用 N-(4- 氰基 -3- 三氟甲基苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲 基 -2- 羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法 【技术领域】
本发明涉及一种抗肿瘤药物比卡鲁胺的制备方法。背景技术 比卡鲁胺 (Bicalutamide) 作为非甾体抗雄性激素化合物， 能反馈抑制垂体前叶 分泌促性腺， 可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国 Astra Zeneca 公司研发成功， 1995 年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌， 它是应用最为广 泛的抗雄性激素药物。目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高， 是男性第二大致死的恶 性肿瘤。抑制体内雄激素的含量水平， 是治疗前列腺癌的常用方法。比卡鲁胺由于其药效 强， 给药方便， 副作用少， 因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。
比卡鲁胺由比卡鲁胺硫醚中间体氧化制成， 比卡鲁胺硫醚中间体的化学名称为 N-(4- 氰基 -3- 三氟甲基苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺 ( 以下简称化合 物 1)， 其化学结构式如下 ：
化合物 1比卡鲁胺的化学名称为 (±)N-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(4- 氟苯磺酰 基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺 ( 以下简称化合物 2)， 英文名称为 (±)-N-[4-cyano-3-(trif luoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamid e。比卡鲁胺的化学结构式如下 ：
化合物 2文献报道的比卡鲁胺的合成方法很多， 主要是由 4- 氰基 -3- 三氟甲基苯胺与 2- 甲基丙烯酰氯缩合成酰胺， 再经氧化得环氧化物， 开环与 4- 氟苯硫酚作用得到化合物 1， 其是比卡鲁胺重要的中间体。化合物 1 通过氧化即可得到比卡鲁胺。
合 成 路 线 (Howard Tucker J.Med.Chem.1988， 31， 954-959 ； Howard Tucker USP463605) 如下 ：
左旋比卡鲁胺的生理活性要比右旋的异构体强 60 倍， 因此不对称合成左旋异构 体尤为重要。文献报道了左旋比卡鲁胺的合成方法。由 D- 脯氨酸与 2- 甲基丙烯酰氯缩合 成酰胺， NBS 溴化， 酸化开环后与 4- 氰基 -3- 三氟甲基苯胺得酰胺， 再与 4- 氟苯硫酚生成具 有光学活性的硫醚中间体， 最后经氧化得到左旋比卡鲁胺。合成路线 (Leonid Kirkovsky. et al.J.Med.Chem.2000， 43， 581-590) 如下 ：
这两条路线中， 羧酸与氨基生成酰胺的反应时用到氯化亚砜， 反应条件苛刻， 副反 应多， 收率低。在合成环氧化物中间体和比卡鲁胺时， 都用到了价格昂贵的 m-CPBA， 产生大 量的固体废弃物间氯苯甲酸， 环境污染大， 对生产成本也是个考验。
化合物 1 是合成比卡鲁胺的重要中间体， 其氧化生成比卡鲁胺的过程， 众多的文 献和专利都有报道。
此 反 应 主 要 是 采 用 过 氧 化 物 作 为 氧 化 剂 氧 化 化 合 物 1 得 到 比 卡 鲁 胺， 如 m-CPBA(US2004/176638A1)、过 氧 化 氢 (CN1458146A， WO2009/087666)、过 氧 酸 (WO2007/039127A1， US2008/0177109A1)、 KMnO4(US2007/0149800A1， WO2007/013094A2)。前 已叙述用 m-CPBA 具有成本过高， 产生大量的间氯苯甲酸副产物以及环境污染的缺点。用 过氧化氢往往只能把化合物 1 氧化到亚砜， 要氧化到比卡鲁胺还需加入金属催化剂。专 利 WO2009/087666 中以乙酸乙酯作溶剂， 用过氧化氢水溶液作为氧化剂， 使用了甲磺酸 (CH3SO3H) 和钨酸钠 (Na2WO4) 为催化剂。根据化学 原料药的相关指导原则 (ICH) 中规定， 此类方法都存在重金属钨的残留问题需要解决。过氧酸具有爆炸危险， 同时具有很强的腐 高锰酸钾是强氧化剂， 在使用时同样存在着 蚀作用， 对生产设备和操作人员的要求都很高。 锰金属的残留问题以及氧化操作时易出现危险失控的问题。 此类氧化剂在氧化时后处理也 复杂， 生产成本相对要高， 对环境的污染也不可忽视。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而另外提供一种用 N-(4- 氰 基 -3- 三氟甲基苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种氧化剂和催化剂均价廉易得， 成本 较低的用 N-(4- 氰基 -3- 三氟甲基苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺制备 比卡鲁胺的方法。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供一种产品收率高， 产品色泽好与纯度高 的用 N-(4- 氰基 -3- 三氟甲基苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺制备比卡 鲁胺的方法。
本 发 明所 要解决的 又一个 技术问题是 提供一种符 合环保要求的 用 N-(4- 氰 基 -3- 三氟甲基苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为 ： 一种用 N-(4- 氰基 -3- 三氟甲基 苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺制备比卡鲁胺的方法， 包括如下步骤 ： 在 溶剂中， 以 N-(4- 氰基 -3- 三氟甲基苯基 )-3-(4- 氟苯硫基 )-2- 甲基 -2- 羟基丙酰胺为原 料， 利用氧化剂进行氧化反应来制得比卡鲁胺， 其特征在于所述的氧化剂为过氧化氢的水 溶液， 并在溶剂中添加有碳酸氢钠作为催化剂。
作为优选， 所述的过氧化氢的水溶液中过氧化氢的质量百分比浓度为 30 ％～ 50％。
作为优选， 所述氧化剂中过氧化氢的摩尔用量是原料摩尔用量的 1 ～ 3 倍。
所述的碳酸氢钠与原料的摩尔用量比值以 0.05 ～ 1.0 为优选。
所述的氧化反应温度优选为 0℃至溶剂回流温度， 最佳为 18 ～ 25℃。
所述的氧化反应时间优选为 10 ～ 24h。
所述的溶剂可以为丙酮、 乙腈或乙醇。
所述的反应溶剂的体积用量与原料质量用量的比值优选为 3 ～ 8 倍， 其中反应溶 剂的体积用量以毫升计， 原料质量用量以克计。
