大黄酸晶 B 型固体物质及制备方法与用途 【技术领域】
本发明涉及发现了大黄酸的晶 B 型， 属于医药技术领域。背景技术
大黄酸， 英文命名为 Rhein， 化学结构式如下 ：
[1]在中国专利 CN1907935A( 公开号 ) 中记载了黄再新发明的 “粗品大黄酸的提纯方法” ， 其中涉及了大黄酸提纯方法。
在中国专利 CN1821208A( 公开号 ) 中记载了吴建中等发明的 “大黄酸的精制方 [2] 法” ， 其中涉及对大黄酸的精制方法。
在中国专利 CN1282728A( 公开号 ) 中记载了兰州大学左伟发明的 “粗品大黄酸的 [3] 提纯方法” ， 其中涉及大黄酸的精制方法。
在中国专利 CN1205999A( 公开号 ) 中记载了袁倚盛等发明的 “大黄中大黄酸的提 [4] 取与纯化方法” ， 其中涉及大黄酸的提取与纯化方法。
在中国专利 CN1440747A( 公开号 ) 中记载了刘志红发明的 “大黄酸或大黄酸盐在 [5] 制备治疗肥胖症药物中的应用” ， 其中涉及了大黄酸在治疗肥胖症中的新用途。
在中国专利 CN1511518A( 公开号 ) 中记载了北京大学第一医院发明的 “大黄酸在 [6] 抑制血管生成中的应用” ， 其中涉及大黄酸在制备抑制血管生成的治疗和预防药物中的 应用。
在中国专利 CN1319393A( 公开号 ) 中记载了中国人民解放军肾脏病研究所发明的 [7] “大黄酸在治疗高脂血症中的应用” ， 其中涉及了大黄酸在治疗高脂血症中的应用。 在中国专利 CN1333017A( 公开号 ) 中记载了黎磊石等发明的 “大黄酸在治疗胰岛 [8] 素抵抗中的应用” ， 其中涉及了大黄酸在治疗胰岛素抵抗症中的应用。 10， ] 12，
经国内外专利与文献检索， 发现有关于大黄酸的提取工艺 [9， 和药理作用 [11， 13] 的文献报道， 但未发现有关大黄酸的晶型专利或相关研究文献报道。
发明内容 本发明发现了和现有技术中不同的大黄酸三种新晶型固体物质状态和制备方法， 发现了大黄酸三种晶型固体物质经口服给药吸收后在生物体内的药物浓度变化特征。
本发明研究目的是从大黄酸的晶型固体物质存在状态入手， 通过晶型筛选技术、 晶型生物活性评价技术， 在药物的有效成分原料层面上寻找、 发现晶型固体物质存在种类
与状态特征， 将晶型物质与药效学研究相结合， 为寻找、 发现、 开发具有最佳临床疗效的大 黄酸优势晶型药物提供基础科学研究数据。
本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质 ( 晶 A 型、 晶 B 型、 晶 C 型 ) 存在状态和描述方式。
本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质的制备方法。
本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质作为药物活性成 分并通过固体口服给药方式的临床用药优势。
所述的药物组合物选自片剂、 胶囊、 丸剂、 针剂、 缓释或控释等各种固体药物制剂 类型。
本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型在制备预防和 / 或治疗肥 胖症、 抑制血管生成、 高脂血症、 胰岛素抵抗症的药物中的应用。
本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质在生物体内存在 的吸收和血药浓度数据， 生物学实验发现了大黄酸不同晶型成分固体物质在给药后在吸收 速度、 血药浓度、 生物利用度上存在一定的差异， 提供了大黄酸三种新晶型在制备由于晶型 作用提高生物体内血药浓度的药物中的用途。
根据一个实施方案的大黄酸的晶 A 型样品形态特征 ： 大黄酸晶 A 型固体样品， 当使 用粉末 X 射线衍射分析采用 CuKα 辐射实验条件时衍射峰位置 2-Theta 值 (° ) 或 d 值 衍射峰相对强度峰高值 (Height％ ) 或峰面积值 (Area％ ) 具有如下特征数值。表 1 给出 大黄酸晶 A 型样品的粉末 X 射线衍射峰值表， 附图 1 给出大黄酸晶 A 型样品的粉末 X 射线 衍射图谱。
表 1 大黄酸晶 A 型样品的粉末 X 射线衍射峰值
