例进一步解释了本发明。
实施例
实施例1
(4-氯-苯基)-(2-氯-吡啶-3-基)-甲酮
中间体(II)
将亚硫酰氯(15ml，0.2mol)和DMF(0.5ml)逐滴加入2-氯-烟酸(31.5g，0,2mol)于氯苯(100ml)中的悬浮液中，在120℃搅拌反应混合物4小时。
将氯化铝(33g，0.25mol)在0℃加入反应混合物，煮沸6小时。将反应混合物倒在冰(100ml)上，加入乙酸乙酯(100ml)。将混合物在室温搅拌半小时。用氢氧化钠水溶液(40％)调节pH至8。过滤乳状液，分离滤液，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用水(100ml)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，真空浓缩。从异丙醇(20ml)结晶粗产物，产生19.5g(34％)标题化合物。
当从2-氯-5-硝基-烟酸开始时，反应是相同的(Klunder，J.M.等人J.Med.Chem.1992，35，1887.)
实施例2
(4-氯-苯基)-(2-巯基-吡啶-3-基)-甲酮盐酸盐
将硫脲(15.6g，0,200mmol)于水(50ml)和乙醇(25ml)中的溶液逐滴加入(4-氯-苯基)-(2-氯-吡啶-3-基)-甲酮(7.65g，30mmol)于乙醇(20ml)中的悬浮液中。加热反应混合物24小时，然后冷却，在0℃搅拌2-3小时。滤出沉淀，用水洗涤，通过与NaOH溶液(2.5gNaOH于60ml水中)在室温搅拌1小时，进行纯化。过滤混合物，用6N含水盐酸将滤液调节至pH1。滤出产物，用水洗涤，产生6.48g(76％)标题化合物。
实施例3
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
制备式(Ia)化合物的一般方法
向(4-氯-苯基)-(2-巯基-吡啶-1-基)-甲酮盐酸盐(0.7g，2.4mmol)于DMF(15ml)中的溶液中，加入(4-氯-苯基)-氯甲基砜(0.7g，3.0mmol)和NaOMe(0.28g，5.0mmol)。将反应混合物保持在120-130℃温度2小时，随后真空蒸发。将水(15ml)加入残余物，用氯仿(3x20ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过从含有10％二氯甲烷的醚结晶，纯化粗产物，产生0.71g标题化合物。
通过相同的反应，制备化合物No.1-14，16，17，18，19，22，23，24，26-31，33-35，37，39-41，44，45，48，54-56，59，61-63，68，70，72，78，80，82，87，88和91。不同的氯甲基砜试剂可商业上得到，或通过Y.Yinfa等人的方法(Synth.Communication.，2004，34，13，2443)得到。
实施例4
3-(4-氯苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺
(化合物15)
将N-(4-氯-苯基)氯甲烷磺酰胺(0.265g，1.1mmol)(中间体A)、(4-氯-苯基)-(2-巯基-吡啶-3-基)-甲酮盐酸盐(0.29g，1mmol)(实施例2)和NaOCH3(0.12g，2.2mmol)于DMF(5ml)中的混合物在130℃搅拌2小时。然后真空去除溶剂，将水(15ml)加入残余物，用氯仿(15-15ml)萃取混合物3次。干燥有机相，并浓缩。用正己烷(10ml)研磨残余物，倾析正己烷后，通过柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：氯仿∶甲醇＝98∶2)纯化油状产物，产生0.225g(52％)标题化合物。
N-(4-氯-苯基)-氯甲烷磺酰胺
(中间体A)
向搅拌的4-氯苯胺(0.65g；5.0mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入TEA(1.4ml，10mmol)。将溶液冷却至5℃，逐滴加入氯甲烷磺酰氯(0.9ml，10mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液，保持温度在5℃。加入后，将反应混合物在10℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干燥，加入2N含水NaOH(25ml；50mmol)，将混合物搅拌2小时。然后用含水HCl将溶液中和至pH＝7，用乙酸乙酯(30-30ml)萃取3次。干燥有机相，并浓缩。通过柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产物，产生0.7g(58％)标题化合物晶体物质。熔点：102-104℃。
实施例5
3-(4-氯苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸4-氯-苄基酰胺
(化合物21)
根据实施例4所述的方法，从N-(4-氯-苄基)-氯甲烷-磺酰胺(中间体A)和(4-氯-苯基)-(2-巯基-吡啶-1-基)-甲酮盐酸盐(实施例2)制备标题化合物。通过柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产物，产生0.2g(45％)标题化合物。
N-(4-氯-苄基-)氯甲烷磺酰胺
(中间体A)
根据实施例4关于中间体A所述的方法，从4-氯苄基胺和氯甲烷磺酰氯制备标题化合物。通过柱色谱纯化化合物，产生(54％)晶体产物。
熔点：91-92℃。
实施例6
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-哌啶-1-磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物20)
根据实施例3所述的方法，从1-氯甲烷磺酰基-4-甲基哌啶(中间体A)和(4-氯-苯基)-(2-巯基-吡啶-1-基)-甲酮盐酸盐(实施例2)制备标题化合物。通过柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产物，产生0.23g(56％)标题化合物。
1-氯甲烷磺酰基-4-甲基哌啶
(中间体A)