与现有技术相比， 本发明的优点在于 ： 以过氧化氢的水溶液为氧化剂， 以碳酸氢钠 为催化剂， 制得比卡鲁胺。过氧化氢的水溶液中过氧化氢质量百分比浓度可高达 50％，活 性氧含量高 ； 以碳酸氢钠为催化剂， 反应过程中碳酸氢根负离子被过氧化氢氧化为过氧碳 酸氢根负离子， 原料氧化成比卡鲁胺的过程正是依赖过氧碳酸氢根负离子的氧化能力。过 氧碳酸氢根负离子反应中被还原成碳酸氢根负离子， 完成催化剂的循环。氧化剂和催化剂 都是市场上大量供应的， 价廉易得， 成本较低 ； 反应条件温和， 不产生污染环境的废弃物 ； 无需使用重金属催化剂， 减少环境污染， 达到绿色环保要求 ； 反应易于操作， 后处理简单易 行， 产品收率高， 产品色泽好与纯度高， 无需进一步精制， 质量符合市场要求 ； 整个生产过程 没有爆炸危险， 安全性高， 适宜工业化生产。 具体实施方式 以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例 1 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (30ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (0.1g， 0.00125mol)， 反应温度在 0 ℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30 ％的过氧化氢水溶液 (2.8g， 0.025mol)， 保持该温度反应 24h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤 饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.1g， 收率 38.2％， 熔点 190 ～ 193℃， HPLC 含量 97.8％。
实施例 2 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (0.1g， 0.00125mol)， 反应温度在 0 ℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30 ％的过氧化氢水溶液 (2.8g， 0.025mol)， 保持该温度反应 24h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤 饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.2g， 收率 39.3％， 熔点 190 ～ 193℃， HPLC 含量 98.0％。
实施例 3 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (80ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (0.1g， 0.00125mol)， 反应温度在 0 ℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30 ％的过氧化氢水溶液 (2.8g， 0.025mol)， 保持该温度反应 24h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤 饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.8g， 收率 35.3％， 熔点 190 ～ 193℃， HPLC 含量 98.7％。
实施例 4 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (0.1g， 0.00125mol)， 反应温度在 0 ℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 50 ％的过氧化氢水溶液 (1.7g， 0.025mol)， 保持该温度反应 24h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤，滤
饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.2g， 收率 39.3％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量 98.2％。
实施例 5 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (0.1g， 0.00125mol)， 反应温度在 0 ℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30 ％的过氧化氢水溶液 (2.8g， 0.025mol)， 保持该温度反应 10h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤 饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.2g， 收率 29.7％， 熔点 190 ～ 193℃， HPLC 含量 96.7％。
实施例 6 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (0.1g， 0.00125mol)， 反应温度在 0 ℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30 ％的过氧化氢水溶液 (2.8g， 0.025mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤 饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.1g， 收率 38.2％， 熔点 190 ～ 193℃， HPLC 含量 98.1％。
实施例 7 ： 化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (2.8g， 0.025mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用水 洗， 50 ℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.2g， 收率 39.3 ％， 熔点 190 ～ 193 ℃， HPLC 含量 98.3％。
实施例 8 ：
化合物 1(10.0g， 0.025mol) 溶于丙酮 (50ml) 中， 加入碳酸氢钠 (2.0g， 0.025mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (2.8g， 0.025mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用水洗， 50℃鼓风 干燥得白色比卡鲁胺固体 4.2g， 收率 39.3％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量 98.2％。
实施例 9 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (4.2g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.5g， 收率 41.8％， 熔点 192 ～ 194℃， HPLC 含量 98.7％。
实施例 10 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (8.4g， 0.075mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用水 洗， 50 ℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.5g， 收率 41.8 ％， 熔点 192 ～ 194 ℃， HPLC 含量 98.4％。
