米氮平的制造方法.pdf

本发明提供一种米氮平的制造方法，其中，可以通过简便的方法从利用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环而成的反应液中得到高纯度且能作为医药品安全使用的米氮平。一种米氮平的制造方法，其特征在于，将用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环而得到的反应液用水稀释后，在丙醇存在下，调至碱性，用丙醇萃取米氮平，然后从该萃取液中使米氮平结晶。

1.  一种米氮平的制造方法，其特征在于，将用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环而得到的反应液用水稀释后，在丙醇存在下，调至碱性，用丙醇萃取米氮平，然后从该萃取液中使米氮平结晶。

2.  如权利要求1所述的制造方法，其中，丙醇的用量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，为130～500重量份。

3.  如权利要求1或2所述的制造方法，其中，调至碱性后，添加庚烷。

4.  如权利要求3所述的制造方法，其中，庚烷的用量相对于丙醇和庚烷的总量，为10～70重量％。

5.  如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，使用浓硫酸300～400重量份进行闭环，并且相对于所得到的反应液100重量份，用100～400重量份的水稀释反应液。

6.  如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，使用碱金属氢氧化物调节至碱性。

7.  如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，将用水稀释的反应液在pH3以下进行脱色。

米氮平的制造方法
技术领域
本发明涉及作为抗抑郁药有用的米氮平的制造方法。更具体而言，本发明涉及用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环来制造米氮平的方法。
背景技术
米氮平是作为抗抑郁药有用的化合物，能够通过用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环来合成。作为分离米氮平的方法，已知有：将闭环而得到的反应液用水稀释后调至碱性，分离生成的沉淀物，然后用二氯甲烷对其进行萃取、浓缩而得到粗制米氮平的方法(专利文献1)；将闭环而得到的反应液用水稀释后，在甲苯存在下调至碱性进行萃取、浓缩，用甲苯-庚烷系来析出结晶的方法(专利文献2)；将闭环而得到的反应液用水稀释后，调至碱性，分离生成的沉淀物，将浓缩母液而得到的残留物合并，使其混悬于异丙醇中进行萃取、浓缩而得到粗制米氮平的方法(参照专利文献1)。
专利文献1：日本特表2004-500324号公报
专利文献2：国际公开第01/038330号小册子
发明内容
但是，在现有的方法中，在将闭环而得到的反应液调至碱性、生成沉淀物后，需要暂时分离沉淀物，再用二氯甲烷萃取该沉淀物。或者，在甲苯存在下将反应液调至碱性来进行萃取，但即使浓缩，所得到的米氮平的纯度也不能令人满意，需要进行重结晶。
根据国际人用药品注册和医药技术协调会议(ICH)制定的药品残留溶剂指导原则(以下，也称为ICH指导原则)，二氯甲烷和甲苯是限制医药品中残留量的第二类溶剂，因此，作为医药品制造的最后阶段中使用的溶剂，优选避免使用此类溶剂。
本发明的目的在于，提供一种米氮平的制造方法，其中，可以通过简便的方法从利用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环而得到的反应液中得到高纯度且能作为医药品安全使用的米氮平。
本发明人针对上述问题进行了各种研究，结果发现，在ICH指导原则规定的低毒性的第三类溶剂中，与水混合的丙醇能够出乎意料地在碱性条件下从用水稀释后的反应液中萃取出米氮平，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)一种米氮平的制造方法，其特征在于，将用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环而得到的反应液用水稀释后，在丙醇存在下，调至碱性，用丙醇萃取米氮平，然后从该萃取液中使米氮平结晶。
(2)如上述(1)所述的制造方法，其中，丙醇的用量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，为130～500重量份。
(3)如上述(1)或(2)所述的制造方法，其中，调至碱性后，添加庚烷。
(4)如上述(3)所述的制造方法，其中，庚烷的用量相对于丙醇和庚烷的总量，为10～70重量％。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的制造方法，其中，相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，使用浓硫酸300～400重量份进行闭环，并且相对于所得到的反应液100重量份，用100～400重量份的水稀释反应液。
(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的制造方法，其中，使用碱金属氢氧化物调节至碱性。
(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的制造方法，其中，将用水稀释的反应液在pH3以下进行脱色。
根据本发明，从用水稀释后的反应液中的萃取，是利用作为由ICH指导原则规定的低毒性的第三类溶剂的丙醇来进行的，因此，得到的米氮平能够作为医药品安全地使用。
此外，利用丙醇进行的萃取与利用二氯甲烷或甲苯进行的萃取相比，得到纯度更高的结晶，因此，无需进行重结晶。
并且，由于是在碱性条件下使用丙醇对用水稀释后的反应液直接萃取，因而无需进行将生成的米氮平的沉淀物分离后再萃取的工序，因此，是非常简便的制法。
另外，通过向用水稀释后的反应液中添加丙醇后再调至碱性，能够容易地进行米氮平沉淀的溶解。
具体实施方式
作为本发明中的起始原料的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇，可以通过例如WO01/23345、WO01/042240等的方法来进行合成。
如下式所示，米氮平(1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪基[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓；CAS注册编号：85650-52-8)，通过用浓硫酸使2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇闭环来合成。