向搅拌的4-甲基哌啶(0.6ml；10mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入TEA(1.4ml，10mmol)。将溶液冷却至5℃，逐滴加入氯甲烷磺酰氯(0.4ml，4.4mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液，保持温度在5℃。加入后，将反应混合物在10℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌4小时。用二氯甲烷(10ml)稀释反应混合物，用0.5N含水盐酸(10-10ml)洗涤2次，然后用水洗涤。干燥有机相，并浓缩。用正己烷(5ml)固化粗产物，然后从正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)混合物(4ml)结晶，产生0.45g(48％)标题化合物晶体物质。
熔点：90-92℃。
实施例7
2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺
制备中间体(IV)的一般方法：
将3-氰基吡啶-2-硫醇(6.8g，50mmol)、氯甲基-(4-氯-苯基)-砜(12.3g，55mmol)和甲醇钠(3.0g，55mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液，在120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，向其中滴入水(150ml)。过滤固体，洗涤(H2O)，干燥，产生13.7g(84％)标题化合物。
实施例8
3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
制备中间体(V)的一般方法：
在氩气下，向无水溴化铜(II)(11.2g，50mmol)和叔丁基亚硝酸酯(9.0ml，75mmol)于无水乙腈(100ml)中的混合物中，逐份加入2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺(10.7g，34mmol)中间体(IV)，同时保持温度在70℃以下。将反应混合物在65℃保持1.5小时，然后将它冷却至室温。过滤晶体产物，用乙腈洗涤，产生纯产物(7.7g，58.3％)。
实施例9
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，(化合物110)
制备式(Ib)化合物的一般方法：
在氩气下，将3-溴-2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(实施例8)(0.2g，0.5mmol)溶于甲苯(4ml)和乙醇(4.5ml)中。向该溶液中，加入Pd(PPh3)4(28mg，0.025mmol)，3-氟苯基硼酸(85mg，0.6mmol)和2M Na2CO3溶液(2.3ml)。将反应混合物回流1.5-2小时，然后真空蒸发有机溶剂。将水(10ml)加入残余物，用氯仿(3x10ml)萃取所得到的悬浮液3次。用水(5.0ml)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱(Kieselgel 60，氯仿∶甲醇＝5∶0.05)纯化粗产物，产生0.1g(25％)标题化合物。
根据上述操作，制备化合物38，42，52，53，60，66，67，69，71，73，83，84，108-110，113，114，126-128，130，132，136和137。
实施例10
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
(化合物36)
合成某些式(Ic)化合物的一般方法(方案3a)：
在氩气下将3-溴-2-(3-氰基-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(根据实施例8制备)(2.18g，5.75mmol)和4-甲基-哌啶(2.0ml，17mmol)溶于DMF(9ml)并加热至100℃温度1小时。冷却反应混合物，加入水(60ml)，用氯仿(3x20ml)萃取。用水(2x20ml)洗涤有机层，干燥，真空蒸发。通过色谱(Kieselgel 60，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产物，产生1.64g(72.4％)。
类似制备的化合物是32，36，46，92-96，98-100，106，116-118，129，133，134，140和141。
实施例11
N-[2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酰胺(化合物120)
合成某些式(Ic)化合物的一般方法(方案3b)：
将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基-胺(IV)(制备参见实施例7)(0.48g，1.5mmol)悬浮于无水四氢呋喃中，加入三乙胺(0.3ml，2mmol)，滴加溶于四氢呋喃中的三光气(0.18g0.6mmol)。在室温搅拌1小时后，加入4-甲基-哌啶(0.36ml，3mmol)，继续搅拌20小时。真空蒸发混合物，将残余物溶于氯仿，用水洗涤，干燥，真空蒸发。通过快速色谱纯化，产生标题化合物(0.43g，65％)。
使用上述方法，制备下述化合物：111，112，120-122。
实施例12
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺
(化合物79)
向2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-5-硝基-噻吩并[2，3-b]吡啶(实施例3，化合物72)(0.90g，1.93mmol)于乙酸乙酯(12ml)中的溶液中，以一份加入SnCl2 2H2O(2.19g，9.71mmol)。将反应混合物在70℃搅拌1小时。将混合物倒入装有冰的烧瓶中，用NaHCO3溶液(10％)中和，然后加入二氯甲烷(60ml)，分离有机层。用二氯甲烷(2x30ml)萃取水相。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。对残余物进行柱色谱(SiO2，环己烷∶丙酮＝7∶3)，产生2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.46g，产率：55％)。
实施例13
N-[2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-甲烷磺酰胺(化合物85)