通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶 A 型固体样品， 在使用红外光谱的 KBr 压 片 分 析 时 在 3061、 2923、 2852、 2604、 1978、 1875、 1851、 1782、 1694、 1678、 1629、 1608、 1570、 1483、 1451、 1408、 1372、 1266、 1189、 1163、 1157、 1094、 1076、 1051、 1004、 941、 900、 841、 816、 -1 808、 778、 765、 751、 734、 707、 660、 600、 573、 552、 532、 492、 464、 445cm 处有吸收峰存在， 其中 -1 2923、 1851、 1782、 1678、 573、 552cm 峰为呈现大黄酸的晶 A 型固体样品的特征吸收峰位置。 附图 2 给出大黄酸晶 A 型样品的红外吸收光谱图。
通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶 A 型固体样品， 当使用熔点仪进行样品分 析时的熔点值大于 300℃。
通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶 A 型固体物质， 其 DSC 图谱中含有一个 吸热峰， 转变值约在 330℃左右。附图 3 给出大黄酸晶 A 型样品的 DSC 图。
根据一个实施方案的大黄酸的晶 B 型样品形态特征 ：
大黄酸晶 B 型固体样品， 当使用粉末 X 射线衍射分析采用 CuKα 辐射实验条件时 衍射峰位置 2-Theta 值 (° ) 或 d 值 衍射峰相对强度峰高值 (Height％ ) 或峰面积值 (Area％ ) 具有特征数值。表 2 给出大黄酸晶 B 型样品的粉末 X 射线衍射峰值表， 附图 4 给 出大黄酸晶 B 型样品的粉末 X 射线衍射图谱。
表 2 大黄酸晶 B 型样品的粉末 X 射线衍射峰值
通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶 B 型固体样品， 当使用红外光谱的 KBr 压 片 分 析 时 在 3077、 2734、 2408、 1724、 1677、 1631、 1607、 1564、 1488、 1471、 1452、 1407、 1379、 1270、 1212、 1194、 1164、 1153、 1088、 1068、 1005、 950、 923、 910、 897、 837、 812、 783、 748、 727、 -1 696、 666、 593、 545、 518、 510、 492、 459、 436cm 处 有 吸 收 峰 存 在， 其 中 3077、 2734、 2408、 1724、 1677、 1564、 1488、 1471、 1379、 1270、 1212、 1194、 1153、 1088、 1068、 950、 923、 910、 837、 -1 812、 783、 748、 727、 696、 666、 593、 545、 510、 459、 436cm 峰为呈现大黄酸的晶 B 型固体样品 的特征吸收峰位置。附图 5 给出大黄酸晶 B 型样品的红外吸收光谱图。
通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶 B 型固体物质， 当使用熔点仪进行样品 分析时的熔点值大于 300℃。
通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶 B 型固体物质， 其 DSC 图谱中含有两个 吸热峰， 其吸热峰转变值约在 170℃与 327℃左右。 附图 6 给出大黄酸晶 B 型样品的 DSC 图。
根据一个实施方案的大黄酸的晶 C 型样品形态特征 ：
通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶 C 型固体样品， 当使用粉末 X 射线衍射分 析采用 CuKα 辐射实验条件时衍射峰位置 2-Theta 值 (° ) 或 d 值 衍射峰相对强度峰 高值 (Height％ ) 或峰面积值 (Area％ ) 具有如下特征数值。表 3 给出大黄酸晶 C 型样品 的粉末 X 射线衍射峰值表， 附图 7 给出大黄酸晶 C 型样品的粉末 X 射线衍射图谱。
表 3 大黄酸晶 C 型样品的粉末 X 射线衍射峰值