作为浓硫酸，优选使用浓度为97～99％的浓硫酸。
浓硫酸的用量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份通常为300～400重量份，优选为340～380重量份。
反应通过向浓硫酸中添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇来进行。从抑制发热及抑制焦油状杂质生成的观点考虑，添加中的反应混合物的温度通常为0～50℃，优选为5～40℃。
从使反应高效地进行的观点考虑，2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的添加，优选分次(例如分10～30次)进行。
为了促进反应，添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇后，在通常约20℃～约50℃、优选约30℃～约40℃下搅拌约3小时～约10小时。
通过HPLC(高效液相色谱法)能够确认闭环反应的结束。
反应结束后，通常，通过滴加到水中等方法来降低反应液的硫酸浓度。从操作性的观点考虑，水的用量相对于反应液100重量份优选为100～400重量份。另外，从抑制发热的观点及抑制杂质(焦油)生成的观点考虑，稀释液的液温优选保持在约0℃～约30℃。
接着，从改善色调、提高纯度的观点考虑，优选进行脱色。作为脱色剂，可以列举脱色碳等，脱色在5～35℃下进行10～60分钟。然后，过滤脱色剂，用相对于脱色剂100重量份通常为500～600重量份的水来洗涤脱色剂。
从安全上的观点考虑，优选上述脱色在将上述稀释液调节pH后进行。在此，pH通常为3以下，优选为1～2。本发明人还得到如下见解：出乎意料地，在pH3以下进行上述脱色对于提高纯度很重要。
pH调节利用碱进行。作为碱，可以列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，其中，优选氢氧化钠。碱优选以水溶液的形式滴加，从操作性的观点考虑，其浓度为20～50重量％，优选为20～30重量％。pH调节通常在5～50℃、优选10～35℃的范围内进行。
接着，在上述滤液中添加丙醇，调至碱性后萃取米氮平。
本发明的特征在于，利用由ICH指导原则规定的低毒性的第三类溶剂、即通常与水以任意比例混合的丙醇，从水溶液中萃取米氮平，由此，能够得到比用二氯甲烷或甲苯萃取时纯度更高、作为医药品可以更安全地使用的米氮平。
此外，本发明的另一个特征在于，通过在调至碱性来萃取米氮平时预先加入丙醇，从水溶液中直接且容易地萃取米氮平，能够更容易地进行米氮平沉淀的溶解，另外，在分离生成的米氮平的沉淀物后无需进行萃取的工序。
另外，由于上述水溶液中含有大量由浓硫酸与碱生成的无机盐，因此，能够利用丙醇进行萃取。
作为丙醇，可以使用1-丙醇、2-丙醇中的任一种。
作为丙醇的用量，相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，优选为130～500重量份，更优选为130～300重量份，特别优选为130～200重量份。丙醇的用量小于130重量份时，由于将反应混合物调至碱性后米氮平不溶解，因而无法进行分液，相反超过500重量份时，可能会含有杂质(浓硫酸与碱生成的无机盐等)。
添加丙醇后，调节至碱性。PH通常为8以上，优选为10～12。作为在此使用的碱，可以列举与所述pH调节中使用的碱相同的碱，优选以水溶液形式滴加，从操作性的观点考虑，其浓度为20～50重量％，优选为20～30重量％。pH调节中的反应液的温度通常为20～50℃。
本发明中，优选在调节至碱性后添加庚烷，用丙醇-庚烷混合溶剂进行萃取。由此，能够减少有机层中水分的掺入量，因而在获得米氮平无水合物时有利，此外，具有缩短溶剂的蒸馏除去时间的效果。
庚烷的用量相对于丙醇和庚烷的总量，优选为10～70重量％，更优选为50～70重量％。
萃取是将上述溶液加热至70～80℃来进行，然后，分液除去水层。
接着，可以向有机层中加入丙醇或丙醇与庚烷的混合溶剂。