向2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.095g，0.22mmol)(实施例12)的吡啶溶液(2ml)中，以一份加入甲烷磺酰氯(0.025g，0.22mmol)。将反应混合物回流3小时。然后真空蒸发溶剂，将残余物悬浮于甲醇(5ml)中，滤出。向滤液中加入水(10ml)，用二氯甲烷(2x10ml)萃取形成的混合物。收集有机相，干燥，过滤，并真空浓缩。收集晶体，用冷甲醇洗涤，滤出，产生(73mg，产率：65％)标题化合物。
实施例14
5-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物97)
将2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(实施例12)(0.69g，1.58mmol)、浓HCl(6ml)和水(4ml)的悬浮液冷却至0℃，加入冰冷的NaNO2(3ml，0.11g，1.58mmol)水溶液。将混合物在0℃搅拌半小时。然后以一份加入冷却的Cu(I)Cl(0.188g，1.9mmol)的浓HCl(4ml)溶液。使混合物温热至室温，然后浸入60℃油浴1小时。将冷却的混合物倒入冰(10g)中，用NaHCO3溶液(10％)中和，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，环己烷∶丙酮＝7∶3)纯化残余物，产生标题化合物(0.27g，38％)。
实施例15
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-5-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物123)
将2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.50g，1.14mmol)(实施例12)、浓HCl(8ml)和水(4ml)的悬浮液冷却至0℃，加入冰冷的NaNO2(5ml，0.084g，1.21mmol)水溶液。将混合物在0℃搅拌半小时。然后以一份加入冷却的NaBF4(0.176g，1.59mmol)的水溶液。将混合物在0℃搅拌半小时，过滤。用冷水、甲醇洗涤得到的固体，干燥过夜。化合物在179-182℃熔化，搅拌10分钟。然后将混合物冷却至室温，进行柱色谱(SiO2，环己烷∶丙酮＝9∶1)，产生5-氟化合物(0.126g，25％)。
实施例16
3-溴-2-(3-氰基-5-氟苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物
制备中间体X的一般方法：
向3-溴-2-(3-氰基-5-氟苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(3.51g，8.8mmol)于氯仿(130ml)中的溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(6.08g，35mmol，77％)，将反应混合物在室温搅拌过夜。用NaHCO3(10％，3x50ml)洗涤溶液，然后用水(25ml)洗涤2次，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过用醚处理，纯化粗产物，产生3.06g(84％)标题化合物。
实施例17
3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物
制备中间体XI的一般方法：
在120℃，与在醋酸中的70％硝酸(0.75ml，12mmol)一起煮沸3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(制备如实施例16所述)(4.95g，12.2mmol)4小时。蒸发反应混合物，通过色谱(Kieselgel 60，氯仿∶甲醇＝5∶0.1)纯化残余物，产生黄色固体化合物(0.8g，15％)和原料(2.4g，49％)。
实施例18
5-氨基-3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
制备中间体XII的一般方法：
将3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(实施例17)(0.8g，1,78mmol)溶于醋酸(12ml)中，加入铁粉(0,61g，10mmol)。将反应混合物在70℃搅拌30分钟，然后真空蒸发，通过色谱(Kieselgel 60，氯仿∶甲醇＝5∶0.1)纯化残余物，产生标题化合物(0.51g，71％)。
实施例19
5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物115)
如实施例9所述，使5-氨基-3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶与3-氟苯基硼酸反应。产率是20％。
根据相同的方法，制备化合物131。
实施例20
5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物104)
如实施例10所述，使5-氨基-3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶与4-甲基-哌啶反应。
实施例21
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-5-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物137)
如实施例15所述，处理5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(实施例19)，产生5-氟化合物。
实施例22
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物
制备中间体XIV(R2是苯基或芳族杂环)的一般方法：
使用与实施例9所述相同的方法，使3-溴-2-(3-氰基-5-氟苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(实施例16)与4-氯苯基硼酸反应，产生标题化合物(产率63％)。
实施例23
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物
制备中间体XIV(R2是取代的氨基)的一般方法：
根据实施例10的方法，使3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(制备见实施例16)在80℃温度与4-甲基-哌啶反应，产生标题化合物。
实施例24
