新的萘衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物.pdf

式(I)化合物：如右式其中：R1表示烷基、链烯基、卤代烷基、多卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，R2表示氟原子或者被一个或多个氟原子取代的烷基。药剂。

1.  式(I)化合物：

其中：
R₁表示直链或支链(C₁-C₆)烷基；直链或支链(C₁-C₆)链烯基；直链或支链(C₁-C₆)卤代烷基；直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基；(C₃-C₈)环烷基；(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的；芳基；芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的；杂芳基；或杂芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的，
R₂表示氟原子或者被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，应当理解的是：
-“芳基”意指苯基、萘基或联苯基，
-“杂芳基”意指含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任何单环或二环的芳族基团，
所定义的芳基和杂芳基可以被1至3个选自以下的基团取代：直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、硝基、氰基、直链或支链(C₁-C₆)卤代烷基、直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基、烷氧基羰基和卤素原子，
它们的对映体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。

2.  根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映体和非对映异构体以及其与药学上可接受的碱的加成盐，其中R₂表示氟原子。

3.  根据权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映体和非对映异构体以及其与药学上可接受的碱的加成盐，其中R₂表示直链或支链(C₁-C₆)卤代烷基。

4.  根据权利要求3所述的式(I)化合物、它们的对映体和非对映异构体以及其与药学上可接受的碱的加成盐，其中R₂表示氟甲基或1-氟乙基。

5.  根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺，以及其与药学上可接受的碱的加成盐。

6.  根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是N-[4-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丁基]乙酰胺，以及其与药学上可接受的碱的加成盐。

7.  制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：

其中R₂如权利要求1中所定义，
使式(II)化合物与其中R₁如权利要求1中所定义的式R₁COCl的化合物反应，生成式(I)化合物，可以将其按照常规分离技术纯化，如果需要，用药学上可接受的酸或碱将其转化成它们的加成盐，和如果适宜，按照常规分离技术将其分离成它们的异构体。

8.  制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中R₂表示被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，其特征在于使用式(III)化合物作为原料：

其中R₁如权利要求1中所定义，R表示被一个或多个OH基团取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，
使式(III)化合物与甲磺酰氯反应，生成式(IV)化合物：

其中R₁如上文所定义，R′表示被一个或多个OSO₂Me基团取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，
使式(IV)化合物与氟化四丁基铵反应，生成式(I/a)化合物，其是式(I)化合物的一种特定情况：

其中R₂′表示被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，可以将式(I/a)化合物按照常规分离技术纯化，如果需要，用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐，和如果适宜，按照常规分离技术将其分离成其异构体。

9.  药物组合物，其包含至少一种权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其与药学上可接受的碱的加成盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

10.  根据权利要求9所述的药物组合物，其用于制备药剂，所述药剂用于治疗褪黑素能系统的障碍。

11.  根据权利要求9所述的药物组合物，其用于制备药剂，所述药剂用于治疗睡眠障碍、应激、焦虑、重症抑郁或季节性情感障碍、心血管病状、消化系统病状、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病性精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种障碍、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病、脑循环障碍或性功能障碍，用作排卵抑制剂或免疫调节剂，或者用于治疗癌症。