通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶 C 型固体样品， 在使用红外光谱的 KBr 压 片 分 析 时 在 3061、 2850、 2605、 1978、 1874、 1792、 1694、 1629、 1608、 1570、 1482、 1451、 1408、 1372、 1266、 1189、 1163、 1157、 1094、 1076、 1051、 1004、 940、 899、 841、 816、 808、 765、 751、 733、 708、 660、 600、 556、 533、 515、 492、 464、 445cm-1 处有吸收峰存在， 其中 1792、 556、 515cm-1 峰为 呈现大黄酸的晶 C 型固体样品的特征吸收峰位置。附图 8 给出大黄酸晶 C 型样品的红外吸 收光谱图。
通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶 C 型固体物质， 当使用熔点仪进行样品 分析时的熔点值大于 300℃。
通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶 C 型固体物质， 其 DSC 图谱中含有一个 吸热峰， 转变值在 329℃左右。附图 9 给出大黄酸晶 C 型样品的 DSC 图。
根据本发明一个实施方案的大黄酸晶 A 型样品的制备方法
取大黄酸的样品， 先用甲醇溶剂在 20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后放置 在温度为 45℃的真空条件下迅速去除溶剂， 即可制备获得大黄酸晶 A 型固体物质。
根据本发明一个实施方案的大黄酸晶 B 型样品的制备方法
取大黄酸的样品， 先用吡啶溶剂在 20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后放置 在温度为 55℃的真空条件下迅速去除溶剂， 即可制备获得大黄酸晶 B 型固体物质。
根据本发明一个实施方案的大黄酸晶 C 型样品的制备方法
取大黄酸的样品， 先用四氢呋喃溶剂在 20℃常温状态下将大黄酸样品完全溶解后 放置在温度为 40℃的真空条件下迅速去除溶剂， 即可制备获得大黄酸晶 C 型固体物质。
根据本发明一个实施方案的大黄酸晶 C 型样品的另外一种制备方法
大黄酸晶 C 型固体物质样品的制备方法， 使用晶 A 型或晶 B 型作为原料、 将样品放 置在温度环境 120 ～ 200℃下、 经过半小时以上时间条件控制制备获得大黄酸晶 C 型固体物 质。
大黄酸的晶型成分、 给药剂量及药物制剂组合物特征 ：
本发明的一个实施方案提供了大黄酸晶型药物组合物， 其中的药物活性成分选自 大黄酸的晶 A 型、 大黄酸的晶 B 型、 大黄酸的晶 C 型中至少是一种。包括其中任意一种、 两 种或三种。
大黄酸晶型固体药物的给药剂量范围， 为每日给药剂量范围在 10 ～ 1500mg。
上述药物组合物可制备成临床方便使用的片剂、 胶囊、 丸剂、 针剂、 缓释或控释药 物制剂类型。
以大黄酸晶型作为活性成份的药物组合物可根据本领域公知的方法制备， 所述的 大黄酸晶型包括大黄酸的晶 A 型、 大黄酸的晶 B 型、 大黄酸的晶 C 型中至少是一种， 即包括 其中任意一种、 两种或三种。可通过将大黄酸晶型与一种或多种药学上可接受的固体或液 体赋形剂和 / 或辅剂结合， 制成适于人或动物使用的任何剂型。大黄酸晶型在其药物组合 物中的含量通常为 0.1-95 重量％。
大黄酸晶型或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药， 给药途径可为肠道或 非肠道， 如口服、 静脉注射、 肌肉注射、 皮下注射、 鼻腔、 口腔粘膜、 眼、 肺和呼吸道、 皮肤、 阴 道、 直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、 固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂 ( 包 括真溶液和胶体溶液 )、 乳剂 ( 包括 o/w 型、 w/o 型和复乳 )、 混悬剂、 注射剂 ( 包括水针剂、 粉针剂和输液 )、 滴眼剂、 滴鼻剂、 洗剂和搽剂等 ； 固体剂型可以是片剂 ( 包括普通片、 肠溶 片、 含片、 分散片、 咀嚼片、 泡腾片、 口腔崩解片 )、 胶囊剂 ( 包括硬胶囊、 软胶囊、 肠溶胶囊 )、 颗粒剂、 散剂、 微丸、 滴丸、 栓剂、 膜剂、 贴片、 气 ( 粉 ) 雾剂、 喷雾剂等 ； 半固体剂型可以是软 膏剂、 凝胶剂、 糊剂等。
大黄酸晶型可以制成普通制剂、 也制成是缓释制剂、 控释制剂、 靶向制剂及各种微 粒给药系统。