添加丙醇时，其用量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，通常为350～1000重量份，优选为600～950重量份。
添加丙醇与庚烷的混合溶剂时，庚烷的量相对于丙醇和庚烷的总量，为10～60重量％，混合溶剂的量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，通常为350～1000重量份，优选为350～700重量份。
该溶液也可进行脱水处理，可以使用例如：无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛等脱水剂。
脱水剂的用量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，通常为10～20重量份。
接着，从改善色调、提高纯度的观点考虑，根据需要也可以进行再次脱色。
作为脱色剂，可以列举活性氧化铝、脱色碳等。作为活性氧化铝，可以列举氧化铝A-11(住友化学制)等。作为活性氧化铝的用量，相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，通常为5～30重量份，优选为10～20重量份。
作为脱色碳，可以列举白鹭A(武田药品制)等。作为脱色碳的用量，相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，通常为2～10重量份，优选为4～6重量份。
氧化铝、脱色碳可以单独使用，也可以并用。
进行脱色时的温度通常为15℃～40℃，优选为20～35℃。脱色需要的时间通常约15分钟～约30分钟即可。
过滤脱色剂，并用丙醇洗涤。洗涤中使用的丙醇的用量相对于脱色剂总量100重量份，通常为200～250重量份。
接着，蒸馏除去丙醇或丙醇与庚烷的混合溶剂。溶剂的蒸馏除去可以在常压下进行，也可以在减压下进行。从提高蒸馏除去速度的观点考虑，此时的减压度为0.6～40kPa，优选为4～30kPa。
溶剂的蒸馏除去进行至达到结晶析出所需要的量为止。使用2-丙醇的情况下，蒸馏除去溶剂直至浓缩液中残留的2-丙醇相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份为40～100重量份，优选为40～80重量份。使用1-丙醇的情况下，蒸馏除去溶剂直至浓缩液中残留的1-丙醇相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份为40～100重量份，优选为40～60重量份。
可以从所得到的浓缩液中直接结晶，也可以从ICH指导原则中的第三类溶剂、水或它们的混合溶剂中使米氮平结晶析出。从提高搅拌性及收率的观点考虑，优选添加庚烷使其结晶析出。庚烷的量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份为10～100重量份，优选为40～80重量份。从确保稳定品质的观点考虑，添加庚烷时的温度优选为不析出结晶的55～70℃。另外，优选滴加庚烷。
为了使结晶直径一致，向得到的溶液中添加晶种。添加通常在48～55℃下进行。晶种的用量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份，通常为0.005～0.1重量份。
然后，在48～55℃下熟化约1小时～约2小时后，进行冷却。冷却优选为缓冷，例如用1～10小时、优选5～8小时冷却至0～10℃。
米氮平的结晶通过过滤进行分离，并用庚烷等洗涤。庚烷的用量相对于2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇100重量份为约30重量份～约100重量份即可。
分离出的结晶可以在45～65℃的温度下进行减压干燥。
由此，可以通过简便的方法制造纯度高且能作为医药品安全使用的米氮平。
实施例
下面，基于实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不仅限于所述实施例。
表1
HPLC分析条件：