新的萘衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的萘化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是新的并且具有非常有价值的与褪黑素能受体有关的药理学性质。
在过去的十年中，许多研究已经证实了褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在许多生理病理学现象中和在控制昼夜节律中的关键作用。但是，由于其快速被代谢这一事实，褪黑素的半衰期非常短。因此，很大的兴趣在于为临床医师提供代谢更稳定、具有激动剂或拮抗剂性质并且可预期具有优于激素本身的治疗效果的褪黑素类似物。
除了其对昼夜节律障碍(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，pp.222-226)的有益作用外，褪黑素能系统的配体还在中枢神经系统方面具有有价值的药理学性质，尤其是抗焦虑和抗精神病性质(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp.264-272)和镇痛性质(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp.222-223)以及用于治疗帕金森病(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和阿尔茨海默病(Brain Research，1990，528，pp.170-174)。还证明了那些化合物在某些癌症(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，pp.164-165)、排卵(Science 1987，227，pp.714-720)、糖尿病(ClinicalEndocrinology，1986，24，pp.359-364)方面和在治疗肥胖(InternationalJournal of Eating Disorders，1996，20(4)，pp.443-446)中的活性。
所述各种作用是通过特定褪黑素受体的介导发挥出来的。分子生物学研究已经证明存在大量能结合该激素的受体亚型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p.50；WO 97.04094)。对于包括哺乳动物在内的各种物种，那些受体中的一些被定位和表征已经成为可能。为了能够更好地理解那些受体的生理功能，具有可用的选择性配体是非常有利的。而且，通过选择性地与所述受体之一或其它所述受体相互作用，这类化合物可以成为临床医师治疗与褪黑素能系统相关的病状的优良药剂，所述与褪黑素能系统相关的病状中的一些在上文已经提及。
除了它们是新的这一事实之外，本发明的化合物还表现出对褪黑素受体的非常强的亲和性。
它们还对5-HT_2C受体具有强的亲和性，5-HT_2C受体具有加强在褪黑素能受体的情况中、尤其是在抑郁的情况中观察到的性质的作用。
更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物：

其中：
R₁表示直链或支链(C₁-C₆)烷基；直链或支链(C₁-C₆)链烯基；直链或支链(C₁-C₆)卤代烷基；直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基；(C₃-C₈)环烷基；(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的；芳基；芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的；杂芳基；或杂芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的，
R₂表示氟原子或者被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，应当理解的是：
-“芳基”意指苯基、萘基或联苯基，
-“杂芳基”意指含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任何单环或二环的芳族基团，
所定义的芳基和杂芳基可以被1至3个选自以下的基团取代：直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、硝基、氰基、直链或支链(C₁-C₆)卤代烷基、直链或支链(C₁-C₆)多卤代烷基、烷氧基羰基和卤素原子，
涉及它们的对映体和非对映异构体，并且还涉及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
在药学上可接受的酸中，可以以非限制性举例的方式提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以以非限制性举例的方式提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明的优选化合物是式(I)的化合物，其中R₁表示直链或支链(C₁-C₆)烷基，如甲基或乙基；或(C₃-C₈)环烷基，如环丙基或环丁基；或多卤代烷基，如氟甲基。
R₂基团有利地表示氟原子或氟甲基或1-氟乙基。
本发明甚至更具体地涉及以下化合物：N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺、N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]丙酰胺、N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]环丙烷甲酰胺、N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]环丁烷甲酰胺、N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺、2-氟-N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)-丙基]乙酰胺和N-[4-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丁基]乙酰胺。
本发明的优选化合物与药学上可接受的碱的加成盐形成本发明的一个不可或缺的组成部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于使用式(II)化合物作为原料：

其中R₂如针对式(I)所定义，
使式(II)化合物与其中R₁如针对式(I)所定义的式R₁COCl的化合物反应，生成式(I)化合物，可以将其按照常规分离技术纯化，如果需要，用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐，和如果适宜，按照常规分离技术将其分离成其异构体。
一个有利的实施方案涉及制备式(I)化合物的方法，其中R₂表示被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，该方法特征在于使用式(III)化合物作为原料：

其中R₁如针对式(I)所定义，R表示被一个或多个OH基团取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，
使式(III)化合物与甲磺酰氯反应，生成式(IV)化合物：

其中R₁如针对式(I)所定义，R′表示被一个或多个OSO₂Me基团取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，
使式(IV)化合物与氟化四丁基铵反应，生成式(I/a)化合物，其是式(I)化合物的一种特定情况：