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮
制备中间体XV的一般方法：
在DMF悬浮液(11ml)中用三氟醋酸酐(8.6ml，61mmol)在室温处理2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(1.35g，3.0mmol)1.5小时。到反应结束时，它变成溶液，将它真空浓缩至整个体积的一半。加入水(8,6ml)，滤出晶体产物，用水洗涤。反应产生0.93g(68.9％)标题化合物。
实施例25
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-5-羟基-噻吩并[2，3-b]吡啶
从2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(实施例23)开始，使用与实施例24所述相同的方法准备反应，分离标题化合物(产率10％)作为副产物。对应的2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基哌啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮的产率是60％(中间体XV)
实施例26
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物86)
制备式(I)的6-氯化合物例如化合物43，5，51，74，76，81，119和138的一般方法。
将2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.92g，2.1mmol)溶于DMF(14ml)中，加入磷酰氯(2.0ml，21mmol)，将反应混合物在90-100℃加热2.5小时。然后冷却，用冰(10g)淬灭，用氢氧化铵(25％，2.5ml)碱化。过滤固体产物，用水和甲醇洗涤。从热的二噁烷重结晶，产生0.73g(75％)标题化合物。
实施例27
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物90)
制备式(I)的6-氟化合物例如化合物58，65，75，77，89和139的一般方法。
将2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶(0.83g，1.8mmol)溶于DMSO(10ml)中，加入氟化钾(0.3g，5.0mmol)。将反应混合物加热至140℃1.5小时。冷却后，加入水(10ml)，过滤晶体产物，用水洗涤。从热的甲醇重结晶，产生0.65g(62.5％)化合物90。
实施例28
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物64)
将2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.11g，0.25mmol)(实施例24)、碳酸银(I)(95mg，0.35mmol)和碘甲烷(0.15ml，2.4mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)和DMF(0.5ml)。将反应混合物在室温搅拌24小时。过滤，用二氯甲烷(2x10ml)洗涤，用Na2CO3溶液(10％，10ml)和水(10ml)洗涤滤液。干燥有机溶剂，真空蒸发，通过色谱纯化残余物(Kiselgehl 60，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，产生标题产物(47mg，43％)。
实施例29
6-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物49)
将2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.30g，0.69mmol)(实施例24)溶于无水DMF(10ml)，冷却至0℃，加入无水吡啶(0.06ml，0.74mmol)和三氟甲磺酸酐(0.026ml，0.77mmol)。将反应混合物在0℃保持1小时，然后加入二甲基氯(10ml)和1N NaHCO3(10ml)。分离后，用水(10ml)洗涤有机相，干燥，真空蒸发。用以NH3饱和的甲醇(3ml)在0-5℃处理粗三氟甲基磺酸酯2小时。真空蒸发反应混合物，通过色谱(Kiselgehl-60，氯仿∶甲醇＝5∶0.2)纯化残余物，产生标题化合物(120mg，40％)。
实施例30
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-二甲氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物47)
在有TEA(0.49mmol)存在下，在室温，使用与实施例29相同的方法，但是使用二甲基胺氢氯化物作为胺源(0.49mmol)，在DMSO(2.0ml)中反应2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.19mmol)(实施例24)2小时。产率是73.7％。
实施例31
4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物57)
4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物43)
搅拌2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶N-氧化物(根据实施例16所述的方法制备)(6.4g，14.7mmol)和三氯氧化磷(III)(10.2ml，109.4mmol)的混合物，在60℃加热3小时。将得到的溶液倒到冰上，用5M氢氧化钠溶液碱化。冷却后，过滤沉淀，用水洗涤。通过硅胶柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：二氯甲烷)纯化粗产物，以得到4-氯化合物(3.31g)和6-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(3.03g)(化合物43)。
实施例32
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-二甲氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物135)
