纯净的RAC-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐 本申请是于2004年4月22日递交的第200480012182.9号题目为“纯净的RAC-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐的制备方法以及由此制得的产物”的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及一种纯度超过98.54％的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐以及包含该物质的混合物。
背景技术
多重耐药性调节剂(Multi Drug Resistance Modulator)rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐、其制备方法及其作为制癌剂的用途，除了该化合物的其他衍生物外都在EP575890中有记载。
根据记载在EP575890中的纯rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐的制备方法，首先偶联两种结构体Epoxilin(B)(5-(2，3-环氧化丙氧基)-喹啉)和Diphenpiperazid(C)(N-(2，2-二苯乙酰基)哌嗪)，由此分离得到游离碱5-[3-{4-(2，2-二苯乙酰基)哌嗪-1-基}2-羟基丙氧基]喹啉作为粗产品。该反应包含两个分步骤。首先使环氧化物(Epoxylate)与羟基喹啉(A)反应。在第二步中，通过Diphenpiperazid(C)(N-(2，2-二苯基乙酰基)哌嗪)打开Epoxilin(B)(5-(2，3-环氧基丙氧基)-喹啉)，由此形成仲醇(D)。该反应在乙醇中进行且用水催化。然后通过从丙酮/水中沉淀的方法进行提纯/分离并在真空中于60℃下干燥。
总反应可由下路线表示：
在分离出仍然含有许多杂质的游离碱(粗产品的纯度一般为约80％)之后，在下一步中要接着进行很昂贵的提纯方法。在用活性炭处理游离碱并在甲醇中形成富马酸盐之后，为进行提纯需要通过用稀释的氢氧化钠溶液进行处理的方法重新制得游离碱。然后，作为最后一步，还要进行重复形成富马酸盐的过程。这两个富马酸盐的形成过程在方法工艺上是一致的，而区别仅是沉淀物大小(T.Suzuki等，J.Med.Chem.(1997)40，2047)(JP 2000281653)。由粗产品游离碱出发，对于这种提纯顺序而言，典型的实验室得率为理论值的45％。
该方法的缺点在于，不仅得率非常小(在最后步骤中有超过50％的损失)而且在进行过程中需要昂贵的技术，而这一点不仅大大束缚了生产能力而且还导致成本升高。其中，特别不利的还在于游离碱的可过滤性极差，该游离碱有部分必须经过几周才能被过滤干燥。
尽管工程技术成本高昂，但是根据该已知的方法却无法完全令人满意地获得满足极高纯度要求的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。
另外，EP575890中所述的方法在按比例放大方面也无法提供合理的结果。
下列路线为各反应总览：
现已发现，利用本发明的方法就能克服这些已知的缺陷。在本发明方法中，首先同样通过环氧化物的开环而使Epoxilin(B)和Diphenpiperazid(C)偶联。但接着并非分离游离碱(D)而是在添加了固体富马酸之后直接分离富马酸盐(E)作为粗产品。
【发明内容】
因此，本发明的目的在于提供一种制备最纯净的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐的方法，其特征在于，首先在合适的溶剂中和合适的温度下使
a)结构式(I)的环氧基甲苯磺酸酯
和b)5-羟基喹啉(II)
以及碳酸铯反应，生成式(III)的5-(2，3-环氧基丙氧基)-喹啉，
接着在合适的溶剂中并在合适的温度下，以及在接着添加固体富马酸的条件下使式(III)的5-(2，3-环氧丙氧基)-喹啉与
c)式(IV)的N-(2，2-二苯基乙酰基)哌嗪进行反应，
生成粗制的式(V)的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐，然后
d)分离如此形成的粗制的rac-1-{4-[2-羟基3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐(V)，并将其溶于由甲醇和二氯甲烷组成的溶剂混合物中，用活性炭处理并接着用硅胶作为柱材料在一个压力过滤器上将其过滤，最后将如此所得到的纯rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐(V)从合适的醇中结晶出来。
反应优选在35至60℃的温度范围内进行。
合适的溶剂例如是酮如丙酮、甲基-异丁酮等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
与已知方法相比，步骤c)中经由本发明方法进行分离的粗制rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐即已经具有显著提高的90-96％的纯度。