其中R₂′表示被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，可以将式(I/a)化合物按照常规分离技术纯化，如果需要，用药学上可接受的酸或碱将其转化成它们的加成盐，和如果适宜，按照常规分离技术将其分离成它们的异构体。
式(II)和式(III)化合物是市售可得的或者能被本领域技术人员使用文献中描述的常规化学反应获得。
本发明的化合物的药理学研究已经表明它们是无毒的，对褪黑素受体具有强的选择性亲和性并且在中枢神经系统方面具有显著活性；并且特别是已经发现它们在睡眠障碍方面的治疗性质、抗抑郁、抗焦虑、抗精神病和镇痛性质以及在微循环方面的性质，从而能确定本发明的化合物可用于治疗应激、睡眠障碍、焦虑、季节性情感障碍或重症抑郁、心血管病状、消化系统病状、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病性精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种障碍、偏头痛、记忆丧失和阿尔茨海默病，以及可用于脑循环障碍。在另一个活性领域中，显然的是，本发明的化合物能用于治疗性功能障碍，它们具有抑制排卵和免疫调节性质，并且它们可潜在地用于治疗癌症。
所述化合物优选用于治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。
例如，所述化合物用于治疗重症抑郁、季节性情感障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及药物组合物，其仅包含至少一种式(I)化合物，或者包含至少一种式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的药物组合物中，可以更特别地提及的是适于口服、胃肠外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸施用的那些，并且尤其是片剂或糖锭剂(dragée)、舌下片、小药囊、药包(paquet)、胶囊剂、舌下或直肠给药剂型(glossette)、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和可饮用或可注射的安瓿。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗适应症的性质或者任何相关的治疗而改变，并且范围为0.01mg至1g/24小时，一次或分多次施用。
下列实施例举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
步骤A：甲磺酸2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基酯
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙醇(25mmol)和三乙胺(30mmol)溶于50ml二氯甲烷中，使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(30mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后倾倒至100ml水中。用1M盐酸溶液、然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。用乙醚/石油醚(1/1)的混合物使得到的油状物沉淀。抽滤出标题化合物，然后用二异丙醚重结晶。
熔点：60-62℃
步骤B：7-甲氧基-1-乙烯基萘
将步骤A中得到的化合物(21.4mmol)溶于120ml四氢呋喃中，并以小份加入叔丁酸钾(64.2mmol)。在环境温度下搅拌30分钟后，将反应混合物蒸发至干。将得到的残余物用150ml水吸收，用60ml乙醚萃取水相两次。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，用植物碳脱色并蒸发。在硅胶上纯化(洗脱剂：石油醚)得到的残余物，得到黄色油状物形式的标题产物。
步骤C：1-(2-溴-1-氟乙基)-7-甲氧基萘
将步骤B中得到的化合物(5.4mmol)溶于25ml二氯甲烷中，然后使用冰浴将得到的溶液冷却至0℃。加入三乙胺三氢氟酸盐(16.3mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(6.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物倒至冰冷的水中，用28％氨溶液中和，用二氯甲烷萃取。用0.1M盐酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，并在减压下蒸发掉溶剂。通过色谱法在硅胶柱上(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷9/1)纯化得到的残余物，得到棕色油状物形式的标题产物。
步骤D：1-(2-叠氮基-1-氟乙基)-7-甲氧基萘
将叠氮化钠(15.3mmol)混悬于10ml二甲基甲酰胺中，加入溴化四丁基铵(200mg)，将混合物在70℃下加热30分钟。然后加入溶于20ml二甲基甲酰胺中的步骤C中得到的化合物，在70℃下搅拌该混合物2小时。在反应结束时，加入40ml水，将水相用60ml乙醚萃取3次。然后将有机相用2M盐酸溶液、然后用水洗涤，干燥并在减压下蒸发，得到黄色油状物形式的标题产物。
步骤E：2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐
在0℃下将溶于200ml无水乙醚中的氯化铝(80mmol)加入至氢化铝锂(80mmol)在300ml无水乙醚中的混悬液中。搅拌10分钟后，加入溶于200ml无水乙醚中的步骤D中得到的化合物(20mmol)。30分钟后，使用氢氧化钠溶液(250mmol)在冷的状态下小心使混合物水解。然后过滤出形成的无机沉淀物并用大量乙醚洗涤。将蒸发后得到的残余物用水吸收，用二氯甲烷萃取水相。然后用水洗涤有机相，干燥并脱色，然后用气态HCl处理并蒸发。用乙酸乙酯使得到的油状物沉淀，抽滤出形成的沉淀物，然后重结晶。
步骤F：N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
将步骤E(20mmol)中得到的化合物(20mmol)溶于冷却至0℃的水/乙酸乙酯(25ml/75ml)的混合物中。加入碳酸钾(60mmol)，然后将乙酰氯(26mmol)滴加到反应混合物中。在环境温度下剧烈搅拌该混合物30分钟。将两相分离，用0.1M盐酸水溶液、然后用水洗涤有机相。用硫酸镁干燥后，在减压下蒸发有机相。用甲苯/环己烷(5/5)的混合物使得到的残余物重结晶，得到白色固体形式的标题产物。
熔点：128-130℃
元素微量分析：