实施例 11 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g，
0.0125mol)， 反 应 温 度 在 室 温 下 缓 慢 滴 加 质 量 百 分 比 浓 度 为 30 ％ 的 过 氧 化 氢 水 溶 液 (8.4g， 0.075mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤 饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.8g， 收率 44.6％， 熔点 192 ～ 194℃， HPLC 含量 98.6％。
实施例 12 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 丙 酮 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 加热至溶剂回流下， 缓慢滴加质量百分比浓度为 30 ％的过氧化氢水溶液 (4.2g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 10h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤 饼用水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 4.2g， 收率 39.3％， 熔点 191 ～ 194℃， HPLC 含量 97.8％。
实施例 13 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 腈 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 室 温 下 缓 慢 滴 加 质 量 百 分 比 浓 度 为 30 ％ 的 过 氧 化 氢 水 溶 液 (4.2g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.5g， 收率 32.5％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量 98.7％。 实施例 14 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 腈 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (4.2g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.2g， 收率 29.7％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量 98.7％。
实施例 15 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 腈 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (8.4g， 0.075mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用水 洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.2g， 收率 29.7％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量 98.2％。
实施例 16 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 醇 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 室 温 下 缓 慢 滴 加 质 量 百 分 比 浓 度 为 30 ％ 的 过 氧 化 氢 水 溶 液 (4.2g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.2g， 收率 29.7％， 熔点 190 ～ 193℃， HPLC 含量 96.8％。
实施例 17 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 醇 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (4.2g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.0g， 收率 27.9％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量
98.0％。 实施例 18 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 醇 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 30％的过氧化氢水溶液 (8.4g， 0.075mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用水 洗， 50 ℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.4g， 收率 31.6 ％， 熔点 192 ～ 194 ℃， HPLC 含量 98.9％。
实施例 19 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 醇 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (0.1g， 0.00125mol)， 室 温 下 缓 慢 滴 加 质 量 百 分 比 浓 度 为 30 ％ 的 过 氧 化 氢 水 溶 液 (4.2g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 24h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.2g， 收率 29.7％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量 97.2％。
实施例 20 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 醇 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 50％的过氧化氢水溶液 (2.6g， 0.0375mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.0g， 收率 27.9％， 熔点 191 ～ 193℃， HPLC 含量 98.6％。
实施例 21 ：
化 合 物 1(10.0g， 0.025mol) 溶 于 乙 醇 (50ml) 中，加 入 碳 酸 氢 钠 (1.0g， 0.0125mol)， 反应温度在 0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为 50％的过氧化氢水溶液 (5.2g， 0.075mol)， 保持该温度反应 15h。反应液倒入水 (100ml) 中， 搅拌 30min。过滤， 滤饼 用 水洗， 50℃鼓风干燥得白色比卡鲁胺固体 3.3g， 收率 30.7％， 熔点 192 ～ 194℃， HPLC 含量 98.4％。
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