用300W微波，在210℃，在反应器中辐照于DMF(5ml)中的4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(100mg，0.22mmol)10分钟。真空蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：氯仿∶甲醇＝98∶2)纯化粗产物，以得到标题化合物(36mg)。
实施例33
4-氟-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物102)
搅拌4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(454mg，1mmol)和氟化钾(174mg，3mmol)于DMF(5ml)中的混合物，在140℃加热48小时。真空蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产物，以得到标题化合物(101mg)。
实施例34
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物101)
搅拌4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(150mg，0.33mmol)和甲醇钠(1.5g，(27.8mmol)于甲醇(150ml)中的混合物，回流加热4小时。真空蒸发溶剂。加入水(100ml)，用氯仿(3x20ml)萃取得到的混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。通过从二乙醚结晶，纯化粗残余物，以得到标题化合物(105mg)。
实施例35
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物103)
搅拌4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(150mg，0.33mmol)和醋酸钠(280mg，3.4mmol)于醋酸(7ml)和水(0.1ml)中的混合物，在100℃加热48小时。用水(25ml)稀释溶液。过滤沉淀，用水(3x10ml)洗涤，并干燥。通过从氯仿结晶，纯化粗产物，以得到标题化合物(58mg)。
实施例36
4-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物125)
搅拌4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(400mg，0.88mmol)和叠氮化钠(360mg，5.54mmol)于DMF(11ml)和水(4ml)中的混合物，在105℃加热5小时。用水(15ml)稀释溶液。过滤沉淀，用水(5x10ml)洗涤，并干燥。将得到的粗4-叠氮基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(400mg，0.87mmol)溶于甲醇(20ml)中。向该溶液中，加入硼氢化钠(400mg，10.6mmol)，在环境温度搅拌混合物24小时。加入水(30ml)，用氯仿(3x60ml)萃取得到的混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。通过从二乙醚结晶，纯化粗残余物，以得到标题化合物(193mg)。
实施例37
3-(4-氯-苯基)-4-二甲氨基-2-(4-二甲氨基-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
(化合物124)
用300W微波，在250℃，在反应器中辐照于DMF(5ml)中的4-氯-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(100mg，0.22mmol)10分钟。真空蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(Kieselgel 60，洗脱剂：氯仿∶甲醇＝98∶2)纯化粗产物，以得到标题化合物(26mg)。
通过HPLC-MS或MS和1H-NMR分析所有化合物。通过HPLC方法测量式(I)化合物的纯度，所有化合物具有＞95％纯度。
实施例38
药物组合物的制备：
a)片剂：
将0.01-50％的式(I)的活性成分，15-50％的乳糖，15-50％的马铃薯淀粉，5-15％的聚乙烯吡咯烷酮，1-5％的滑石粉，0.01-3％的硬脂酸镁，1-3％的胶体二氧化硅和2-7％的过支链淀粉混合，然后通过湿法制粒并压制成片剂。
b)糖衣片，薄膜包衣片：
将按照上述方法制备的片剂用由肠或胃溶薄膜组成的，或由糖或滑石粉组成的层包衣。糖衣片用蜂蜡和carnuba腊的混合物抛光。
c)胶囊：
将0.01-50％的式(I)活性成分，1-5％的十二烷基硫酸钠，15-50％的淀粉，15-50％的乳糖，1-3％的胶体二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸镁充分混合，将混合物过筛并填充至硬明胶胶囊中。
d)混悬液：
成分：0.01-15％的式(I)活性成分，0.1-2％的氢氧化钠，0.1-3％的柠檬酸，0.05-0.2％的尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯钠)，0.005-0.02％的对羟基苯甲酸丙酯，0.01-0.5％的聚羧乙烯(聚丙烯酸)，0.1-5％的96％乙醇，0.1-1％的矫味剂，20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸馏水。
在剧烈搅拌下，按小份将聚羧乙烯加至在20ml蒸馏水中的尼泊金和柠檬酸溶液中，并将溶液放置10-12h。然后在搅拌下加入在1ml蒸馏水中的氢氧化钠，山梨醇水溶液，并最终加入乙醇覆盆子香精。往载体中按小份加入活性成分并使用浸渍匀浆机悬浮。最后用蒸馏水将该悬浮剂加至所需最终体积，且将该悬浮糖浆过胶体研磨设备。
e)栓剂：
对每一栓剂，将0.01-15％的式(I)活性成分和1-20％的乳糖充分混合，然后将50-95％的栓剂前动物脂肪(adeps pro suppository)(例如Witepsol 4)熔化并冷却至35℃，用匀化器将活性成分和乳糖的混合物在其中混合。将所得混合物冷却塑模。
f)冻干粉安瓿组合物：
以注射用双蒸水制成5％的甘露醇或乳糖溶液，将该溶液过滤以获得无菌溶液。0.01-5％式(I)活性成分的溶液也以注射用双蒸水制成，并将此溶液过滤以获得无菌溶液。在无菌条件下将这两种溶液混合，以1ml部分装入安瓿中，将安瓿内容物冻干，且将安瓿在氮气下密封。在施用前，将安瓿内容物溶解在无菌水或0.9％(生理的)无菌氯化钠水溶液中。