一种苄星青霉素的制备方法 【技术领域】
本发明涉及制药原料的生产制备方法，具体地说涉及苄星青霉素的生产制备方法。
背景技术
苄星青霉素又名长效青霉素，其英文名称为BenzathineBenzylpenicillin，化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸N，N′-二苄基二乙胺盐四水合物。1950年美国专利(US 2627491)首次公开了该化合物的合成方法。目前生产苄星青霉素的工艺路线有两种，一种是用水为溶剂的合成工艺路线，即将N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐(以下简称DBED)加入适量水中配制成溶液A，又将青霉素G钠加入适量水中配制成溶液B。再将溶液A流加到溶液B中进行结晶、过滤，过滤后所得滤饼用水洗涤后进行真空干燥(详见Joseph Lester Szabo etal，US.Pat，2,627,491)；另一种是用甲醇为溶剂的合成工艺路线(以下简称甲醇溶剂制备法)，即将DBED加入适量水中配制成溶液A，又将青霉素G钾加入适量水中配制成溶液B。将溶液A和溶液B同时流加到适量甲醇中进行结晶、过滤，过滤后所得滤饼用水和乙酸乙酯各洗涤两遍后进行真空干燥。上述第一种合成工艺，其所用溶剂无毒无害，但该方法存在反应速度难以控制，产品的结晶粒度小，进行固液分离和洗涤精制时的耗损大，产品收率低等缺点；第二种合成工艺，虽然使产品的收率、纯度得到相对提高，产品粒度得到了控制，但其效果仍不够理想。特别是产品粒度的可控范围窄，难以满足用户对各种粒度的需求。而为解决该问题，则只能通过增加甲醇用量或反复磨粉来实现产品粒度的有效控制。由此则大大增加了产品的制造成本。再则，由于甲醇是一种有毒溶剂，其最终产品所残留的甲醇，不仅对患者具有潜在的不良影响，同时也可对生产过程中的操作人员及生态环境造成较大的危害。
【发明内容】
本发明的目的就是要提供一种新的苄星青霉素的制备方法，以有效提高产品的收率及纯度、有效控制产品的粒度，同时可避免甲醇溶剂所导致的毒副作用。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的苄星青霉素的制备方法，它包括有以下步骤：
a、N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐原料药加入醇浓度为50％～75％的乙醇，配制成重量体积比浓度为5～15％DBED醇溶液，即A溶液；
b、将青霉素G盐原料药加入醇浓度为50％～75％的乙醇，配制成重量体积比浓度为5～15％青霉素G盐醇溶液，即B溶液；
c、以A溶液总量的0.8～1.2％作为预加量，将预加量的A溶液预先加入B溶液中，以100～200r/min的搅拌速度进行搅拌，再将剩余的A溶液以5～15ml/min的速度流加至B溶液中，得到苄星青霉素的混悬液；
d、将苄星青霉素混悬液抽滤后的滤饼，用水和乙酸乙酯溶液分别洗涤两次，真空干燥，得到苄星青霉素干粉。
在上述方法中乙醇的优选浓度为60～70％，搅拌速度优选150r/min。
为克服现有技术中采用甲醇溶剂所导致的副作用，本发明人从ICH Q3C规定的第三类溶剂(指对人体低毒的溶剂，主要包括有醋酸、乙醇、甲乙酮、乙醚、醋酸乙酯、甲基异丁酮、苯甲醚等三十余种溶剂)中筛选确定乙醇作为苄星青霉素生产工艺中的溶剂。事实上，简单用乙醇替代甲醇用于现有制备工艺中，并不能实现本发明所述目的。本发明人通过反复探索，发现用乙醇作溶剂时，其所用浓度、用量以及生产过程中的结晶搅拌速度、流加速度等工艺参数对产品的收率及纯度有着直接的影响，并且对结晶过程中的晶析和粒度也有着直接的影响。由此，本发明人完成了本发明的技术方案，实现了本发明的目的。
本发明方法中DBED溶液(即A溶液)的流加速度、DBED溶液预加量以及结晶搅拌速度对产品收率、纯度和产品粒度有着重要的影响。当流加速度过快时，产品的结晶粒度明显降低，而流加速度过慢时，则影响生产效率；当DBED溶液预加量过多或过少均可导致结晶粒度不均衡；当结晶搅拌速度过快或过慢时均可降低产品的收率和纯度。