步骤d)中所包含的提纯步骤优选在由MeOH/MeCl2以3∶7体积比组成的溶剂混合物中进行。
优选使用Norit SX Plus作为活性炭。
硅胶的用量优选为相对于初始材料的三倍的量。
步骤d)中的结晶温度优选为0℃。
提纯步骤d)的典型的实验室得率为理论值的84％。
本发明的内容还在于纯度超过98.54％的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。
另外，本发明的内容也在于纯度为至少98.55％、优选至少99.55％且特别优选至少99.65％以及至少99.84％的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。
【具体实施方式】
制备实施例
rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐的制备
A)在氮气氛中并于室温下共同加入44.2g的5-羟基喹啉和151.9g的碳酸铯以及560ml的丙酮，并在60℃的浴温下搅拌30分钟。
在50℃的内部温度下添加入73.0g溶于153.3g二氯甲烷中的5-(2，3-环氧基丙氧基)-喹啉。在50℃下再搅拌两个小时。50℃下过滤物料。再用560ml加热到50℃的丙酮洗涤过滤残留物(无机盐)。接着加入85.4g的N-(2，2-二苯基乙酰基)哌嗪并在40℃的浴温下于真空中浓缩至374g的最终重量。然后添加374g的VE水并在40℃下搅拌2小时。接着添加255g丙酮和201g的VE水。冷却物料至室温并再向其中加入89.1g的固体形式富马酸。在60℃的浴温下搅拌60分钟并接着在0℃下搅拌2小时。然后抽滤固体并用150ml的冰冷甲醇再进行洗涤。将过滤残留物在60℃下于真空中干燥。
得率：理论值的65-85％
B)在氮气氛中并于室温下，向56.0g如此制得的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐中加入5.6g的活性炭Norit SX plus，672ml的甲醇和1008ml的二氯甲烷。将形成的悬浮液在75℃的浴温下加热至回流温度，并保持回流30分钟。在40℃的内部温度下将rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐加入溶液。接着经由300％的硅胶带热过滤物料，并在室温RT下用560ml的由168ml甲醇和392ml二氯甲烷组成的混合物再洗涤硅胶。在40℃的浴温以及400mbar的起始真空度下将溶液浓缩至517ml的终体积。最终真空度为350mbar。被馏去的体积大致对应于体积差(约1.7L)。添加404ml的甲醇，使得终体积达到921ml。将溶液冷却至0℃，同时沉淀产品。在0℃下再搅拌所形成的悬浮液2小时并接着经由过滤纸进行过滤。用56.0ml的冰冷甲醇洗涤过滤残留物。在60℃以及100mbar的真空度下干燥过滤残留物10小时。
得率(未经校正的)：47.29g(理论值的84.45％)
纯度：99.65％(HPLC，100％法)
文献中公开的方法与本发明的提纯方法的比较
文献公开的提纯方法 本发明的提纯方法 经过各步的合成的总得率 理论值的28％ 理论值的43％ 纯度(HPLC，100％法) 98.54％，多种VU超过0.1％ 99.55-99.89％，没有VU超过0.1％ 技术成本 较高，需要多个中间分离过程，另 外可过滤性也极差 通过简单的技术可操作性明显降 低了所需的操作时间。
VU＝杂质
从结果中可看出，rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐的总得率可提高50％以上。
从结果中还可看出，利用本发明的方法可以得到所需的极高的纯度，同时还可大大降低技术成本。另外还要注意到，可完全避免在反应过程中生成杂质(VU)1-4。
根据已知方法和根据本发明方法制得的批料的比较情况列于下表。
n.d.＝无法检测到，因为低于检测极限值。
*)取决于商品(提出物)的纯度：如果在提出物中以＜0.2％含有。
其他一些在合成过程中形成并同样可通过本发明方法有效除去的杂质是：
本发明的方法特别适合以工程技术的规模制备rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。因此利用该方法可首次制备得到具有所述纯度的超过1000g量的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。
本发明的内容还在于其中作为杂质含有的各个杂质中至少一种(VU1-VU11)的量小于0.1％、优选小于0.01％的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。
利用传统的提纯方法，如色谱分离、高压液体色谱法(HPLC)、离子交换器等均无法制得具有本发明纯度的rac-1-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙基]-哌嗪-1-基}-2，2-二苯基乙烷-1-酮富马酸盐。