为了将大黄酸晶型制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂， 包括稀释 剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂。稀释剂可以是淀粉、 糊精、 蔗糖、 葡萄糖、 乳 糖、 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 微晶纤维素、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳酸钙等 ； 湿润剂可以是水、 乙 醇、 异丙醇等 ； 粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 微晶纤维素、 阿拉伯胶 浆、 明胶浆、 羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 卡 波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇等 ； 崩解剂可以是干淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维 素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 碳酸氢钠与枸橼酸、 聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠等 ； 润滑剂和助流剂可以是滑石粉、 二氧化硅、 硬脂 酸盐、 酒石酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双 层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂， 可以将有效成分大黄酸晶型与稀释剂、 助流剂混合， 将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。 也可将有效成分大黄酸晶型先与稀释剂、 黏合剂、 崩 解剂制成颗粒或微丸， 再置于硬胶囊或软胶囊中。 用于制备大黄酸晶型片剂的各稀释剂、 黏 合剂、 润湿剂、 崩解剂、 助流剂品种也可用于制备大黄酸晶型的胶囊剂。
为将大黄酸晶型制成注射剂， 可以用水、 乙醇、 异丙醇、 丙二醇或它们的混合物作 溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、 助溶剂、 pH 调剂剂、 渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂 可以是泊洛沙姆、 卵磷脂、 羟丙基 -β- 环糊精等 ； pH 调剂剂可以是磷酸盐、 醋酸盐、 盐酸、 氢 氧化钠等 ； 渗透压调节剂可以是氯化钠、 甘露醇、 葡萄糖、 磷酸盐、 醋酸盐等。如制备冻干粉 针剂， 还可加入甘露醇、 葡萄糖等作为支撑剂。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂或其它添加 剂。
为达到用药目的， 增强治疗效果， 本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
例如使用大黄酸晶 A 型作为药物的活性成分， 每日给药剂量为 300mg， 可分别制备 成每日 3 次 / 每次 1 片 100mg 普通片剂， 每日 2 次 / 每次 1 片 150mg 普通片剂或每日 1 次 / 每次 1 片 300mg 的片剂类型。
使用晶型大黄酸样品作为药物活性成分， 其中晶 A 型和晶 C 型各占其活性成分的 50％， 每日给药剂量为 300mg， 可制备成每日 3 次 / 每次 1 片 100mg 普通片剂、 每日 2 次 / 每 次 1 片 150mg 普通片剂或每日 1 次 / 每次 1 片 300mg 的缓控式片剂类型。
本发明涉及的大黄酸晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素 影响， 例如 ： 用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同 ： 患病性质与患病严 重程度不同而造成每日用药剂量的不同 ； 患者性别、 年龄、 体表面积的不同， 给药途径、 给药 次数、 治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同 ； 此外， 晶型样品间存在的吸收和血药浓度 不同等， 亦造成本发明在使用晶型大黄酸成分的每日合适剂量范围为 0.01 ～ 150mg/kg 体 重， 优选为 1 ～ 100mg/kg 体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定大黄酸 不同晶型有效成分总剂量方案， 并可分为多次或一次给药方式完成。
