发明内容
本发明为解决上述问题，提供一种可降低阿德福韦酯反应时产生的副反应，从而提高反应转化率、降低生产成本的阿德福韦酯的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种阿德福韦酯的制备方法，包括如下步骤：
1)在氮气保护下，依次加入溶剂30-35ml、保护剂0.5-1.0g和阿德福韦5-10g，搅拌均匀后，降温至0-10℃；
2)滴加入三乙胺12-16ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯28-32ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯105-115ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；(滤饼成份为阿德福韦和反应中间体阿德福韦单酯)
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；
7)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；
9)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品；
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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作为上述方法的进一步优选，所述一种阿德福韦酯的制备方法，包括如下步骤：
1)在氮气保护下，依次加入溶剂32ml、保护剂0.8g和阿德福韦8g，搅拌均匀后，降温至5℃；
2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯110ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；(滤饼成份为阿德福韦和反应中间体阿德福韦单酯)
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；
7)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；
9)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品；
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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所述保护剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4，4′-硫代双-(3-甲基6-特丁基苯酚)中的一种。
所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N-甲酰二甲胺中的一种。
本发明的理论依据为，当阿德福韦酯由阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应制备。反应结构式如下：
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阿德福韦和阿德福韦酯都含有氨基官能团，该基团易在高温下被氧化，生产了副产物，因此反应粗品一般呈现红色或黄色或者是淡红色或淡黄色，从而降低了反应产率。本发明考虑到保护氨基，一般有上保护基进行保护和去保护(如苄氧基羰基保护，加氢去保护)，或者是添加少量有效的抗氧基进行保护。经理论和实验选择后，我们发现上保护基进行保护和去保护，成本太大，经济效益差。因此，我们通过实验择优采取添加少量有效的抗氧基进行保护，并且，效果明显，反应产率由45％提高到52％左右，降低生产成本20％左右。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不受以下实施例所限定。
对比实验：
在反应瓶中加入阿德福韦(PMEA)8g，N-甲基吡咯烷酮(NMP)32ml搅拌，滴加三乙胺15ml、特戊酸氯甲酯30ml后，慢慢加热至60℃，反应4小时，反应完全(采用TLC分析)。冷却至室温加入110ml乙酸异丙酯过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤，所得有机相(母液)用水洗两次，无水MgSO4干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物上硅胶柱层析，甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱，将洗脱液浓缩至30ml左右，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至干，出料，烘干为粗品。
将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱(400g)，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至约100ml，加入活性炭1g，搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干，得成品，产率45％。
本发明实施例1：
1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮32ml、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.8g和阿德福韦8g，搅拌均匀后，降温至5℃；
2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全(采用TLC分析)；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯110ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml；
7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至100ml；
9)加入活性碳1g，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品，产率为52％。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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本发明实施例2：
1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮30ml、亚硫酸氢钠0.5g和阿德福韦5g，搅拌均匀后，降温至0℃；
2)滴加入三乙胺12ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯28ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全(采用TLC分析)；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯105ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml；
7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至100ml；
9)加入活性碳1g，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品，产率为48％。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂亚硫酸氢钠和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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本发明实施例3：
1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮33ml、亚硫酸钠0.7g和阿德福韦6g，搅拌均匀后，降温至3℃；
2)滴加入三乙胺14ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯29ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全(采用TLC分析)；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯108ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml；
7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至100ml；
9)加入活性碳1g，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品，产率为50％。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂亚硫酸钠和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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本发明实施例4：
1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮34ml、维生素C 0.9g和阿德福韦9g，搅拌均匀后，降温至8℃；
2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯31ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全(采用TLC分析)；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯112ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml；
7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至100ml；
9)加入活性碳1g，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品，产率为51％。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂维生素C和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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本发明实施例5：
1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮35ml、维生素C 1.0g和阿德福韦10g，搅拌均匀后，降温至10℃；
2)滴加入三乙胺16ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯32ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全(采用TLC分析)；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯115ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml；
7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至100ml；
9)加入活性碳1g，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品，产率为50％。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂维生素C和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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本发明实施例6：
1)在氮气保护下，依次加入N-甲酰二甲胺32ml、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.8g和阿德福韦8g，搅拌均匀后，降温至5℃；
2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全(采用TLC分析)；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯110ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml；
7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至100ml；
9)加入活性碳1g，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品，产率为50％。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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本发明实施例7：
1)在氮气保护下，依次加入N-甲酰二甲胺32ml、亚硫酸氢钠0.8g和阿德福韦8g，搅拌均匀后，降温至5℃；
2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均匀；
3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全(采用TLC分析)；
4)降温至室温，加入乙酸异丙酯110ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；
5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml；
7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；
8)将粗品20g，用40ml二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至100ml；
9)加入活性碳1g，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品，产率为51％。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂亚硫酸氢钠和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下：
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