实施例2：N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]丙酰胺
用丙酰氯代替步骤F中的乙酰氯，操作与实施例1中的相同。用环己烷重结晶后得到白色固体形式的标题产物。
熔点：139-141℃
元素微量分析：

实施例3：N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]环丙烷甲酰胺
用环丙酰氯代替步骤F中的乙酰氯，操作与实施例1中的相同。用环己烷重结晶后得到白色固体形式的标题产物。
熔点：115-117℃
元素微量分析：

实施例4：N-[2-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]环丁烷甲酰胺
用环丁酰氯代替步骤F中的乙酰氯，操作与实施例1中的相同。用环己烷重结晶后得到白色固体形式的标题产物。
熔点：112-114℃
元素微量分析：

实施例5：N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
步骤A：3-氨基-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇盐酸盐
将溶于200ml无水乙醚中的氯化铝(80mmol)加入至0℃的氢化铝锂(80mmol)在300ml无水乙醚中的混悬液中。搅拌10分钟后，加入溶于200ml无水乙醚中的氰基(7-甲氧基-1-萘基)乙酸甲酯(20mmol)。30分钟后，使用氢氧化钠溶液(250mmol)在冷的状态下小心使混合物水解。然后过滤出形成的无机沉淀物并用大量乙醚洗涤。将蒸发后得到的残余物用水吸收，用二氯甲烷萃取水相。然后用水洗涤有机相，干燥并脱色，然后用气态HCl处理并蒸发。用乙酸乙酯使得到的油状物沉淀，抽滤出形成的沉淀物，然后用乙腈重结晶，得到白色固体形式的标题产物。
熔点：164-166℃
步骤B：N-[3-羟基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
将步骤A中得到的化合物(20mmol)溶于冷却至0℃的水/乙酸乙酯(25ml/75ml)的混合物中。加入碳酸钾(60mmol)，然后将乙酰氯(26mmol)滴加到反应混合物中。在环境温度下剧烈搅拌该混合物30分钟。将两相分离，用0.1M盐酸水溶液、然后用水洗涤有机相。用硫酸镁干燥后，在减压下蒸发有机相。用乙腈使得到的残余物重结晶，得到白色固体形式的标题产物。
熔点：136-138℃
步骤C：甲磺酸3-(乙酰氨基)-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基酯
将步骤B中得到的化合物(10.9mmol)溶于160ml二氯甲烷中，加入三乙胺(16.8mmol)，使用冰浴将该溶液冷却至0℃。然后滴加甲磺酰氯(16.8mmol)，将混合物在环境温度下搅拌15分钟。在反应结束时，将混合物倾倒至水中，用0.5N盐酸溶液、然后用5％碳酸氢钠溶液并用水洗涤有机相。然后干燥有机相，然后在冷的状态蒸发。用乙醚使蒸发后得到的油状物沉淀。抽滤出得到的沉淀物，但不重结晶，得到白色固体形式的标题产物。
熔点：104-106℃
步骤D：N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
将氟化四丁基铵(25.6mmol)加入到步骤C得到的化合物(8.5mmol)在20ml无水四氢呋喃中的溶液中。在环境温度下搅拌得到的溶液48小时。将反应混合物倾倒至水中，用50ml乙醚萃取两次。用硫酸镁干燥有机相。在硅胶柱上(洗脱剂：丙酮/环己烷4/6)纯化蒸发掉溶剂后得到的油状物，用环己烷重结晶后得到白色固体形式的标题产物。
熔点：87-89℃
实施例6：2-氟-N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
步骤A：3-氨基-2-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇盐酸盐