大黄酸晶型或组合物可单独服用， 或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当大 黄酸晶型与其它治疗药物存在协同作用时， 应根据实际情况调整它的剂量。 大黄酸晶型药物经口服给药后的吸收及药物浓度特征 ：
大黄酸晶 A 型固体物质及其药物组合物通过口服给药后， 在生物体内吸收迅速， 黄酸晶 A 型固体药物制剂经口服给药后 5 分钟血液中即可测得大黄酸原型、 30 分钟即可达 到最大血药浓度、 并可维持有效药物浓度时间在 12 小时以上。
大黄酸晶 B 型固体物质及其药物组合物通过口服给药后， 在生物体内吸收迅速， 黄酸晶 B 型固体药物制剂经口服给药后 5 分钟血液中即可达到最大血药浓度、 并可维持有 效药物浓度时间在 12 小时以上。
大黄酸晶 C 型固体物质及其药物组合物通过口服给药后， 在生物体内吸收迅速， 黄酸晶 C 型固体药物制剂经口服给药后在 15 分左右和 360 分钟时在血液中有两次达到最 大血药浓度现象、 并可维持有效药物浓度时间在 12 小时以上。
大黄酸混合晶型固体物质及其药物组合物通过口服给药后， 在防治各种疾病中发 挥的临床优势作用， 不同晶型固体物质经口服给药后药物有效成分在生物体内的吸收速度 不同、 优势药用晶型增强了药物在生物体内的血药浓度， 从而达到提高药物在临床中的防 治作用。
附图说明
图 1 大黄酸晶 A 型样品的粉末 X 射线衍射图谱。 图 2 大黄酸晶 A 型样品的红外吸收光谱图。 图 3 大黄酸晶 A 型样品的 DSC 图谱。 图 4 大黄酸晶 B 型样品的粉末 X 射线衍射图谱。 图 5 大黄酸晶 B 型样品的红外吸收光谱图。 图 6 大黄酸晶 B 型样品的 DSC 图谱。 图 7 大黄酸晶 C 型样品的粉末 X 射线衍射图谱。图 8 大黄酸晶 C 型样品的红外吸收光谱图。 图 9 大黄酸晶 C 型样品的 DSC 图谱。 图 10 大鼠经口服给予大黄酸晶 A 型后随时间变化的血药浓度图。 图 11 大鼠经口服给予大黄酸晶 B 型后随时间变化的血药浓度图。 图 12 大鼠经口服给予大黄酸晶 C 型后随时间变化的血药浓度图。 图 13 大鼠经口服给予大黄酸三种晶型后随时间变化的血药浓度拟合曲线图。具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案， 特给出以下实施例， 但本发明并不仅限于此。
实施例 1
大黄酸晶 A 型样品的制备方法 ：
取大黄酸的样品 5 克， 先用甲醇溶剂在 20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后 放置在温度为 45℃的真空条件下迅速去除溶剂， 即可制备获得大黄酸晶 A 型固体物质。
实施例 2
大黄酸晶 B 型样品的制备方法 ： 取大黄酸的样品 5 克， 先用吡啶溶剂在 20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后 放置在温度为 55℃的真空条件下迅速去除溶剂， 即可制备获得大黄酸晶 B 型固体物质。
实施例 3
大黄酸晶 C 型样品的制备方法 ：
取大黄酸的样品 5 克， 先用四氢呋喃溶剂在 20℃常温状态下将大黄酸样品完全溶 解后放置在温度为 40℃的真空条件下迅速去除溶剂， 即可制备获得大黄酸晶 C 型固体物 质。
实施例 4
使用大黄酸晶 A 型作为原料、 将样品放置在温度环境 120℃下、 经过 2 小时以上时 间条件控制制备获得大黄酸晶 C 型固体物质。
实施例 5
使用大黄酸晶 B 型作为原料、 将样品放置在温度环境 160℃下、 经过 1.5 小时以上 时间条件控制制备获得大黄酸晶 C 型固体物质。
实施例 4
大黄酸晶 A 型组合药物剂型—片剂的制备方法 ：
含有大黄酸晶 A 型作为有效成分的药物组合片剂制备方法， 使用大黄酸晶 A 型物 质样品作为药物活性成分、 使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分， 按照一定 比例配比制成每片含有大黄酸晶 A 型药物成分 30mg ～ 300mg 的片剂样品， 表 4 给出大黄酸 普通片剂的配方比例
表 4 大黄酸晶 A 型组合药物片剂的原料药和辅料配方