在采用本发明方法时工艺中的结晶温度对本发明所述效果的影响不明显，为节约能源，一般可选用23～25℃比较好；青霉素G钾盐或钠盐溶液的浓度以及青霉素G盐溶液的pH值对产品收率和产品粒度的影响基本无影响。因而，该部分工艺参数在实际应用中可根据设备的具体情况及青霉素类产品的生产经验进行具体确定。如青霉素G盐溶液浓度为125000u/ml-135000u/ml；青霉素G钾溶液pH值为6.2～6.8。
采用本发明方法生产的苄星青霉素产品经过红外光吸收光谱、核磁共振氢谱、碳谱和高分辨率质谱等方法检测，证明其结构及组成与对照品完全一致。本产品报送国家药物及代谢产物分析研究中心进行结构确认，也确证为苄星青霉素。产品质量检验也表明其完全符合中国药典(2000版)、欧洲药典(第5版)的质量标准。
本发明方法与甲醇溶剂制备法相比较，有效提高了产品的收率(本发明方法比甲醇溶剂制备法收率提高了5个百分点)、纯度以及粒度的可控性，同时降低了产品残留溶媒的毒性，提高了产品质量及安全性，避免了甲醇对环境、人体的危害。
本发明方法所具有的提纯效果通过以下试验得到了验证。
按照本发明方法生产3批次的苄星青霉素，其产品批号分别为BL0602803BL0602804 BL0602805；取市场购买的甲醇溶剂制备法所生产的产品样品，编号为S-BL061201 S-BL061202 S-BL061203。按照欧洲药典(第5版)标准，对其所含杂质含量进行检测。结果详见表1，
表1：
注：表1中的A代表单苄基乙二胺(Monobenzylethylenediamine)，C代表苄星青霉噻唑酸(Benzylpenicilloic acids Benzathide)；数值为三个批次的平均值。
从表1中可以看出，本发明方法制备的苄星青霉素产品的杂质含量明显低于甲醇溶剂制备法所制产品。
在采用本发明方法制备苄星青霉素时，可通过改变工艺参数来控制粒度的大小及均衡。控制效果详见实施例1～3。
【具体实施方式】
实施例1
在室温下，将40gDBED加入醇浓度为66％的乙醇350ml，制成A溶液；又将81g青霉素G钾加入醇浓度为66％的乙醇1000ml制成B溶液，并调节溶液PH值为6.2～6.8。开启搅拌并调节为100r/min，将4.5mlA溶液预先加入B溶液中，继续将剩余的A溶液以5Ll/min的速度流加至B溶液中，得到苄星青霉素的混悬液，抽滤后的滤饼用200ml水和95％乙酸乙酯溶液分别洗涤两次，真空干燥120分钟，得到苄星青霉素干粉，粒度100％≤80μm。
实施例2
在常温下，将50KgDBED加入60％乙醇340L，通过预过滤和除菌过滤压入DBED计量罐；将101Kg青霉素G钠加入70％乙醇2050L，并调节溶液PH值为6.2-6.8，通过预过滤和除菌过滤压入结晶罐。开启搅拌并调节为150r/min，向结晶罐中预先加入DBED溶液3.6L，并将剩余的DBED溶液以10L/min的速度流加至青霉素G钠溶液中，得到无菌苄星青霉素的混悬液，抽滤所得滤饼用200L注射用水和150L95％乙酸乙酯溶液分别洗涤两次，真空干燥240分钟，得到无菌苄星青霉素干粉，混粉得到无菌苄星青霉素粉末，分装得到成品，粒度100％≤60μm。
实例例3：
在常温下，将40KgDBED加入50％乙醇调至400L，通过预过滤和除菌过滤压入DBED计量罐；将81Kg青霉素G钾加入50％乙醇810L，并调节溶液PH值为6.2～6.8，通过预过滤和除菌过滤压入结晶罐。开启搅拌并调节为200r/min，向结晶罐中预先加入DBED溶液3.2L，并继续将剩余的DBED溶液以15L/min的速度流加至青霉素G钾溶液中，得到无菌苄星青霉素的混悬液，抽滤所得滤饼用200L注射用水和150L95％乙酸乙酯分别洗涤两次，真空干燥240分钟，得到无菌苄星青霉素干粉，分装得到成品，粒度100％≤30μm。