将溶于200ml无水乙醚中的氯化铝(80mmol)加入至0℃的氢化铝锂(80mmol)在300ml无水乙醚中的混悬液中。搅拌10分钟后，加入溶于200ml无水乙醚中的氰基(7-甲氧基-1-萘基)乙酸甲酯(20mmol)。30分钟后，使用氢氧化钠溶液(250mmol)在冷的状态下小心使混合物水解。然后过滤出形成的无机沉淀物并用大量的乙醚洗涤。将蒸发后得到的残余物用水吸收，用二氯甲烷萃取水相。然后用水洗涤有机相，干燥并脱色，然后用气态HCl处理并蒸发。用乙酸乙酯使得到的油状物沉淀，抽滤出形成的沉淀物，然后用乙腈重结晶，得到白色固体形式的标题产物。
熔点：164-166℃
步骤B：2-氟-N-[3-羟基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
将步骤A中得到的化合物(20mmol)溶于冷却至0℃的水/乙酸乙酯(25ml/75ml)的混合物中。加入碳酸钾(60mmol)，然后将氟乙酰氯(26mmol)滴加到反应混合物中。在环境温度下剧烈搅拌该混合物30分钟。将两相分离，用0.1M盐酸水溶液、然后用水洗涤有机相。用硫酸镁干燥后，在减压下蒸发有机相。用二异丙醚使得到的残余物重结晶，得到白色固体形式的标题产物。
熔点：49-51℃
步骤C：甲磺酸3-[(氟乙酰基)氨基]-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基酯
将步骤B中得到的化合物(10.9mmol)溶于160ml二氯甲烷中，加入三乙胺(16.8mmol)，使用冰浴将该溶液冷却至0℃。然后滴加甲磺酰氯(16.8mmol)，将混合物在环境温度下搅拌15分钟。在反应结束时，将反应混合物倾倒至水中，用0.5N盐酸溶液、然后用5％碳酸氢钠溶液并用水洗涤有机相。然后干燥有机相，然后在冷的状态蒸发。用乙醚使蒸发后得到的油状物沉淀。抽滤出得到的沉淀物，但不重结晶，得到白色固体形式的标题产物。
熔点：122-124℃
步骤D：2-氟-N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺
将氟化四丁基铵(25.6mmol)加入到步骤C得到的化合物(8.5mmol)在20ml无水四氢呋喃中的溶液中。在环境温度下搅拌得到的溶液48小时。将反应混合物倾倒至水中，用50ml乙醚萃取两次。用硫酸镁干燥有机相。在硅胶柱上(洗脱剂：丙酮/环己烷4/6)纯化蒸发掉溶剂后得到的油状物，用二异丙醚重结晶后得到白色固体形式的标题产物。
熔点：82-84℃
实施例7：N-[4-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丁基]乙酰胺
从2-氰基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸甲酯开始按照实施例5的步骤A至D中所述的操作得到该化合物。
熔点：81-82℃
药理学研究
实施例A：急性毒性研究
在对各自包括8只小鼠(26±2g)的组口服施用后评价急性毒性。在第一天过程中以规律的时间间隔观察动物，并且在治疗后2周每日进行观察。对LD₅₀(导致50％动物死亡的剂量)进行了评价，证实了本发明的化合物具有低毒性。
实施例B：强迫游泳试验
在行为模型、即强迫游泳试验中测试了本发明的化合物。
仪器由填充了水的有机玻璃缸组成。对动物各测试6分钟的一段时间。在每次测试开始时，将动物放入缸的中央。记录不运动所花费的时间。当动物停止挣扎并且在水面上保持不动、仅保留那些允许动物将其头保持在水面以上的运动时，认为动物是不运动的。
在测试开始前40分钟施用后，本发明的化合物显著减少了不运动所花费的时间，这表明了它们的抗抑郁活性。
实施例C：褪黑素MT₁和MT₂受体结合研究
使用2-[¹²⁵I]-碘褪黑素作为参比放射性配体进行MT₁或MT₂受体结合实验。使用液体闪烁计数器测定保留的放射性。
然后使用不同的测试化合物一式三份地进行竞争性结合实验。测试每种化合物的一定范围的不同浓度。结果使得能确定所测试的化合物的结合亲和性(K_i)。
所测得的本发明的化合物的K_i值相应地证明了与褪黑素能结合位点之一或其它褪黑素能结合位点的结合，所述K_i值≤10μM。
例如，实施例5中得到的化合物的K_i(MT₁)为0.1nM，K_i(MT₂)为0.2nM。
实施例D：血清素能5-HT_2C受体结合研究
使用由稳定地表达人5-HT_2C受体的CHO细胞制得的膜制品评价了所述化合物对该受体的亲和性。