将一定数量的大黄酸晶 A 型物质与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂的方法 是将几种赋形剂辅料与大黄酸晶 A 型原料药均匀混合过筛， 加入硬脂酸镁和滑石粉混合均 匀后压片即得。实施例 4
大黄酸晶 B 型组合药物剂型—胶囊的制备方法 ：
含有大黄酸晶 B 型物质作为有效成分的药物组合胶囊制剂制备方法， 使用大黄酸 晶 B 型样品作为药物活性成分、 使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分， 按照 一定比例配比制成每粒胶囊中含有大黄酸晶 B 型药物成分 50mg ～ 300mg 的胶囊制剂， 表5 给出大黄酸普通胶囊制剂的配方比例 ：
表 5 大黄酸晶 B 型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将一定数量的大黄酸晶 B 型样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是 ： 将几种 赋形剂辅料与大黄酸晶 B 型原料药混合均匀， 加入 1％羟甲基纤维素钠溶液适量， 制成湿粒 烘干过筛整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 插入胶囊制得 ； 或不使用制粒步骤， 而直接将大黄 酸晶 B 型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀， 过筛后， 直接装入胶囊制得。
实施例 5
大黄酸三种晶型固体物质在大鼠体内吸收特征及血药浓度特征 ：
采 用 体 重 200±10g 的 SD 大 鼠 常 规 饲 养 条 件 饲 养， 自 由 饮 水， 禁 食 12h 后， 按 200mg/kg 灌胃给予药物， 于给药前及给药后 0.083， 0.25， 0.5， 0.75， 1， 1.5， 2， 3， 4， 6， 12， 24(h)。眼眶取血约 0.5ml， 4,000rpm 离心 15min 后取适量血浆加入 5 倍溶剂乙酸乙酯， 漩涡振荡 3min， 13400rpm 离心 15min。取上层有机相， 氮气吹干， 用适量甲醇溶解残留 物， 漩 涡 振 荡 0.5min 后， 13400rpm 离 心 1min， 取 上 清 20μl 进 样 HPLC 检 测， Aligent TC-C18(150×4.6mm， 5μm)， 流动相 ： 乙腈∶磷酸缓冲溶液 (pH ＝ 7) ＝ 57 ∶ 43， 流速 ： 1ml/ min， 检测波长 ： 435nm nm。结果显示经口服大黄酸三种晶型 ( 晶 A 型， 晶 B 型， 晶 C 型 )、 固 体晶型原料药后所的血液中可以检测到大黄酸原形药物， 晶 A 型在 30 分钟达到最大血药浓 度， 120 分钟后血药浓度第二次达到峰值 ； 晶 B 型在 5 分钟达到最大血药浓度， 然后血药浓 度逐渐下降， 在 240 分钟后出现一小的峰值 ； 晶 C 型在 15 分钟达到最大血药浓度， 360 分钟 后血药浓度第二次达到峰值 ； 三种晶型血药浓度持续时间均可达保持 12 小时以上。比较 大黄酸三种晶型物质， 则晶 A 型的持续吸收好， 晶 B 型吸收最快 5 分钟达到药物浓度最高峰 值， 晶 C 型在 360 分钟后达到药物浓度最高峰值， 提示使用大黄酸混晶物质将具有更佳的临 床作用。
表 6 大鼠经口服给予大黄酸晶 A 型后随时间变化的血药浓度数据
表 6 给出大鼠经口服给予大黄酸晶 A 型后随时间变化的血药浓度数据， 附图 10 给 出大鼠经口服给予大黄酸晶 A 型后随时间变化的血药浓度图。
表 7 大鼠经口服给予大黄酸晶 B 型后随时间变化的血药浓度数据
表 7 给出大鼠经口服给予大黄酸晶 B 型后随时间变化的血药浓度数据， 附图 11 给 出大鼠经口服给予大黄酸晶 B 型后随时间变化的血药浓度图。
表 8 大鼠经口服给予大黄酸晶 C 型后随时间变化的血药浓度数据
表 8 给出大鼠经口服给予大黄酸晶 C 型后随时间变化的血药浓度数据， 附图 12 给 出大鼠经口服给予大黄酸晶 C 型后随时间变化的血药浓度图。
大黄酸 A、 B 和 C 晶型固体物质经口服给药后药物有效成分在生物体内的吸收速度 不同、 优势药用晶型增强了药物在生物体内的血药浓度， 从而达到提高药物在临床中的防 治作用。附图 13 给出大鼠经口服给予大黄酸三种晶型后随时间变化的血药浓度拟合曲线 图。
参考文献
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