在[³H]-美舒麦角(1nM)和25fmol/ml受体存在下，在pH 7.4的含有10mM MgCl₂和0.1％BSA的50mM TRIS缓冲液中进行孵育。在10μM米安舍林存在下测定非特异性结合。
通过加入pH 7.4的50mM TRIS缓冲液停止反应，随后进行过滤步骤和3次连续冲洗：通过液体闪烁计数法测定保留在过滤器(用0.1％PEI预处理的GF/B)上的与膜结合的放射性。
得到的结果说明本发明的化合物对5-HT_2C受体具有亲和性，K_i值＜10μM。
例如，实施例5的化合物的K_i(5-HT_2C)为6μM。
实施例E：本发明的化合物对大鼠自主活动(locomotor activity)的昼夜节律的作用
大多数生理学、生物化学和行为由于日/夜更迭产生昼夜节律，褪黑素参与所述昼夜节律的产生已经使得建立用于寻找褪黑素能配体的药理学模型成为可能。
测试了化合物对多个参数、特别是对自主活动的昼夜节律(其是内源性昼夜节律钟活动的可靠指示物)的影响。
在该研究中，评价了这些化合物对特定试验模型，即置于时间隔离(持久黑暗)中的大鼠的作用。
实验方案
一旦1月龄的雄性大鼠到达实验室，就使其接受每24小时一次12小时的光照周期(LD 12:12)。
在适应2-3周后，将它们放入笼中，该笼装配有与记录系统连接的转轮，以便检测自主活动的各阶段并且由此监测昼夜性节律(nychthemeralrhythm，LD)或昼夜节律(DD)。
一旦所记录的节律表现出伴随光照周期LD 12:12稳定产生，就将大鼠放入持久黑暗(DD)中。
2-3周后，当明显建立顺畅运转(反映内源性钟节律的节律)时，每日给大鼠施用测试化合物。
通过目测以下活动节律进行观察：
-活动节律伴随光照节律的产生，
-在持久黑暗中节律产生的消失，
-每天施用所述化合物导致的产生；短暂或持久的作用。
软件包使得能：
-测量动物在顺畅运转状态和治疗过程中的活动的持续时间和强度、节律期限，
-用光谱分析证实存在昼夜节律和非昼夜节律(例如亚昼夜节律)组分(如果存在的话)。
结果
本发明的化合物清楚地表现出通过褪黑素能系统对昼夜节律具有强作用。
实施例F：光照/黑暗笼试验
在行为模型、即光照/黑暗笼试验中测试本发明的化合物，证实了所述化合物的抗焦虑活性。
仪器由两个覆盖了有机玻璃的聚乙烯盒子组成。盒子之一处于黑暗中。在另一盒子上面放置灯，该灯在盒子中央产生约4000lux的光强度。一个不透明的塑料隧道将光照盒子与黑暗盒子分隔开。对动物各测试5分钟的一段时间。在各段测试时间之间清洁每个盒子的地板。在每次试验开始时，将小鼠面向黑暗盒子放在隧道中。在首次进入黑暗盒子后记录小鼠在照明盒子中花费的时间和通过该隧道的次数。
在试验开始前30分钟施用化合物后，本发明的化合物显著增加了在照明笼子中花费的时间和通过通道的次数，这证实了本发明的化合物的抗焦虑活性。
实施例G：药物组合物：片剂
1000片片剂，每片含有剂量为5mg的N-[3-氟-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]
乙酰胺(实施例5)............................................................5g
小麦淀粉......................................................................20g
玉米淀粉......................................................................20g
乳糖............................................................................30g
硬脂酸镁........................................................................2g
二氧化硅........................................................................1g
羟丙基纤维素..................................................................2g